Fils du général Manuel Erotikos Comnène et devenu orphelin en bas âge, il fut confié avec son frère aux bons soins de l'empereur Basile II qui les fit instruire au monastère du Stoudion. Il se lança ensuite dans la carrière militaire et servit comme commandant en chef de l'armée d'Orient vers 1042 et 1054. En 1057, il se retrouva à la tête d'une conspiration des généraux de l'armée d'Orient contre le nouvel empereur Michel VI. Proclamé empereur le par ses partisans, il réussit à défaire les forces loyales à l'empereur lors de la bataille de Petroe, dans la plaine de l'Hadès le suivant. Dans les négociations qui suivirent, Isaac aurait accepté d'être adopté par l'empereur avec droit de succession, mais cette proposition fut rejetée par ses troupes. Au même moment, dans la capitale, une faction de la population conduite par le patriarche Michel Ier Cérulaire contraignit Michel VI à abdiquer le . Entré à Constantinople, Isaac fut couronné par le même patriarche le .
Son premier objectif fut de restaurer les finances publiques. Après avoir récompensé ses partisans et les haut-gradés militaires, il prit très rapidement une série de mesures qui s'avérèrent impopulaires : baisse des salaires, hausse des taxes, abolition de privilèges fiscaux. Mais surtout, il confisqua certaines propriétés de l'Église, ce qui lui valut l'opposition du patriarche dont la volonté de puissance le portait à se présenter comme l'égal de l'empereur. En , l'empereur ordonna son arrestation et son exil avant de convoquer un synode pour le démettre. Toutefois celui-ci mourut avant la tenue du procès. Isaac nomma alors un ancien premier ministre, Constantin Leikoudès, pour lui succéder.
Sur le plan extérieur, la situation demeura relativement calme durant son court règne. En Asie mineure, les Turcs tentèrent sans succès en 1058 d'attaquer le fort de Mormrans ; un autre raid contre Taron n'eut pas plus de succès. Au nord-ouest des Balkans, les raids des Magyars prirent fin avec la signature d'un traité en 1059, alors que le même été, Isaac conduisit avec succès une campagne contre les Petchénègues au nord-est.
Peu de temps après son retour de la campagne contre les Petchénègues, l'empereur tomba malade. Épuisé physiquement et mentalement, il se résolut à abdiquer sur les conseils de Michel Psellos, devenu un conseiller influent à la cour. Il se retira alors au monastère du Stoudion où il mourut quelques mois plus tard.
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Les survivants de Léningrad exultent alors que le siège est levé. Sur le mur on peut lire : « Citoyens ! Cette partie de la rue est la plus dangereuse pendant les tirs de barrage ».
Parthenocissus tricuspidata, aussi appelé Vigne-vierge à trois pointes ou Vigne-vierge japonaise, sur une façade dans le canton de Vaud.
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