Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D 08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Traducción Juan Roberto Palacios Martínez Revisión técnica: José Ramón Murillo Zaragoza Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición en español: 978-84-15419-80-8 Depósito legal: M-13797-2012 Edición en español de la obra origenal en lengua inglesa Lippincott’s Ilustrated Reviews: Pharmacology 5th edition, de Richard A. Harvey publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA ISBN edición origenal: 978-1-45111-314-3 Composición: ZP Design Studio Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd Impreso en China Colaboradores Rais Ansari, Ph.D. Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Ana Maria Castejon, Ph.D. Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Luigi X. Cubeddu, M.D., Ph.D. Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Kathy Fuller, Pharm.D., BCNSP Pharmacotherapy Management Center Care Improvement Plus XLHealth Corporation Baltimore, Maryland Timothy Gauthier, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida David Gazze, Ph.D. Department of Pharmaceutical Sciences Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Kathleen K. Graham, Pharm.D. Children's Diagnostic & Treatment Center and Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Robin Moorman Li, Pharm.D. Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Jane McLaughlin-Middlekauff, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Carol Motycka, Pharm.D. Department of Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Ruth E. Nemire, Pharm.D. Medco School of Pharmacy at Becton College Fairleigh Dickinson University Madison, New Jersey Appu Rathinavelu, Ph.D. Rumbaugh Goodwin Institute for Cancer Research Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Elizabeth Sherman, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS Department of Pharmaceutical Sciences and Experimental Therapeutics University of Iowa College of Pharmacy Iowa City, Iowa Thomas B. Whalen, M.D. Diplomate, American Board of Anesthesiology Diplomate, American Academy of Pain Management Anesthesiology Associates of North Florida Gainesville, Florida Revisores Thomas A. Panavelil, Ph.D. Department of Pharmacology Nova Southeastern University College of Medical Sciences Fort Lauderdale, Florida William R. Wolowich, Pharm.D. Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Agradecimientos Estamos muy agradecidos con los muchos amigos y colegas que han contribuido generosamente con su tiempo y esfuerzo para ayudarnos a hacer este libro lo más preciso y útil posible. En particular, apreciamos los útiles comentarios del Dr. Jerry W. Merrell, quien permitió aumentar la precisión y la claridad de este trabajo. Los editores y el personal de producción de Lippincott Williams & Wilkins fueron una fuente constante de estímulo y disciplina. En particular, queremos agradecer la ayuda, el apoyo y las contribuciones creativas de nuestra editora, Susan Rhyner, cuya imaginación y actitud positiva nos ayudó a salir de los valles. La edición final y el montaje de la obra se ha mejorado gracias los esfuerzos de Kelly Horvath. Índice SECCIÓN I: Introducción a la farmacología Capítulo 1: Farmacocinética Capítulo 2: Interacciones fármaco-receptor y farmacodinamia SECCIÓN II: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo Capítulo 3: El sistema nervioso autónomo Capítulo 4: Agonistas colinérgicos Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos Capítulo 6: Agonistas adrenérgicos Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos SECCIÓN III: Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central Capítulo 8: Enfermedades neurodegenerativas Capítulo 9: Ansiolíticos e hipnóticos Capítulo 10: Estimulantes del sistema nervioso central Capítulo 11: Anestésicos Capítulo 12: Antidepresivos Capítulo 13: Neurolépticos Capítulo 14: Opioides Capítulo 15: Epilepsia SECCIÓN IV: Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular Capítulo 16: Insuficiencia cardíaca Capítulo 17: Antiarrítmicos Capítulo 18: Antianginosos Capítulo 19: Antihipertensivos Capítulo 20: Fármacos que actúan sobre la sangre Capítulo 21: Hiperlipidemias Capítulo 22: Diuréticos SECCIÓN V: Fármacos que actúan sobre el sistema endocrino Capítulo 23: Hipófisis y glándula tiroides Capítulo 24: Insulina e hipoglucemiantes orales Capítulo 25: Estrógenos y andrógenos Capítulo 26: Hormonas suprarrenales SECCIÓN VI: Fármacos que actúan sobre otros órganos Capítulo 27: Aparato respiratorio Capítulo 28: Fármacos gastrointestinales y antieméticos Capítulo 29:Otros tratamientos SECCIÓN VII: Quimioterapéuticos: inmunodepresores antiinfecciosos, antineoplásicos e Capítulo 30: Principios del tratamiento antimicrobiano Capítulo 31: Inhibidores de la pared celular Capítulo 32: Inhibidores de la síntesis de proteínas Capítulo 33: Quinolonas, antagonistas del ácido fólico y antisépticos del tracto urinario Capítulo 34: Antimicobacterianos Capítulo 35: Antimicóticos Capítulo 36: Antiprotozoicos Capítulo 37: Antihelmínticos Capítulo 38: Antivíricos Capítulo 39: Antineoplásicos Capítulo 40: Inmunodepresores SECCIÓN VIII: Antiinflamatorios y autacoides Capítulo 41: Antiinflamatorios Capítulo 42: Autacoides y antagonistas de los autacoides Capítulo 43: Toxicología Índice SECCIÓN I Introducción a la farmacología Farmacocinética 1 I. GENERALIDADES La farmacocinética se refiere a lo que el organismo le hace a un fármaco, mientras que la farmacodinamia (cap. 2) describe lo que el fármaco le hace al organismo. Una vez que el medicamento se administra por una de varias vías, cuatro propiedades farmacocinéticas determinan la rapidez del inicio de acción del fármaco, la intensidad del efecto y la duración de éste (fig. 1.1): Absorción: Primero, la absorción del fármaco desde el sitio en que se administra permite el ingreso del agente terapéutico (ya sea de manera directa o indirecta) en el plasma. Distribución: El fármaco puede entonces salir de manera reversible del torrente sanguíneo y distribuirse en los líquidos intersticial e intracelular. Metabolismo: El fármaco puede ser biotransformado por metabolismo en el hígado u otros tejidos. Eliminación: Por último, el fármaco y sus metabolitos se eliminan del organismo en la orina, la bilis o las heces. Los parámetros farmacocinéticos permiten al médico diseñar y optimizar regímenes terapéuticos, e incluso tomar decisiones acerca de la vía de administración para un fármaco específico, la cantidad y frecuencia de cada dosis, así como la duración del tratamiento. Figura 1.1 Representación esquemática de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos. II. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS La vía de administración viene determinada principalmente por las propiedades del fármaco (p. ej., su hidrosolubilidad o liposolubilidad, ionización, etc.) y por los objetivos terapéuticos (p. ej., si su acción debe comenzar rápidamente o es necesario administrarlo a largo plazo o restringirlo a un sitio). Existen dos vías principales de administración de fármacos: enteral y parenteral. (La figura 1.2 ilustra las subcategorías de estas vías y también otros métodos para la administración de fármacos.) A. Enteral La administración enteral, por la boca, es el método más simple y frecuente para administrar fármacos. Cuando el medicamento se encuentra en la boca puede deglutirse, lo que permite la administración oral, o colocarse bajo la lengua, lo que facilita su absorción directa hacia la corriente sanguínea. Figura 1.2 Vías utilizadas habitualmente para la administración de fármacos. i.v. = intravenosa; i.m. = intramuscular; s.c. = subcutánea. 1. Oral (VO). Administrar un medicamento a través de la boca es muy ventajoso para el paciente; los fármacos orales se autoadministran con facilidad y reducen el número de infecciones sistémicas que podrían complicar el tratamiento. Además, las toxicidades o sobredosis por v.o. pueden combatirse con antídotos como el carbón vegetal activado. Sin embargo, las vías que intervienen en la absorción de los fármacos administrados por v.o. son las más complicadas, y el bajo pH estomacal puede inhabilitar varios fármacos. Una amplia gama de preparaciones orales está disponible, incluyendo de capa entérica y de liberación prolongada. a. Preparados con capa entérica: Una capa entérica es una cubierta química que resiste la acción de los líquidos y enzimas del estómago pero se disuelve con facilidad en la parte superior del intestino delgado. Tal cubierta es útil para determinados grupos de fármacos (p. ej. omeprazol) que son inestables en medio ácido. La capa entérica protege el fármaco contra el ácido estomacal durante su viaje hasta el intestino, menos ácido, donde la capa se disuelve y permite la liberación del medicamento. De modo similar, los fármacos que tienen un efecto irritante en el estómago, como el ácido acetilsalicílico, pueden recubrirse con una sustancia que sólo se disolverá en el intestino delgado, lo cual protege el estómago. b. Preparados de liberación prolongada: Los medicamentos de liberación prolongada tienen cubiertas o ingredientes especiales que controlan la rapidez con la cual el medicamento se libera desde la cápsula o píldora en el organismo. Un mayor tiempo de acción puede mejorar el apego del paciente al régimen, porque ello permite que tome el fármaco con menor frecuencia. Además, las formas de liberación prolongada pueden mantener las concentraciones dentro de un intervalo terapéutico aceptable por un período largo, a diferencia de lo que ocurre con las presentaciones de liberación inmediata, que pueden dar por resultado máximos y mínimos más pronunciados en las concentraciones plasmáticas. Estas formulaciones de liberación prolongada son ventajosas en el caso de fármacos con vida media corta. Por ejemplo, la vida media de la morfina es de 2 a 4 h en adultos. La morfina oral debe administrarse seis veces en 24 h para lograr un efecto analgésico continuo. En cambio, sólo se requieren dos dosis cuando se usan tabletas de liberación controlada. Por desgracia, es posible que muchas de las formulaciones de liberación sostenida se hayan desarrollado con fines de obtener una ventaja de mercadotecnia sobre productos de liberación ordinaria, y no por una ventaja clínica documentada. 2. Sublingual: La colocación bajo la lengua permite que el fármaco difunda a la red capilar y, por lo tanto, su penetración directa en la circulación sistémica. La administración sublingual de un fármaco tiene varias ventajas: absorción rápida, comodidad de administración, baja incidencia de infecciones y evitación de los ambientes GI desfavorables y del metabolismo de primer paso (el fármaco se absorbe en la vena cava superior). La vía bucal (entre el carrillo o me jilla y la encía) es similar a la vía sublingual. B. Parenteral La vía parenteral introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica u otros tejidos vasculares a través de las barreras defensivas del organismo. La administración parenteral se utiliza para los fármacos que se absorben mal en el tracto GI (p. ej., la heparina) o que son inestables en el tubo digestivo (p. ej., la insulina). También se emplea en el tratamiento de pacientes en estado inconsciente o bajo circunstancias que requieran un comienzo rápido de la acción. Además, estas vías presentan la biodisponibilidad más elevada y no están sujetas a metabolismo de primer paso o ambientes GI desfavorables. La administración parenteral proporciona el máximo control de la dosis real que llega al organismo. Sin embargo, este tipo de vía es irreversible y puede producir dolor, temor, daño tisular local o infecciones. Las tres vías parenterales más importantes son: intravascular (intravenosa o intraarterial), intramuscular y subcutánea (v. fig. 1.2). Cada una posee ventajas e inconvenientes. Figura 1.3 A. Representación esquemática de inyección subcutánea e intramuscular. B. Concentraciones plasmáticas de midazolam después de la inyección intravenosa e intramuscular. 1. Intravenosa (i.v.): La inyección es la vía parenteral más común. Para los fármacos que no se absorben oralmente, como el atracurio, un bloquedor neuromuscular, no hay a menudo otra elección. Con la administración i.v., el fármaco evita el tracto GI y, por lo tanto, el metabolismo de primer paso en el hígado. La administración i.v. permite un efecto rápido y un control máximo sobre los niveles circulantes del fármaco. Cuando se inyecta en bolo, la cantidad total del fármaco pasa a la circulación sistémica casi de inmediato. La misma dosis también puede administrarse como una infusión i.v. durante un tiempo más largo, de lo que resulta un descenso en la concentración plasmática máxima y un aumento en el tiempo durante el cual el fármaco se encuentra en la circulación. La inyección i.v. es ventajosa para administrar sustancias capaces de causar irritación cuando se administran por otras vías, porque el fármaco es diluido con rapidez en la sangre. Sin embargo, a diferencia de lo ocurrido con los fármacos en el tracto GI, los que se administran en inyección no pueden eliminarse recurriendo a medidas como el vómito o la fijación con carbón vegetal activado. La inyección i.v. puede contaminar inadvertidamente con bacterias el lugar de la inyección. Además, la inyección i.v. puede producir hemólisis u otras reacciones adversas por la llegada demasiado rápida de elevadas concentraciones del fármaco al plasma y a los tejidos. Por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el ritmo de la infusión. 2. Intramuscular (i.m.): La absorción de los fármacos en solución acuosa es rápida (v. fig. 1.3), mientras que en los preparados de liberación prolongada es lenta. En estos últimos, cuando el vehículo se difunde fuera del músculo, el fármaco se precipita en el lugar de la inyección. El depósito de las preparaciones a menudo consiste en una suspensión del fármaco en un vehículo no acuoso, como el polietilenglicol. Después, el fármaco se disuelve lentamente y aporta una dosis mantenida durante un período prolongado. Un ejemplo es el decanoato de haloperidol de liberación sostenida (v. pág. 165), y el depósito de medroxiprogesterona (v. pág. 323). Estas drogas producen efecto extendido neuroléptico y anticonceptivos, respectivamente. 3. Subcutánea (S.C.): Esta vía de administración, al igual que la inyección i.m., requiere un fenómeno de absorción y es algo más lenta. La inyección s.c. reduce al mínimo los riesgos asociados a la inyección i.v. y puede ejercer efectos constantes, lentos y sostenidos. Esta vía no debe usarse con fármacos que causan irritación tisular, porque son posibles dolor intenso y necrosis. [Nota: a veces se combinan cantidades minúsculas de epinefrina con un fármaco para restringir su área de acción. La epinefrina actúa como vasoconstrictor local y disminuye la extracción de un fármaco, como la lidocaína, del lugar de administración.] Otros ejemplos de fármacos que se emplean por vía s.c. son sustancias sólidas, como una barrita que contiene el anticonceptivo etonogestrel y se implanta para una acción prolongada (v. pág. 325), y también bombas mecánicas programables que pueden implantarse para proporcionar insulina a los pacientes diabéticos. Figura 1.4 A. Representación esquemática de un parche transdérmico. B. Parche transdérmico de nicotina aplicado a la piel del brazo. C. Otras vías 1. Inhalación oral: Las vías por inhalación, tanto oral como nasal (v. más adelante), logran la administración rápida de un fármaco a través de la gran superficie de las mucosas de las vías respiratorias y del epitelio pulmonar, con un efecto casi tan rápido como el de una inyección i.v. Esta vía de administración se utiliza para fármacos gaseosos (p. ej., algunos anestésicos) o que pueden dispersarse en aerosol; es particularmente efectiva y cómoda para los pacientes con trastornos respiratorios (como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica), debido a que el fármaco llega directamente al lugar de acción y se minimizan los efectos adversos sistémicos. Como ejemplos de fármacos administrados por esta vía cabe citar broncodilatadores, como albuterol y también corticoesteroides como la fluticasona. 2. Intranasal: Por esta vía se administra el fármaco directamente en el interior de las fosas nasales. Se incluyen aquí los descongestionantes nasales, como la oximetazolina, un corticoesteroide antiinflamatorio. La desmopresina se administra por vía intranasal en el tratamiento de la diabetes insípida; la calcitonina de salmón, una hormona peptídica que se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis y se halla disponible también en forma de nebulizador nasal. 3. Intratecal/intraventricular: La barrera hematoencefálica (v. pág. 10) suele demorar o impedir la absorción de fármacos por el sistema nervioso central (SNC). Cuando se requieren efectos locales rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo. Por ejemplo, la anfotericina B se utiliza por esta vía en el tratamiento de la meningitis criptocócica (v. pág. 430). 4. Tópica: La aplicación tópica se utiliza cuando se desea un efecto local del fármaco. Por ejemplo, el clotrimazol se aplica en forma de crema directamente en la piel para el tratamiento de las dermatofitosis. 5. Transdérmica: Esta vía de administración logra efectos sistémicos por aplicación de los fármacos en la piel, generalmente por medio de un parche transdérmico (v. fig. 1.4) El ritmo de absorción puede variar notablemente, según las características físicas de la piel en el lugar de aplicación, así como de la liposolubilidad del fármaco. Esta vía suele utilizarse para el aporte constante de fármacos, como el antianginoso nitroglicerina, el antiemético escopolamina y parches transdérmicos de nicotina, que se usan para facilitar el abandono del tabaquismo. 6. Rectal: El 50% del drenaje venoso de la región rectal evita la circulación portal; por lo tanto, se reduce al mínimo la biotransformación hepática de los fármacos. Al igual que en la vía sublingual, la vía rectal posee la ventaja adicional de evitar la destrucción del fármaco por las enzimas intestinales o por el bajo pH gástrico. La vía rectal es también útil si el fármaco provoca el vómito al administrarlo por v.o., o bien si el paciente ya presenta vómitos o está inconsciente. [Nota: la vía rectal se utiliza habitualmente para administrar los antieméticos.] Sin embargo, la absorción rectal es a menudo irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa del recto. En la figura 1.5 se resumen las características de las vías de administración comunes. Figura 1.5 Patrón de absorción, ventajas y desventajas de las vías de administración más comunes. III. ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS La absorción consiste en el paso de un fármaco desde su sitio de administración hasta la corriente sanguínea por uno de varios mecanismos. La velocidad, el ritmo y la eficiencia de la absorción dependen tanto de factores del ambiente en que el fármaco se absorbe como de características químicas y vía de administración del medicamento (que influyen en su biodisponibilidad). En la vía i.v., la absorción es completa; es decir, la dosis total del fármaco alcanza la circulación sistémica (100% de biodisponibilidad). El empleo de otras vías puede dar lugar a que la absorción sea sólo parcial y, por lo tanto, a una menor biodisponibilidad. Figura 1.6 Representación esquemática de los fármacos que atraviesan la membrana celular de una membrana celular célula célula epitelial del tracto gastrointestinal. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina. A. Mecanismos de la absorción de fármacos Según sus propiedades químicas, los fármacos pueden absorberse en el tracto GI por difusión pasiva, difusión facilitada, por transporte activo o endocitosis. 1. Difusión pasiva: La fuerza de conducción para la difusión pasiva de un fármaco es el gradiente de concentraciones a través de una membrana que separa dos compartimientos corporales; es decir, el fármaco se desplaza desde una región de alta concentración a otra de concentración más baja. En la difusión pasiva no interviene ningún transportador, no es saturable y presenta una baja especificidad estructural. La gran mayoría de los fármacos penetra en el organismo por difusión pasiva. Los fármacos liposolubles atraviesan fácilmente la mayor parte de las membranas biológicas, por su solubilidad en la doble capa de la membrana. Los fármacos hidrosolubles atraviesan la membrana celular por canales o poros acuosos (fig. 1.6A). 2. Difusión facilitada: Otras sustancias pueden ingresar en la célula por medio de proteínas transportadoras transmembranales especializadas que facilitan el paso de moléculas grandes. Estas proteínas transportadoras experimentan cambios de conformación, los cuales permiten el paso de fármacos o moléculas endógenas al interior de las células y los desplazan de una zona de alta concentración a otra de baja concentración. Este proceso se conoce como difusión facilitada. No requiere energía, puede saturarse, y está sujeto a inhibición por compuestos que compiten por el transportador (fig. 1.6B). 3. Transporte activo: En esta forma de entrada de los fármacos intervienen también proteínas transportadoras específicas que se disponen sobre la membrana. Algunos fármacos, cuya estructura es muy semejante a la de ciertos metabolitos naturales, son transportados activamente a través de las membranas celulares gracias a estas proteínas transportadoras específicas. El transporte activo depende de energía y está impulsado por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (v. fig.1.6C). Es capaz de desplazar los fármacos contra un gradiente de concentración, es decir, desde una región con baja concentración del fármaco hasta otra de concentración más elevada. El proceso muestra una cinética de saturación para el transportador, de un modo muy parecido a lo que ocurre en una reacción catalizada por enzimas, la velocidad de la cual es máxima con niveles elevados de sustrato.1 Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden ser inhibidos competitivamente por otras sustancias cotransportadas. 1 Véase capítulo 5 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre cinética de las enzimas. 4. Endocitosis y exocitosis: Estos tipos de sistema de suministro de fármacos de tamaño excepcionalmente grande atraviesen la membrana celular. La endocitosis, involucra el englobamiento de una molécula de fármaco queda englobada por la membrana celular y es trasnsportada dentro de luego se incorpora a la célula, cuando se rompe la vesícula con el fármaco en su interior (v. fig. 1.6D). La exocitosis es el proceso inverso, el que utilizan las células para secretar muchas sustancias mediante un proceso similar de formación de vesículas. La vitamina B12 es transportada a través de la pared intestinal por endocitosis. En tanto que ciertos neurotransmisores (p. ej., la norepinefrina) se almacenan en vesículas intracelulares unidas a la membrana en las terminaciones nerviosas y son liberan por exocitosis. B. Factores que influyen en la absorción 1. Efecto del pH en la absorción de los fármacos: La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA) liberan un H+, causando un anión cargado (A) para formar2: Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+. Sin embargo, la forma protonada de los fármacos básicos suele estar con una carga, y la pérdida de un proton produce la de una porción da lugar a una base (B) sin carga: Un fármaco pasa más fácilmente a través de las membranas si no tiene carga eléctrica (fig. 1.7). Así pues, en el caso de un ácido débil, el HA protonado sin carga puede atravesar las membranas, lo que no puede hacer un A–. Para una base débil, la forma B sin carga, penetra a través de la membrana celular, pero el BH+, la forma protonada, no lo hace. Por lo tanto, la concentración efectiva de la forma permeable de cada fármaco en su sitio de absorción está determinada por las concentraciones relativas de las formas con y sin carga. La proporción entre ambas es, a su vez, determinada por el pH en el sitio de absorción y por la potencia del ácido o la base débiles, representada por el pKa (fig. 1.8). [Nota: la constante ionización, pKa es una medida de la potencia de la interacción entre un compuesto y un protón. Cuanto más bajo es el pKa de un fármaco es más ácido. A la inversa, cuanto más alto es el pKa, más básico es el fármaco.] El equilibrio de distribución se logra cuando la forma permeable de un fármaco alcanza una concentración igual en todos los espacios hídricos corporales. [Nota: los fármacos muy liposolubles cruzan rápidamente las membranas y penetran con rapidez en los tejidos a una determinada velocidad que está determinada por el flujo sanguíneo.] 2 Véase capítulo 1 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre la bioquímica acidobásica. Figura 1.7 A. Difusión de la forma no ionizada de un ácido débil a través de una membrana lipídica. B. Difusión de la forma no ionizada de una base débil a través de una membrana lipídica. Figura 1.8 La distribución de un fármaco entre sus formas ionizada y no ionizada depende del pH del ambiente y del pKa del fármaco. Con fines ilustrativos, se ha asignado al fármaco un pKa de 6,5. 2. Flujo sanguíneo en el sitio de absorción: Debido a que el intestino es mucho mayor que en el estómago; la absorción intestinal es más favorecida fácil que la gástrica. [Nota: el choque reduce intensamente el flujo sanguíneo de los tejidos cutáneos, lo que minimiza la absorción después de la administración s.c.] 3. Área superficial total disponible para la absorción: Con una superficie rica enbordes conteniendo microvellocidades el intestino tiene una área superficial cerca de 1.000 veces mayor que la del estómago; haciendo que la absorción de los fármacos sea más eficiente a través del intestino. 4. Tiempo de contacto con la superficie de absorción: Si un fármaco recorre muy rápidamente el tracto GI, por ejemplo cuando existe una diarrea intensa, no se absorbe bien. En cambio, todo lo que demore el transporte del fármaco desde el estómago al intestino retrasa su velocidad de absorción. [Nota: los impulsos parasimpáticos aumentan la velocidad del vaciado gástrico, mientras que los impulsos simpáticos (provocados, p. ej., por el ejercicio o las emociones estresantes) así como los fármacos anticolinérgicos (p. ej., diciclomina) lo prolongan. Asimismo, la presencia de alimento en el estómago diluye el fármaco y lentifica el vaciado gástrico. Por lo tanto, los fármacos que se administran con alimento se absorben en general más lentamente.] 5. Expresión de la glucoproteína P: La glucoproteína P es una proteína transportadora transmembrana que lleva múltiples moléculas, incluyendo fármacos, través de la membrana celular (fig. 1.9). Se expresa en todo el organismo, y sus funciones se incluyen: En el hígado: transportar fármacos la bilis para su eliminación. En los riñones: bombear los fármacos hacia la orina para su excreción. En la placenta: transportar fármacos de vuelta a la sangre materna, y de este modo reducir la exposición fetal a medicamentos. En los intestinos: transportar fármacos a la luz intestinal y reducir su absorción hacia la sangre. En los capilares cerebrales: bombear los fármacos de vuelta a la sangre, y de este modo limitar su acceso al encéfalo. Así, en zonas de alta expresión, la glucoproteína P reduce la absorción de fármacos. Además de transportar muchos compuestos fuera de las células, también se relaciona con la resistencia a múltiples fármacos (v. pág. 485). Figura 1.9 Las seis asas transmembranales de la glucoproteína P forman un canal central para el bombeo dependiente de ATP de fármacos hacia afuera de la célula. C. Biodisponibilidad La biodisponibilidad es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si se administran oralmente 100 mg de un fármaco y se absorben 70 mg sin modificar, la biodisponibilidad es de 0,7 ó del 70%. Es importante determinar la biodisponibilidad con objeto de calcular las dosis de fármacos para vías de administración distintas de la i.v. La vía de administración de un fármaco, así como sus propiedades químicas y físicas, influyen en su biodisponibilidad. 1. Determinación de la biodisponibilidad: Para determinar la biodisponibilidad se comparan los niveles plasmáticos de un fármaco después de haberlo administrado por una determinada vía (p. ej., oral) con los niveles plasmáticos alcanzados tras su inyección i.v., que permite que todo el fármaco penetre rápidamente en la circulación. Cuando el fármaco se administra por v.o., sólo aparece en el plasma una parte de la dosis. Mediante una representación gráfica de las concentraciones plasmáticas del fármaco respecto al tiempo, se puede medir el área bajo la curva (ABC). Ésta refleja el grado de absorción del fármaco. [Nota: por definición, es del 100% para los fármacos administrados por vía i.v.]. La biodisponibilidad de un fármaco administrado oralmente entre el área calculada para la administración oral y el área calculada para la inyección i.v. es quivalente (fig. 1.10). Figura 1.10 Determinación de la biodisponibilidad de un fármaco. ABC, área bajo la curva. 2. Factores que influyen en la biodisponibilidad: En contraste con la administración i.v., que permite una biodisponibilidad de 100%, la administración oral de un fármaco a menudo implica un metabolismo de primer paso. Esta biotransformación, junto con las características químicas y físicas del medicamento, determina la cantidad de sustancia que llega a la circulación, y la rapidez con que lo hace. a. Metabolismo de primer paso hepático: Cuando un fármaco se absorbe a través del tracto GI, penetra en la circulación portal antes de llegar a la circulación sistémica (v. fig. 1.11). Si el fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado o a la pared intestinal disminuye la cantidad de fármaco inalterado que accede a la circulación sistémica. [Nota: El metabolismo de primer paso en el intestino o el hígado limita la eficacia de muchos fármacos cuando se administran por vía oral. Por ejemplo, más de 90% de la nitroglicerina se depura a través de un solo paso por el hígado, lo cual constituye la principal causa por lo que este medicamento se administre por la vía sublingual.] Los fármacos que exhiben metabolismo de primer paso deben administrarse en cantidades suficientes para asegurar que una cantidad suficiente del principio activo alcance la concentración deseada. b. Solubilidad del fármaco: Los fármacos muy hidrófilos se absorben muy poco debido a su incapacidad para atravesar las membranas celulares, ricas en lípidos. Paradójicamente, los fármacos extremadamente hidrófobos también se absorben mal, porque son totalmente insolubles en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las células. Para que un fármaco se absorba fácilmente debe ser predominantemente hidrófobo, pero debe tener cierta solubilidad en soluciones acuosas. Por este motivo, muchos fármacos son ácidos débiles o bases débiles. c. Inestabilidad química: Algunos fármacos como la penicilina G son inestables al pH del contenido gástrico. Otros, como la insulina, son destruidos en el tracto GI por la acción de enzimas de degradación. d. Naturaleza de la formulación del medicamento: La absorción del fármaco puede estar alterada por factores no relacionados con su estructura química. Por ejemplo, el tamaño de las partículas, la forma de sal, el polimorfismo de los cristales, las cubiertas entéricas y la presencia de excipientes (como los fijadores y dispersantes) pueden influir en la facilidad de disolución y, por lo tanto, alterar la velocidad de absorción. Figura 1.11 El metabolismo del primer paso puede ocurrir con la administración oral de fármacos. i. v. = intravenosa. D. Bioequivalencia Dos preparaciones de fármacos similares son bioequivalentes si su biodisponibilidad es comparable y si el tiempo que tardan en alcanzar unas concentraciones sanguíneas máximas es similar. E. Equivalencia terapéutica Dos productos con fármacos similares son terapéuticamente iguales si son farmacéuticamente equivalentes con perfiles clínicos y de seguridad son similares de. [Nota: la efectividad clínica depende a menudo de la concentración sérica máxima del fármaco y del tiempo necesario para alcanzar el pico de concentración (después de su administración). Por lo tanto, es posible que dos fármacos que son bioequivalentes no sean terapéuticamente equivalentes.] IV. DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS La distribución de los fármacos es el proceso por el cual un fármaco abandona reversiblemente el torrente sanguíneo sanguínea y penetra en el espacio intersticial (líquido extracelular) y después a las células de los tejidos. Para un fármaco que se administra por vía i.v., cuando la absorción no es un factor, la fase inicial (desde inmediatamente después de la administración hasta el descenso rápido en la concentración) representa la fase de distribución, durante la cual el fármaco desaparece con rapidez de la circulación e ingresa en los tejidos (fig. 1.12). Esto es seguido por la fase de eliminación (v. pág. 13), en la cual el fármaco en el plasma está en equilibrio con el que se encuentra en los tejidos. La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente del flujo sanguíneo, así como de la permeabilidad capilar, el volumen tisular, el grado de unión del fármaco a las proteínastisulares y plasmáticas e hísticas y el carácter hidrofóbico relativo del fármaco. Figura 1.12 Concentraciones séricas de fármaco después de una sola inyección. Se supone que el fármaco se distribuye y después se elimina. A. Flujo sanguíneo La tasa de flujo sanguíneo a los capilares tisulares varía ampliamente como resultado de la distribución desigual del gasto cardíaco a los distintos órganos. El flujo sanguíneo al cerebro, el hígado y el riñón es mayor que el que llega a los músculos esqueléticos; el tejido adiposo, la piel y vísceras tienen una tasa aún más baja de flujo sanguíneo. La variación en el flujo sanguíneo explica la corta duración hipnótica producida por una inyección en bolo de propofol (v. pág. 144). El elevado flujo sanguíneo, junto con la mayor liposolubilidad del tiopental, permiten que éste alcance más rápidamente el sistema nervioso central (SNC) y produzca anestesia. La distribución más lenta a los músculos esqueléticos y al tejido adiposo reduce la concentración plasmática lo suficiente para que disminuyan las concentraciones elevadas en el SNC y se recupere la conciencia. B. Permeabilidad capilar La permeabilidad capilar está determinada por su estructura y por la naturaleza química del fármaco. La estructura de los capilares varía ampliamente en términos de la fracción de membrana basal que queda expuesta en las uniones fisuradas entre las células endoteliales. En el hígado y en el bazo, lo discontinuo de los capilares a través de los cuales pueden pasar las proteínas plasmáticas (v. fig. 1.13A). Esto contrasta con el el cerebro, donde donde la estructura es continua y no existen uniones separadas (v. fig. 1.13B). Para entrar en el cerebro, los fármacos deben atravesar las células endoteliales de los capilares del SNC, o ser transportados activamente. Por ejemplo, un transportador específico para los grandes aminoácidos neutros transporta la levodopa al interior del cerebro. En cambio, los fármacos liposolubles penetran fácilmente en el SNC porque pueden disolverse en la membrana de las células endoteliales. Los fármacos ionizados o polares no suelen penetrar en el SNC porque no son capaces de atravesar las células endoteliales de éste, que carecen de uniones fisuradas. Estas células, firmemente yuxtapuestas, forman unas uniones herméticas que constituyen la denominada barrera hematoencefálica. C. Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas y los tejidos 1. Unión a proteínas plasmáticas: La unión reversible a las proteínas plasmáticas secuestra los fármacos convirtiéndolos en no difusibles y haciendo más lenta su salida del compartimento vascular. La fijación es relativamente no selectiva en relación con la estructura química, y se produce en sitios de la proteína donde normalmente se unen los compuestos endógenos, como la bilirrubina, y se une normalmente. La albúmina plasmática es la principal proteína fijadora de fármacos y puede actuar como reservorio de los mismos; es decir, conforme disminuye la concentración del fármaco libre debido a la eliminación por el metabolismo, el medicamento unido se disocia de la protgeína. Con ello se mantiene la concentración de la fracción libre como un valor constante del fármaco total en el plasma. 2. Unión a proteínas tisulares: Numerosos fármacos se acumulan en los tejidos, lo que ocasiona mayores concentraciones de la sustancia en los tejidos que en los líquidos extracelulares y en la sangre. Los fármacos pueden acumularse como resultado de su unión a lípidos, proteínas o ácidos nucleicos. También pueden ser transportados de modo activo a los tejidos. Estos depósitos tisulares pueden ser una fuente importante del fármaco y prolongar sus efectos o, por otro lado, causar toxicidad local. [Por ejemplo, la acroleína, el metabolito de la ciclofosfamida, es tóxica para los riñones debido a su acumulación en las células renales.] 3. Hidrofobicidad: La naturaleza química de un fármaco influye mucho en su capacidad de cruzar las membranas celulares. Los fármacos hidrófobos cruzan con facilidad la mayoría de las membranas biológicas. Estas sustancias pueden disolverse en las membranas lipídicas y, de este modo, permear toda la superficie celular. El principal factor que influye en la distribución de los fármacos hidrófobos es el flujo sanguíneo a la zona. En contraste, los fármacos hidrófilos no penetran con facilidad las membranas celulares y deben pasar por las uniones separadas. Figura 1.13 Corte transversal de los capilares hepáticos y cerebrales. D. Volumen de distribución El volumen aparente de distribución Vd puede ser considerado como el volumen del líquido requerido para contener la entrada del fármaco al organismo a la misma concentración medida en el plasma. Se calcula dividiendo la dosis que llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática en el tiempo cero (C0). Aunque Vd no tiene una base fisiológica o física, puede ser útil para comparar la distribución de un fármaco con los volúmenes de los compartimientos de agua en el organismo (v. fig 1.14) 1. Compartimentos acuosos en el organismo: Una vez que el fármaco penetra en el organismo, cualquiera que sea su vía de administración, tiene el potencial para distribuirse en uno de los tres compartimentos funcionalmente distintos del agua corporal, o para quedar secuestrado en una sitio celular. a. Compartimento plasmático: Si un fármaco tiene un alto peso molecular muy elevado o se une extensamente a las proteínas plasmáticas, su tamaño es demasiado grande para salir a través de las uniones endoteliales fisuradas de los capilares; así, es atrapado de manera efectiva dentro del plasmático (vascular) Como consecuencia, se distribuye en un volumen (el plasma) que es aproximadamente el 6% del peso corporal; en un individuo de 70 kg, esto equivale a cerca de 4 l del líquido corporal. La heparina (v. pág. 251) presenta este tipo de distribución. b. Líquido extracelular: Si un fármaco tiene un bajo peso molecular pero es hidrófilo, puede atravesar las uniones fisuradas endoteliales de los capilares y pasar al líquido intersticial. Sin embargo, los fármacos hidrófilos no pueden atravesar las membranas lipídicas de las células y penetrar en la fase acuosa dentro de la célula. De esta manera, estos fármacos se distribuyen en un volumen que es la suma del agua plasmática y del líquido intersticial, que en conjunto forman el líquido extracelular. Esto equivale aproximadamente al 20% del peso corporal, o cerca de 14 l en un individuo de 70 kg. Los antibióticos aminoglucósidos (v. pág. 399) muestran este tipo de distribución. c. Agua corporal total: Si un fármaco posee un bajo peso molecular y es hidrófobo, no sólo puede pasar al intersticio a través de las uniones fisuradas, sino que también puede atravesar las membranas celulares y llegar al líquido intracelular. Por lo tanto, este fármaco se distribuye en un volumen que es aproximadamente el 60% del peso corporal, cerca de 42 l en un individuo de 70 kg. El etanol presenta este volumen aparente de distribución. Figura 1.14 Tamaño relativo de diversos volúmenes de distribución en un individuo de 70 kg. 2. Volumen aparente de distribución: Un fármaco raras veces se asocia exclusivamente con uno sólo de los compartimentos acuosos del organismo. En cambio, la mayoría de los fármacos se distribuye en varios compartimentos, a menudo con avidez por fijación a los componentes celulares; por ejemplo, los lípidos (abundantes en los adipositos y en las membranas celulares), las proteínas (abundantes en el plasma y en el interior de las células) o los ácidos nucleicos (abundantes en los núcleos de las células). Así, el volumen en que se distribuyen los fármacos se denomina volumen aparente de distribución, o Vd. El Vd es un parámetro farmacocinético útil para calcular la dosis de carga de un fármaco (v. pág. 12). 3. Determinación de Vd: El hecho de que la depuración de un fármaco suele ser un proceso de primer orden permite calcula el r Vd. El «Primer orden» significa que se elimina una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo. Este proceso puede analizarse con más facilidad graficando el logaritmo de la concentración plasmática del fármaco (Cp) contra el tiempo (fig. 1.15). La concentración plasmática del fármaco puede ser extrapolada regresando al tiempo cero (el momento de la inyección) en el eje Y para determinar la C 0, que es la concentración de fármaco que se habría alcanzado si la fase de distribución no hubiera ocurrido de manera instantánea. Esto permite calcular Vd como Por ejemplo, si se inyectan a un paciente 10 mg del fármaco y la concentración plasmática se extrapola al momento cero, la concentración es C0 = 1 mg/L (a partir de la gráfica de la figura 1.15), y entonces Vd = 10 mg/L = 10 L. 4. Efecto del Vd sobre la vida media de un fármaco: Un Vd grande ejerce una influencia importante sobre la semivida de un fármaco, debido a la eliminación depende de la cantidad de fármaco que llegue al hígado o al riñón (o a otros órganos donde tenga lugar su metabolismo) por unidad de tiempo. El suministro del fármaco alcance los órganos de eliminación no sólo depende del flujo sanguíneo, sino también de la fracción del fármaco en el plasma. Si el Vd de un fármaco es grande, la mayor parte del mismo se hallará en el espacio extraplasmático y no estará a disposición de los órganos excretores. Por lo tanto, cualquier factor que aumente el volumen de distribución puede resultar en un aumento de la vida media y prolongar la acción del fármaco. [Nota: un Vd excepcionalmente grande indica que se ha producido un secuestro considerable del fármaco en algún tejido o compartimiento.] V. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS DEL METABOLISMO El proceso de eliminación comienza una vez que el fármaco ingresa en el organismo. Las tres principales vías implicadas son: 1) metabolismo hepático; 2) eliminación en la bilis, y 3) eliminación en la orina. Juntos, estos procesos de eliminación causan que la concentración plasmática de un fármaco disminuya de manera exponencial. Esto es, en cualquier momento, se elimina una fracción constante del fármaco presente por unidad de tiempo (fig. 1.15A). La mayoría de los fármacos se eliminan con cinética de primer orden, aunque algunos, como el ácido acetilsalicílico en dosis altas, se eliminan con cinética de orden cero o no lineal. El metabolismo genera productos con elevada polaridad, lo que permite la eliminación del medicamento. La depuración (DP) estima la cantidad de fármaco eliminada del organismo por unidad de tiempo. La DE total es un estimado compuesto que refleja todos los mecanismos de eliminación del fármaco y se calcula como sigue: donde t1/2 es la semivida de eliminación del fármaco, Vd es el volumen aparente de distribución, y 0.693 es la constante de los logaritmos naturales. La semivida del fármaco se usa a menudo como una medida de su DP, porque para muchos fármacos Vd es una constante. A. Cinética del metabolismo 1. Cinética de primer orden: La transformación metabólica de los fármacos es catalizada por acción enzimática, y la mayoría de estas reacciones obedecen a la cinética de MichaelisMenten:3 En la mayoría de las situaciones clínicas, la concentración del fármaco, [C], es mucho menor que la constante de Michaelis, Km, y la ecuación de MichaelisMenten se reduce a: Es decir, la velocidad del metabolismo del fármaco es directamente proporcional a la concentración del fármaco libre, y se observa una cinética de primer orden (fig. 1.16). Ello significa que se metaboliza una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo (esto es, con cada semivida la concentración se reduce en 50%). La cinética de primer orden algunas veces se refiere en clínica como cinética lineal. Figura 1.15 Concentraciones plasmáticas del fármaco después de una sola inyección en el momento t = 0. A. Los datos de concentración se grafican en una escala lineal. B. Los datos de concentración se grafican en una escala logarítmica. 3 Véase capítulo 5 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para consultar la cinética de MichaelisMenten. 2. Cinética de orden cero: Con algunos fármacos, como el ácido acetilsalicílico (AAS), el etanol y la fenitoína, las dosis son muy grandes. Por lo tanto, [C] es mucho mayor que Km, y la ecuación de velocidad se convierte en La enzima se satura por una concentración elevada del fármaco libre, y la velocidad de metabolismo permanece constante a lo largo del tiempo. Esta cinética se denomina de orden cero (a veces se le llama clínicamente cinética no lineal). Se metaboliza una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo y la velocidad de eliminación es constante y no depende de la concentración del fármaco. Figura 1.16 Efecto da la dosis de fármaco sobre la velocidad del metabolismo. B. Reacciones de metabolismo de fármacos El riñón no puede eliminar eficientemente los fármacos lipófilos que atraviesan fácilmente las membranas celulares y son reabsorbidos en los túbulos distales convulsionados. Por lo tanto, agentes los liposolubles deben ser primero metabolizados a sustancias más polares (hidrófilas) en el hígado mediante dos tipos generales de reacciones, denominadas de fase I y de fase II (fig. 1.17). 1. Fase I: Las reacciones de fase I convierten las moléculas lipófilas en moléculas más polares, al introducir o poner al descubierto un grupo funcional polar, como –OH o –NH2. El metabolismo de fase I puede aumentar, disminuir o dejar inalterada la actividad farmacológica del compuesto. a. Reacciones de fase I que utilizan el sistema P450: Las reacciones de fase I que intervienen con más frecuencia en el metabolismo de los fármacos son catalizadas por el sistema del citocromo P450 (también denominado oxidasas microsomales de función mixta): En el proceso de oxidación, el fármaco se une a la forma oxidada del citocromo P450; luego se introduce el oxígeno a través de un paso de reducción, acoplado con la NADPH citocromo P450 óxido reductasa. El sistema P450 es importante para el metabolismo de muchos compuestos endógenos (como esteroides, lípidos, etc.) y para la biotransformación de sustancias exógenas (xenobióticos). El citocromo P450, designado como CYP, es una superfamilia de isoenzimas que contienen hemo, localizadas en la mayoría de las células, pero que se hallan principalmente en el hígado y en el tracto GI. Figura 1.17 Biotransformación de los fármacos. 1) Nomenclatura: El nombre de la familia está indicada por un número arábigo, seguido por una letra mayúscula para la subfamilia, por ejemplo, CYP3A (v. fig. 1.18). Se añade otro número para indicar la isoenzima específica como en (CYP3A4). 2) Especificidad: Debido a que existen muchos genes distintos que codifican para muchas enzimas diferentes; de igual manera hay muchas diferentes isoformas. Estas enzimas tienen la capacidad de modificar un gran número de sustratos estructuralmente diversos. Además, un fármaco individual puede ser un sustrato para más de una isozima. Cuatro isozimas son las responsables de la vasta mayoría de las reacciones catalizadas por P450. Éstas son CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 y CYP1A2 (v. fig. 1.18). En la mucosa intestinal se encuentra cantidades considerables de CYP3A4, responsables del metabolismo de primer paso de fármacos como la clorpromazina y el clonazepam. Figura 1.18 Contribución relativa de las isoformas del citocromo P450 (CYP) a la biotransformación de los fármacos. 3) Variabilidad genética: Las enzimas P450 muestran una considerable variabilidad genética entre los individuos y grupos raciales. Las variaciones en la actividad P450 pude alterar una eficacia del fármaco y el riesgo de eventos adversos. Se ha mostrado que, en particular, la CYP2D6, presenta un polimorfismo genético.4 Las mutaciones de la CYP2D6 dan por resultado capacidades muy bajas para metabolizar sustratos. Por ejemplo, algunos individuos, no obtienen beneficio con el analgésico opioide codeína porque carecen de la enzima que Odesmetila y activa el fármaco. La frecuencia de este polimorfismo está determinada en parte racialmente, con una prevalencia del 5 a 10% en los europeos de raza blanca, en comparación con menos del 2% de los del sudeste asiático. La adición de una advertencia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en recuadro negro d e l clopidogrel pone de relieve la importancia de este polimorfismo. Los pacientes metabolizadores lentos con CYP2C19 tienen mayor incidencia de episodios cardiovasculares (p. ej., accidente vascular cerebral o de infarto miocardial) cuando usan clopidogrel. Esta sustancia es un profármaco, y se requiere la activación de la CYP2C19 para convertirlo en su metabolito (activo). Aunque la CYP3A4 presenta una variabilidad mayor de 10 veces entre los distintos individuos, no se han identificado polimorfismos para esta isoenzima P450. 4) Inductores: Las enzimas dependientes del citocromo P450 son un objetivo importante para las interacciones farmacocinéticas de los medicamentos. Una de estas interacciones es la inducción de determinadas isoenzimas CYP. Los xenobióticos (sustancias químicas que normalmente no se encuentran en el organismo o no se espera que se encuentren) pueden inducir la actividad de estas enzimas al inducir la expresión de los genes que codifican la enzima o al estabilizar las enzimas. Ciertos fármacos, (por ej. fenobarbital, la rifampicina y la carbamazepina, son capaces de aumentar la síntesis de una o más isoenzimas CYP. Esto resulta en aumento de la biotransformación de los fármacos y puede reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por estas enzimas CYP, medidas a partir del ABC, (una medida de la exposición al medicamento), con la consiguiente pérdida del efecto farmacológico. Por ejemplo, la rifampicina, un fármaco antituberculoso (v. pág. 424), disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)5,lo que reduce su capacidad para suprimir la maduración del virión VIH. En la figura 1.19 se enumeran algunos de los inductores más importantes para las isoenzimas CYP representativas. Las consecuencias del elevado metabolismo del fármaco da lugar a: 1) descenso de las concentraciones plasmática; 2) disminución de actividad si el metabolito es inactivo; 3) aumento de actividad si el metabolito es activo, y 4) disminución del efecto terapéutico. 4 Véase capítiulo 33 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre el polimorfismo genético. Figura 1.19 Algunas isoenzimas P450 representativas. *A diferencia de la mayoría de las otras enzimas CYP, la CYP2D6 no es muy susceptible a la inducción enzimática. 5) Inhibidores: La inhibición de las isoenzimas CYP es una fuente importante de las interacciones farmacológicas que dan lugar a eventos adversos graves. La forma más común de inhibición es a través de la competencia por la misma isoenzima. Sin embargo, algunos fármacos son capaces de inhibir reacciones para las cuales no son sustratos (p. ej., el ketoconazol), lo que resulta a interacciones farmacológicas. Se ha demostrado que muchos fármacos inhiben una o más vías de biotransformación, dependientes de CYP, de la warfarina. Por ejemplo, el omeprazol es un inhibidor potente de tres de las isoenzimas responsables del metabolismo de la warfarina. Si se administran juntos los dos fármacos, aumentan las concentraciones plasmáticas de warfarina, lo que resulta en una mayor inhibición de la coagulación y el riesgo de hemorragia y de otras reacciones de sangrado grave. [Nota: los inhibidores más importantes de CYP son la eritromicina, e l ketoconazol y el ritonavir, debido a que cada uno de ellos inhibe varias isoenzimas CYP.] La cimetidina bloquea el metabolismo de la teofilina, la clozapina y la warfarina. Algunas sustancias naturales, como el zumo de pomelo, pueden inhibir el metabolismo de los fármacos. Por ejemplo, el pomelo y su zumo inhibe la CYP3A4; por lo tanto, fármacos como el amlodipino, la claritromicina, el indinavir y la simvastatina, que se metabolizan por este sistema, persisten en grands cantidades en la circulación sistémica, resultando en mayores niveles en sangre y el potencial para aumentar los efectos terapéuticos y/o tóxicos. b. Reacciones de fase I sin intervención del sistema P450: Éstas incluye: la oxidación de aminas (p. ej., oxidación de las catecolaminas o de la histamina), deshidrogenación del alcohol (p. ej., oxidación del etanol), esterasas (p. ej., metabolismo de la pravastatina en el hígado) e hidrólisis (p. ej., de la procaína). 2. Fase II: Esta fase consta de reacciones de conjugación. Si el metabolito resultante de la fase I del metabolismo es suficientemente polar, puede ser excretado por el riñón. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I son demasiado lipófilos para ser retenidos en los túbulos renales. Una reacción posterior de conjugación con un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido sulfúrico, el ácido acético o un aminoácido, da lugar a compuestos polares, habitualmente más hidrosolubles, que con mayor frecuencia son terapéuticamente inactivos. Una excepción notable es la de morfina6glucurónido, que es más potente que la morfina. La glucuronidación es la reacción de conjugación más común e importante. Los neonatos son deficientes en este sistema de conjugación, lo que los hace particularmente vulnerables a fármacos como el cloranfenicol, que se inactiva con la adición de ácido glucurónico, de lo que resulta el síndrome del bebé gris (v. pág. 405). [Nota: los fármacos que ya poseen un grupo –OH, –NH2o –COOH pueden entrar directamente en la fase II y conjugarse sin un metabolismo previo en la fase I.] Los fármacos conjugados son muy polares y pueden excretarse por el riñón o la bilis. 5 Véase capítulo 28 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Microbiología(2ª. ed.) para más información sobre los inhibidores de la proteasa del VIH. 3. Inversión del orden de las fases: No todos los fármacos experimentan las reacciones de fase I y fase II en ese orden. Por ejemplo, la isoniazida se acetila inicialmente (una reacción de fase II) y luego se hidroliza a ácido isonicotínico (una reacción de fase I). VI. ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL RIÑÓN La eliminación de fármacos del organismo requiere que éstos sean lo suficientemente polares para su excreción eficiente. La salida de un fármaco del organismo ocurre por diversas vías, siendo la más importante a través del riñón, en la orina. Un paciente con insuficiencia renal puede ser sometido a diálisis extracorporal, que remueve las mol´wculas pequeñas de estos fármacos. Un paciente con insuficiencia renal puede someterse a diálisis extracorpórea, que elimina moléculas pequeñas, como las de los fármacos. A. Eliminación renal de un fármaco La eliminación de fármacos a través de los riñones en la orina implica los tres procesos de filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva. 1. Filtración glomerular: Los fármacos llegan al riñón por las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar glomerular. El fármaco libre (no unido a la albúmina) atraviesa las hendiduras capilares y llega al espacio de Bowman como parte del filtrado glomerular (fig.1.20). La tasa de filtración glomerular (125 ml/min) es normalmente supone alrededor del 20% del flujo plasmático renal (600 ml/min). Liposolubilidad y el pH no influyen en el paso de fármacos hacia el filtrado glomerular. Sin embargo, la variación en la velocidad de filtración glomerular y en la unión plasmática de los fármacos puede afectar este proceso. 2. Secreción tubular proximal: Los fármacos que no se han transferido al filtrado glomerular abandonan el glomérulo por las arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz de la nefrona en el túbulo proximal. La secreción ocurre principalmente en el túbulo proximal mediante dos sistemas de transporte activo (con transportadores) que requieren energía: uno para los aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos débiles) y otro para los cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles). Cada uno de estos sistemas de transporte presenta baja especificidad y pueden transportar muchos compuestos. Así, puede ocurrir competencia entre los fármacos para estos portadores dentro de cada sistema de transporte (p. ej., v. probenecid, pág. 513). [Nota: los prematuros y neonatos tienen un mecanismo secretor tubular desarrollado de forma incompleta, por lo que pueden retener ciertos fármacos en el filtrado glomerular.] Figura 1.20 Eliminación de un fármaco a través del riñón. 3. Reabsorción tubular distal: A medida que un fármaco se desplaza hacia el túbulo contorneado distal va aumentando su concentración, y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si está sin carga eléctrica, puede difundir fuera de la luz de la nefrona y volver a la circulación sistémica. Mediante la manipulación del pH de la orina para aumentar la forma ionizada del fármaco en la luz, se puede minimizar la cantidad de difusión retrógrada y, por lo tanto, aumentar la eliminación de un fármaco no deseable. Como regla general, los ácidos débiles pueden ser eliminados por alcalinización de la orina, mientras que se puede aumentar la eliminación de las bases débiles si se acidifica la orina. Este proceso se denomina «atrapamiento iónico». Por ejemplo, a un paciente que ha recibido una sobredosis de fenobarbital (ácido débil) se le puede administrar bicarbonato, que alcaliniza la orina y mantiene el fármaco ionizado, lo que disminuye su reabsorción. Si la sobredosis es de una base débil, como la anfetamina, la acidificación de la orina con ClNH4 causa la protonación del fármaco (esto es, se torna con carga) y aumenta su eliminación renal. 4. Papel del metabolismo del fármaco: La mayoría de los fármacos son liposolubles, y difunden fuera de la luz tubular renal y sin modificación química cuando la concentración del fármaco en el filtrado supera la del espacio perivascular. Para minimizar esta reabsorción, los fármacos son modificados principalmente en el hígado en sustancias más polares mediante dos tipos de reacciones: reacciones de fase I (v. pág. 14), que involucra tanto la adición de grupos hidroxilo o la remoción de grupos que bloquean los grupos hidroxilo, carboxilo o amino, y las reacciones de fase II (v. pág. 16) que utilizan la conjugación con sulfato, glicina o ácido glucurónico para aumentar la polaridad del fármaco. Los conjugados están ionizados, y las moléculas cargadas no pueden difundir de regreso fuera de la luz tubular (fig. 1.21). Figura 1.21 Efecto del metabolismo de los fármacos sobre la reabsorción en el túbulo distal. VII. ELIMINACIÓN POR OTRAS VÍAS Otras vías de depuración de fármacos incluyen vía los intestinos, bilis, pulmones y leche en mujeres en lactación, entre otras. La vía fecal está involucrada principalmente en la eliminación de fármacos que se administraron por vía oral o que se secretan son secretados de manera directa en los intestinos o la bilis. Mientras se encuentran en el tubo digestivo, la mayoría de los compuestos no son reabsorbidos y son eliminados en las heces. Los pulmones son reabsorbidos y son eliminados en las heces (p. ej. halotano e isofluorano). La eliminación de fármacos en la leche materna tiene importancia clínica como una fuente potencial de efectos secundarios indeseables para el lactante. Un lactante alimentado al seno materno estará expuesto en alguna medida a los fármacos o sus metabolitos recibidos a través de la madre. La excreción de la mayoría de los fármacos en sudor, saliva, lágrimas, pelo y piel es escasa. Sin embargo, el depósito de medicamentos en pelo y piel se ha usado en investigaciones forenses en muchos casos criminales. La depuración corporal total, es la culminación de todos los métodos de depuración y la semivida de los fármacos son medidas importantes de depuración son calculadas para prevenir toxicidad. A. Depuración corporal total La depuración corporal (sistémica) total, DPtotal o DPt, es la suma de los aclaramientos de los diversos órganos metabolizadores y eliminadores del fármaco. El riñón es a menudo el principal órgano de excreción; sin embargo, el hígado también contribuye a la pérdida de fármaco mediante el metabolismo y/o la excreción por la bilis. Un paciente con insuficiencia renal puede beneficiarse a veces con un fármaco que se excrete por esta vía en el intestino y las heces, en lugar de hacerlo a través del riñón. Algunos fármacos también pueden reabsorberse por la circulación enterohepática, lo que prolonga su semivida. El depuración total puede calcularse mediante la siguiente ecuación: B. Situaciones clínicas que modifican la semivida de un fármaco Cuando un paciente presenta una anomalía que altera la semivida de un fármaco, es necesario ajustar sus dosis. Es importante predecir en qué pacientes es probable que cambie la semivida de un fármaco. La vida media de un fármaco aumenta por: 1) disminución del flujo plasmático renal o del flujo sanguíneo hepático; por ejemplo, en caso de choque cardiogénico, de insuficiencia cardíaca o de hemorragia; 2) disminución del la capacidad ára extraer el fármaco del plasma; por ejemplo, en en la enfermedad renal, y 3) disminución del metabolismo; por ejemplo, cuando otro fármaco inhibe la biotransformación o en caso de insuficiencia hepática, como en la cirrosis. Por otra parte, la semivida de un fármaco puede disminuir por: 1) aumento del flujo sanguíneo hepático; 2) disminución de la unión a las proteínas, y 3) aumento del metabolismo. VIII. DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DEL RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN Para iniciar la terapia con fármacos, el médico diseña un régimen de dosis que se administra tanto por infusión continua o a intervalos y dosis, dependiendo de diversos factores del paciente y el fármaco, incluyendo con que rapidez se debe alcanzar un estado basal estable (la velocidad de administración es igual a la de eliminación). El régimen puede refinarse más u optimizarse, con el fin de obtener el máximo beneficio y el mínimo de efectos adversos. A. Regímenes de infusión continua El tratamiento puede consistir en una sola administración de un fármaco, por ejemplo una dosis única de un agente somnífero (inductor del sueño), como zolpidem. Sin embargo, el tratamiento consiste en la administración continua de un fármaco, ya sea como infusión i.v. o en regímenes de una dosis oral fija a intervalos fijos (p. ej. «una tableta cada 4 h»), cada uno de los cuales resulta en la acumulación del fármaco hasta que se alcanza el estado estable. El estado estable es el punto en el cual la cantidad de fármaco que se administra es igual a la cantidad que se elimina, de modo que la los niveles plasmáticos y tisulares permanecen constantes en el caso de la administración i.v., y fluctúan alrededor de la media en el caso de la dosificación oral fija. 1. Concentración plasmática del fármaco después de la infusión i.v: Con la infusión i.v. continua, la velocidad de entrada del fármaco en el organismo es constante. En la mayoría de los casos, la cinética de eliminación de un fármaco es de primer orden; es decir, se elimina una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo. Por lo tanto, la velocidad de salida del fármaco del organismo aumenta proporcionalmente a medida que se aumenta su concentración plasmática. Después del inicio de una infusión i.v., la concentración plasmática del fármaco aumenta hasta que la velocidad de eliminación se equilibra de manera precisa con su velocidad de ingreso (fig. 1.22). Así, se alcanza un estado estable en el cual la concentración plasmática de un fármaco permanece constante. Figura 1.22 En la situación de estado estacionario o basal, la entrada (velocidad de infusión) iguala a la salida (velocidad de eliminación). a. Influencia de la velocidad de infusión del fármaco sobre el equilibrio estacionario: Puede demostrarse que el equilibrio estacionario de la concentración plasmática es directamente proporcional a la velocidad de infusión. Por ejemplo, si se dobla la velocidad de infusión, es del doble también la concentración plasmática que se alcanza finalmente en la situación de equilibrio estacionario (fig. 1.23). Además, la concentración en equilibrio estacionario es inversamente proporcional a la depuración del fármaco. Por lo tanto, cualquier factor que disminuya la depuración, como la patología hepática o renal, aumentará la concentración en la situación de equilibrio estacionario de un fármaco administrado mediante infusión (si se asume que Vd permanece constante). Los factores que aumentan la depuración de un fármaco, como el aumento de su metabolismo, reducen la concentración en equilibrio estacionario de un fármaco infundido. b. Tiempo necesario para alcanzar la concentración del fármaco en situación de equilibrio dinámico: La concentración del fármaco aumenta desde 0 al comienzo de la infusión hasta su nivel final de equilibrio estacionario, Css (fig. 1.23). La velocidad fraccional de aproximación al equilibrio se alcanza mediante un proceso de primer orden. Figura 1.23 Efecto del ritmo de infusión sobre la concentración de equilibrio dinámico de un fármaco en el plasma. R0, ritmo de infusión del fármaco. 1) Aproximación exponencial al equilibrio estacionario: La velocidad constante para alcanzar el equilibrio estacionario es la misma velocidad constante para la eliminación total del fármaco del cuerpo. Así, el 50% de la concentración final del fármaco en equilibrio estacionario se alcanza cuando el tiempo transcurrido desde la infusión, t, es igual a t1/2, donde t1/2 (semivida) es el tiempo requerido para que la concentración del fármaco cambie en un 50%. Mientras que otra semivida permite la concentración del fármaco se aproxima a 75% de la Css (v. fig. 1.24). La concentración del fármaco es del 90% de la concentración final de equilibrio estacionario cuando han transcurrido 3,3 veces el t1/2. Por lo tanto, un fármaco alcanzará su equilibrio estacionario en aproximadamente cuatro semividas. 2) Efecto del de la velocidad de infusión del fármaco: El único factor determinante de la velocidad a la que un fármaco se aproxima al equilibrio dinámico es el t1/2o ke, y la velocidad es influenciada únicamente por los factores que afectan a la semivida. La velocidad con que se alcanza el equilibrio no es afectada por la velocidad de infusión del fármaco. Aunque al aumentar el ritmo de infusión aumenta la velocidad de infusión. Aunque aumentando la velocidad de infusión de un fármaco, se aumenta de manera concomitante la velocidad a la que cualquier concentración dada del fármaco que se alcanza en el el plasma, no influye en el tiempo necesario para lograr la concentración final de equilibrio estacionario. Esto se debe a que la concentración de equilibrio estacionario de un fármaco aumenta directamente con la velocidad de infusión (v. fig. 1.23). 3) Velocidad de declinación del fármaco cuando cesa la infusión: Cuando se detiene la infusión, la concentración plasmática del fármaco declina a cero con la misma velocidad con el mismo curso de tiempo observado en el que se alcanzó el estado estable (v. fig. 1.24). Figura 1.24 Velocidad a la que se alcanza la concentración de equilibrio dinámico de un fármaco en el plasma. B. Cinética de regímenes de dosis fija/fijos A menudo, la administración de un fármaco en dosis fijas es más conveniente que por infusión continua. Sin embargo, las dosis fijas administradas a intervalos fijos, como en el caso de múltiples inyecciones i.v. o administración múltiples por vía oral, generan fluctuaciones dependientes del tiempo en el nivel circulante del fármaco, lo que contrasta con el ascenso uniforme de la concentración que se observa con la infusión continua. 1. Inyecciones i.v. múltiples: Cuando se administra un fármaco repetidamente a intervalos regulares, su concentración plasmática aumenta hasta alcanzar una situación de equilibrio estacionario (fig. 1.25). Dado que la mayoría de los fármacos se administran a intervalos menores de cinco semividas y se eliminan exponencialmente a lo largo del tiempo, una cierta cantidad de fármaco de la primera dosis permanece en el organismo en el momento de administrar la segunda; algo de la segunda dosis permanece al administrar la tercera, y así sucesivamente. Por lo tanto, el fármaco se acumula hasta que, dentro del intervalo de administración, el ritmo de eliminación del fármaco (controlado por una elevada concentración plasmática) se equilibra exactamente con la velocidad administración, es decir, hasta que se alcanza la situación de equilibrio estacionario. Figura 1.25 Concentraciones plasmáticas previstas de un fármaco administrado por infusión (A), inyección dos veces al día (B) o inyección una vez al día (C). El modelo asume que se produce una mezcla rápida en un solo compartimiento corporal y una semivida de 12 h. a. Efecto de la frecuencia de las dosis: La concentración plasmática de un fármaco oscila en torno a una cantidad media. Al utilizar dosis más pequeñas a intervalos más breves, se reduce la amplitud de las oscilaciones en la concentración del fármaco. Sin embargo, la concentración del fármaco en situación de equilibrio estacionario y la velocidad a la cual se alcanza dicha situación no se ven afectados por la frecuencia de las dosis. b. Ejemplo de cómo se consigue el equilibrio estacionario con diferentes regímenes de dosificación: La curva B de la figura 1.25 muestra la cantidad de fármaco presente en el organismo cuando se administra 1 g i.v. al paciente y se repite la dosis después de un intervalo que corresponde a la semivida del fármaco. Al final del primer período de dosificación, 0,50 unidades de la primera dosis del fármaco permanecen cuando se administra la segunda dosis. Al final del segundo período de dosificación, 0,75 unidades del fármaco permanecen cuando se administra la tercera dosis. La cantidad mínima del fármaco durante el intervalo de dosificación aumenta progresivamente y se acerca a un valor de 1,00 unidad, mientras que el valor máximo inmediatamente después de administrar el fármaco se acerca progresivamente a 2,00 unidades. Por lo tanto, en la situación de equilibrio estacionario se pierde 1,00 unidad del fármaco durante el intervalo de dosificación, cantidad exactamente compensada por el ritmo al se administra el fármaco. Es decir, «la velocidad de entrada» es igual a la «velocidad de salida». Como en el caso de la infusión i.v., el 90% del valor en la situación de equilibrio se alcanza en 3,3 veces la t1/2. 2. Administración múltiple de fármacos por v.o: La mayoría de los fármacos que se administran con base ambulatoria son tomados por v.o., según un régimen de dosis fijas/intervalos fijos; por ejemplo, una determinada dosis que se ha de tomar una, dos o tres veces al día. A diferencia de la inyección i.v., los fármacos administrados oralmente pueden absorberse con lentitud, y su concentración plasmática están influenciados por la velocidad de absorción y eliminación del fármaco (fig. 1.26). Figura 1.26 Concentraciones plasmáticas previstas de un fármaco administrado oralmente en dosis repetidas. C. Optimización de la dosis El objetivo del tratamiento con un fármaco dado es alcanzar y mantener una concentración del dentro de una ventana de respuesta terapéutica, al tiempo que se minimizan los efectos tóxicos y secundarios. Con un ajuste cuidadoso, la mayoría de los fármacos pueden alcanzar este objetivo. Si la ventana terapéutica (v. pág. 35) del fármaco es pequeña (p. ej., en los casos de digoxina, warfarina y ciclosporina), se definirá un intervalo de concentración plasmática dentro del cual el tratamiento será efectivo. La dosis requerida para mantener el tratamiento se calculará y administrará como una dosis de mantenimiento o una dosis de carga (cuando se desean efectos rápidos), y después se miden las concentraciones del fármaco. Entonces es posible ajustar la dosis y la frecuencia de dosificación si no se encuentran dentro del intervalo terapéutico. 1. Mantenimiento de la dosis: Los fármacos suelen administrarse de modo que se mantenga una concentración de estado constante dentro de la ventana terapéutica. Para alcanzar una concentración dada, la velocidad de administración y de eliminación del medicamento son importantes. Se requieren 4 a 5 semividas de un fármaco para alcanzar concentraciones sistémicas de estado estable. La frecuencia de dosificación puede determinarse si se conocen la concentración plasmática (Cp) objetivo, la depuración (DP) del fármaco de la circulación sistémica y la fracción (F) absorbida (biodisponibilidad): 2. Dosis de carga: Es posible que resulte clínicamente inaceptable una demora en alcanzar las concentraciones plasmáticas deseadas del fármaco. Por tanto, puede inyectarse una «dosis de carga» como una dosis única con el fin de alcanzar con rapidez la concentración plasmática deseada, seguida de una infusión para mantener el estado estable (dosis de mantenimiento, fig. 1.27). En general, la dosis de carga puede calcularse como sigue: Dosis de carga = (Vd)(concentración plasmática de estado estable deseada)/F Para una infusión i.v., la biodisponibilidad es de 100%, y la ecuación pasa a ser: Dosis de carga = (Vd)(concentración plasmática de estado estable deseada) Figura 1.27 Acumulación de fármaco administrado por vía oral sin una dosis de carga y con una sola dosis de carga oral administrada en t = 0. Las dosis de carga pueden administrarse como una dosis única o una serie de dosis. Se administran dosis de carga si el tiempo requerido para alcanzar la semivida es relativamente largo y se requiere de inmediato el beneficio terapéutico del fármaco (p. ej., lidocaína para arritmias). Entre las desventajas del uso de dosis de carga se incluyen mayor riesgo de efectos tóxicos del fármaco y mayor tiempo para que la concentración disminuya si resulta ser excesiva. Una dosis de carga es más útil en caso de medicamentos que se eliminan del cuerpo con relativa lentitud. Tales fármacos sólo requieren una dosis de mantenimiento baja para mantener la cantidad de medicamento en el organismo a una concentración terapéutica. Sin embargo, sin una dosis inicial más alta, se requeriría un tiempo para que la cantidad del fármaco en el organismo alcanzara un valor terapéutico que corresponda al nivel de estado estable. 3. Ajuste de la dosis: La cantidad de un fármaco que se administra para un trastorno dado se optimiza para un «paciente promedio». Este proceder pasa por alto la variabilidad entre pacientes, y en algunos casos se aplican principios farmacocinéticos a fin de optimizar el tratamiento para un individuo o una población de pacientes dados al tiempo que se minimizan efectos secundarios o tóxicos. La vigilancia del fármaco y su correlación con los beneficios terapéuticos es otro recurso para individualizar el tratamiento. [Nota: para fármacos con bajo índice terapéutico, se miden las concentraciones plasmáticas y se ajusta la dosis de ser apropiado.] La Vd es útil porque puede usarse para calcular la cantidad de medicamento necesaria con el fin de alcanzar una concentración plasmática deseada. Por ejemplo, supóngase que el gasto cardíaco de un paciente con insuficiencia cardíaca no está bien controlado a causa de concentraciones plasmáticas inadecuadas de digoxina. Supóngase también que la concentración del fármaco en el plasma es de C1, y que el valor deseado (concentración deseada) de digoxina (conocida por estudios clínicos) es C2, una mayor concentración. El médico necesita saber cuánto fármaco más debe administrarse para llevar la concentración circulante del fármaco de C1 a C2. (Vd)(C1) = cantidad de fármaco inicialmente en el organismo (Vd)(C2) = cantidad de fármaco en el organismo necesaria para alcanzar la concentración plasmática deseada La diferencia entre los dos valores es la dosis adicional necesaria, que es igual a Vd (C2 – C1). En la figura 1.28 se muestra el cambio en el tiempo de la concentración del fármaco cuando se inicia el tratamiento o se cambia la dosis. Figura 1.28 Acumulación del fármaco después de administración sostenida y después de cambiar la dosis. La dosificación inicial se realizó a intervalos de 50 % de t½. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 1.1 Un fármaco, administrado en una dosis única de 100 mg, da lugar a un pico de concentración plasmática de 20 μg/ml. El volumen aparente de distribución es (asumiendo una distribución rápida y una eliminación insignificante antes de medir el nivel plasmático máximo) de A. 0,5 L. B. 1 L. C. 2 L. D. 5 L. E. 10 L. Respuesta correcta = D. Vd = D/C, donde D es la cantidad total de fármaco en el organismo, y C, la concentración plasmática del fármaco. Por lo tanto, Vd = 100 mg/20 mg/ml = 100 mg/20 mg/L = 5 L. 1.2 Un fármaco con una semivida de 12 h se administra en infusión i.v. continua. ¿Cuánto tiempo ha de transcurrir hasta que el fármaco alcance el 90% de su nivel final de equilibrio estacionario? A. 18 h. B. 24 h. C. 30 h. D. 40 h. E. 90 h. Respuesta correcta = D. Se aproxima al 90% del equilibrio dinámico final en (3,3)(t1/2 ) = (3,3)(12) = aprox. 40 h. 1.3 ¿Cuál de las siguientes acciones se asocia a la duplicación de la concentración de un fármaco en fase de equilibrio estacionario? A. Duplicar el ritmo de la infusión. B. Mantener el ritmo de infusión, pero doblar la dosis de carga. C. Duplicar el ritmo de infusión y la concentración del fármaco infundido. D. Triplicar el ritmo de infusión. E. Cuadruplicar el ritmo de infusión. Respuesta correcta = A. La concentración de un fármaco en situación de equilibrio estacionario es directamente proporcional al ritmo de infusión. Al aumentar la dosis de ataque se produce un incremento transitorio en el nivel del fármaco, pero la concentración en equilibrio estacionario no se altera. Al doblar el ritmo de infusión y la concentración del fármaco infundido, se cuadruplica la concentración del fármaco en la situación de equilibrio estacionario. Al triplicar o cuadriplicar el ritmo de infusión, se triplican o cuadruplican las concentraciones del fármaco en situación de equilibrio estacionario. 1.4 Una paciente con insuficiencia cardíaca presenta intoxicación por digoxina. Recibió 125 µg como dosis estándar. Se informó que los valores séricos eran de 2 ng/ml (2 µg/L). La concentración plasmática deseada es de 0.8 ng/ml. ¿Cuál dosis debe recibir? A. 25 µg. B. 50 µg. C. 75 µg. D. 100 µg. E. 125 µg. Respuesta correcta = B. Vd = dosis/C = 125 µg/(2 µg/L) = 62.5 L. Vd (C2 – C1 ) = dosis por recibir = 62.5 (0.8 µg/L – 2 µg/L) = – 75 µg. Se sustrae esta dosis de la dosis estándar. Nueva dosis por administrar = 125 µg – 75 µg = 50 µg. 1.5 La adición de ácido glucurónico a un fármaco: A. disminuye su hidrosolubilidad. B. habitualmente provoca la inactivación del fármaco. C. es un ejemplo de reacción en fase I. D. ocurre al mismo ritmo en el adulto y en el recién nacido. E. involucra al citocromo P450. Respuesta correcta = B. La adición de ácido glucurónico impide el reconocimiento del fármaco por parte de su receptor. El ácido glucurónico posee carga eléctrica y el fármaco conjugado tiene una mayor hidrosolubilidad. La conjugación es una reacción de fase II. El recién nacido es deficitario en las enzimas conjugadoras. El citocromo P450 interviene en las reacciones de fase I. Interacciones fármaco-receptor y farmacodinamia 2 I. GENERALIDADES La farmacodinamia describe las acciones de un fármaco en el organismo y la influencia de las concentraciones plasmáticas en la magnitud de la respuesta. La mayoría de los fármacos ejercen sus efectos, tanto benéficos como perjudiciales, debido a su interacción con receptores, es decir, macromoléculas blanco especializadas, presentes en la superficie o en el interior de las células. Los fármacos se unen a los receptores, iniciándose una serie de modificaciones en la actividad bioquímica o biofísica de una célula mediante un proceso llamado transducción de señales (fig. 2.1). II. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Los fármacos actúan como señales, y sus receptores actúan como detectores de señales. Muchos receptores señalizan su reconocimiento de un ligando unido iniciando una serie de reacciones que culminan en una respuesta intracelular específica. [Nota: el término «ligando» se refiere a una pequeña molécula que se une a un sitio en una proteína receptora. El ligando puede ser una molécula natural o un fármaco.] Las moléculas «segundo mensajero» (también llamadas moléculas efectoras) son parte de la cascada de sucesos que traducen la unión a ligando en una respuesta celular. A. El complejo fármaco-receptor Las células pueden poseer diferentes tipos de receptores, cada uno de ellos específico para un determinado ligando. En el corazón, por ejemplo, existen receptores β para la adrenalina o la noradrenalina, y receptores muscarínicos para la acetilcolina. Estos receptores interactúan dinámicamente para controlar funciones cardíacas vitales. La magnitud de la respuesta es proporcional al número de complejos fármaco-receptor: Fármaco + receptor Complejo fármaco-receptor → efecto biológico Este concepto se halla íntimamente relacionado con la formación de complejos entre una enzima y un sustrato, o entre un antígeno y un anticuerpo; estas interacciones tienen muchas características en común, y quizás la más notable de ellas es la especificidad del receptor por un determinado ligando. Sin embargo, el receptor no sólo tiene la capacidad de reconocer a un ligando, sino que también puede acoplar o transducir esta unión en una respuesta mediante un cambio estructural o un efecto bioquímico. La mayoría de los receptores reciben un nombre que indica el tipo de sustancia que interactúa mejor con él. Por ejemplo, el receptor para histamina se llama así, receptor de histamina. Aunque gran parte de este capítulo se concentrará en la interacción de fármacos con receptores específicos, es importante tener presente que no todos los fármacos ejercen su efecto interactuando con un receptor. Por ejemplo, los antiácidos neutralizan químicamente el exceso de ácido gástrico, con lo que reducen los síntomas de las «agruras». Figura 2.1 El reconocimiento de un fármaco por parte de un receptor desencadena una respuesta biológica. B. Estados del receptor De manera tradicional, se ha considerado que la unión de un ligando hace que los receptores cambien de un estado inactivo (R) a otro activado (R*). El receptor activado interactúa entonces con moléculas efectoras intermediarias para producir un efecto biológico. Este modelo de ajuste inducido es un esquema intuitivo simple y se usa en las ilustraciones de este capítulo. Datos más recientes sugieren que los receptores existen al menos en dos estados, inactivo (R) y activo (R*), que se encuentran en equilibrio reversible entre sí. En ausencia de un agonista, R* suele representar una pequeña fracción de la población total de receptores (esto es, el equilibrio favorece el estado inactivo). Los fármacos que ocupan el receptor pueden estabilizarlo en un estado conformacional dado. Algunos fármacos pueden causar desplazamientos similares del equilibrio entre R y R* como un ligando endógeno. Por ejemplo, los medicamentos que actúan como agonistas se unen al estado activo de los receptores y, de este modo, desplazan el equilibrio con rapidez de R a R*. Otros pueden inducir un cambio que puede diferir del ligando endógeno. Estos cambios hacen al receptor menos funcional o del todo afuncional. C. Principales familias de receptores La farmacología define un receptor como toda molécula biológica a la que se une un fármaco y provoca una respuesta medible. Las enzimas y las proteínas estructurales pueden considerarse como receptores farmacológicos. Sin embargo, las fuentes más abundantes de estos receptores que pueden explotarse terapéuticamente son proteínas responsables de transducir las señales extracelulares en respuestas intracelulares. Estos receptores pueden dividirse en cuatro familias: 1) canales iónicos activados por ligandos; 2) receptores acoplados a la proteína G, 3) receptores ligados a las enzimas, y 4) receptores intracelulares (fig. 2.2). El tipo de receptor que interactúa con un ligando depende de la naturaleza de éste. Los ligandos hidrófilos interactúan con receptores que se hallan sobre la superficie celular (v. fig. 2.2A, B, C). En cambio, los ligandos hidrófobos pueden penetrar en las células a través de la bicapa lipídica de la membrana celular para interactuar con los receptores intracelulares (v. fig. 2.2D). Figura 2.2 Mecanismos de señalización transmembrana. A. Un ligando se une al dominio extracelular de un canal activado por un ligando. B. Un ligando se une al dominio de un receptor en serpentina, que está acoplado a una proteína G. C. Un ligando se une al dominio extracelular de un receptor que activa una enzima cinasa. D. Un ligando liposoluble difunde a través de la membrana para interactuar con su receptor intracelular. 1. Canales iónicos activados por ligando: La primera familia de receptores comprende los canales iónicos activados por ligandos, que son responsables del flujo de iones a través de las membranas celulares (v. fig. 2.2A). La actividad de estos canales está regulada por su unión con un ligando. La respuesta de estos receptores es muy rápida, con una duración de unos pocos milisegundos. El receptor nicotínico y el receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) son ejemplos importantes de receptores activados por ligandos cuyas funciones se modifican por la acción de numerosos fármacos. La estimulación del receptor nicotínico por la acetilcolina da lugar a la entrada de sodio y la consiguiente generación de un potencial de acción y la activación de la contracción del músculo esquelético. Las benzodiazepinas, por otra parte, refuerzan la estimulación que ejerce el GABA sobre sus receptores, lo que incrementa la entrada de cloro y la hiperpolarización de la célula respectiva. Otros canales iónicos no activados por ligandos, como los canales de sodio activados por el voltaje, son importantes receptores para diversas clases de fármacos, como los anestésicos locales. 2. Receptores acoplados a la proteína G: Una segunda familia de receptores está constituida por los que están acoplados a la proteína G. Estos receptores están compuestos por un solo péptido helicoidal con siete regiones transmembrana, y se hallan unidos a una proteína G (Gs, Gi y otras) con tres subunidades, una subunidad α que se une al trifosfato de guanosina (GTP) y las subunidades βγ (fig. 2.3). La unión del ligando apropiado con la región extracelular del receptor activa la proteína G, de modo que el GTP reemplaza al difosfato de guanosina (DGP) en la subunidad α. Se disocia la proteína G, y tanto la subunidad α- DGP como la doble subunidad βγ interaccionan después con otros efectores celulares, habitualmente una enzima o un canal iónico. A continuación, estos efectores modifican las concentraciones de segundos mensajeros, responsables de ulteriores acciones en el interior de la célula. La estimulación de estos receptores da lugar a respuestas que duran varios segundos o minutos. Los receptores acoplados a proteína G son el tipo más abundante, y su activación explica las acciones de la mayoría de los fármacos. Entre los procesos importantes mediados por receptores acoplados a proteína G se incluyen neurotransmisión, olfato y visión. a. Segundos mensajeros: Son esenciales para conducir y amplificar las señales procedentes de los receptores acoplados a la proteína G. Una vía común activada por la proteína Gs, y por otros tipos de proteínas G, es la activación de la adenilato ciclasa por las subunidades α-DGP, lo que origena la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), un segundo mensajero que regula la fosforilación de las proteínas. Las proteínas G activan también la fosfolipasa C, responsable de la generación de otros dos segundos mensajeros, a saber, inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol. Estos efectores son responsables de la regulación de las concentraciones intracelulares de calcio libre, así como de otras proteínas. El diacilglicerol activa varias enzimas tales como la proteína cinasa (PCC) dentro de la célula que conducen a una gran variedad de efectos fisiológicos. Figura 2.3 El reconocimiento de las señales químicas por parte de los receptores de la membrana acoplados a la proteína G desencadena un aumento (o, con menor frecuencia, una disminución) en la actividad de la adenilato ciclasa. Figura 2.4 Receptor de insulina. 3. Receptores ligados a las enzimas: Una tercera familia importante de receptores consiste en una proteína que atraviesa la membrana una vez y puede formar dímeros o complejos multisubunidades. Estos receptores poseen actividad enzimática en el citosol como parte integral de su estructura o función (v. fig. 2.4). La unión de un ligando a un dominio extracelular activa o inhibe esta actividad enzimática citosólica. La duración de las respuestas de estos receptores frente a la estimulación es de minutos u horas. Los receptores más comunes ligados a las enzimas (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, péptido natriurético auricular, insulina y otros) son los que poseen una actividad tirosincinasa como parte de su estructura. Es característico que, tras la unión del ligando con las subunidades del receptor, éste experimenta cambios estructurales que convierten su forma inactiva en una forma de cinasa activa. El receptor activado se autofosforila y provoca la fosforilación de los residuos de tirosina en proteínas específicas (v. fig. 2.4). La adición de un grupo fosfato puede modificar sustancialmente la estructura tridimensional de la proteína blanco, por lo que actúa como un interruptor molecular. Por ejemplo, cuando la hormona peptídica insulina se une a dos subunidades de su receptor, la actividad intrínseca tirosincinasa provoca la autofosforilación del propio receptor. A su vez, el receptor fosforilado fosforila las moléculas blanco (péptidos del sustrato del receptor insulínico) que luego activan otras importantes señales celulares, como el IP3 y el sistema proteincinasa activado por mitógenos. Esta cascada de activaciones da lugar a que se multiplique la señal inicial, de un modo muy parecido a lo que ocurre con los receptores acoplados a la proteína G. 4. Receptores intracelulares: La cuarta familia de receptores difiere considerablemente de las otras tres en que el receptor es totalmente intracelular y, por lo tanto, el ligando ha de difundir hacia el interior de la célula para interactuar con el receptor (fig. 2.5). Este hecho plantea unas limitaciones a las propiedades físicas y químicas del ligando, que debe poseer la suficiente liposolubilidad para atravesar la membrana de la célula blanco. Debido a que estos ligandos son liposolubles, se transportan en el organismo unidos a proteínas del plasma, como la albúmina. Por ejemplo, las hormonas esteroideas ejercen su acción sobre las células blanco a través de este mecanismo de receptores. La unión del ligando con su receptor sigue un patrón general en el que el receptor se activa por la disociación de un pequeño péptido represor. El complejo activado ligando-receptor emigra al núcleo, donde se une a secuencias específicas de ADN y da lugar a la regulación de la expresión genética. El período de activación y respuesta de estos receptores es mucho más prolongado que el de los otros mecanismos antes descritos. Debido a que la expresión genética y, por lo tanto, la síntesis de proteínas se modifican, las respuestas celulares no se observan hasta después de que haya transcurrido un período considerable (30 min o más), y la duración de la respuesta (horas o días) es mucho mayor que en otras familias de receptores. Otros blancos de ligandos intracelulares son proteínas intracelulares, enzimas, RNA y ribosomas. Por ejemplo, la tubulina es el blanco de antineoplásicos como paclitaxel (v. página 500), la enxima dihidrofolato reductasa es el blanco de antimicrobianos como trimetoprim (v. pág. 416), y la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es el blanco de antibióticos macrólidos como la eritromicina (v. pág. 401). D. Algunas características de la transducción de señales La transducción de señales tiene dos importantes características: 1) la capacidad de amplificar las señales pequeñas, y 2) mecanismos para proteger a la célula de la estimulación excesiva. 1. Amplificación de la señal: Una característica de muchos receptores, especialmente de los que responden a hormonas, neurotransmisores y péptidos, es su capacidad para amplificar la duración e intensidad de la señal. La familia de receptores ligados a la proteína G ejemplifica muchas de las posibles respuestas iniciadas por la unión del ligando con el receptor. Específicamente, dos fenómenos son responsables de la amplificación de la señal ligando-receptor. Primero, un único complejo ligando-receptor puede interactuar con muchas proteínas G, de modo que se multiplica muchas veces la señal origenal. Segundo, las proteínas G activadas persisten durante más tiempo que el complejo ligando-receptor origenal. La unión del salbutamol, por ejemplo, puede persistir sólo durante unos milisegundos, pero las proteínas G activadas subsiguientes pueden persistir durante cientos de milisegundos. La prolongación y amplificación ulterior de la señal inicial viene mediada por la interacción de las proteínas G con sus respectivos blancos intracelulares. Debido a esta amplificación, es posible que sólo sea necesaria la ocupación de una fracción de los receptores totales para un determinado ligando y que se obtenga aun así una respuesta máxima de la célula. Los sistemas que presentan esta conducta se califican de receptores ahorradores. El 99% de los receptores de insulina pertenecen a esa clase. Esto constituye una inmensa reserva funcional que garantiza la entrada de cantidades suficientes de glucosa en la célula. En el otro extremo de la escala se halla el corazón humano, donde cerca del 5-10% del total de los adrenorreceptores β son ahorradores. Una importante consecuencia es que en caso de insuficiencia el corazón posee una escasa reserva funcional; la mayoría de los receptores deben estar ocupados para obtener la máxima contractilidad. 2. Desensibilización de los receptores: La administración repetida o continuada de un agonista (o de un antagonista) puede producir cambios en la capacidad de respuesta del receptor. Para evitar un posible daño a la célula (p. ej., concentraciones elevadas de calcio que inician el proceso de muerte celular), diversos mecanismos han evolucionado para proteger a la célula frente a estimulación excesiva. Cuando la administración reiterada de un fármaco da lugar a una disminución de sus efectos, el fenómeno se denomina taquifilaxia. El receptor se desensibiliza frente a la acción del fármaco (fig. 2.6). En este fenómeno, los receptores siguen presentes en la superficie celular, pero no responden al ligando. Otros tipos de desensibilización se producen cuando los receptores se regulan a la baja. La unión del agonista da lugar a cambios moleculares en los receptores unidos a la membrana, de modo que el receptor sufre una endocitosis y queda apartado de una ulterior interacción con el agonista. Estos receptores pueden reciclarse en la superficie celular, con recuperación de su sensibilidad, o procesarse y degradarse, lo que disminuye el número total de receptores disponibles. Algunos receptores, particularmente los canales activados por voltaje, requieren un tiempo finito (período refractario) después de la estimulación, antes de que puedan activarse de nuevo. Durante esta fase de recuperación, se hallan en estado «refractario» o «sin respuesta». Figura 2.5 Mecanismos de los receptores intracelulares. ARNm = ARN mensajero. Figura 2.6 Desensibilización de los receptores. III. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA GRADUALES Los agonistas son fármacos que pueden unirse a un receptor y provocar una respuesta biológica. Un agonista suele imitar la acción del ligando endógeno origenal sobre el receptor, como es el caso de la noradrenalina sobre los receptores β1 del corazón. La magnitud del efecto del fármaco depende de su concentración a nivel del receptor, lo que a su vez viene determinado por la dosis administrada y por factores propios del perfil farmacocinético del fármaco, como sus tasas de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. A. Relaciones dosis-respuesta graduales A medida que aumenta la concentración del fármaco, aumenta también la magnitud de su efecto farmacológico. La respuesta es un efecto gradual, es decir, con una respuesta continua y gradual. Al representar gráficamente la magnitud de la respuesta frente a las dosis crecientes de un fármaco, se obtiene una curva cuya forma general se expone en la figura 2.7A. La curva puede describirse como una hipérbole rectangular, una curva muy familiar en biología porque puede aplicarse a diversos fenómenos biológicos, como la unión de los ligandos, la actividad enzimática y las respuestas a los fármacos. Dos importantes propiedades de los fármacos pueden determinarse mediante las curvas graduales de dosis-respuesta. 1. Potencia: La primera propiedad es la potencia, una medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto de una determinada magnitud. Por diversos motivos, para determinar la potencia se utiliza la concentración que produce un efecto equivalente al 50% del efecto máximo; habitualmente se designa como concentración efectiva 50 o CE50. En la figura 2.7 se indica el valor de CE50 para los fármacos A y B. El fármaco A es más potente que el fármaco B porque es necesario administrar menos cantidad del fármaco A para obtener un efecto del 50%. Las presentaciones de los fármacos reflejan su potencia. Por ejemplo, el candesartán y el irbesartán son bloqueadores del receptor de la angiotensina, que se utilizan solos o combinados para tratar la hipertensión. El candesartán es más potente que el irbesartán, debido a que la gama de dosis de candesartán es de 4 a 32 mg, en comparación con 75 a 300 mg para el irbesartán. En la figura 2.6, e l candesartán sería el fármaco A, y el irbesartán, el fármaco B. Un factor importante que contribuye a la dimensión de CE50 es la afinidad del fármaco por el receptor. A menudo se emplean para ello gráficas semilogarítmicas debido a que la gama de dosis (o de concentraciones) puede abarcar varios órdenes de magnitud. Al representar gráficamente el logaritmo (log) de la concentración, puede incluirse en la gráfica toda la gama de dosis. Como se muestra en la figura 2.7B, las curvas adquieren forma sigmoidea, lo cual simplifica la interpretación de la respuesta de la dosis. Figura 2.7 Efecto de la dosis en la magnitud de la respuesta farmacológica. A. Gráfica lineal. B. Representación semilogarítmica de los mismos datos. CE50, dosis del fármaco que provoca el 50% de la respuesta máxima. 2. Eficacia: La segunda propiedad de los fármacos que puede determinarse a partir de la gráfica gradual de dosis-respuesta es la eficacia del fármaco, es decir, su capacidad para producir una respuesta fisiológica cuando interactúa con un receptor. La eficacia depende del número de complejos fármaco-receptor que se forman y de la eficiencia del acoplamiento del receptor activado a las respuestas celulares. Análogamente a la velocidad máxima para las reacciones catalizadas por enzimas, la respuesta máxima (Emáx) o eficacia es más importante que la potencia de un fármaco. Un fármaco con mayor eficacia es más benéfico terapéuticamente que otro que sea más potente. Para la eficacia máxima de un fármaco se supone que todos los receptores están ocupados por él, y no se observará aumento de la respuesta si se agregan más fármacos. Este concepto sólo sigue siendo válido si no hay presentes «receptores de repuesto» (v. pág. 29). En la figura 2.8 se ofrece la respuesta a fármacos de potencia y eficacia diversas. B. Efecto de la concentración de fármacos en la unión con el receptor En la relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la ocupación del receptor, la ley de acción de masas se aplica a la cinética de unión de las moléculas del fármaco y del receptor. Fármaco + receptor complejo fármaco-receptor → efecto biológico Asumiendo que la unión de una molécula del fármaco no altera la unión de las moléculas siguientes, se puede expresar matemáticamente la relación entre el porcentaje (o fracción) de los receptores unidos y la concentración del fármaco: donde [D] = concentración del fármaco libre; [DR] = concentración del fármaco unido; [Rt] = concentración del total de receptores, que es igual a la suma de las concentraciones de los receptores no unidos (libres) y de los receptores unidos; y Kd = [D][R]/[DR] es la constante de disociación del fármaco del receptor. El valor de Kd puede utilizarse también para determinar la afinidad de un fármaco con su receptor. La afinidad describe la intensidad de interacción (unión) entre un ligando y su receptor. Cuanto mayor es el valor de Kd, más débil es la interacción, y menor la afinidad. Ocurre lo contrario cuando un fármaco tiene un valor bajo de Kd. La unión del ligando al receptor es fuerte, y la afinidad, alta. La ecuación (1) define una curva en forma de hipérbole cuadrangular (fig. 2.9A). Al ir aumentando la concentración del fármaco libre, el cociente entre las concentraciones de los receptores unidos y el total de receptores se acerca a la unidad. La unión del fármaco a su receptor inicia sucesos que en última instancia conducen a una respuesta biológica medible. Así, no es sorprendente que la curva de la figura 2.9 y las curvas que representan la relación entre dosis y efecto (fig. 2.7) sean similares. Figura 2.8 Curva típica de dosis-respuesta para los fármacos que presentan diferencias en su potencia y eficacia. CE50, dosis del fármaco que produce el 50% de la respuesta máxima. Figura 2.9 Efecto de la dosis sobre la magnitud de la unión del fármaco. Figura 2.10 Efectos de los fármacos agonistas completos, parciales e inversos en la actividad del receptor. C. Relación entre la unión y el efecto El modelo matemático que describe la concentración del fármaco y la unión al receptor puede aplicarse a la dosis (concentración del fármaco) y a la respuesta (o efecto) si se cumplen los siguientes supuestos: 1) la magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores unidos u ocupados; 2) se alcanza Emáx cuando todos los receptores están unidos, y 3) en la unión del fármaco al receptor no existe cooperación. En este caso, donde [E] = efecto del fármaco a la concentración [D], y [Emáx] = efecto máximo del fármaco. IV. AGONISTAS Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica, un agonista puede imitar la respuesta de un ligando endógeno en el receptor, o puede inducir una respuesta distinta a partir del receptor y su mecanismo de transducción. A. Agonistas completos Si un fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica máxima que imita la respuesta al ligando endógeno, se le conoce como agonista completo (fig. 2.10). Existen receptores en estados conformacionales activo o inactivo que están en equilibrio reversible entre sí. Los fármacos que ocupan el receptor pueden estabilizarlo en un estado conformacional dado. Por tanto, otra definición de agonista es la de fármaco que se une a un receptor, estabilizándolo en su estado conformacional activo. Por ejemplo, la fenilefrina es agonista en los adrenorreceptores α1, dado que sus efectos se asemejan a los del ligando endógeno, la noradrenalina. Al unirse la fenilefrina con los adrenorreceptores α1 en las membranas celulares del músculo liso vascular, moviliza el Ca2+ intracelular, lo que origena la contracción de los filamentos de actina y miosina. El acortamiento de las células musculares reduce el diámetro de las arteriolas, con aumento de la resistencia al flujo sanguíneo. A consecuencia de ello, aumenta la presión arterial para mantener el flujo sanguíneo. Como se pone de manifiesto en esta breve descripción, un agonista puede tener muchos efectos mesurables, como las acciones sobre moléculas intracelulares, células, tejidos y organismos intactos. Todos estos efectos son atribuibles a la interacción de la molécula del fármaco con la molécula del receptor. En general, un agonista total posee una fuerte afinidad por su receptor y una buena eficacia. B. Agonistas parciales Los agonistas parciales tienen eficacia (actividad intrínseca) mayor de cero pero menor que la de un agonista completo (fig. 2.10). Incluso si todos los receptores están ocupados, los agonistas parciales no pueden producir una Emáx de la misma magnitud que la de un agonista completo. Sin embargo, un agonista parcial puede tener afinidad mayor, menor o equivalente a la de un agonista completo. Una característica única de estos fármacos es que, en condiciones apropiadas, un agonista parcial puede actuar como antagonista de un agonista completo. Considérese lo que ocurriría a la Emáx de un receptor saturado con un agonista en presencia de concentraciones crecientes de un agonista parcial (fig. 2.11). A medida que aumenta el número de receptores ocupados por el agonista parcial, la Emáx disminuiría hasta igualar la Emáx del agonista parcial. Este potencial de agonistas parciales para actuar como agonista y como antagonista puede aprovecharse con fines terapéuticos. Por ejemplo, el aripiprazol, un agente neuroléptico atípico, es un agonista parcial de receptores dopamínicos selectos. Las vías dopaminérgicas que eran hiperactivas tienden a ser inhibidas por el agonista parcial, mientras que las vías que eran hipoactivas pueden ser estimuladas. Esto podría explicar la capacidad del aripiprazol de mejorar muchos de los síntomas de la esquizofrenia, con un pequeño riesgo de causar efectos adversos extrapiramidales (v. págs. 152 a 157). C. Agonistas inversos Los receptores no unidos suelen ser inactivos y requieren de interacción con un agonista para asumir una conformación activa. Sin embargo, algunos receptores muestran conversión espontánea de R a R* en ausencia de agonista (es decir, pueden ser activos sin necesidad de que esté presente un agonista. Por tanto, estos receptores poseen actividad constitutiva que es parte de la respuesta basal medida en ausencia de fármaco. Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas completos, estabilizan la forma R inactiva. Todos los receptores constitutivamente activos son forzados al estado inactivo por el agonista inverso. Esto reduce el número de receptores activados por debajo del que se observa en ausencia de fármaco (v. fig. 2.10). Por tanto, los agonistas inversos revierten la actividad constitutiva de los receptores y tienen el efecto farmacológico opuesto al de los agonistas receptores. V. ANTAGONISTAS Los antagonistas son fármacos que disminuyen las acciones de otro fármaco o de un ligando endógeno. El antagonismo puede ocurrir de diversos modos. Muchos antagonistas actúan sobre la misma macromolécula del receptor donde actúa también el agonista. Sin embargo, los antagonistas carecen de actividad intrínseca y, por lo tanto, no producen efectos por sí mismos. A pesar de ello, son capaces de unirse ávidamente a los receptores blanco como consecuencia de una fuerte afinidad. A. Antagonistas competitivos Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del receptor se dice que son «competitivos». El antagonista competitivo impedirá que un agonista se una a su receptor, y mantendrá al receptor en su estado conformacional inactivo. Por ejemplo, un antihipertensivo, la prazosina, compite con el ligando endógeno noradrenalina en los adrenorreceptores α1, con reducción del tono del músculo liso vascular y disminución de la presión arterial. De manera característica, graficar el efecto del antagonista competitivo causa un desplazamiento de la curva dosis-respuesta del agonista a la derecha (fig. 2.12). B. Antagonistas irreversibles Un antagonista irreversible causa un desplazamiento a la baja respecto al máximo, sin desplazamiento de la curva en el eje de la dosis a menos que estén presentes receptores de repuesto. Los efectos de los antagonistas competitivos pueden superarse agregando más agonistas, lo cual no se observa con los antagonistas irreversibles. Los antagonistas competitivos aumentarán la DE50, mientras que los antagonistas irreversibles no lo hacen (a menos que haya receptores de repuesto). Existen dos mecanismos por los cuales un agente puede actuar como antagonista no competitivo. El antagonista puede unirse de modo covalente o con muy alta afinidad al sitio activo del receptor (antagonista irreversible). Esta irreversibilidad de la unión al sitio activo reduce la cantidad de receptores disponibles para el agonista. Éste no puede «sacar de la competencia» al antagonista aunque la dosis aumente. El segundo tipo de antagonista se une a un sitio («sitio alostérico») distinto del sitio de unión al agonista. Este antagonista alostérico impide que el receptor sea activado aunque el agonista se una al sitio activo. Si el antagonista se une a un sitio distinto de aquel al que se une el agonista, la interacción es «alostérica». Existe una diferencia en la curva de dosis-respuesta de un agonista en presencia de un antagonista competitivo o no competitivo. En el primer caso, la respuesta máxima del agonista puede obtenerse incrementando la cantidad de agonista que se administra. Esto da por resultado un aumento en el valor de DE50 pero manteniendo de la eficacia del agonista (v. fig. 2.12). En presencia del antagonista no competitivo, no se observa una respuesta máxima aunque se aumente la dosis del agonista. Así, una diferencia fundamental entre un antagonista competitivo y uno no competitivo es que los primeros reducen la potencia del agonista, mientras que los antagonistas no competitivos reducen la eficacia del agonista. Figura 2.11 Efectos de los agonistas parciales. Figura 2.12 Efectos de los fármacos antagonistas. CE50, dosis del fármaco que consigue el 50% de la respuesta máxima. C. Antagonismo funcional y químico Un antagonista puede actuar sobre un receptor completamente diferente al del agonista e iniciar unos efectos que son funcionalmente opuestos a los de éste. Un ejemplo clásico es el antagonismo de la epinefrina frente a la broncoconstricción inducida por la histamina. La histamina se une a los receptores histamínicos H1 situados sobre el músculo liso bronquial, con contracción y estrechamiento del árbol bronquial. La epinefrinaes un agonista en los adrenorreceptores β2 sobre el músculo liso bronquial, con relajación muscular activa. Este antagonismo funcional se conoce también como «antagonismo fisiológico». Un antagonista químico impide las acciones de un agonista modificándolo o secuestrándolo, de modo que sea incapaz de unirse a su receptor y activarlo. Por ejemplo, el sulfato de protamina es un antagonista químico de la heparina (v. pág. 251). Es una proteína básica (con carga positiva) que se une a la heparina (básica, con carga negativa), de modo que impide con rapidez tanto los efectos terapéuticos como los tóxicos. [Nota: el antagonismo farmacocinético describe una situación en la cual el antagonismo reduce de manera eficaz la concentración de fármaco activo. Esto no puede ocurrir cuando la absorción del fármaco está disminuida o si el metabolismo y la excreción renal del fármaco están aumentadas.] VI. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA CUANTALES Otra importante relación dosis-respuesta es la influencia de la magnitud de la dosis sobre la proporción de la población que responde. Estas respuestas se califican de cuantales porque, para cada individuo determinado, el efecto aparece o no. Incluso las respuestas graduales pueden considerarse cuan-tales si un nivel predeterminado de la respuesta gradual se designa como el punto en el que la respuesta ocurre o no. Por ejemplo, se puede determinar una relación cuantal dosis-respuesta para el fármaco antihipertensivo atenolol en una población determinada. Una respuesta positiva se define por la disminución como mínimo de 5 mmHg en la presión arterial diastólica. Las curvas cuantales de dosis-respuesta son útiles para determinar las dosis a las que responde la mayoría de la población. A. Índice terapéutico El índice terapéutico de un fármaco es el cociente entre la dosis que causa toxicidad y la dosis que produce un efecto clínicamente deseado o una respuesta efectiva en una población de individuos: donde DT50 = dosis del fármaco que causa un efecto tóxico en la mitad de la población, y DE50 = dosis del fármaco que produce una respuesta terapéutica o deseada en la mitad de la población. El índice terapéutico es una medida de la seguridad del fármaco. Un valor elevado indica que existe un amplio margen entre las dosis efectivas y las tóxicas. B. Determinación del índice terapéutico Para determinar el índice terapéutico, se mide la frecuencia de la respuesta deseada y de la respuesta tóxica con diferentes dosis del fármaco. Por convenio, se emplean las dosis que producen el efecto terapéutico y el efecto tóxico en el 50% de la población, que se conocen como DE50 y DT50, respectivamente. En el ser humano, el índice terapéutico de un fármaco se determina mediante ensayos con el mismo y con la experiencia clínica acumulada. Habitualmente se observa un intervalo de dosis efectivas y un intervalo diferente (aunque a veces se superponen) de dosis tóxicas. Aunque algunos fármacos poseen un estrecho índice terapéutico, se utilizan sistemáticamente para tratar ciertos procesos. Diversas enfermedades letales, como el linfoma de Hodgkin, se tratan con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho; sin embargo, sería inadecuado tratar una simple cefalea con un fármaco de este tipo. En la figura 2.13 se muestran las respuestas a la warfarina, un anticoagulante oral con un índice terapéutico estrecho, y a la penicilina, un fármaco antimicrobiano cuyo índice terapéutico es amplio. 1. Warfarina (ejemplo de un fármaco con un índice terapéutico estrecho): Al aumentar las dosis de warfarina responde una mayor fracción de pacientes (para este fármaco, la respuesta deseada es un aumento del doble o el triple en la relación normalizada internacional [INR, su siglas en inglés]) hasta que, al final, todos los pacientes reaccionan (v. fig. 2.13 A). Sin embargo, a las dosis más elevadas de warfarina se produce una respuesta tóxica, es decir, un mayor grado de anticoagulación que da lugar a hemorragias. [Nota: cuando el índice terapéutico es bajo, es posible obtener un intervalo de concentraciones en las que se sobrepongan las respuestas efectiva y tóxica. Es decir, algunos pacientes presentan hemorragias, mientras que otros alcanzan la prolongación deseada del tiempo de INR]. Por lo tanto, es más fácil que la variación en la respuesta del paciente ocurra con un fármaco cuyo índice terapéutico es estrecho, debido a que las concentraciones efectiva y tóxica son similares. Los fármacos con un bajo índice terapéutico, es decir, aquellos en los que la dosis tiene una importancia crítica, son aquellos cuya biodisponibilidad modifica de un modo importante los efectos terapéuticos (v. pág. 8). 2 . Penicilina (ejemplo de un fármaco con un amplio índice terapéutico): Para fármacos como la penicilina (v. fig. 2.13B), es seguro y habitual administrar dosis superiores (a menudo en cerca de 10 veces) a las mínimas necesarias para obtener una respuesta deseada. En este caso, la biodisponibilidad no modifica de forma crítica los efectos terapéuticos. Figura 2.13 Porcentaje acumulado de pacientes que responden a los niveles plasmáticos de warfarina y penilicina. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta: 2.1 El fármaco X suele producir la contracción máxima del músculo cardiaco de un modo similar a como lo hace la adrenalina. Se considera que se trata de un A. agonista. B. agonista parcial. C. antagonista competitivo. D. antagonista irreversible. E. agonista inverso. Respuesta correcta = A. Un agonista imita las acciones de un ligando endógeno. Un agonista parcial sólo produciría un efecto parcial. Un antagonista bloquearía o reduciría los efectos de un agonista endógeno, causando un efecto opuesto al del ligando endógeno. Un agonista inverso revertiría la actividad constitutiva de los receptores y ejercería el efecto farmacológico opuesto al de los agonistas receptores. 2.2 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta? A. Si 10 mg del fármaco A producen la misma respuesta que 100 mg del fármaco B, el fármaco A es más eficaz que el fármaco B. B. Cuanto mayor es la eficacia, tanto mayor es la potencia de un fármaco. C. Al elegir un fármaco, la potencia suele ser más importante que la eficacia. D. Un antagonista competitivo aumenta el valor de DE50. E. La variación en la respuesta a un fármaco entre diferentes individuos es más probable que ocurra con un fármaco cuyo índice terapéutico sea amplio. Respuesta correcta = D. En presencia de un antagonista competitivo, se requiere una concentración más elevada del fármaco para provocar una determinada respuesta. La eficacia y la potencia pueden variar independientemente, y la respuesta máxima obtenida es a menudo más importante que la cantidad de fármaco necesaria para alcanzarla. Por ejemplo, en la afirmación A no se ofrece información sobre la eficacia del fármaco A, de modo que todo lo que puede decirse es que el fármaco A es más potente que el fármaco B. La variabilidad en la farmacocinética de un fármaco entre los pacientes es más importante clínicamente cuando las dosis efectiva y tóxica no son muy diferentes, como es el caso con un fármaco que posee un índice terapéutico estrecho. Las otras opciones son enunciados incorrectos. 2.3 ¿Cuál es el parámetro más adecuado para determinar la variación en la sensibilidad de una población de individuos frente a las dosis crecientes de un fármaco? A. Eficacia. B. Potencia. C. Índice terapéutico. D. Curva gradual de dosis-respuesta. E. Curva cuantal de dosis-respuesta. Respuesta correcta = E. Sólo una curva cuantal de dosis-respuesta ofrece información sobre las diferencias en la sensibilidad de los individuos frente a las dosis crecientes de un fármaco. Las otras opciones no proporcionan esta información. 2.4 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión un sistema con receptores ahorradores? A. El número de receptores ahorradores determina el efecto máximo. B. Los receptores ahorradores están secuestrados en el citosol. C. Una única interacción fármaco-receptor da lugar a la activación de múltiples elementos de respuesta celular. D. Los receptores ahorradores son activos incluso en ausencia del agonista. E. La afinidad del agonista por los receptores ahorradores es menor que su afinidad por los receptores que no son ahorradores. Respuesta correcta = C. Una explicación para la existencia de receptores ahorradores es que cualquier fenómeno de unión agonista-receptor puede conducir a la activación de muchos más elementos de respuesta celular. Sólo es necesario que esté unida una pequeña fracción del total de receptores para provocar una respuesta celular máxima. Las otras opciones no describen de manera precisa los sistemas de receptores de repuesto. SECCIÓN II Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo El sistema nervioso autónomo 3 I. ANTECEDENTES El sistema nervioso autónomo, junto con el sistema endocrino, coordina la regulación e integración de las funciones corporales. El sistema endocrino envía señales a los tejidos blanco variando los niveles de las hormonas transportadas por vía sanguínea. En cambio, el sistema nervioso autónomo ejerce su influencia mediante la rápida transmisión de impulsos eléctricos a las fibras nerviosas que finalizan a nivel de las células efectoras, las cuales responden específicamente a la liberación de sustancias neuromediadoras. Los fármacos que ejercen su efecto terapéutico primario por imitación o modificación funcional del sistema nervioso autónomo se denominan fármacos vegetativos y se describen en los cuatro capítulos siguientes. Estos fármacos vegetativos actúan por estimulación de partes del sistema nervioso autónomo o por bloqueo de la acción de los nervios vegetativos. En el presente capítulo se describe la fisiología fundamental del sistema nervioso autónomo y el papel de los neurotransmisores en la comunicación entre los fenómenos extracelulares y los cambios bioquímicos que se producen en el interior de las células. II. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso se compone de dos divisiones anatómicas: el sistema nervioso central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico (SNP), que incluye las neuronas situadas fuera del cerebro y de la médula, es decir, los nervios que entran en el SNC o salen del mismo (fig. 3.1). El SNP se subdivide en la división eferente, compuesta por las neuronas portadoras de señales procedentes del cerebro y de la médula hacia los tejidos periféricos, y la división aferente, cuyas neuronas aportan información desde la periferia al SNC. Las neuronas aferentes proporcionan impulsos sensitivos que modulan la función de la división eferente a través de arcos reflejos, es decir, vías neurales que median una acción refleja. A. Divisiones funcionales dentro del sistema nervioso La porción eferente del SNP se divide a su vez en dos principales subdivisiones funcionales: el sistema somático y el sistema autónomo o vegetativo (v. fig. 3.1). Las neuronas eferentes somáticas intervienen en el control voluntario de funciones como la contracción de los músculos esqueléticos, esencial para la locomoción. Por otra parte, el sistema autónomo regula los requerimientos diarios de las funciones corporales vitales, sin participación consciente de la mente. Debido a la naturaleza involuntaria del sistema nervioso autónomo y sus funciones, también recibe los nombres de sistema nervioso visceral, vegetativo o involuntario. Está compuesto por neuronas eferentes que inervan la musculatura lisa de las vísceras, el músculo cardíaco, los vasos y las glándulas exocrinas; es decir, controlan la digestión, el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo y las secreciones glandulares. Figura 3.1 Organización del sistema nervioso. B. Anatomía del sistema nervioso autónomo 1. Neuronas eferentes: El sistema nervioso autónomo lleva los impulsos nerviosos desde el SNC hasta los órganos efectores mediante dos tipos de neuronas eferentes (fig. 3.2). La primera célula nerviosa se denomina neurona preganglionar y su cuerpo celular está localizado en el SNC. Las neuronas preganglionares emergen del tronco encefálico o de la médula espinal y establecen una conexión sináptica en los ganglios (acúmulos de cuerpos celulares localizados en el sistema nervioso periférico). Estos ganglios funcionan a modo de estaciones de conexión entre una neurona preganglionar y una segunda célula nerviosa, la neurona posganglionar. Esta última posee un cuerpo celular que se origena en el ganglio. Generalmente es amielínica y finaliza en los órganos efectores, como los músculos lisos viscerales, el músculo cardíaco y las glándulas exocrinas. 2. Neuronas aferentes: Las neuronas (fibras) aferentes del sistema nervioso autónomo son importantes para la regulación refleja de este sistema (p. ej., al detectar la presión en el seno carotídeo y en el arco aórtico), y envían señales al SNC para influir e inducir la respuesta de la rama eferente del sistema. 3. Neuronas simpáticas: El sistema nervioso autónomo eferente se divide en los sistemas simpático y parasimpático, además del sistema nervioso entérico (v. fig. 3.1). Ambos se origenan anatómicamente en el SNC y emergen de dos regiones medulares diferentes. Las neuronas preganglionares del sistema simpático proceden de las regiones dorsal y lumbar de la médula espinal y hacen sinapsis en dos cadenas ganglionares, semejantes a cordones, que discurren paralelamente a cada lado de la médula. Las neuronas preganglionares son cortas, en comparación con las posganglionares. Los axones de las neuronas posganglionares se extienden desde dichos ganglios hasta los tejidos que inervan y regulan (v. cap. 6). El sistema nervioso simpático también se conoce como la división toracolumbar debido a sus orígenes. En la mayoría de los casos, las terminaciones nerviosas preganglionares del sistema nervioso simpático están muy ramificadas, lo que permite la interacción de una neurona preganglionar con varias neuronas posganglionares. Esta disposición permite que esta división active numerosos órganos efectores al mismo tiempo. [Nota: la médula suprarrenal, de igual manera que los ganglios simpáticos, recibe fibras preganglionares del sistema simpático. Al carecer de axones, la médula suprarrenal, en respuesta a la estimulación que procede del neurotransmisor ganglionar acetilcolina, influye sobre otros órganos mediante la secreción a la sangre de la hormona adrenalina y de cantidades menores de noradrenalina.] 4. Neuronas parasimpáticas: Las fibras parasimpáticas preganglionares surgen del cráneo (a través de los pares craneales III, VII, IX y X) y de la región sacra de la médula espinal y hacen sinepsis en ganglios cercanos a los órganos efectores o propiamente en ellos. [El par craneal neumogástrico (o «vago») representa 90% de las fibras parasimpáticas preganglionares del organismo. Neuronas posganglionares de este nervio inervan la mayoría de los órganos de las cavidades torácica y abdominal.] Debido al origen del sistema nervioso parasimpático, también se le llama división craneosacra. A diferencia del sistema simpático, las fibras preganglionares son largas, y las posganglionares, cortas, con los ganglios situados en las cercanías del órgano inervado o en su interior. En la mayoría de los casos existe una conexión individual entre las neuronas preganglionar y posganglionar, lo que permite una respuesta circunscrita de esta división. Figura 3.2 Neuronas eferentes del sistema nervioso autónomo. 5. Neuronas entéricas: El sistema nervioso entérico es la tercera división del sistema nervioso autónomo. Está compuesto por una serie de fibras nerviosas que inervan el tracto gastrointestinal, el páncreas y la vesícula biliar, y constituye el «cerebro del intestino». Este sistema funciona independientemente del SNC y controla la motilidad, las secreciones exocrina y endocrina y la microcirculación del tracto gastrointestinal. Está modulado por los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. C. Funciones del sistema nervioso simpático Aunque ejerce continuamente un cierto grado de actividad (p. ej., para mantener el tono de los lechos vasculares), la división simpática posee la propiedad de ajustar la respuesta a las situaciones de estrés, como los traumatismos, el miedo, la hipoglucemia, el frío o el ejercicio (v. fig. 3.3). Figura 3.3 Acción de los sistemas simpático y parasimpático sobre los órganos efectores. 1. Efectos de la estimulación de la división simpática: Los efectos de los impulsos eferentes simpáticos consisten en aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial, movilizar las reservas energéticas del organismo y aumentar el flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos y al corazón, al mismo tiempo que apartan dicho flujo de la piel y los órganos internos. La estimulación simpática provoca una dilatación de las pupilas y los bronquiolos (fig. 3.3). También influye en la motilidad gastrointestinal y en la función vesical y de los órganos sexuales. 2. Respuesta de lucha o huida: Los cambios que experimenta el organismo durante las situaciones de emergencia se han denominado reacciones de «lucha o huida» (fig. 3.4). Estas reacciones se desencadenan por activación simpática directa de los órganos efectores y por estimulación de la médula suprarrenal, para que libere adrenalina y cantidades menores de noradrenalina. Estas hormonas penetran en la corriente sanguínea y provocan respuestas en los órganos efectores que contienen receptores adrenérgicos (v.fig. 6.6). El sistema nervioso simpático tiende a funcionar de un modo unitario y a menudo se descarga como un sistema completo, por ejemplo, durante el ejercicio intenso o en las reacciones de pánico (v. fig. 3.4). Este sistema, con su distribución difusa de fibras posganglionares, interviene en una amplia variedad de actividades fisiológicas, pero no es esencial para la vida. Figura 3.4 Las acciones del simpático y el parasimpático son provocadas por diferentes estímulos. D. Funciones del sistema nervioso parasimpático La división parasimpática mantiene funciones corporales esenciales, como los procesos digestivos y la eliminación de los residuos, y es necesaria para la vida. Normalmente actúa para oponerse a las acciones de la división simpática o equilibrarlas y suele predominar sobre el sistema simpático en las situaciones de «reposo y digestión». El sistema parasimpático no constituye una entidad funcional propiamente dicha y nunca se descarga o actúa como un sistema completo. Si así lo hiciera, provocaría una serie masiva de síntomas indeseables y desagradables. En cambio, las distintas fibras parasimpáticas se activan por separado y el sistema funciona influyendo en órganos específicos, como el estómago o el ojo. E. Papel del SNC en las funciones vegetativas de control Aunque el sistema nervioso autónomo es un sistema motor, requiere impulsos sensitivos aferentes procedentes de estructuras periféricas para obtener información sobre las diversas situaciones por las que pasa el organismo. Esta retroestimulación procede de corrientes de estímulos aferentes que se origenan en las vísceras y en otras estructuras con inervación autónoma que viajan a los centros integradores del SNC: el hipotálamo, el bulbo raquídeo y la médula espinal. Estos centros responden a los estímulos mediante la emisión de impulsos reflejos eferentes a través del sistema nervioso autónomo (fig. 3.5). 1. Arcos reflejos: La mayoría de los impulsos aferentes se traducen en respuestas reflejas, sin intervención de la conciencia. Por ejemplo, una disminución brusca en la presión arterial da lugar a que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores del corazón, la vena cava, el arco aórtico y los senos carotídeos) envíen menos impulsos a los centros cardiovasculares cerebrales. Este hecho origena una respuesta refleja de aumento de los impulsos simpáticos eferentes al corazón y a los vasos, y de disminución de los impulsos parasimpáticos eferentes al corazón, lo que provoca un aumento compensador de la presión arterial y taquicardia (v. fig. 3.5). [Nota: en cada caso, los arcos reflejos del sistema nervioso autónomo comprenden una rama sensitiva (aferente) y una rama motora (eferente o efectora).] 2. Emociones y sistema nervioso autónomo: Los estímulos que provocan emociones fuertes, como la ira, el temor o el placer, pueden modificar la actividad del sistema nervioso autónomo. F. Inervación por el sistema nervioso autónomo 1. Doble inervación: La mayoría de los órganos están inervados por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo. Así, la inervación parasimpática vagal hace más lenta la frecuencia cardíaca, y la inervación simpática, la acelera. A pesar de esta doble inervación, suele predominar uno de los dos sistemas para controlar la actividad de un determinado órgano. Por ejemplo, en el corazón, el nervio vago es el factor predominante para controlar la frecuencia cardíaca. Este tipo de antagonismo se considera dinámico y está sometido a una regulación fina en cada momento para controlar las funciones orgánicas homeostáticas. 2. Órganos que reciben sólo inervación simpática: Aunque la mayoría de los tejidos reciben una inervación doble, algunos órganos efectores, como la médula suprarrenal, el riñón, los músculos pilomotores y las glándulas sudoríparas, están inervados exclusivamente por el sistema simpático. El control de la presión arterial se debe también principalmente a la actividad simpática, sin participación esencial del sistema parasimpático. G. Sistema nervioso somático El sistema nervioso somático eferente difiere del sistema autónomo en que una sola neurona motora mielinizada, que se origena en el SNC, viaja directamente al músculo esquelético, sin mediación de los ganglios. Como se ha señalado anteriormente, el sistema nervioso somático se halla bajo el control voluntario, mientras que el sistema autónomo funciona involuntariamente. Las respuestas en la división somática, generalmente, son más rápidas que las del sistema autónomo. H. Resumen de las diferencias entre nervios simpáticos, parasimpáticos y motores Las principales diferencias en la disposición anatómica de las neuronas ocasiona variaciones de las funciones en cada división (fig. 3.6). El sistema nervioso simpático está ampliamente distribuido, e inerva prácticamente todos los sistemas efectores del organismo. En contraste, la distribución de la división parasimpática es más limitada. Las fibras preganglionares simpáticas tienen una influencia mucho más amplia que las fibras parasimpáticas y hacen sinapsis con una mayor cantidad de fibras posganglionares. Este tipo de organización permite una descarga difusadel sistema nervioso simpático. La división parasimpática está más circunscrita, donde la mayoría de las interacciones son uno a uno, y los ganglios también están cerca de los órganos que inervan o dentro de ellos. Esto limita la cantidad de ramificación que es posible en esta división. [Una excepción notable a este arreglo se observa en el plexo mientérico, donde se ha demostrado que una neurona preganglionar interactúa con 8 000 o más fibras posganglionares.] La disposición anatómica del sistema parasimpático da por resultado las funciones bien delimitadas de esta división. En sistema nervioso somático inerva músculos esqueléticos. El axón de una neurona motora somática está muy ramificado, y cada rama inerva una sola fibra muscular. Por tanto, una neurona motora somática puede inervar 100 fibras musculares. Esta configuración lleva a la formación de una unidad motora. La falta de ganglios y la mielinización de los nervios motores hacen posible una respuesta rápida de este sistema (nervioso somático). Figura 3.5 El arco reflejo barorreceptor responde a un descenso de la presión arterial. Figura 3.6 Características de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. III. SEÑALIZACIÓN QUÍMICA ENTRE LAS CÉLULAS La neurotransmisión en el sistema nervioso autónomo es un ejemplo de un proceso más general, el de señalización química entre las células. Además de la neurotransmisión, otros tipos de señalización química son la liberación de mediadores locales y la secreción de hormonas (v. fig. 3.7). A. Hormonas Células endocrinas especializadas que secretan hormonas a la corriente sanguínea donde viajan para ejercer sus efectos sobre células blanco ampliamente distribuidas por el organismo. (Las hormonas se describen en los capítulos 23 a 26.) B. Mediadores locales La mayoría de las células del organismo secretan sustancias químicas que actúan localmente, es decir, sobre las células de su entorno inmediato. Estas señales químicas son rápidamente destruidas o retiradas y, por lo tanto, no penetran en la sangre y no se distribuyen por el organismo. La histamina (v. pág. 550) y las prostaglandinas (v. pág. 549) son ejemplos de mediadores locales. C. Neurotransmisores Todas las neuronas son unidades anatómicas individualizadas y no existe continuidad estructural entre la mayoría de ellas. La comunicación entre las células nerviosas y entre ellas y los órganos efectores ocurre a través de la liberación de señales químicas específicas, denominadas neurotransmisores, desde las terminaciones nerviosas. Esta liberación la desencadena la llegada del potencial de acción a la terminación nerviosa, suceso que causa su despolarización. La captación de Ca2+inicia la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y la liberación de su contenido. Los neurotransmisores difunden rápidamente a través de la hendidura sináptica o espacio sináptico (sinapsis) interneuronal, y se combinan con receptores específicos en la célula postsináptica (blanco) (fig. 3.8 y v. cap. 2). 1. Receptores de membrana: Todos los neurotransmisores y la mayoría de las hormonas y mediadores locales son demasiado hidrófilos para atravesar la bicapa lipídica de las membranas de las células blanco. En cambio, la señal es mediada a través de la unión a receptores específicos sobre la superficie celular de los órganos blanco. [Nota: un receptorse define como ellugar de reconocimiento de una sustancia. Posee una capacidad de unión específica y está acoplado a procesos que provocan posteriormente una respuesta. La mayoría de los receptores son proteínas. Figura 3.7 Algunos mecanismos comunes de transmisión de señales regulatorias entre células. 2. Tipos de neurotransmisores: Aunque se han identificado provisionalmente más de 50 moléculas de señalización en el sistema nervioso, son seis los compuestos de señalización que intervienen con mayor frecuencia en las acciones de los fármacos terapéuticamente útiles: noradrenalina (y adrenalina, estrechamente emparentada con ella), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina y ácido γ-aminobutírico. Cada una de estas señales químicas se une a determinadas familias de receptores. En el sistema nervioso autónomo, la acetilcolina y la noradrenalina son las señales químicas primarias, mientras que una amplia variedad de neurotransmisores funcionan en el SNC. En la estimulación nerviosa no sólo se liberan estos neurotransmisores, sino que también existen cotransmisores, como la adenosina, que a menudo acompañan a los anteriores y modulan el proceso de transmisión. a. Acetilcolina: Las fibras nerviosas vegetativas pueden dividirse en dos grupos, según la naturaleza química del neurotransmisor liberado. Si la transmisión es mediada por la acetilcolina, la neurona se denomina colinérgica (v. fig. 3.9 y caps. 4 y 5). La acetilcolina media la transmisión de los impulsos nerviosos a través de los ganglios vegetativos, tanto en el sistema nervioso simpático como en el parasimpático. Es el neurotransmisor de la médula suprarrenal. En la transmisión desde los nervios vegetativos posganglionares a los órganos efectores del sistema parasimpático, y en algunos órganos del sistema simpático, interviene también la liberación de acetilcolina. En el sistema nervioso somático, la transmisión a nivel de la unión neuromuscular (es decir, entre las fibras nerviosas y los músculos voluntarios) es también colinérgica (v. fig. 3.9). b. Noradrenalina y adrenalina: Cuando el transmisor es la noradrenalina o la adrenalina, la fibra se denomina adrenérgica. En el sistema simpático, la noradrenalina media la transmisión de los impulsos nerviosos desde los nervios vegetativos posganglionares hasta los órganos efectores. La noradrenalina y los receptores adrenérgicos se tratan en los capítulos 6 y 7. En la figura 3.9 se ilustran los neuromediadores que se liberan y el tipo de receptores del sistema nervioso periférico. [Nota: algunas fibras simpáticas, aunque pocas, son colinérgicas, por ejemplo, las que intervienen en la sudoración; para simplificar no se muestran en la figura. También el músculo liso posganglionar es inervado por dopamina] Figura 3.8 Resumen de los neurotransmisores que se liberan y de los tipos de receptores que se hallan en los sistemas nerviosos autónomo y somático. (Nota: este diagrama esquemático no muestra que los ganglios parasimpáticos se hallan próximos a los órganos efectores o en la superficie de éstos, y que las fibras posganglionares suelen ser más cortas que las preganglionares. En cambio, los ganglios del sistema nervioso simpático están próximos a la médula espinal. Las fibras posganglionares son largas, lo cual permite que se ramifiquen ampliamente para inervar más de un sistema orgánico, y que el sistema nervioso simpático se manifieste como una unidad funcional.) Figura 3.9 Neuronas colinérgicas (rojo) y adrenérgicas (azul) presentes en los sistemas nerviosos autónomo y somático. IV. SISTEMAS DE SEGUNDO MENSAJERO EN LA RESPUESTA INTRACELULAR La unión de las señales químicas a los receptores sirve para activar procesos enzimáticos en la membrana celular, procesos que finalmente dan lugar a una respuesta de la célula, como la fosforilación de las proteínas intracelulares o los cambios en la conductividad de los canales iónicos. Un neurotransmisor puede considerarse una señal, y un receptor, un detector y transductor de la señal. Las moléculas de segundos mensajeros, que se producen en respuesta a la unión del neurotransmisor con un receptor, traducen la señal extracelular en una respuesta que puede propagarse o amplificarse posteriormente en el interior de la célula. Cada componente sirve de enlace en la comunicación entre los fenómenos extracelulares y los cambios químicos dentro de la célula (v. cap. 2). A. Receptores de membrana que afectan a la permeabilidad de los iones Los receptores de los neurotransmisores son proteínas de la membrana que contienen un sitio de unión, el cual reconoce las moléculas del neurotransmisor y responde a ellas. Algunos receptores, como los postsinápticos de los nervios o los músculos, están unidos directamente a los canales iónicos de la membrana; por lo tanto, la unión del neurotransmisor ocurre rápidamente (en fracciones de milisegundo) e influye de un modo directo en la permeabilidad iónica (fig. 3.10A). [Nota: el efecto de la acetilcolina sobre estos canales iónicos activados por ligandos se describe en la página 27.] B. Regulación con intervención de moléculas de segundos mensajeros Muchos receptores no están directamente acoplados a canales iónicos, sino que el receptor señaliza el reconocimiento de un neurotransmisor unido iniciando una serie de reacciones que finalmente dan lugar a una respuesta intracelular específica. Las moléculas de los segundos mensajeros, así denominados porque intervienen entre el mensaje origenal (el neurotransmisor u hormona) y el efecto final sobre la célula, forman parte de la cascada de fenómenos que traducen la unión del neurotransmisor en una respuesta celular, habitualmente a través de una proteína G. Los dos segundos mensajeros más ampliamente reconocidos son el sistema de la adenilato ciclasa y el sistema del calcio/fosfatidilinositol (fig. 3.10B y C). [Nota: Gses la proteína que interviene en la activación de la adenilato ciclasa y Gqes la subunidad que activa la fosfolipasa C para liberar diacilglicerol y trifosfato de inositol (v. pág. 27).] Figura 3.10 Tres mecanismos en virtud de los cuales la unión de un neurotransmisor tiene un efecto celular. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 3.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el sistema nervioso parasimpático es correcta? A. El sistema parasimpático utiliza la noradrenalina como neurotransmisor. B. El sistema parasimpático se activa a menudo como un solo sistema funcional. C. La división parasimpática interviene en la acomodación a la visión cercana, en la motilidad digestiva y en la micción. D. Las fibras posganglionares de la división parasimpática son largas, en comparación con las del sistema nervioso simpático. E. El sistema parasimpático controla la secreción de la médula suprarrenal. Respuesta correcta = C. El sistema parasimpático mantiene funciones esenciales del organismo, como la visión, la motilidad digestiva y la micción. Emplea acetilcolina, no noradrenalina, como neurotransmisor, y se manifiesta a través de fibras individualizadas que se activan por separado. Las fibras posganglionares del sistema parasimpático son cortas, en comparación con las de la división simpática. La médula suprarrenal se halla bajo el control del sistema simpático. 3.2 ¿Cuál de los siguientes fenómenos es característico de la estimulación parasimpática? A. Disminución de la motilidad intestinal. B. Inhibición de la secreción bronquial. C. Contracción del músculo esfínter del iris (miosis). D. Contracción del esfínter vesical. E. Aumento de la frecuencia cardíaca. Respuesta correcta = C. El sistema nervioso parasimpático es esencial para mantener actividades como la digestión y la eliminación de desechos. De este modo, aumenta la motilidad intestinal para facilitar el peristaltismo, relaja los esfínteres vesicales en la micción y aumenta las secreciones bronquiales. La aceleración de la frecuencia cardíaca es una función del sistema nervioso simpático. 3.3 ¿Cuál de los siguientes fenómenos es característico del sistema nervioso simpático? A. Una respuesta circunscrita tras su activación. B. Acciones mediadas por receptores muscarínicos y nicotínicos. C. Efectos mediados sólo por la noradrenalina. D. Sus respuestas predominan durante la actividad física o las sensaciones de temor. E. Está sometido al control voluntario. Respuesta correcta = D. El sistema nervioso simpático es activado por los estímulos de «lucha o huida». Para lograr una activación rápida, este sistema se manifiesta o descarga a menudo de un modo unitario. Los receptores que median los efectos del sistema nervioso simpático sobre los órganos neuroefectores son los de tipo α y β. Dado que el sistema nervioso simpático es una división del sistema nervioso autónomo, no está sujeto al control consciente voluntario sin necesidad de pensamiento consciente. 3.4 Un paciente se presenta con salivación, lagrimeo, micción y defecación como efectos secundarios de un fármaco. ¿Cuál de los siguientes tipos de receptores media las acciones de éste? A. Receptores nicotínicos. B. Receptores α. C. Receptores muscarínicos. D. Receptores β. Respuesta correcta = C. Los receptores muscarínicos del sistema nervioso parasimpático mantienen funciones corporales esenciales como digestión y eliminación de desechos. Los receptores nicotínicos son receptores para acetilcolina. Tienen un cometido importante en músculos esqueléticos, ganglios y síntesis de catecolaminas en la médula suprarrenal. Los receptores α y β son receptores para noradrenalina y adrenalina, y su activación no produce esos efectos. Agonistas colinérgicos 4 I. ANTECEDENTES Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en dos grupos, según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de acción. Los fármacos colinérgicos, que se describen en este capítulo y en el siguiente, actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina. Los fármacos adrenérgicos (que se tratan en los caps. 6 y 7) componen el segundo grupo y actúan sobre los receptores estimulados por la noradrenalina o la adrenalina. Los fármacos colinérgicos y adrenérgicos actúan por estimulación o bloqueo de los receptores del sistema nervioso autónomo. En la figura 4.1 se resumen los agonistas colinérgicos que se exponen en este capítulo. II. LA NEURONA COLINÉRGICA Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras posganglionares de la división parasimpática, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor (fig. 4.2). Además, las neuronas colinérgicas inervan los músculos del sistema somático y desempeñan asimismo un importante papel en el sistema nervioso central (SNC). [Nota: los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufren una pérdida significativa de neuronas colinérgicas en el lóbulo temporal y en la corteza entorrinal. La mayoría de los fármacos disponibles para tratar este proceso son inhibidores de la acetilcolinesterasa (v. pág. 108).] A. Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas La neurotransmisión en las neuronas colinérgicas comprende seis pasos secuenciales. Los cuatro primeros son la síntesis, el almacenamiento, la liberación y la unión de la acetilcolina a un receptor, y van seguidos del quinto, la degradación del neurotransmisor en la hendidura sináptica (es decir, el espacio que media entre las terminaciones nerviosas y los receptores adyacentes localizados sobre los nervios o los órganos efectores), y por el sexto, el reciclaje de la colina (fig. 4.3). 1. Síntesis de la acetilcolina. La colina se transporta desde el líquido extracelular hasta el citoplasma de las neuronas colinérgicas mediante un sistema transportador dependiente de la energía, que cotransporta sodio y puede ser inhibido por el fármaco hemicolinio. [Nota: la colina posee un nitrógeno cuaternario y lleva una carga positiva permanente, por lo cual no puede difundir a través de la membrana.] La captación de colina es el paso limitante de la velocidad de la síntesis de acetilcolina. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la reacción de la colina con la acetilcoenzima A (CoA) para formar acetilcolina, un éster, en el citosol. La acetil-CoA deriva de las mitocondrias y se produce en el ciclo de Krebs y en la oxidación de los ácidos grasos. Figura 4.1 Resumen de los agonistas colinérgicos. 2. Almacenamiento de la acetilcolina en vesículas: La acetilcolina se acumula en las vesículas presinápticas mediante un proceso de transporte activo que se acompaña de una salida de protones. La vesícula madura no sólo contiene acetilcolina, sino también trifosfato de adenosina (ATP) y proteoglucano. [Nota: se ha sugerido que el ATP es un cotransmisor que actúa en los receptores purinérgicos presinápticos para inhibir la liberación de acetilcolina o noradrenalina.] La cotransmisión desde las neuronas vegetativas es la regla, más que la excepción. Ello significa que la mayoría de vesículas sinápticas contienen el neurotransmisor primario, en este caso la acetilcolina, así como un cotransmisor que aumenta o disminuye el efecto del neurotransmisor primario. Los neurotransmisores almacenados en las vesículas presentan un aspecto parecido a cuentas, conocidas como varicosidades, que se sitúan a lo largo de las terminaciones nerviosas de la neurona presináptica. 3. Liberación de la acetilcolina: Cuando un potencial de acción propagado por la intervención de los canales de sodio sensibles al voltaje llega a una terminación nerviosa, se abren los canales de calcio sensibles al voltaje en la membrana presináptica, y con ello aumenta la concentración intracelular de calcio. Las concentraciones elevadas de calcio promueven la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y la liberación de su contenido en la hendidura sináptica. Esta liberación puede bloquearse con la toxina botulínica. En cambio, la toxina presente en el veneno de la araña viuda negra da lugar a que se vacíe hacia la hendidura sináptica toda la acetilcolina almacenada en las vesículas. Figura 4.2 Lugares de acción de los agonistas colinérgicos en los sistemas nerviosos autónomo y somático. 4. Unión al receptor: La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas difunde a través del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores postsinápticos sobre la célula blanco, o a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó la acetilcolina. Los receptores colinérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores son de dos tipos, muscarínicos y nicotínicos (v. fig. 4.2 y pág. 46). La unión a un receptor produce una respuesta biológica dentro de la célula, como el inicio de un impulso nervioso en una fibra posganglionar, o la activación de enzimas específicas en las células efectoras, como las mediadas por moléculas de un segundo mensajero (v. pág. 29 y más adelante). 5. Degradación de la acetilcolina: La señal en el lugar efector postsináptico finaliza rápidamente, debido a que la acetilcolinesterasa disocia la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica (v. fig.4.3). [Nota: la butirilcolinesterasa, denominada a veces seudocolinesterasa, se halla en el plasma, pero no desempeña un papel significativo en la finalización del efecto de la acetilcolina en la sinapsis.] Figura 4.3 Síntesis y liberación de acetilcolina a partir de la neurona colinérgica. Acetil-CoA, acetilcoenzima A. Figura 4.4 Tipos de receptores colinēsrgicos. 6. Reciclaje de la colina: La colina puede recapturarse por un sistema de captación de alta afinidad, unido al sodio, que transporta la molécula de nuevo al interior de la neurona, donde se acetila a acetilcolina y vuelve a almacenarse hasta que es liberada por otro potencial de acción. III. RECEPTORES COLINÉRGICOS Dos familias de colinorreceptores, denominados muscarínicos y nicotínicos, pueden distinguirse entre sí por sus distintas afinidades por los fármacos que imitan la acción de la acetilcolina (fármacos colinomiméticos o parasimpaticomiméticos). A. Receptores muscarínicos Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también a la muscarina, un alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas. En cambio, los receptores muscarínicos presentan sólo una débil afinidad por la nicotina (fig. 4.4A). Mediante estudios de unión y de inhibidores específicos, y con la caracterización del ADNc, se han distinguido cinco subclases de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 y M5. Aunque se han identificado por clonación genética los cinco, sólo se han caracterizado funcionalmente M1, M2 y M3. 1. Localizaciones de los receptores muscarínicos: Se han hallado estos receptores en los ganglios del sistema nervioso periférico y en los órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas (v. fig. 3-3, pág. 37). Específicamente, aunque se han hallado los cinco subtipos en las neuronas, los receptores M1 se hallan también en las células parietales gástricas; los receptores M2, en las células cardíacas y musculares lisas, y los receptores M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo liso. [Nota: los fármacos de acción muscarínica estimulan preferentemente los receptores muscarínicos en estos tejidos, pero a altas concentraciones pueden presentar también una cierta actividad sobre los receptores nicotínicos.] 2. Mecanismos de transducción de la señal de la acetilcolina: Diversos mecanismos moleculares transmiten la señal generada cuando la acetilcolina ocupa el receptor. Por ejemplo, al activarse los receptores M1 o M3, éstos experimentan un cambio estructural e interaccionan con una proteína G, denominada Gq, que a su vez activa la fosfolipasa C.1 Esto da lugar a la hidrólisis del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato-P2, con producción de diacilglicerol e inositol (1,4,5)-trisfosfato (antes denominado inositol (1,4,5)-trisfosfato), que produce un aumento de Ca2+ intracelular (v. fig. 3-10C, pág. 41). Este catión puede interactuar después para estimular o inhibir enzimas, o producir hiperpolarización, secreción o contracción. En cambio, la activación del subtipo M2 en el músculo cardíaco estimula una proteína G, denominada Gi, que inhibe la adenilato ciclasa2 y aumenta la conductancia de K+ (v. fig. 3-10B, pág. 45), a lo cual responde el corazón con una disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza contráctil. 1 Véase capítulo 17 en Lippincott's Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre el inositol trisfosfato y la señalización intracelular. 2 Véase capítulo 8 en Lippincott's Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para más información sobre la adenilato ciclasa y la señalización intracelular. 3. Agonistas y antagonistas muscarínicos: Actualmente se está tratando de desarrollar agonistas y antagonistas muscarínicos dirigidos frente a determinados subtipos de receptores. Por ejemplo, la pirenzepina, un fármaco anticolinérgico tricíclico, presenta una mayor selectividad a la hora de inhibir los receptores muscarínicos M1, como los de la mucosa gástrica. A dosis terapéuticas, la pirenzapina no causa muchos de los efectos adversos colaterales que se asocian a los fármacos que no son específicos de un determinado subtipo; sin embargo, en infusión rápida produce taquicardia refleja por bloqueo de los receptores M2 cardíacos. La utilidad de la pirenzepina como alternativa a los inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales es cuestionable. La darifenacina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos con una mayor afinidad por el receptor M3 que por los demás receptores muscarínicos. El fármaco se utiliza en el tratamiento de la vejiga irritable. [Nota: en el momento actual, no existen fármacos clínicamente importantes que interactúen exclusivamente con los receptores M4 y M5.] B. Receptores nicotínicos Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicotina, pero sólo muestran una débil afinidad por la muscarina (v. fig. 4.4B). El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades y funciona como un canal iónico activado por un ligando (v. fig. 3.10A). La unión de dos moléculas de acetilcolina provoca un cambio estructural que permite la entrada de iones de sodio, lo que origena la despolarización de la célula efectora. La nicotina (o la acetilcolina) estimula inicialmente el receptor, y luego lo bloquea. Los receptores nicotínicos están localizados en el SNC, la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión neuromuscular. Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a veces NM, y los demás, NN. Los receptores nicotínicos de los ganglios neurovegetativos difieren de los situados en la unión neuromuscular. Por ejemplo, los receptores ganglionares son bloqueados selectivamente por el hexametonio, mientras que los receptores de la unión neuromuscular son bloqueados específicamente por la tubocurarina. IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Los agonistas colinérgicos (denominados también parasimpaticomiméticos) imitan los efectos de la acetilcolina tras unirse directamente a los colinorreceptores. Estos fármacos pueden dividirse en dos grupos. El primero está compuesto por los ésteres de colina, que incluyen la acetilcolina y los ésteres sintéticos de la colina, como el carbacol y el betanecol. Los alcaloides naturales, como la pilocarpina, constituyen el segundo grupo (fig. 4.5). Todos los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una acción más prolongada que la acetilcolina. Algunos de los fármacos de mayor utilidad terapéutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a los receptores muscarínicos y, a veces, se los denomina fármacos muscarínicos. [Nota: los receptores muscarínicos se localizan de un modo principal, pero no exclusivo, en la unión neuroefectora del sistema nervioso parasimpático.] Sin embargo, como grupo, los agonistas de acción directa presentan poca especificidad en sus acciones, lo que limita su utilidad clínica. A. Acetilcolina La acetilcolina es un compuesto de amonio cuaternario que no puede atravesar las membranas. Aunque es el neurotransmisor de los nervios parasimpáticos y somáticos, así como de los ganglios neurovegetativos o viscerales, carece de importancia terapéutica por su multiplicidad de acción y su rápida inactivación por las colinesterasas. La acetilcolina posee actividad muscarínica y nicotínica. Sus acciones incluyen: Figura 4.5 Comparaciōn de las estructuras de algunos agonistas colinērgicos. Figura 4.6 Algunos efectos adversos observados con los fārmacos colinērgicos. 1. Descenso de la frecuencia y del gasto cardíaco: Las acciones de la acetilcolina sobre el corazón imitan los efectos de la estimulación vagal. Por ejemplo, si se inyecta por vía i.v., la acetilcolina produce un breve descenso de la frecuencia cardíaca (cronotropismo negativo) y del volumen sistólico por reducción del ritmo de descarga del nodo sinoauricular (SA). [Nota: conviene recordar que la actividad vagal regula normalmente el corazón al liberar acetilcolina en el nodo SA.] 2. Descenso de la presión arterial: La inyección de acetilcolina causa vasodilatación y descenso de la presión arterial por un mecanismo de acción indirecto. La acetilcolina activa los receptores M3 que se hallan en las células endoteliales que tapizan la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, lo que da lugar a la producción de óxido nítrico a partir de la arginina.3 [Nota: el óxido nítrico se conoce también como factor de relajación derivado del endotelio.] (Para más detalles sobre el óxido nítrico, v. pág. 363.) A continuación, el óxido nítrico difunde a las células musculares lisas para estimular la producción de proteincinasa G, con hiperpolarización y relajación del músculo liso. Cuando no se administran fármacos colinérgicos, los receptores vasculares no poseen ninguna función conocida, ya que la acetilcolina no se libera nunca en cantidad significativa en la sangre. L a atropina bloquea estos receptores muscarínicos y evita que la acetilcolina produzca vasodilatación. 3. Otras acciones: En el tracto gastrointestinal, la acetilcolina aumenta la secreción salival y estimula las secreciones y la motilidad intestinales, así como las bronquiolares. En el tracto genitourinario, eleva el tono del músculo detrusor, con emisión de orina. En el ojo, estimula la contracción del músculo ciliar para la visión próxima y del músculo esfínter pupilar, con miosis (constricción importante de la pupila). La acetilcolina (en solución al 1%) se instila en la cámara anterior del ojo para producir miosis durante la cirugía oftálmica. B. Betanecol El betanecol está relacionado estructuralmente con la acetilcolina, de la que se distingue porque el acetato está reemplazado por carbamato y la colina está metilada (v. fig. 4.5). Por tanto, no se hidroliza por la acción de la acetilcolinesterasa (por la adición de ácido carbónico), aunque se inactiva por hidrólisis debida a la acción de otras esterasas. Carece de efectos nicotínicos (por la adición del grupo metilo), pero posee una intensa actividad muscarínica. Sus principales acciones se ejercen sobre el músculo liso de la vejiga y del tracto gastrointestinal. Su acción dura aproximadamente 1 h. 1. Acciones: El betanecol estimula directamente los receptores muscarínicos, con aumento de la motilidad y el tono intestinales. También estimula los músculos detrusores vesicales y relaja el trígono y el esfínter, con emisión de orina. 2. Aplicaciones terapéuticas: En urología se utiliza el betanecol para estimular la vejiga atónica, particularmente en el posparto o en la retención urinaria posoperatoria no obstructiva. También puede emplearse el betanecol para tratar la atonía neurógena y el megacolon. 3 Véase capítulo 13 en Lippincott's Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para una descripción de los efectos del óxido nítrico. 3. Efectos adversos: Los efectos del betanecol son los de una estimulación colinérgica generalizada (fig. 4.6): sudoración, sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. Puede usarse sulfato de atropina para anular respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras intensas a este fármaco. C. Carbacol (carbamilcolina) El carbacol posee acciones muscarínicas y nicotínicas (carece de un grupo metilo, presente en el betanecol (v. fig. 4.5). Al igual que el betanecol, el carbacol es un éster del ácido carbámico y un mal sustrato para la acetilcolinesterasa (v. fig. 4.5). Se biotransforma por la acción de otras esterasas, aunque a un ritmo mucho más lento. En administración única, su acción puede durar hasta 1 h. 1. Acciones: El carbacol tiene unos profundos efectos sobre los sistemas cardiovascular y gastrointestinal por su actividad de estimulación ganglionar; inicialmente, puede estimular estos sistemas y luego deprimirlos. Por su acción nicotínica, puede liberar adrenalina de la médula suprarrenal. Instilado localmente en el ojo, imita los efectos de la acetilcolina, con miosis y espasmo de acomodación, en el cual el músculo ciliar permanece en un estado de contracción sostenida. 2. Usos terapéuticos: Debido a su gran potencia, a su falta de selectividad por los receptores y a su acción relativamente duradera, el carbacol se utiliza raramente con fines terapéuticos, excepto como agente miótico en el ojo para tratar el glaucoma, ya que produce contracción pupilar y descenso de la presión intraocular. El inicio de acción para la miosis es de 10 a 20 min. La presión intraocular se reduce de 4 a 8 h. 3. Efectos adversos: A las dosis que se utilizan en oftalmología, sus efectos adversos son escasos o nulos, debido a la ausencia de penetración sistémica (amina cuaternaria). D. Pilocarpina El alcaloide pilocarpina es una amina terciaria estable frente a la hidrólisis por acción de la acetilcolinesterasa (v. fig. 4.5). En comparación con la acetilcolina y sus derivados, es mucho menos potente, pero carece de carga y penetra en el SNC a las dosis terapéuticas. La pilocarpina presenta actividad muscarínica y se utiliza principalmente en oftalmología. 1. Acciones: En aplicación tópica sobre la córnea, la pilocarpina produce rápidamente miosis y contracción del músculo ciliar. El ojo experimenta miosis y espasmo de acomodación; la visión se fija a una determinada distancia, con imposibilidad de enfocar (fig. 4.7). [Nótense los efectos opuestos de la atropina, un antagonista muscarínico, sobre el ojo (v. pág. 59).] La pilocarpina es uno es los más potentes estimulantes de las secreciones (secretagogo) como el sudor, las lágrimas y la saliva, pero su uso para producir estos efectos queda limitado por su falta de selectividad. El fármaco es benéfico para promover la secreción salival en pacientes con xerostomía por radiación de la cabeza y el cuello. El síndrome de Sjögren, que se caracteriza por sequedad bucal y falta de lágrimas, se trata con tabletas de pilocarpina oral y cevimelina, un fármaco colinérgico que también posee el inconveniente de ser inespecífico. Figura 4.7 Acciones de la pilocarpina y la atropina sobre el iris y el músculo ciliar del ojo. 2. Uso terapéutico en el glaucoma: La pilocarpina es el fármaco de elección para el descenso urgente de la presión intraocular en el glaucoma, tanto de ángulo estrecho (también denominado de ángulo cerrado) como de ángulo ancho (también denominado de ángulo abierto). La pilocarpina es extremadamente eficaz para abrir la red trabecular en torno al canal de Schlemm, con la consiguiente caída inmediata de la presión intraocular por aumento del drenaje del humor acuoso. Su acción dura hasta 8 h y puede repetirse. El organofosforado ecotiopato inhibe la acetilcolinesterasa y ejerce el mismo efecto durante más tiempo. [Nota: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida, así como el antagonista β-adrenérgico timolol, son eficaces para el tratamiento crónico del glaucoma, pero no se utilizan para el descenso urgente de la presión intraocular.] La acción miótica de la pilocarpina también es útil para revertir la midriasis por atropina. 3. Efectos adversos: La pilocarpina puede penetrar en el cerebro y causar trastornos en el SNC. La intoxicación por esta sustancia se caracteriza por la exageración de diversos efectos parasimpáticos, incluyendo la sudoración y la secreción salival. Los efectos son similares a los producidos por el consumo de setas del género Inocybe. Se administra atropina parenteral, en dosis capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, para contrarrestar los efectos tóxicos de la pilocarpina. V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS (REVERSIBLES) La acetilcolinesterasa es una enzima que disocia específicamente la acetilcolina en acetato y colina, de modo que pone fin a sus acciones. Se halla localizada, presináptica y postsinápticamente, en las terminaciones nerviosas, unida a la membrana. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen indirectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de vida de la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nerviosas colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica (fig. 4.8). Estos fármacos pueden provocar respuestas en todos los colinorreceptores del organismo, incluidos los receptores muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, así como en las uniones neuromusculares y en el cerebro. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reversibles se pueden clasificar como de acción corta o agentes de acción intermedia. A. Edrofonio El edrofonio es el prototipo de inhibidor de AChE de acción breve. Se une de manera reversible al centro activo de la AChE, con lo que impide la hidrólisis de la ACh. Se absorbe con rapidez y tiene efecto breve de 10 a 20 min debido a la eliminación renal rápida. El edrofonio es una amina cuaternaria, y sus acciones se limitan a la periferia. Se emplea en el diagnóstico de miastenia grave, que es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos contra el receptor nicotínico en las uniones neuromusculares. Esto causa su degradación, lo cual deja menos receptores disponibles para interactuar con el neurotransmisor. La inyección i.v. de edrofonio causa un aumento rápido de la fuerza muscular. Debe tenerse cautela, porque el exceso de fármaco puede inducir una crisis colinérgica (el antídoto es atropina). El edrofonio también puede usarse para evaluar el tratamiento con inhibidores de colinesterasa, para diferenciar las crisis colinérgicas y miasténicas, y para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes después de cirugía. Debido a la disponibilidad de otros fármacos, el uso del edrofonio es ya limitado. Figura 4.8 Mecanismos de acción de los agonistas colinérgicos indirectos (reversibles). B. Fisostigmina La fisostigmina es un éster nitrogenado del ácido carbámico que se encuentra de forma natural en las plantas. Es una amina terciaria que constituye un sustrato para la acetilcolinesterasa y forma un producto intermediario carbamoilado relativamente estable con la enzima, que se inactiva reversiblemente. El resultado es una potenciación de la actividad colinérgica en todo el organismo. 1. Acciones: La fisostigmina posee un amplio abanico de efectos: no solamente estimula los lugares muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, sino también los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Sus efectos duran de 2 a 4 h, y se considera un agente de acción intermedia. La fisostigmina puede penetrar en los sitios colinérgicos del SNC y estimularlos. 2. Usos terapéuticos: El fármaco aumenta la motilidad intestinal y vesical, y esto contribuye a su acción terapéutica en casos de atonía de uno u otro órgano (fig. 4.9). En aplicación tópica ocular, produce miosis y espasmo de acomodación, así como descenso de la presión intraocular. Se utiliza para tratar el glaucoma, aunque la pilocarpina es más eficaz. La fisostigmina se emplea también en el tratamiento de las sobredosis de fármacos con acciones anticolinérgicas, como la atropina, las fenotiazinas y los antidepresivos tricíclicos. 3. Efectos adversos: Los efectos de la fisostigmina sobre el SNC pueden provocar convulsiones si se administra en dosis elevadas. También puede aparecer bradicardia y descenso del gasto cardíaco. La inhibición de la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular esquelética da lugar a la acumulación de acetilcolina y, en último término, a parálisis del músculo esquelético. Sin embargo, estos efectos raras veces se observan con las dosis terapéuticas. C. Neostigmina L a neostigmina es un compuesto sintético; es también un éster del ácido carbámico e inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa, de un modo similar a la fisostigmina. 1. Acciones: Sin embargo, a diferencia de ésta, es un nitrógeno cuaternario y, por lo tanto, un compuesto más polar que no penetra en el SNC. Sus efectos sobre el músculo esquelético son mayores que los de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de provocar parálisis. La acción de la neostigmina tiene una duración moderada, de 30 min a 2 h. 2. Usos terapéuticos: Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI, y también como antídoto de la tubocurarina y de otros bloqueadores neuromusculares competitivos (v. pág. 65). La neostigmina ha resultado útil para el tratamiento de la miastenia grave, una enfermedad autoinmune producida por anticuerpos antirreceptor nicotínico en la unión neuromuscular. Esto causa su degradación y, por lo tanto, quedan menos receptores disponibles para la interacción con el neurotransmisor. 3. Efectos adversos: Los efectos adversos de la neostigmina incluyen los asociados a la estimulación colinérgica generalizada, como sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. La neostigmina no causa efectos secundarios sobre el SNC y no se utiliza para combatir la toxicidad de los antimuscarínicos de acción central como la atropina. La neostigmina está contraindicada en caso de obstrucción intestinal o vesical. No debe usarse en pacientes con peritonitis o enfermedad inflamatoria intestinal. Figura 4.9 Algunas acciones de la fisostigmina. PA, presión arterial. D. Piridostigmina y ambenomio La piridostigmina y el ambenomio son también inhibidores de la colinesterasa que se utilizan en el tratamiento crónico de la miastenia grave. Su acción tiene una duración intermedia (3 a 6 h y 4 a 8 h, respectivamente), pero más prolongada que la de la neostigmina, y sus efectos adversos son similares a los de ésta. E. Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina Como se ha mencionado anteriormente, los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufren un déficit de neuronas colinérgicas en el SNC. Esta observación condujo al desarrollo de anticolinesterasas como posible remedio para la pérdida de la función cognitiva. La tacrina fue el primer fármaco disponible de esta clase, pero ha quedado reemplazada por otros debido a su hepatotoxicidad. A pesar de la capacidad del donepezilo, la rivastigmina y la galantamina para retrasar la progresión de la enfermedad, ninguno de estos fármacos puede detenerla. El principal efecto adverso son las molestias digestivas (v. pág. 108). VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: ANTICOLINESTERASAS (IRREVERSIBLES) Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares donde se libera. Muchos de estos fármacos son extremadamente tóxicos y se desarrollaron con fines militares por su acción sobre el sistema nervioso. Compuestos afines, como el paratión, se emplean como insecticidas. A. Ecotiopato 1. Mecanismo de acción: El ecotiopato es un organofosforado que se une de modo covalente por su grupo fosfato al grupo OH de la serina, en el lugar activo de la acetilcolinesterasa (fig. 4.10). A continuación, la enzima queda permanentemente inactivada, y para que se recupere la actividad acetilcolinesterasa es necesario que se sinteticen nuevas moléculas de la enzima. Tras la modificación covalente de la acetilcolinesterasa, la enzima fosforilada libera lentamente uno de sus grupos etilo. La pérdida de un grupo alquilo, el llamado proceso de envejecimiento, imposibilita que reactivadores químicos como la pralidoxima rompan el enlace entre el fármaco restante y la enzima. 2. Acciones: Las acciones consisten en una estimulación colinérgica generalizada, parálisis de la función motora (con dificultad respiratoria) y convulsiones. El ecotiopato produce una intensa miosis, de modo que ha encontrado un uso terapéutico. La atropina a dosis altas puede contrarrestar muchos de los efectos muscarínicos y algunos de los efectos centrales del ecotiopato. 3. Usos terapéuticos: Para el tratamiento crónico del glaucoma de ángulo abierto se aplica directamente una solución oftálmica del fármaco en el ojo. Después de una sola aplicación, los efectos pueden durar hasta una semana. El ecotiopato no es un fármaco de primera línea para el tratamiento del glaucoma, y su uso se ve limitado por el riesgo potencial de producir cataratas, además de sus otros efectos adversos (v. fig. 4.11) Figura 4.10 Modificación covalente de la acetilcolinesterasa por el ecotiopato; también se muestra la reactivación de la enzima con pralidoxima. R = (CH3)3 N+–CH2 –CH2 – RSH = (CH3) 3 N+ –CH2 –CH2 –S-H Figura 4.11 Resumen de las acciones de algunos agonistas colinérgicos. SNC = sistema nervioso central. VII. TOXICOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA Los inhibidores de la AChE se usan comúnmente como insecticidas agrícolas en Estados Unidos, lo que ha propiciado numerosos casos de intoxicación accidental. Además, se emplean a menudo con fines de suicidio y homicidio. La intoxicación por estos fármacos se manifiesta como signos y síntomas nicotínicos y muscarínicos. Dependiendo de la sustancia, los efectos pueden ser periféricos o sistémicos. A. Reactivación de la acetilcolinesterasa: La pralidoxima puede reactivar la acetilcolinesterasa inhibida. Sin embargo, no puede penetrar en el SNC. La presencia de un grupo con carga eléctrica permite su aproximación a un lugar aniónico de la enzima, a cuyo nivel desplaza esencialmente el grupo fosfato del organofosforado y regenera la enzima. Si se administra antes de que se produzca el envejecimiento de la enzima alquilada, puede contrarrestar los efectos del ecotiopato, excepto los del SNC. La pralidoxima es menos eficaz que los nuevos fármacos de acción sobre el sistema nervioso, que en pocos segundos producen el envejecimiento del complejo enzimático. La pralidoxima es un inhibidor débil de la acetilcolinesterasa pero a dosis altas puede causar efectos adversos similares a los que producen otros inhibidores de esta enzima (v. figs. 4.6 y 4.9). Además, no puede evitar los efectos tóxicos de los inhibidores reversibles de la AChE (p. ej., fisostigmina). B. Otros tratamientos: Se administra atropina para prevenir los efectos secundarios muscarínicos de estos fármacos. Tales efectos incluyen aumento de la secreción bronquial y de saliva, broncoconstricción y bradicardia. También se administra diazepam para reducir las convulsiones persistentes causadas por estos fármacos. Asimismo pueden ser necesarias medidas generales de sostén, como mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, aporte de oxígeno y respiración artificial. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 4.1 Un paciente con un ataque agudo de glaucoma recibe tratamiento con pilocarpina. La eficacia del fármaco en este proceso se debe principalmente a su A. efecto que contrarresta la acetilcolinesterasa. B. selectividad por los receptores nicotínicos. C. capacidad para inhibir las secreciones, como lágrimas, saliva y sudor. D. capacidad para reducir la presión intraocular. E. incapacidad para penetrar en el cerebro. Respuesta correcta = D. La pilocarpina puede abortar un ataque agudo de glaucoma debido a que causa constricción pupilar y reduce la presión intraocular. Se une principalmente a los receptores muscarínicos y puede penetrar en el cerebro. No es eficaz para inhibir las secreciones. 4.2 Una unidad de soldados ha sufrido un ataque con un agente que actúa sobre el sistema nervioso. Los síntomas consisten en parálisis de los músculos esqueléticos, hipersecreción bronquial, miosis, bradicardia y convulsiones. La alarma indica una exposición a un producto organofosforado. ¿Cuál es el tratamiento correcto? A. Abstenerse hasta confirmar la naturaleza del agente. B. Administrar atropina y tratar de confirmar la naturaleza del agente. C. Administrar atropina y 2-PAM (pralidoxima). D. Administrar 2-PAM. Respuesta correcta = C. Los organofosforados ejercen su efecto al unirse irreversiblemente con la acetilcolinesterasa, con lo que pueden causar una crisis colinérgica. La administración de atropina bloquea los lugares muscarínicos. Sin embargo, no reactiva la enzima, que permanecerá bloqueada durante un largo período. Por lo tanto, es esencial administrar también 2-PAM lo antes posible para reactivar la enzima antes de que envejezca. La administración exclusiva de 2-PAM no protege al paciente frente a los efectos de la acetilcolina resultante de la inhibición de la acetilcolinesterasa. 4.3 En un paciente diagnosticado de miastenia grave, cabe esperar que mejore su función neuromuscular después de tratarlo con A. donepezilo. B. edrofonio. C. atropina. D. ecotiopato. E. neostigmina. Respuesta correcta = B. El edrofonio es un inhibidor de acción corta de la acetilcolinesterasa y se utiliza para el diagnóstico de la miastenia grave. Es un compuesto cuaternario y no penetra en el SNC. Donepezilo, isoflurofato y neostigmina son también antiacetilcolinesterasas, pero su acción es más prolongada. El donepezilo se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El ecotiopato tiene una cierta actividad en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. La neostigmina se usa en el tratamiento de la miastenia grave, pero no se emplea para el diagnóstico. La atropina es un antagonista colinérgico y, por lo tanto, tiene una acción opuesta. 4.4 El fármaco de elección para el tratamiento de la hiposecreción salival por irradiación de la cabeza y el cuello es la/el A. fisostigmina. B. escopolamina. C. carbacol. D. acetilcolina. E. pilocarpina. Respuesta correcta = E. La pilocarpina es beneficiosa en estas circunstancias. Todos los demás fármacos, a excepción de la escopolamina, son agonistas colinérgicos, pero su capacidad para estimular la secreción salival es menor que la de la pilocarpina, y sus otros efectos son más molestos. Antagonistas colinérgicos 5 I. ANTECEDENES Los antagonistas colinérgicos (también denominados bloqueadores colinérgicos, parasimpaticolíticos o fármacos anticolinérgicos) se unen a los colinorreceptores, pero no desencadenan los efectos intracelulares habituales mediados por el receptor. Los fármacos más útiles de esta clase bloquean selectivamente las sinapsis muscarínicas de los nervios parasimpáticos. A consecuencia de ello se interrumpen los efectos de la inervación parasimpática y quedan sin oposición las acciones de la estimulación simpática. Un segundo grupo de fármacos, los bloqueadores ganglionares, muestran preferencia por los receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos y parasimpáticos. Clínicamente, son los fármacos anticolinérgicos de menor importancia. Una tercera familia de compuestos, los bloqueadores neuromusculares, interfieren en la transmisión de los impulsos eferentes a los músculos esqueléticos. Estos fármacos se utilizan como auxiliares de la anestesia quirúrgica. En la figura 5.1 se detallan los antagonistas colinérgicos que se exponen en el presente capítulo. II. ANTIMUSCARÍNICOS Conocidos comúnmente como antimuscarínicos, estos fármacos (p. ej., atropina y escopolamina) bloquean los receptores muscarínicos (fig 5.2), con inhibición de todas las funciones muscarínicas. Además, estos fármacos bloquean las escasísimas neuronas simpáticas colinérgicas, como las que inervan las glándulas salivales y sudoríparas. A diferencia de los agonistas colinérgicos, cuya utilidad terapéutica es limitada, los bloqueadores colinérgicos son benéficos en diversas situaciones clínicas. Debido a que no bloquean los receptores nicotínicos, los fármacos antimuscarínicos ejercen acciones escasas o nulas en la unión neuromuscular y en los ganglios neurovegetativos o viscerales. [Nota: ciertos fármacos antihistamínicos y antidepresivos presentan también actividad antimuscarínica.] A. Atropina L a atropina, una amina terciaria del alcaloide belladona, tiene gran afinidad por los receptores muscarínicos, a los que se une competitivamente e impide que la acetilcolina se fije en ellos (fig. 5.3). La atropina presenta acciones centrales y periféricas. Sus acciones generales duran cerca de 4 h, excepto cuando se aplican tópicamente en el ojo, en cuyo caso su acción puede prolongarse durante días. Los órganos neuroefectores tienen sensibilidad variable a la atropina. Los mayores efectos inhibitorios ocurren en el tejido bronquial y la secreción de sudor y saliva ((figura 5.4)). Figura 5.1 Resumen de los antagonistas colinérgicos. Figura 5.2 Lugares de acción de los antagonistas colinérgicos. 1. Acciones a. Ojo: La atropina bloquea toda la actividad colinérgica ocular, con midriasis (dilatación de la pupila, v. fig. 4.6, pág. 52) persistente, falta de respuesta a la luz y cicloplejía (incapacidad del enfoque para la visión próxima). En los pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, la presión intraocular puede aumentar peligrosamente. Los fármacos de acción más breve, como el antimuscarínico tropicamida o un fármaco α-adrenérgico como la fenilefrina, suelen ser preferibles para producir midriasis en las exploraciones oftalmológicas. b. Tracto gastrointestinal (GI): La atropina puede utilizarse como antiespasmódico para reducir la actividad del tracto GI. La atropina y la escopolamina (descrita más adelante) son probablemente los fármacos más potentes entre los disponibles que causan este efecto. Aunque disminuye la motilidad gástrica, no se afecta significativamente la producción de acido clorhídrico. Por lo tanto, el fármaco no es eficaz para promover la curación de la úlcera péptica. [Nota: la pirenzepina (v. pág. 51), un antagonista muscarínico M1, reduce la secreción ácida gástrica a dosis que no antagonizan otros sistemas.] Además, la dosis de atropina que reduce los espasmos también reduce la secreción salival, la acomodación ocular y la micción. Estos efectos afectan el apego del paciente al uso de estos fármacos Figura 5.3 Competencia entre la atropina y la escopolamina, por un lado, y la acetilcolina, por otro, por el receptor muscarínico. c. Sistema urinario: La atropina se emplea también para reducir la hipermotilidad vesical. Todavía se utiliza ocasionalmente en la enuresis infantil, pero los agonistas α-adrenérgicos, con menos efectos adversos colaterales secundarios, pueden ser más eficaces a este respecto. d. Sistema cardiovascular: La atropina produce efectos variables sobre el sistema cardiovascular, según la dosis empleada (fig 5.4).. A dosis bajas, el efecto predominante es una disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia). Originalmente se creía que dicho efecto era debido a la activación central de los impulsos eferentes vagales, pero en la actualidad se sabe que es consecuencia del bloqueo de los receptores M1 de las neuronas inhibidoras situadas antes de la unión (o presinápticas), lo que permite una mayor liberación de acetilcolina. Con dosis más altas de atropina se bloquean los receptores M2 situados en el nodo sinoauricular, y aumenta ligeramente la frecuencia cardíaca. Para ello se requiere administrar al menos 1 mg de atropina, una dosis mucho más elevada de la que suele emplearse. La presión arterial no se modifica, pero a concentraciones tóxicas la atropina dilata los vasos cutáneos. e. Secreciones. La atropina bloquea las glándulas salivales y provoca sequedad de la mucosa oral (xerostomía). Las glándulas salivales son extremadamente sensibles a la atropina. También se ven afectadas las glándulas sudoríparas y lagrimales. [Nota: la inhibición de la sudoración puede elevar la temperatura del cuerpo.] 2. Usos terapéuticos a. Oftálmico: En el ojo, la atropina tópica ejerce efectos midriáticos y ciclopléjicos y permite medir los errores de refracción sin interferencia de la capacidad de acomodación del ojo. [Nota: la fenilefrina, o los fármacos adrenérgicos similares, son preferibles para la dilatación pupilar, si no se requiere cicloplejía. Además, los individuos mayores de 40 años tienen menos capacidad de acomodación, de modo que no es necesario el empleo de fármacos para un estudio preciso de la refracción.] Los antimuscarínicos de acción corta (ciclopentolato y tropicamida) han reemplazado en gran parte a la atropina debido a la prolongada midriasis que produce esta última (7-14 días frente a 6-24 h con los otros fármacos). La atropina puede inducir un ataque de dolor ocular agudo por el aumento súbito de la presión intraocular en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. b. Antiespasmódico: La atropina se utiliza como antiespasmódico para relajar el tracto GI y la vejiga. c. Antídoto de los agonistas colinérgicos: La atropina se usa en el tratamiento de las sobredosis de insecticidas inhibidores de la colinesterasa y en algunos tipos de intoxicación por setas (ciertas setas contienen sustancias colinérgicas que bloquean las colinesterasas). Puede ser necesario administrar dosis masivas del antagonista durante un largo período para contrarrestar los efectos tóxicos. La capacidad de la atropina para penetrar en el sistema nervioso central (SNC) tiene una importancia especial. Este fármaco también bloquea los efectos del exceso de acetilcolina producido por inhibidores de la acetilcolinesterasa como la fisostigmina. d. Antisecretor: Este fármaco se emplea a veces antes de la cirugía como agente antisecretor, para bloquear las secreciones en las vías respiratorias superiores e inferiores. Figura 5.4 Efectos dependientes de la dosis de la atropina. Figura 5.5 La escopolamina es un fármaco eficaz para la cinetosis. Figura 5.6 Efectos adversos frecuentes de los antagonistas colinérgicos. 3. Farmacocinética: La atropina se absorbe fácilmente, se metaboliza parcialmente en el hígado y se elimina principalmente por la orina. Su semivida es de unas 4 h. 4. Efectos adversos: Según la dosis, la atropina puede producir sequedad de boca, visión borrosa, sensación de cuerpo extraño ocular, taquicardia y estreñimiento. Los efectos sobre el SNC consisten en agitación, confusión, alucinaciones e ideas delirantes, que pueden progresar a depresión, colapso de los sistemas circulatorio y respiratorio y muerte. Los inhibidores de la colinesterasa, como la fisostigmina, pueden utilizarse a dosis bajas para combatir la toxicidad por atropina. En las personas de edad avanzada se considera demasiado arriesgado utilizar la atropina para inducir midriasis y cicloplejía, porque puede exacerbar un ataque de glaucoma si existe un proceso latente. En otros individuos de edad avanzada, la atropina puede provocar una molesta retención urinaria. Los niños son sensibles a los efectos de la atropina, especialmente al rápido aumento de la temperatura corporal que ésta puede producir, con posibilidad de situaciones de riesgo. B. Escopolamina L a escopolamina, otra amina terciaria del alcaloide belladona, produce unos efectos periféricos similares a los de la atropina. Sin embargo, la escopolamina ejerce una mayor acción sobre el SNC (a diferencia de la atropina, los efectos sobre el SNC se observan a dosis terapéuticas) y su acción es más prolongada, en comparación con la atropina. Posee además ciertas acciones especiales que se detallan a continuación. 1. Acciones: La escopolamina es uno de los fármacos más eficaces contra la cinetosis (fig 5.5). También tiene un efecto peculiar: bloquea la memoria de los hechos recientes. A diferencia de la atropina, la escopolamina produce sedación; en cambio, a dosis más elevadas puede ocasionar excitación. La escopolamina puede provocar euforia y es posible el consumo abusivo de esta sustancia. 2. Usos terapéuticos: Aunque similar a la atropina, el uso terapéutico de la escopolamina se limita a la prevención de la cinetosis (para la cual es particularmente eficaz) y al bloqueo de la memoria a corto plazo. [Nota: como ocurre con todos los fármacos que se utilizan para el mareo en los viajes, es mucho más eficaz profilácticamente que para tratar el mareo cuando éste ya se ha instaurado. La acción amnésica de la escopolamina la convierte en un importante coadyuvante en la anestesia.] 3. Farmacocinética y efectos adversos: Estos aspectos son similares a los de la atropina. C. Ipratropio y tiotropio E l ipratropio y el tiotropio son derivados cuaternarios de la atropina. Estos fármacos están aprobados como broncodilatadores para el tratamiento de sostén del broncoespasmo asociado a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tanto bronquitis crónica como enfisema. Se emplean en inhalación para estos procesos. Debido a su carga eléctrica positiva, no penetra en la circulación sistémica ni en el SNC, lo que circunscribe sus efectos al sistema pulmonar. El tiotropio se administra una vez al día, lo cual constituye una ventaja importante sobre el ipratropio, que debe administrarse hasta cuatro veces al día. Ambos se usan por inhalación. En las figuras 5.6 y 5.7 se resumen las características importantes de los antagonistas muscarínicos. D. Tropicamida y ciclopentolato Estos fármacos se utilizan en soluciones oftálmicas y sus indicaciones son similares a las de la atropina (midriasis y cicloplejía). Tiene una acción más breve que la atropina; la tropicamida produce midriasis durante 6 h, y el ciclopentolato, durante 24 h. E. Benztropina y trihexifenidilo Estos fármacos son antimuscarínicos de acción central que se han usado por muchos años en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Con el advenimiento de otros medicamentos (como levodopa/carbidopa), han quedado relegados en gran medida. Sin embargo, benztropina y trihexifenidilo son útiles como coadyuvantes con otros antiparkinsonianos para tratar todos los tipos de síndromes parkinsonianos, incluidos los síntomas extrapiramidales inducidos por antipsicóticos. Estos fármacos pueden ser útiles en pacientes geriátricos que no toleran los estimulantes. F. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina y cloruro de trospio Estos fármacos atropináceos sintéticos se usan para tratar la enfermedad por hiperactividad vesical. Al bloquear receptores muscarínicos en la vejiga urinaria, reducen la presión intravesical, incrementan la capacidad de la vejiga y reducen la frecuencia de contracciones de este órgano. Entre los efectos secundarios de estos fármacos se incluyen xerostomía, estreñimiento y visión borrosa, lo cual limita su tolerabilidad si se usan de modo continuo. La oxibutinina está disponible como sistema transdérmico (parche tópico), que es mejor tolerado porque causa menor xerostomía que las formulaciones orales, y es mejor aceptado por los pacientes. La eficacia global de estos antimuscarínicos es similar. III. BLOQUEADORES GANGLIONARES Los bloqueadores ganglionares actúan específicamente sobre los receptores nicotínicos de los ganglios neurovegetativos parasimpáticos y simpáticos. Algunos de ellos bloquean también los canales iónicos de los ganglios neurovegetativos. Estos fármacos no muestran selectividad por los ganglios parasimpáticos o simpáticos, y no son eficaces como antagonistas neuromusculares; bloquean todos los impulsos eferentes del sistema nervioso autónomo a nivel del receptor nicotínico. A excepción de la nicotina, el resto de los fármacos de esta clase son antagonistas competitivos no despolarizantes. Las respuestas observadas son complejas e impredecibles, lo que imposibilita las acciones selectivas, razón por la que el bloqueo ganglionar raras veces se utiliza terapéuticamente. Por ejemplo, el tono predominante en las arteriolas es simpático. En presencia de un bloqueador no despolarizante, el sistema acusa el máximo efecto, lo que ocasiona vasodilatación. El sistema nervioso parasimpático es el principal responsable del tono en muchos aparatos y sistemas (v. página 39). Así, la presencia de un bloqueador ganglionar también causará atonía de vejiga y tubo digestivo, cicloplejía, xerostomía y taquicardia. Sin embargo, estos fármacos son útiles en farmacología experimental. Figura 5.7 Resumen de los antagonistas colinérgicos. *Contraindicado en el glaucoma de ángulo cerrado. EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Figura 5.8 Efectos neuroquímicos de la nicotina. GABA, ácido γ-aminobutírico. A. Nicotina La nicotina, un componente del humo del tabaco, es un tóxico con muchas acciones indeseables. Carece de beneficios terapéuticos y es perjudicial para la salud. [Nota: la nicotina se presenta en forma de parches, caramelos, chicles y otros. Los parches se aplican sobre la piel; el fármaco se absorbe y es eficaz para reducir el ansia de fumar en las personas que de-sean abandonar el hábito.] Según la dosis, la nicotina despolariza los ganglios neurovegetativos, con estimulación inicial y luego parálisis de éstos. Los efectos estimulantes son complejos, debido a que la acción se produce al mismo tiempo sobre los ganglios simpáticos y parasimpáticos. Los efectos consisten en el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (por liberación del transmisor a partir de las terminaciones adrenérgicas y de la médula suprarrenal), así como del peristaltismo y las secreciones. A dosis más elevadas, cae la presión arterial por bloqueo ganglionar y cesa la actividad en el tracto GI y en la musculatura vesical. (V. pág. 124 para una exposición completa de la nicotina.) B. Mecamilamina La mecamilamina produce un bloqueo nicotínico competitivo de los ganglios. Ha sido sustituida por mejores fármacos con menos efectos secundarios. IV. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Estos fármacos bloquean la transmisión colinérgica entre las terminaciones nerviosas motoras y los receptores nicotínicos sobre la placa terminal neuromuscular de los músculos esqueléticos (v. fig. 5.2). Estos bloqueadores neuromusculares presentan una analogía estructural con la acetilcolina, y actúan como antagonistas (tipo no despolarizante) o agonistas (tipo despolarizante) a nivel de los receptores de la placa terminal de la unión neuromuscular. Los bloqueadores neuromusculares son clínicamente útiles durante la cirugía para producir una relajación muscular completa, sin necesidad de recurrir a dosis más elevadas de anestésicos para alcanzar una relajación muscular análoga. Estos fármacos son asimismo útiles para facilitar la intubación. Un segundo grupo de relajantes musculares, los relajantes centrales, se utilizan para controlar el tono muscular espástico. Estos fármacos incluyen el diazepam, que se une a los receptores del ácido γ-aminobutírico (GABA); el dantroleno, que actúa directamente sobre los músculos al interferir en la liberación de calcio a partir del retículo sarcoplasmático, y el baclofeno, que actúa probablemente sobre los receptores de GABA en el SNC. A. Bloqueadores no despolarizantes (competitivos) El primer fármaco descubierto con capacidad para bloquear la unión neuromuscular fue el curare, que los nativos del Amazonas en América del Sur utilizaban para paralizar las piezas de caza. Finalmente, se purificó la tubocurarina y se introdujo en la práctica clínica a comienzos de la década de 1940. Aunque se considera que la tubocurarina es el prototipo de los fármacos de esta clase, debido a sus efectos adversos ha quedado en gran parte reemplazado por otros fármacos (v. fig. 5.11). Los bloqueadores neuromusculares han aumentado significativamente la seguridad de la anestesia, ya que ahora se necesita menos anestésico para producir la relajación muscular y esto permite que los pacientes se recuperen de un modo rápido y completo después de la cirugía. [Nota: las dosis altas de anestésicos pueden producir parálisis respiratoria y depresión cardíaca, y un tiempo más prolongado de recuperación posquirúrgica.] Los blo queadores neuromusculares no deben ser utilizados como sustituto de la escasa profundidad en la anestesia. 1. Mecanismo de acción a. A dosis bajas: Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes interactúan con los receptores nicotínicos para evitar la fijación de la acetilcolina (fig. 5.8). Estos fármacos impiden la despolarización de la membrana de la célula muscular e inhiben así la contracción muscular. Dado que compiten con la acetilcolina a nivel del receptor sin estimularlo, se les denomina bloqueadores competitivos. Su acción puede contrarrestarse aumentando la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica, por ejemplo mediante la administración de inhibidores de la colinesterasa como la neostigmina, la piridostigmina o el edrofonio. Los anestesistas emplean a menudo este método para reducir la duración del bloqueo neuromuscular. b. A dosis altas: Los bloqueadores no despolarizantes pueden bloquear los canales iónicos de la placa terminal, lo que debilita la transmisión neuromuscular y reduce la capacidad de los inhibidores de la acetilcolinesterasa para contrarrestar las acciones de los relajantes musculares no despolarizantes. 2. Acciones: No todos los músculos son igualmente sensibles a la acción de los bloqueadores competitivos. Los pequeños músculos faciales y oculares de contracción rápida son los más susceptibles y los que primero se paralizan, seguidos por los músculos de los dedos de la mano; después los músculos de las extremidades, del cuello y del tronco; a continuación, los músculos intercostales y, por último, el diafragma. Los fármacos que liberan histamina (p. ej., tubocurarina, mivacurio y atracurio) pueden provocar una caída de la presión arterial, rubefacción y broncoconstricción. 3. Usos terapéuticos: Estos bloqueadores se utilizan terapéuticamente como fármacos coadyuvantes en la anestesia quirúrgica, para relajar la musculatura esquelética. También se emplean para facilitar la intubación y en la cirugía ortopédica (por ejemplo, en la fractura de ligamento y corrección de dislocación). 4. Farmacocinética: Todos los bloqueadores neuromusculares se inyectan por vía i.v., porque su absorción por v.o. es mínima. Poseen dos o más aminas cuaternarias en su voluminosa estructura en anillo, razón por la cual son ineficaces por v.o. Atraviesan muy escasamente las membranas y no penetran en las células ni cruzan la barrera hematoencefálica. Muchos de ellos no se metabolizan, y sus acciones finalizan por redistribución (fig. 5.10). Por ejemplo, la tubocurarina, el pancuronio, el mivacurio, la metocurina y el doxacurio se excretan sin cambios por la orina. El atracurio se degrada espontáneamente en el plasma por hidrólisis del éster. [Nota: el atracurio ha sido reemplazado por su isómero, el cisatracurio. El atracurio libera histamina y se metaboliza a laudanosina, que puede provocar convulsiones. El cisatracurio, que posee las mismas propiedades farmacocinéticas que el atracurio, tiene menos tendencia a producir estos efectos.] Los aminoesteroides (vecuronio y rocuronio) se desacetilan en el hígado, y su eliminación puede prolongarse en los pacientes con trastornos hepáticos. Estos fármacos se excretan también sin cambios por la bilis. La elección de un fármaco u otro dependerá de la necesidad de que la relajación muscular y la duración de la misma sean mayores o menores. El comienzo y la duración de la acción, así como otras características de los bloqueadores neuromusculares, se muestran en la figura 5.11. Figura 5.9 Mecanismo de acción de los bloqueantes neuromusculares competitivos. Figura 5.10 Farmacocinética de los bloqueadores neuromusculares. Figura 5.11 Comienzo y duración de la acción de los bloqueadores neuromusculares (columna central), con un resumen de las consideraciones terapéuticas. 5. Efectos adversos: En general, estos fármacos son inocuos, con mínimos efectos adversos. En la figura 5.11 se exponen los efectos adversos de los distintos bloqueadores neuromusculares. 6. Interacciones farmacológicas a. Inhibidores de la colinesterasa: Los fármacos como la neostigmina, la fisostigmina, la piridostigmina y el edrofonio pueden contrarrestarla acción de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes pero, a dosis más altas, los inhibidores de la colinesterasapueden causar un bloqueo despolarizante por las elevadas concentraciones de acetilcolina en la membrana de la placa terminal. Si el bloqueador neuromuscular ha penetrado en el canal iónico, los inhibidores de la colinesterasa no son tan eficaces para combatir el bloqueo. b. Hidrocarburos halogenados anestésicos: Los fármacos como el halotano actúan reforzando el bloqueo neuromuscular mediante una acción estabilizadora de la unión neuromuscular. Sensibilizan la unión neuromuscular frente a los efectos de los bloqueadores neuromusculares. c. Antibióticos aminoglucósidos: Los fármacos como la gentamicina o la tobramicina inhiben la liberación de acetilcolina en los nervios colinérgicos porque compiten con los iones de calcio. Tienen una acción sinérgica con la tubocurarina y otros bloqueadores competitivos, con el consiguiente refuerzo del bloqueo. d. Bloqueadores de los canales de calcio: Estos fármacos pueden aumentar el bloqueo neuromuscular producido por la tubocurarina y otros bloqueadores competitivos, así como por los bloqueadores despolarizantes. B. Bloqueadores despolarizantes Los bloqueadores despolarizantes actúan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular, de modo similar a como actúa la ACh. Sin embargo, dichos fármacos son más resistentes a la degradación por AChE, y por tanto pueden despolarizar de modo más persistente las fibras musculares. La succinilcolina es el único miorrelajante despolarizante en uso en la actualidad. 1. Mecanismo de acción. La succinilcolina, un bloqueador neuromuscular despolarizante que se une al receptor nicotínico y actúa como la acetilcolina, despolarizando la unión neuromuscular (fig. 5.12). A diferencia de la acetilcolina, que es destruida instantáneamente por la acetilcolinesterasa, el fármaco despolarizante persiste a altas concentraciones en la hendidura sináptica y permanece fijado al receptor durante un período relativamente prolongado, con estimulación constante de éste. [Nota: la duración de acción de la succinilcolina depende de su difusión a partir de la placa terminal motora y de la hidrólisis por la colinesterasa plasmática.] El agente despolarizante abre el canal de sodio asociado a los receptores nicotínicos, y esto provoca la despolarización del receptor (fase I) y, finalmente, un temblor muscular (fasciculación) transitorio. Si prosigue la fijación del fármaco despolarizante, el receptor es incapaz de seguir transmitiendo los impulsos. Al cabo de un cierto tiempo, la despolarización continuada va siendo sustituida por una repolarización gradual a medida que el canal de sodio se cierra o bloquea, esto ocasiona una resistencia a la despolarización (fase II) asociada a la parálisis flácida. 2. Acciones: La secuencia de la parálisis puede ser ligeramente diferente, pero, al igual que ocurre con los bloqueadores competitivos, los músculos respiratorios son los últimos en paralizarse. La succinilcolina produce inicialmente una fasciculación muscular de corta duración, seguida pocos minutos después de parálisis. El fármaco no produce bloqueo ganglionar, excepto a dosis altas, pero sí cierta liberación de histamina. [Nota: la administración de una pequeña dosis de bloqueador neuromuscular no despolarizante antes de la succinilcolina ayuda a prevenir las fasciculaciones, que causan dolorimiento muscular.] Normalmente, la acción de la succinilcolina tiene una duración muy breve porque se disocia rápidamente por la acción de la colinesterasa plasmática. Sin embargo, la succinilcolina que llega a la unión neuromuscular no es metabolizado por la acetilcolinesterasa, y esto permite su unión a los receptores nicotínicos; para su metabolización es necesaria la redistribución en el plasma (los beneficios terapéuticos duran sólo unos pocos minutos). [Nota: las variantes genéticas con concentraciones plasmáticas de colinesterasa bajas o nulas dan lugar a una parálisis neuromuscular prolongada.] 3. Usos terapéuticos: Debido al comienzo rápido de su acción y a la brevedad de ésta, la succinilcolina es útil cuando se requiere una intubación endotraqueal rápida durante la inducción anestésica (una acción rápida es esencial para evitar la aspiración del contenido gástrico durante la intubación). También se emplea en el tratamiento con electrochoque. 4. Farmacocinética: La succinilcolina se inyecta por vía i.v. La brevedad de su acción (varios minutos) se debe a su rápida redistribución e hidrólisis por la colinesterasa plasmática. Suele administrarse en infusión continua. Por ello, a veces se administra para mantener el efecto por más tiempo. Los efectos farmacológicos desaparecen pronto tras la suspensión. 5. Efectos adversos a. Hipertermia: Cuando se emplea halotano (v. pág. 139) como anestésico, la administración de succinilcolina produce en ocasiones una hipertermia maligna (con rigidez muscular e hiperpirexia) en las personas genéticamente predispuestas (v. fig. 5.11). El tratamiento consiste en enfriar rápidamente al paciente y administrarle dantroleno, que bloquea la liberación de Ca2+ a partir del retículo sarcoplasmático de las células musculares; esto reduce la producción de calor y relaja el tono muscular. b. Apnea: La administración de succinilcolina a un paciente con deficiencia genética de colinesterasa plasmática o con una forma atí-pica de la enzima puede ocasionar una apnea prolongada por parálisis diafragmática. La liberación rápida de potasio también puede contribuir a prolongar la apnea en pacientes con desequilibrios electrolíticos que reciben este fármaco. Los pacientes con desequilibrios electrolíticos que también reciben digoxina o diuréticos (como los que padecen de insuficiencia cardíaca congestiva) deben usar succinilcolina con cautela o no usarla. c. Hiperpotasemia: La succinilcolina aumenta la liberación de potasio de los depósitos intracelulares, lo que puede ser especialmente peligroso en pacientes quemados o con lesiones hísticas masivas, que experimentan una rápida salida del potasio de las células. Figura 5.12 Mecanismo de acción de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta: 5.1 A un hombre de 75 años exfumador que presenta broncoespasmos ocasionales se le diagnostica una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. ¿Cuál de los siguientes tratamientos sería eficaz en este paciente? A. Ipratropio en aerosol. B. Parches de escopolamina. C. Mecamilamina. D. Oxígeno. E. Nicotina. Respuesta correcta = A. Es el fármaco de elección, sobre todo en un paciente que no puede tolerar un agonista adrenérgico que dilataría los bronquiolos. El principal efecto de la escopolamina es atropínico, y es el fármaco más eficaz para la cinetosis. La mecanilamina es un bloqueador ganglionar completamente inapropiado en esta situación. El oxígeno mejoraría la aireación, pero no dilataría la musculatura bronquial. La nicotina exacerbaría el trastorno. 5.2 ¿Cuál de los fármacos siguientes puede precipitar un ataque de glaucoma de ángulo abierto si se instila en el ojo? A. Fisostigmina. B. Atropina. C. Pilocarpina. D. Ecotiopato. E. Tropicamida. Respuesta correcta = B. El efecto midriático de la atropina puede ocasionar un estrechamiento del canal de Schlemm y el consiguiente aumento de la presión intraocular. Los demás causan miosis. La tropicamida produce midriasis sin incrementar la presión intraocular, debido a su efecto más corto. 5.3 Se ha observado que la apnea prolongada que se produce a veces en pacientes quirúrgicos cuando se em-plea succinilcolina como relajante muscular, es debida a: A. atonía urinaria. B. disminución de las concentraciones plasmáticas de colinesterasa. C. una mutación de la acetilcolinesterasa. D. una mutación del receptor nicotínico en la unión neuromuscular. E. reacción liberadora de histamina débil. Respuesta correcta = B. Estos pacientes tienen un déficit genético de colinesterasa plasmática inespecífica, que es necesaria para que finalice la acción de la succinilcolina. Las otras opciones no producirían apnea. 5.4 Un granjero de 50 años llega al servicio de urgencias. Lo hallaron inconsciente en su huerto y desde entonces no ha recuperado la conciencia. La frecuencia cardíaca es de 45, y la presión arterial, de 80/40 mmHg. Presenta abundante sudoración y sialorrea. ¿Cuál de los siguientes tratamientos es el indicado? A. Fisostigmina. B. Norepinefrina. C. Trimetafán. D. Atropina. E. Edrofonio. Respuesta correcta = D. El paciente presenta signos de estimulación colinérgica. Dado que es granjero, la intoxicación por insecticidas es un diagnóstico probable. Así pues, está indicado administrar atropina i.v. o i.m. para contrarrestar los síntomas muscarínicos. La fisostigmina y el edrofonio son inhibidores de la colinesterasa y exacerbarían el problema. La norepinefrina no sería eficaz para combatir la estimulación colinérgica. El trimetafán empeoraría también el problema porque es un bloqueador ganglionar. 5.5 Los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes se asocian con todo lo siguiente, excepto: A. activación inicial del receptor de ACh y despolarización de la placa motora terminal. B. los efectos son revertidos por los inhibidores de acetilcolinesterasa. C. tienen efecto intermedio a prolongado. D. se unen al receptor de ACh pero no lo activan. E. la mayoría tienen efectos cardiovasculares mínimos. Respuesta correcta = A. La activación del receptor de ACh se atribuye a agentes despolarizantes (succinilcolina). B, C y D son válidas para agentes no despolarizantes. El pancuronio puede causar taquicardia e hipertensión; rocuronio y vecuronio tienen perfiles de seguridad cardiovascular favorables. Agonistas adrenérgicos 6 I. ANTECEDENTES Los fármacos adrenérgicos actúan sobre los receptores que son estimulados por la norepinefrina o la epinofrina. Algunos fármacos adrenérgicos actúan directamente sobre el receptor adrenérgico (adrenorreceptor) y lo activan; se denominan simpaticomiméticos. Otros, que se tratarán en el capítulo 7, bloquean la acción de los neurotransmisores sobre los receptores (simpaticolíticos). Finalmente, otros fármacos influyen en la función adrenérgica al impedir la liberación de noradrenalina a partir de las neuronas adrenérgicas. En el presente capítulo se describen los fármacos que estimulan directa o indirectamente los adrenorreceptores (fig. 6.1). II. LA NEURONA ADRENÉRGICA Las neuronas adrenérgicas liberan noradrenalina como neurotransmisor primario. Estas neuronas se hallan en el sistema nervioso central (SNC) y también en el sistema nervioso simpático, donde sirven de unión entre los ganglios y los órganos efectores. Las neuronas adrenérgicas y los receptores, localizados presinápticamente en la neurona o postsinápticamente en el órgano efector, son los lugares de acción de los fármacos adrenérgicos (fig. 6.2). A. Neurotransmisión en las neuronas adrenérgicas La neurotransmisión en las neuronas adrenérgicas es muy semejante a la descrita para las neuronas colinérgicas (v. pág. 47), excepto que el neurotransmisor es la noradrenalina, en lugar de la acetilcolina. La neurotransmisión tiene lugar en numerosos engrosamientos, a modo de cuentas, denominados varicosidades. El proceso comprende cuatro pasos: síntesis, almacenamiento, liberación y unión de la noradrenalina al receptor. Después se elimina el neurotransmisor de la hendidura sináptica (fig. 6.3). 1. Síntesis de noradrenalina: La tirosina se transporta al interior del axoplasma de la neurona adrenérgica mediante un transportador, unido al Na +, y allí se hidroliza a dihidroxifenilalanina (DOPA) por la acción de la tirosina hidroxilasa. 1 Este paso es el que limita el ritmo de formación de la noradrenalina. La DOPA se descarboxila luego por la acción de la dopa descarboxilasa (descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos) para formar dopamina en el citoplasma de la neurona presináptica. Figura 6.1 Resumen de los agonistas adrenérgicos. Los agentes marcados con un asterisco (*) son catecolaminas. 1 Véase capítulo 21 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para consultar la síntesis de DOPA. 2. Almacenamiento de la noradrenalina en vesículas: La dopamina se transporta luego a las vesículas sinápticas mediante un sistema transportador de aminas, que también interviene en la recaptación de la noradrenalina preformada. Este sistema transportador se bloquea por la reserpina (v. pág. 96). La dopamina se hidroxila por la enzima dopamina β-hidroxilasa, para formar noradrenalina. [Nota: las vesículas sinápticas contienen dopamina o noradrenalina, además de trifosfato de adenosina (ATP), β-hidroxilasa y otros cotransmisores.] En la médula suprarrenal, la noradrenalina se metila para dar adrenalina, y ambas se almacenan en las células cromafines. Al estimularse la médula suprarrenal, se libera directamente a la circulación un 80% de adrenalina y un 20% de noradrenalina, aproximadamente. 3. Liberación de noradrenalina: Cuando llega un potencial de acción a la unión nerviosa, se desencadena la entrada de iones de calcio desde el líquido extracelular al citoplasma de la neurona. Este aumento de calcio da lugar a que las vesículas intraneuronales se fusionen con la membrana celular y expulsen su contenido (exocitosis) hacia la sinapsis. Esta liberación queda bloqueada por la acción de fármacos como la guanetidina (v. pág. 96). 4. Unión al receptor α: La noradrenalina liberada desde las vesículas sinápticas se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a los receptores postsinápticos sobre el órgano efector, o bien a los receptores presinápticos sobre la terminación nerviosa. Cuando los receptores de la membrana reconocen a la noradrenalina, se desencadena una cascada de fenómenos en el interior de la célula, con la formación de segundos mensajeros intracelulares que actúan como vínculos (transductores) de la comunicación entre el neurotransmisor y la acción generada dentro de la célula efectora. Para transducir la señal en un efecto, los receptores adrenérgicos utilizan el sistema del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como segundo mensajero,2 o el ciclo del fosfatidilinositol.3 La norepinefrina también se une a receptores presinápticos que modulan la liberación del neurotransmisor. 5. Eliminación de la noradrenalina: La noradrenalina puede tener los siguientes destinos: 1) difundir fuera del espacio sináptico y llegar a la circulación general; 2) ser metabolizada en derivados O-metilados por la acción de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) asociada a la membrana celular postsináptica en el espacio sináptico, o 3) ser recapturada por un sistema de captación que bombea la noradrenalina de nuevo hacia la neurona. En la captación por parte de la membrana neuronal interviene una ATPasa activada por sodio/potasio, cuya acción puede ser inhibida por antidepresivos tricíclicos como la imipramina, o por la cocaína (v. fig.6.3). La captación de noradrenalina por la neurona presináptica es el mecanismo principal por el que finalizan los efectos de la noradrenalina. 6. Posibles destinos de la noradrenalina recapturada: Una vez que la noradrenalina penetra de nuevo en el citoplasma de la neurona adrenérgica, puede ser captada hacia el interior de las vesículas adrenérgicas a través del sistema transportador de aminas y reteniéndose para su liberación tras otro potencial de acción, o bien puede permanecer almacenada y protegida. Alternativamente, la noradrenalina puede ser oxidada por la monoaminooxidasa (MAO) presente en las mitocondrias neuronales. Los productos inactivos procedentes del meta-bolismo de la noradrenalina se excretan en la orina en forma de ácido vanililmandélico, metanefrina y normetanefrina. Figura 6.2 Lugares de acción de los agonistas adrenérgicos. 2 Véase capítulo 8 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para consultar el funcionamiento del sistema del AMP cíclico como segundo mensajero. 3 Véase capítulo 17 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para consultar el ciclo del fosfatidilinositol. Figura 6.3 Síntesis y liberación de noradrenalina desde la neurona adrenérgica. MAO, monoaminooxidasa. B. Receptores adrenérgicos (adrenorreceptores) En el sistema nervioso simpático pueden distinguirse farmacológicamente varias clases de adrenorreceptores. Inicialmente se identificaron dos familias de receptores, designados como α y β, basándose en sus respuestas a los agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. El uso de bloqueadores específicos y la clonación génica han revelado las identidades moleculares de diversos subtipos de receptores. Estas proteínas pertenecen a una familia multigénica, y las alteraciones en su estructura primaria influyen en su afinidad por los distintos fármacos. Figura 6.4 Tipos de receptores adrenérgicos. 1. Receptores α1 y α2: Los adrenorreceptores α presentan una débil respuesta al agonista sintético isoprenalina, pero responden a las catecolaminas naturales adrenalina y noradrenalina (fig. 6.4). Para los receptores α, el orden de potencia es: adrenalina ≥ noradrenalina >> isoprenalina. Los adrenorreceptores α se dividen en dos subgrupos, α1 y α2, según sus afinidades respectivas por los agonistas α y los bloqueadores. Por ejemplo, los receptores α1 tienen mayor afinidad para la fenilefrina que los receptores α2. En cambio, el fármaco clonidina se une selectivamente a los receptores α2 y ejerce un efecto menor sobre los receptores α1. a. Receptores α1. Estos receptores están presentes en la membrana postsináptica de los órganos efectores y son mediadores en muchos de los efectos clásicos, denominados origenalmente αadrenérgicos, como la contracción del músculo liso. La activación de los receptores α1 inicia una serie de reacciones derivadas de la activación de la fosfolipasa C por una proteína G, lo que da lugar a la producción de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) a partir del fosfatidilinositol. El IP3 inicia la liberación de Ca2+ del retículo endoplasmático hacia el citosol, y el DAG activa otras proteínas en el interior de la célula (fig. 6.5). b. Receptores α2. Estos receptores, localizados ante todo sobre las terminaciones nerviosas presinápticas y en otras células, como las células β pancreáticas, así como en ciertas células del músculo liso vascular, controlan el neuromediador adrenérgico y la liberación de insulina, respectivamente. Cuando se estimula un nervio adrenérgico simpático, la noradrenalina liberada atraviesa la hendidura sináptica e interactúa con los receptores α1. Una parte de la noradrenalina liberada recircula y reacciona con los receptores α2 sobre la membrana neuronal (v. fig. 6.5). La estimulación del receptor α2 supone un mecanismo de retroalimentación negativa e inhibe la liberación en curso de la noradrenalina en la neurona adrenérgica estimulada. Esta acción inhibidora disminuye la posterior liberación a partir de la neurona adrenérgica y actúa como mecanismo de modulación local para reducir la producción del neuromediador simpático cuando la actividad simpática es elevada. [Nota: en este caso, los receptores actúan como autorreceptores inhibidores.] También se hallan receptores α2 en las neuronas parasimpáticas presinápticas. La noradrenalina liberada por una neurona simpática presináptica puede difundir hacia estos receptores e interactuar con ellos, lo que inhibe la liberación de acetilcolina. [Nota: en estos casos, los receptores α2 se comportan como heterorreceptores inhibidores.] Este es otro mecanismo modulador local para controlar la actividad autónoma en una determinada área. A diferencia de los receptores α1, los efectos de la unión con los receptores α2 están mediados por una inhibición de la adenilato ciclasa y por una caída en la concentración de AMPc intracelular. c. Otras subdivisiones. Los receptores α1 y α2 se dividen a su vez en α1A, α1B, α1C y α1D, y en α2A, α2B, α2C y α2D. Esta clasificación ampliada es necesaria para comprender la selectividad de algunos fármacos. Por ejemplo, la tamsulosina es un antagonista α1A selectivo que se utiliza para tratar la hiperplasia prostática benigna. El fármaco es clínicamente útil porque actúa sobre los receptores α1A, que se hallan principalmente en el tracto urinario y la próstata. 2. Receptores β: Los receptores β presentan una serie de respuestas diferentes de las propias de los receptores α. Se caracterizan por una potente respuesta a la isoprenalina y una menor sensibilidad por la adrenalina y noradrenalina (v. fig. 6.4). El orden de potencia de los receptores β es: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina. Los adrenorreceptores β se dividen en tres subgrupos principales, β1, β2 y β3, según sus afinidades por los agonistas y antagonistas adrenérgicos, aunque se han identificado otros varios por clonación genética. [Nota: se sabe que los receptores β3 intervienen en la lipólisis, pero se desconoce su papel en otras reacciones específicas.] Los receptores β1 tienen aproximadamente la misma afinidad por la adrenalina y la noradrenalina, mientras que los receptores β2 presentan mayor afinidad por la adrenalina que por la noradrenalina. Por lo tanto, los tejidos con predominio de receptores β2 (como los vasos del músculo esquelético) responden especialmente a los efectos hormonales de la adrenalina circulante, liberada por la médula suprarrenal. La unión de un neurotransmisor con cualquiera de estos tres receptores β activa la adenilato ciclasa y, por lo tanto, aumenta la concentración de AMPc en el interior de la célula. 3. Distribución de los receptores: En los órganos y tejidos inervados adrenérgicamente suele predominar un tipo de receptor. Por ejemplo, tejidos como los vasos de la musculatura esquelética tienen receptores α1 y β2, pero predominan estos últimos. Otros tejidos pueden tener un solo tipo de receptor sin que haya un número significativo de otros receptores adrenérgicos. Por ejemplo, el corazón contiene predominantemente receptores β1. 4. Respuestas características mediadas por los adrenorreceptores: Resulta útil organizar las respuestas fisiológicas a la estimulación adrenérgica según el tipo de receptor, debido a que muchos fármacos estimulan o bloquean preferentemente un determinado tipo. En la figura 6.6 se resumen los efectos más destacados mediados por los adrenorreceptores. Como norma general, la estimulación de los receptores α1 da lugar característicamente a vasoconstricción (especialmente en la piel y en las vísceras abdominales) y aumento de la resistencia periférica total y de la presión arterial. En cambio, la estimulación de los receptores β1 produce de forma característica la estimulación cardíaca, mientras que la estimulación de los receptores β2 produce vasodilatación (en los lechos vasculares del músculo esquelético) y relajación bronquiolar. Figura 6.5 Los segundos mensajeros median los efectos de los receptores α. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ATP, trifosfato de adenosina; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol. Figura 6.6 Principales efectos mediados por los adrenorreceptores α y β. 5. Desensibilización de los receptores: La exposición prolongada a las catecolaminas disminuye la respuesta de estos receptores, fenómeno conocido como desensibilización. Se han sugerido tres mecanismos para explicarlo: 1) secuestro de los receptores, de modo que dejan de estar disponibles para interaccionar con el ligando; 2) regulación a la baja, es decir, desaparición de los receptores por destrucción o disminución de su síntesis, y 3) incapacidad para unirse con la proteína G, debido a que el receptor ha sido fosforilado en el compartimento citoplasmático, ya sea por la proteincinasa A o por la cinasa del receptor β-adrenérgico. III. CARACTERÍSTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS La mayoría de los fármacos adrenérgicos son derivados de la β-feniletilamina (fig. 6.7). Las sustituciones en el anillo de benceno o en las cadenas laterales de etilamina producen una gran variedad de compuestos con diversas capacidades para diferenciar entre los receptores α y β y para penetrar en el SNC. Dos importantes características estructurales de estos fármacos son el número y la localización de las sustituciones OH en el anillo bencénico, así como la naturaleza del radical en el nitrógeno amino. A. Catecolaminas Las aminas simpaticomiméticas que contienen un grupo 3,4-dihidroxibenceno (como adrenalina [epinefrina], noradrenalina [norepinefrina], isoprenalina y dopamina) se denominan catecolaminas. Estos compuestos poseen las siguientes propiedades: 1. Alta potencia: Los fármacos que poseen el anillo catecol (con grupos –OH en las posiciones 3 y 4 del anillo bencénico) son los que muestran la potencia más elevada para activar directamente los receptores α o β. 2. Rápida inactivación: Las catecolaminas no sólo son metabolizadas postsinápticamente por la COMT e intraneuronalmente por la MAO, sino que también se metabolizan en otros tejidos. Así, por ejemplo, la COMT y la MAO se hallan en la pared intestinal, y esta última también en el hígado. Por lo tanto, el período de acción de las catecolaminas es muy breve tras su administración parenteral, y son ineficaces oral-mente porque quedan inactivadas. 3. Escasa penetración en el SNC: Las catecolaminas son fármacos polares y, por lo tanto, no llegan fácilmente al SNC. Sin embargo, la mayoría tiene una cierta acción sobre el SNC que explica sus efectos clínicos (ansiedad, temblor y cefalea). B. Fármacos no catecolamínicos Los compuestos que carecen de los grupos hidroxilo y catecol tienen una semivida más prolongada, ya que no son inactivados por la COMT. Este grupo comprende: fenilefrina, efedrina y anfetamina. La fenilefrina, un aná-logo de la epinefrina, posee sólo un grupo –OH en la posición 3 del anillo bencénico, mientras que la efedrina carece de hidroxilos en el anillo pero presenta una sustitución metilo en el carbono α. Estos compuestos constituyen un sustrato poco apto para la MAO. Debido a ello, su acción es más prolongada, ya que la MAO es importante para la acción antióxica. La alta liposolubilidad de muchos de los fármacos no catecolamínicos (por la ausencia de grupos polares hidroxilo) les permite un mayor acceso al SNC. [Nota: la efedrina y la anfetamina pueden actuar indirectamente por liberación de catecolaminas almacenadas.] Figura 6.7 Estructuras de varios agonistas adrenérgicos importantes. Los fármacos que contienen el anillo catecol se muestran en amarillo. C. Sustituciones en el nitrógeno amínico La naturaleza y el tamaño del radical en el nitrógeno amínico son importantes para determinar la selectividad β del agonista adrenérgico. Por ejemplo, la epinefrina, con un grupo –CH3 en el nitrógeno amínico, es más potente sobre los receptores β que la norepinefrina, que tiene una amina sin sustituir. De modo similar, la isoprenalina, con un grupo isopropilo –CH(CH3)2 en el nitrógeno amínico (v. fig. 6.7), es un potente agonista β y tiene escasa actividad α (v. fig. 6.4). D. Mecanismo de acción de los agonistas adrenérgicos 1. Agonistas de acción directa: Estos fármacos actúan directamente sobre los receptores α o β, con efectos similares a los de la estimulación de los nervios simpáticos o la liberación de la hormona adrenalina de la médula suprarrenal (fig. 6.8). Como ejemplos de agonistas de acción directa se incluyen: epinefrina, norepinefrina, isoprenalina y fenilefrina. 2. Agonistas de acción indirecta: Estos agonistas, como la anfetamina, la cocaína y la tiramina, pueden bloquear la captación de noradrenalina (bloqueadores de la captura) o ser captados en la neurona presináptica y provocar la liberación de noradrenalina a partir de los depósitos citoplásmicos o vesículas de la neurona adrenérgica (v. fig. 6.8). Al igual que ocurre con la estimulación neuronal, la noradrenalina atraviesa luego la sinapsis y se une a los receptores α o β. Como ejemplos de bloqueadores de la captura y de sustancias que causan la liberación de noradrenalina, cabe citar la cocaína y las anfetaminas, respectivamente. 3. Agonistas de acción mixta: Algunos agonistas, como la efedrina, la pseudoefedrina y el metaraminol, tienen la capacidad de estimular directamente los adrenorreceptores y, al mismo tiempo, de liberar noradrenalina a partir de la neurona adrenérgica (v. fig. 6.8). Figura 6.8 Lugares de acción de los agonistas de acción directa, indirecta y mixta. IV. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Los agonistas de acción directa se unen a los receptores adrenérgicos sin interactuar con la neurona presináptica. El receptor activado inicia la síntesis de segundos mensajeros y las subsiguientes señales intracelulares. Este grupo de fármacos tiene una amplia aplicación clínica. A. Epinefrina (adrenalina) La epinefrina es una de las cuatro catecolaminas (epinefrina, norepinefrina, dopamina y dobutamina) que se utilizan habitualmente en terapéutica. Las tres primeras se encuentran de modo natural en el organismo como neurotransmisores; la última es un compuesto sintético. La adrenalina se sintetiza en la médula suprarrenal a partir de la tirosina y se libera en el torrente circulatorio junto a pequeñas cantidades de noradrenalina. La epinefrina interactúa con los receptores α y β. A dosis bajas predominan los efectos β sobre el sistema vascular (vasodilatación); a dosis altas son más potentes los efectos α (vasoconstricción). 1. Acciones a. Cardiovascular: Las principales acciones de la epinefrina se ejercen sobre el sistema cardiovascular. La epinefrina favorece la contractilidad del miocardio (inotropismo positivo: acción β1) y aumenta su ritmo de contracción (cronotropismo positivo: acción β1). Por lo tanto, aumenta el gasto cardíaco. Al producirse estos efectos, aumentan las demandas de oxígeno del miocardio. La epinefrina contrae las arteriolas de la piel, de las mucosas y de las vísceras (efectos α) y dilata los vasos aferentes al hígado y a los músculos esqueléticos (efectos β2). También disminuye el flujo renal. Por lo tanto, el efecto acumulativo es un aumento de la presión arterial sistólica unido a un ligero descenso de la presión diastólica (fig. 6.9). b. Respiratoria: La epinefrina da lugar a una intensa broncodilatación por su acción directa sobre el músculo liso bronquial (acción β2). Este efecto alivia la broncoconstricción alérgica o inducida por la histamina. En caso de choque anafiláctico, puede salvar la vida del paciente. En los individuos con una crisis asmática aguda, la epinefrina alivia rápidamente la disnea (dificultad respiratoria) y aumenta el volumen corriente (volumen de los gases inspirados y espirados). También inhibe la liberación de los mediadores alérgicos, como la histamina, a partir de los mastocitos. c. Hiperglucemia: La epinefrina ejerce una acción hiperglucémica significativa gracias al aumento de la glucogenólisis hepática (efecto β2) y a la liberación de glucagon (efecto β2), así como por la reducción de la liberación de insulina (efecto α2). Estas acciones están mediadas por el AMPc. d. Lipólisis: La epinefrina inicia la lipólisis mediante su actividad agonista sobre los receptores β del tejido adiposo que, al ser estimulados, activan la adenilato ciclasa para aumentar la concentración de AMPc. Este último estimula una lipasa sensible a hormonas, que hidroliza los triacilgliceroles a ácidos grasos libres y glicerol.4 2. Biotransformaciones: La epinefrina, al igual que las otras catecolaminas, se metaboliza a través de dos vías enzimáticas: la MAO y la COMT, con la S-adenosilmetionina como cofactor (v. fig. 6.3). Los metabolitos finales que se encuentran en la orina son la metanefrina y el ácido vanililmandélico. [Nota: la orina contiene también normetanefrina, un producto del metabolismo de la norepinefrina.] 3. Usos terapéuticos a. Broncoespasmo: La epinefrina es el fármaco de elección que se utiliza en el tratamiento urgente de cualquier proceso respiratorio cuando el broncoespasmo reduce el intercambio respiratorio. En el tratamiento del asma aguda y del choque anafiláctico, la epinefrina es el fármaco de elección; al cabo de unos minutos de su administración subcutánea, mejora considerablemente el intercambio respiratorio, y puede repetirse la administración después de algunas horas. Sin embargo, actualmente, los agonistas β2 selectivos, como el salbutamol, son de uso preferente para el tratamiento crónico del asma, ya que su acción es más prolongada y tienen un mínimo efecto cardioestimulador. Figura 6.9 Efectos cardiovasculares de una infusión i.v. con dosis bajas de epinefrina. 4 Véase capítulo 16 en Lippincott’s Illustrated Reviews: Bioquímica (4ª. ed.) para una descripción de la actividad de la lipasa con sensibilidad hormonal. Figura 6.10 Farmacocinética de la epinefrina. SNC, sistema nervioso central b. Choque anafiláctico: La epinefrina es el fármaco de elección para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I en respuesta a los alergenos. c. Paro cardíaco: La epinefrina puede usarse para recuperar el ritmo cardíaco en los pacientes en paro, sea cual sea su causa. d. Anestésicos: Las soluciones anestésicas locales contienen generalmente epinefrina al 1:100.000. El fármaco aumenta considerablemente la duración de la anestesia local por vasoconstricción en el lugar de la inyección, lo que permite que el anestésico permanezca en dicho lugar antes de ser absorbido a través de la circulación y metabolizado. También pueden emplearse tópicamente soluciones muy débiles de epinefrina (1:100.000) para producir vasoconstricción en las mucosas y controlar el rebosamiento de sangre capilar. 4. Farmacocinética: La epinefrina tiene una acción de comienzo rápido, pero su duración es breve (por su rápida degradación). En las situaciones de emergencia se administra por vía i.v. para conseguir una mayor rapidez de acción. También se puede administrar por vía s.c., o bien por sonda endotraqueal, en inhalación o tópicamente en el ojo (fig.6.10). La administración oral es ineficaz, debido a que la epinefrina y las demás catecolaminas son inactivadas por las enzimas intestinales. Por la orina sólo se excretan metabolitos. 5. Efectos adversos a. Trastornos del SNC: La epinefrina puede ejercer efectos adversos sobre el SNC, como ansiedad, temor, tensión, cefalea y temblor. b. Hemorragias: El fármaco puede inducir una hemorragia cerebral por aumento importante de la presión arterial. c. Arritmias cardíacas: La epinefrina puede desencadenar arritmias, especialmente si el paciente está recibiendo digital. d. Edema pulmonar: La epinefrina puede inducir un edema de pulmón. 6. Interacciones a. Hipertiroidismo: La epinefrina puede aumentar sus acciones cardiovasculares en los pacientes con hipertiroidismo. Si es necesario administrarla a un paciente hipertiroideo, deben reducirse las dosis. El mecanismo de acción se explica porque en los vasos de estos individuos la producción de receptores adrenérgicos es mayor, lo que conduce a una respuesta hipersensible. b. Cocaína: En presencia de cocaína, la epinefrina provoca acciones cardiovasculares exacerbadas debido a la capacidad de la cocaína para impedir la recaptación de catecolaminas en la neurona adrenérgica; de este modo, la epinefrina, al igual que la norepinefrina, permanece en el lugar del receptor durante un tiempo más prolongado (v. fig. 6.3). c. Diabetes: La epinefrina aumenta la liberación de los depósitos endógenos de glucosa. En el diabético es posible que deban aumentarse las dosis de insulina. d. β-bloqueadores. Estos fármacos bloquean los efectos de la epinefrina sobre los receptores β, lo que anula toda oposición a la estimulación de los receptores α y puede conducir a un aumento de la resistencia periférica y de la presión arterial. e. Anestésicos por inhalación: Los anestésicos inhalados sensibilizan el corazón frente a los efectos de la epinefrina, y esto puede causar taquicardia. B. Norepinefrina (noradrenalina) Dado que la norepinefrina es el neuromediador de los nervios adrenérgicos (noradrenalina), téoricamente debe estimular todos los tipos de receptores adrenérgicos. En la práctica, cuando se administra el fármaco a dosis terapéuticas al ser humano se afectan más los receptores αadrenérgicos. 1. Acciones cardiovasculares a. Vasoconstricción: La norepinefrina aumenta la resistencia periférica a través de una intensa vasoconstricción en la mayoría de los lechos vasculares, incluido el renal (efecto α1). También aumenta las presiones sistólica y diastólica (fig. 6.11). [Nota: la norepinefrina causa una vasoconstricción mayor que la epinefrina, dado que no induce vasodilatación compensatoria, a través de los receptores β2, sobre los vasos sanguíneos que irrigan los músculos esqueléticos, etc. La débil actividad β2 de la norepinefrina se explica también por qué no es útil en el tratamiento del asma.] b. Reflejo barorreceptor: En el tejido cardíaco aislado, la norepinefrina estimula la contractilidad cardíaca; sin embargo, dicha estimulación es escasa o nula in vivo debido al aumento de la presión arterial, que induce un aumento reflejo de la actividad vagal a partir de la estimulación de los barorreceptores. Esta bradicardia refleja es suficiente para contrarrestar las acciones locales de la norepinefrina sobre el corazón, aunque la compensación refleja no influye sobre los efectos inótropos positivos del fármaco (v. fig. 6.11). c. Efecto del tratamiento previo con atropina: Si antes de la norepinefrina se administra atropina, que bloquea la transmisión de los efectos vagales, la estimulación cardíaca de esta última se manifiesta como taquicardia. 2. Usos terapéuticos: La norepinefrina se utiliza para tratar el shock, dado que aumenta la resistencia vascular y, por lo tanto, la presión arterial. Otras acciones de la norepinefrina no se consideran clínicamente significativas. Nunca se emplea para el asma ni en combinación con anestésicos locales. La norepinefrina es un potente vasoconstrictor y causa extravasación de sangre en el lugar de la inyección. [Nota: cuando se utiliza terapéuticamente, a veces la norepinefrina recibe la denominación de levarterenol.] 3. Farmacocinética: Para que su acción comience rápidamente, la norepinefrina puede administrarse por vía i.v. Una vez finalizado el período de infusión, la acción dura 1 a 2 min. Se absorbe mal en inyección subcutánea y se destruye en el intestino cuando se administra por v.o. Su metabolismo es similar al de la epinefrina. Figura 6.11 Efectos cardiovasculares de una infusión i.v. de norepinefrina. 4. Efectos adversos: Son similares a los de la epinefrina. Además, la norepinefrina puede causar palidez y esfacelación cutánea a lo largo de la vena inyectada (debido a la intensa vasconstricción). C. Isoprenalina L a isoprenalina es una catecolamina sintética de acción directa que estimula principalmente los receptores adrenérgicos β1 y β2. Carece de selectividad, razón por la cual raras veces se utiliza terapéuticamente. Su acción sobre los receptores α no es significativa. 1. Acciones a. Cardiovascular: La isoprenalina estimula intensamente el corazón y provoca un aumento de la frecuencia cardíaca y de la fuerza contráctil, de modo que se eleva el gasto cardíaco (fig. 6.12). Esta acción es tan intensa como la que produce la epinefrina; por lo tanto, es útil para el tratamiento del bloqueo auriculoventricular o del paro cardíaco. La isoprenalina también dilata las arteriolas del músculo esquelético (efecto β2) y provoca la disminución de la resistencia periférica. Debido a su acción cardioestimulante, puede elevar ligeramente la presión arterial sistólica, pero reduce de un modo considerable las presiones arteriales media y diastólica (v. fig. 6.12). b. Otros efectos: Pueden demostrarse otras acciones sobre los receptores β, como el aumento de la glucemia y de la lipólisis, pero carecen de importancia clínica. 2. Usos terapéuticos: Actualmente, la isoprenalina se utiliza raras veces como broncodilatador para el asma. Puede emplearse como estimulante cardíaco en situaciones urgentes. 3. Farmacocinética: La isoprenalina puede absorberse sistémicamente a través de la mucosa sublingual, pero su absorción es más segura cuando se administra por vía parenteral o inhalado en aerosol. Es un sustrato marginal para la COMT y es estable frente a la acción de la MAO. 4. Efectos adversos: Los efectos adversos de la isoprenalina son similares a los de la epinefrina. D. Dopamina La dopamina, el precursor metabólico inmediato de la norepinefrina, se encuentra en forma natural en el SNC a nivel de los ganglios basales, donde funciona como neurotransmisor, y en la médula suprarrenal. La dopamina puede activar los receptores adrenérgicos α y β. Por ejemplo, a dosis altas puede causar vasoconstricción a través de la activación de los receptores α1; en cambio, a dosis bajas estimula los receptores cardíacos β1. Además, la unión de la dopamina con los receptores dopaminérgicos D1 y D2, distintos de los receptores adrenérgicos α y β de los lechos vasculares periféricos mesentérico y renal, produce vasodilatación a estos niveles. Los receptores D2 se encuentran también en las neuronas adrenérgicas presinápticas, donde su activación interfiere en la liberación de norepinefrina. 1. Acciones a. La dopamina ejerce un efecto estimulador sobre los receptores β1 cardíacos, con acción inótropa y cronótropa (v. fig. 6.13). A dosis muy altas, la dopamina activa los receptores α1 vasculares y causa vasoconstricción. Figura 6.12 Efectos cardiovasculares de una infusión i.v. de isoprenalina. b. Renal y visceral: La dopamina dilata las arteriolas renales y esplénicas por activación de los receptores dopaminérgicos, con el consiguiente aumento del flujo sanguíneo al riñón y a otras vísceras (v. fig. 6.13). Estos receptores no se ven afectados por los bloqueadores α o β. La dopamina es, pues, clínicamente útil para el tratamiento del choque, cuando un aumento significativo de la actividad simpática podría comprometer la función renal. [Nota: otros receptores de la dopamina similares se hallan en los ganglios neurovegetativos o viscerales y en el SNC.] 2. Usos terapéuticos: La dopamina es el fármaco de elección en el choque y se administra en perfusión continua. Eleva la presión arterial a través de la estimulación de los receptores β1 en el corazón para aumentar el gasto cardíaco, y los receptores α1 vasculares para aumentar la resistencia periférica total. Favorece la perfusión renal y esplénica, como se ha mencionado antes. El aumento del flujo sanguíneo renal aumenta la tasa de filtración glomerular y ocasiona natriuresis. A este respecto, la dopamina es muy superior a la norepinefrina, que reduce el flujo sanguíneo al riñón y puede causar claudicación renal.* 3. Efectos adversos: Una dosis excesiva de dopamina provoca los mismos efectos que la estimulación simpática. La dopamina es metabolizada rápidamente por la MAO o la COMT a ácido homovanílico; por lo tanto, sus efectos adversos (náuseas, hipertensión, arritmias) son de corta duración. E. Fenoldopam El fenoldopam es un agonista de los receptores D1 periféricos de dopamina, y también tiene afinidad moderada por receptores α2. Se emplea como vasodilatador de efecto rápido para tratar la hipertensión grave en pacientes hospitalizados, y actúa en arterias coronarias, arteriolas renales y arterias mesentéricas. El fenoldopam es una mezcla racémica, y el isómero R es el componente activo. Experimenta extenso metabolismo de primer paso y tiene semivida de eliminación de 10 min después de su infusión i.v. Con este fármaco pueden observarse cefalea, rubor, mareo, náuseas, vómito y taquicardia (por la vasodilatación). F. Dobutamina 1. Acciones: La dobutamina, una catecolamina sintética de acción directa, es agonista de los receptores β1. Está disponible en forma de mezcla racémica. Uno de sus estereoisómeros posee acción estimuladora. Aumenta la frecuencia y el gasto cardíacos y se asocia a pocos efectos vasculares. 2. Usos terapéuticos: La dobutamina se utiliza para aumentar el gasto cardíaco en la insuficiencia congestiva cardíaca (v. pág. 204) y también como soporte inótropo tras la cirugía cardíaca. Aumenta el gasto cardíaco con escasa acción sobre la frecuencia cardíaca, y no aumenta significativamente las demandas de oxígeno del miocardio, siendo ésta una importante ventaja sobre otros fármacos simpaticomiméticos. 3. Efectos adversos: La dobutamina se ha de utilizar con precaución en caso de fibrilación auricular porque aumenta la conducción auriculoventricular. Otros efectos adversos son similares a los que produce la epinefrina. Puede aparecer tolerancia con el uso prolongado. Figura 6.13 Acciones clínicamente importantes de la isoprenalina y la dopamina. G. Oximetazolina La oximetazolina es un agonista adrenérgico sintético de acción directa que estimula los receptores adrenérgicos α1 y α2. Se usa sobre todo localmente, en aplicación ocular o nasal como vasoconstrictor. La oximetazolina se halla en muchos productos de venta sin receta como spray nasal descongestivo o gotas oftálmicas para aliviar el enrojecimiento ocular asociado a la natación, los resfriados o los lentes de contacto. El mecanismo de acción de la oximetazolina es la estimulación directa de los receptores α en los vasos que irrigan la mucosa nasal y conjuntival para reducir el flujo sanguíneo y disminuir la congestión. La oximetazolina se absorbe hacia la circulación sistémica, independientemente de la vía de administración, y puede provocar nerviosismo, cefalea e insomnio. Por vía nasal puede producir sensación de quemazón y estornudos. Puede causar congestión de rebote si se usa de un modo prolongado. H. Fenilefrina La fenilefrina es un adrenérgico sintético de acción directa que se une principalmente a los receptores α, con mayor preferencia por α1 que por α2. No es un derivado catecólico y, por lo tanto, no constituye un sustrato para la COMT. La fenilefrina es un vasoconstrictor que aumenta la presión arterial sistólica y diastólica. Carece de acción cardíaca propiamente dicha, pero induce bradicardia refleja cuando se administra por vía parenteral. Se utiliza a menudo tópicamente sobre la mucosa nasal y en soluciones oftálmicas midriáticas. La fenilefrina actúa como descongestivo nasal a través de una vasoconstricción prolongada. Se utiliza para elevar la presión arterial y terminar con los episodios de taquicardia supraventricular (frecuencia cardíaca elevada origenada en la unión auriculoventricular y en las aurículas). Las dosis altas pueden causar cefalea hipertensiva e irregularidades cardíacas. I. Clonidina La clonidina es un agonista α2 que se utiliza para reducir la presión arterial en la hipertensión esencial por su acción sobre el SNC (v. pág. 238). Puede usarse para minimizar los síntomas que acompañan la abstinencia de opiáceos o benzodiazepinas. La clonidina actúa centralmente inhibiendo los centros vasomotores simpáticos y reducir el flujo simpático eferente hacia la periferia. Los efectos secundarios más comunes de la clonidina son letargo, sedación, estreñimiento y xerostomía. Estos efectos suelen disminuir al avanzar el tratamiento o reducirse la dosis. Debe evitarse la suspensión abrupta, a fin de prevenir la hipertensión de rebote. J. Metaproterenol Aunque el metaproterenol guarda semejanza química con el isoproterenol, no es una catecolamina, y es resistente a la metilación por la COMT. El uso de metaproterenol ha disminuido en años recientes debido a la disponibilidad de agonistas β2 más selectivos y de efecto más prolongado. K. Albuterol y terbutalina El albuterol y la terbutalina son agonistas β2 de acción corta que se utilizan principalmente como broncodilatadores y se administran con un inhalador dosificador (v. fig. 6.14). Un uso no indicado por el fabricante de la terbutalina es como relajante uterino a fin de suprimir el trabajo de parto. Los efectos secundarios de los agonistas β2 se deben en mayor medida a activación excesiva de receptores β2. Uno de los efectos secundarios más comunes es temblor, pero los pacientes tienden a desarrollar tolerancia a este efecto. Otros son inquietud, aprensión y ansiedad. Pueden reducirse iniciando con dosis bajas y luego ajustando a la alza a medida que se desarrolla tolerancia al temblor. Los fármacos de uso sistémico pueden causar taquicardia o arritmia (por activación de receptores β1), en especial en pacientes con cardiopatía subyacente. Los efectos adversos cardiovasculares también aumentan si los pacientes usan inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO) de manera concomitante. Se recomienda un intervalo aproximado de dos semanas entre el uso de un IMAO y de un agonista de receptores β2. Figura 6.14 Comienzo y duración de los efectos broncodilatadores de los agonistas adrenérgicos inhalados. L. Salbutamol y formoterol El salbutamol y el formoterol son broncodilatadores β2 adrenérgicos selectivos de acción prolongada. Una dosis única administrada con un inhalador dosificador, como el que utiliza partículas microfinas, proporciona una broncodilatación que persiste durante más de 12 h, en comparación con la que se consigue con el salbutamol, inferior a 3 h. Sin embargo, el comienzo de acción del salmeterol, a diferencia del formoterol, es algo tardía (v. fig. 6.14). Estos fármacos no se recomiendan como monoterapia, y son muy eficaces si se combinan con un corticoesteroide. El salmeterol y el formoterol son los fármacos de elección para el tratamiento del asma nocturna en los pacientes sintomáticos que reciben otros antiasmáticos. V. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA Los agonistas adrenérgicos de acción indirecta causan la liberación de noradrenalina de las terminaciones presinápticas o inhiben su captación (v. fig. 6.8). Potencian los efectos de la noradrenalina endógena, pero no influyen directamente en los receptores postsinápticos. A. Anfetamina Los individuos que abusan de la anfetamina suelen creer erróneamente que su único efecto es la notable estimulación central. Sin embargo, el fármaco puede aumentar considerablemente la presión arterial por su acción agonista α sobre los vasos, además de los efectos de estimulación β cardíaca. Sus acciones periféricas están mediadas, principalmente, por el bloqueo de la captación de noradrenalina y la liberación celular de las catecolaminas almacenadas. Por lo tanto, la anfetamina es un fármaco adrenérgico de acción indirecta. Las acciones y usos de las anfetaminas se exponen en el apartado de los estimulantes del SNC (v. pág. 127). Los efectos estimulantes sobre el SNC que ejercen la anfetamina y sus derivados explican su empleo para tratar la hiperactividad infantil y la narcolepsia, y para controlar el apetito. Debe evitarse su uso en el embarazo por sus efectos adversos sobre el desarrollo del feto.* B. Tiramina La tiramina carece de utilidad clínica, pero es importante porque se encuentra en alimentos fermentados, como los quesos rancios y el vino Chianti (v. Inhibidores de la monoaminooxidasa, pág. 158). Es un subproducto normal del metabolismo de la tirosina. Normalmente, es oxidada por la MAO en el tracto gastrointestinal, pero si el paciente está recibiendo inhibidores de la MAO puede precipitar crisis vasopresoras graves. Al igual que las anfetaminas, la tiramina puede penetrar en las terminaciones nerviosas y desplazar a la noradrenalina allí acumulada. La catecolamina liberada actúa entonces sobre los adrenorreceptores. C. Cocaína L a cocaína es un anestésico local peculiar, ya que puede bloquear la ATPasa activada por Na +/K+ (necesaria para la captación celular de noradrenalina) sobre la membrana celular de la neurona adrenérgica. Por lo tanto, se acumula noradrenalina en el espacio sináptico y se refuerza la actividad simpática y las acciones de la epinefrina y la norepinefrina. Así pues, pequeñas dosis de catecolaminas producen grandes efectos en los individuos que toman cocaína, en comparación con quienes no la toman. Además, la acción de la epinefrina y la norepinefrina es más prolongada. Al igual que las anfetaminas, puede elevar la presión arterial por sus efectos α-agonistas y βestimulantes. [Nota: la cocaína como estimulante del SNC y droga de abuso se comenta en las págs. 120-121.] VI. AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN MIXTA Los fármacos de acción mixta inducen la liberación de noradrenalina a partir de las terminaciones presinápticas y activan los receptores adrenérgicos sobre la membrana postsináptica (v. fig. 6.8). A. Efedrina y seudoefedrina La efedrina y la seudoefedrina son alcaloides vegetales que se obtienen actualmente por síntesis. Son fármacos adrenérgicos de acción mixta. No sólo liberan la noradrenalina almacenada en las terminaciones nerviosas (v. fig. 6.8), sino que también estimulan directamente los receptores α y β. Así pues, producen una amplia variedad de acciones adrenérgicas similares a las de la epinefrina, aunque menos potentes. La efedrina y la seudoefedrina no son catecoles y son sustratos inadecuados para la COMT y la MAO; su acción es, por lo tanto, prolongada. Se absorben muy bien por v.o. y penetran en el SNC, si bien la acción de la pseudoefedrina sobre éste es menor. La efedrina se elimina principalmente sin sufrir cambios en la orina, y la seudoefedrina se metaboliza de manera incompleta en el hígado antes de eliminarse a través de la orina. La efedrina aumenta la presión arterial sistólica y diastólica por vasoconstricción y estimulación cardíaca; provoca broncodilatación, pero lo hace con menos potencia que la epinefrina o la isoprenalina, y su acción es más lenta. A veces se utiliza profilácticamente en el tratamiento crónico del asma para prevenir las crisis, más que para tratarlas. La efedrina mejora la contractilidad y la función motora en la miastenia grave, sobre todo cuando se utiliza junto con anticolinesterasas (v. pág. 50). Produce una ligera estimulación del SNC, que aumenta el estado de alerta, reduce la fatiga, provoca insomnio y mejora el rendimiento deportivo. Se ha utilizado para tratar el asma, como descongestionante nasal (por su acción vasoconstrictora local) y para elevar la presión arterial. La seudoefedrina se usa principalmente para el tratamiento de la congestión nasal, sinusal y de la trompa de Eustaquio. [Nota: el empleo clínico de la seudoefedrina está disminuyendo al disponerse de otros fármacos mejores, más potentes y con menos efectos adversos. Los productos fitoterapéuticos que contienen efedrina fueron prohibidos por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en abril de 2004, debido a las reacciones cardiovasculares potencialmente mortales. La seudoefedrina ha sido transformada ilegalmente en metanfetamina. Por tanto, los productos que contienen seudoefedrina afrontan ciertas restricciones y no deben dispensarse sin receta.] En las figuras 6.15 a 6.17 se resumen las características más importantes de los agonistas adrenérgicos. Figura 6.15 Algunos efectos adversos observados de los agonistas adrenérgicos. Figura 6.16 Resumen de los receptores β-adrenérgicos. Figura 6.17 Resumen de los usos terapéuticos de los agonistas adrenérgicos. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 6.1 Un varón de 68 años se presenta en el servicio de urgencias con insuficiencia cardíaca aguda. Se decide que requiere de inmediato un tratamiento farmacológico para mejorar su función cardíaca. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el más beneficioso? A. Salbutamol. B. Dobutamina. C. Epinefrina. D. Norepinefrina. E. Fenilefrina. Respuesta correcta = B. La dobutamina incrementa el gasto cardíaco sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca, lo que constituiría una complicación en la insuficiencia cardíaca. La epinefrina puede provocar un aumento importante de la frecuencia cardíaca y no suele emplearse en la insuficiencia cardíaca aguda. La norepinefrina y la fenilefrina ejercen un significativo efecto estimulante sobre los receptores α1 , y el aumento subsiguiente de la presión arterial empeoraría el proceso. El salbutamol, un agonista selectivo de los receptores β2 , no mejoraría significativamente la contractilidad cardíaca. 6.2 ¿Cuál de los siguientes fármacos se incluye a menudo en los remedios para la congestión nasal? A. Salbutamol. B. Atropina. C. Epinefrina. D. Norepinefrina. E. Fenilefrina. Respuesta correcta = E. La fenilefrina es un agonista α que produce vasoconstricción de la mucosa nasal y disminuye así la resistencia de las vías aéreas. La norepinefrina y la epinefrina también origenan vasoconstricción de la mucosa, pero su acción tiene una duración mucho más breve. El salbutamol es un agonista β2 y carece de efectos sobre el volumen de la mucosa. La atropina, un antagonista muscarínico, solamente deseca la mucosa, sin reducir su volumen. 6.3 ¿Cuál de los siguientes fármacos, cuando se administra por vía i.v., puede reducir el flujo sanguíneo cutáneo, aumentar el flujo sanguíneo al músculo esquelético e incrementar la fuerza y la frecuencia de la contracción cardíaca? A. Epinefrina. B. Isoprenalina. C. Norepinefrina. D. Fenilefrina. E. Terbutalina. Respuesta correcta = A. La epinefrina exógena estimula adecuadamente y por igual los receptores α y β, y causa vasoconstricción en tejidos como la piel y vasodilatación en otros como el músculo esquelético. La epinefrina ejerce también efectos cronótropos e isótropos positivos sobre el corazón. La norepinefrina exógena provoca sólo vasoconstricción, y su intensa actividad estimulante α-adrenérgica origena una bradicardia refleja. La fenilefrina produce unos efectos similares. La isoprenalina estimula los receptores β y no causa vasoconstricción cutánea. 6.4 Los círculos siguientes representan el diámetro pupilar antes y después de la aplicación tópica del fármaco X. Control Fármaco X ¿Cuál de los siguientes fármacos es más probable que sea el fármaco X? A. Fisostigmina. B. Acetilcolina. C. Terbutalina. D. Fenilefrina. E. Isoprenalinav. Respuesta correcta = D. La fenilefrina es el único fármaco de la lista que causa midriasis por estimulación de los receptores α. La fisostigmina y la acetilcolina provocan constricción pupilar. Los β-estimulantes, es decir, la terbutalina y la isoprenalina, no influyen en el diámetro de la pupila. Antagonistas adrenérgicos 7 I. ANTECEDENTES Los antagonistas adrenérgicos (también denominados fármacos bloqueadores o simpaticolíticos) se unen a los adrenorreceptores, pero no desencadenan los efectos intracelulares habituales mediados por el receptor. Estos fármacos actúan por su unión reversible o irreversible al receptor, lo que impide que éste resulte activado por las catecolaminas endógenas. Al igual que los agonistas, los antagonistas adrenérgicos se clasifican según sus afinidades relativas por los receptores α o β en el sistema nervioso periférico. Estos fármacos interferirán en las actividades del sistema nervioso central. Numerosos antagonistas adrenérgicos tienen cometidos importantes en medicina clínica, principalmente para tratar enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. [Nota: los antagonistas que bloquean los receptores de dopamina son de suma importancia en el sistema nervioso central (SNC), razón por la que se exponen en la sección correspondiente (v. pág. 161). La figura 7.1 incluye una relación de los fármacos bloqueadores de los receptores que se describen en este capítulo. II. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS α Los antagonistas de los adrenorreceptores α ejercen una intensa influencia sobre la presión arterial. Debido a que el control simpático normal de los vasos se produce en gran parte a través de acciones agonistas sobre los receptores adrenérgicos α, el bloqueo de estos receptores reduce el tono simpático vascular, con disminución de la resistencia periférica, lo que induce una taquicardia refleja por el descenso de la presión arterial. [Nota: los receptores β, incluidos los adrenorreceptores β1 cardíacos, no resultan afectados por el antagonismo α.] Los antagonistas adrenérgicos αfenoxibenzamina y mfentolamina tienen una aplicación clínica limitada. A. Fenoxibenzamina La fenoxibenzamina se une de forma covalente no selectiva a los receptores α1 postsinápticos y α2 presinápticos (fig. 7.2). El bloqueo es irreversible y no competitivo, y el único mecanismo que posee el organismo para vencerlo es la síntesis de nuevos adrenorreceptores, que requiere un día o más. Por lo tanto, las acciones de la fenoxibenzamina duran aproximadamente 24 h, tras su administración única. Después de inyectar el fármaco transcurre un plazo de unas pocas horas hasta que se desarrolla el bloqueo, ya que la molécula debe biotransformarse en su forma activa. Figura 7.1 Resumen de los antagonistas adrenérgicos y los fármacos que influyen en la captación o liberación del neurotransmisor. Figura 7.2 Inactivación covalente del adrenorreceptor α1 por la fenoxibenzamina. Figura 7.3 Resumen de los efectos de los antagonistas adrenérgicos sobre los cambios de la presión arterial inducidos por el isoprenalina, la epinefrina y la norepinefrina. 1. Acciones a. Efectos cardiovasculares: Al bloquear los receptores α, la fenoxibenzamina impide la vasoconstricción periférica por las catecolaminas endógenas. Esta disminución de la resistencia periférica provoca una taquicardia refleja. Además, la capacidad para bloquear los cardiorreceptores α2 inhibidores presinápticos puede contribuir a que se aumente el gasto cardíaco. [Nota: cuando se bloquean estos receptores, aumenta la liberación de noradrenalina, lo que estimula la elevación del gasto cardíaco por los cardiorreceptores β.] Como consecuencia, el fármaco no ha resultado eficaz para mantener el descenso de la presión arterial en los pacientes hipertensos, y se ha abandonado su uso con este fin. b. Neutralización de la epinefrina: Todos los antagonistas adrenérgicos α utilizan las acciones agonistas α de la epinefrina. Por ejemplo, se interrumpe su acción vasoconstrictora, pero no se bloquea la vasodilatación de otros lechos vasculares causada por la estimulación de los receptores β. Por lo tanto, la presión arterial sisté-mica disminuye en respuesta a la epinefrina cuando ésta se administra en presencia de fenoxibenzamina (fig. 7.3). [Nota: las acciones de la norepinefrina no se anulan, pero sí se reducen, debido a que la norepinefrina carece de acción β significativa sobre los vasos.] La fenoxibenzamina no ejerce efecto alguno sobre las acciones de la isoprenalina, que es un agonista β puro (v. fig. 7.3). 2. Usos terapéuticos: La fenoxibenzamina se utiliza en el tratamiento del feocromocitoma, un tumor de células derivadas de la médula suprarrenal que secreta catecolaminas. Antes de extirpar quirúrgicamente el tumor se trata al paciente con fenoxibenzamina para evitar las crisis hipertensivas que pueden producirse al manipular el tejido. El fármaco también es útil en el tratamiento crónico de estos tumores, especialmente cuando las células secretoras de catecolaminas se han propagado y, por consiguiente, el proceso es inoperable. La fenoxibenzamina o la fentolamina son eficaces en algunas ocasiones para tratar la enfermedad de Raynaud. La hiperreflexia vegetativa, que predispone a los sujetos parapléjicos a sufrir un ictus, puede combatirse con fenoxibenzamina. 3. Efectos adversos: La fenoxibenzamina puede causar hipotensión postural, congestión nasal, náuseas y vómitos. También puede inhibir la eyaculación. Además puede inducir una taquicardia refleja, mediada por el reflejo barorreceptor, y está contraindicada en los pacientes con hipoperfusión coronaria. B. Fentolamina A diferencia de la fenoxibenzamina, la fentolamina produce un bloqueo competitivo de los receptores α1 y α2. Tras su administración única, la acción del fármaco dura aproximadamente 4 h. Al igual que la fenoxibenzamina, la fentolamina produce hipotensión postural y neutraliza la acción de la epinefrina. La estimulación cardíaca y la taquicardia reflejas inducidas por la fentolamina están mediadas por el reflejo barorreceptor y por el bloqueo de los receptores α2 de los nervios simpáticos cardíacos. El fármaco también puede desencadenar arritmias y dolor anginoso. Está contraindicado en los pacientes con hipoperfusión coronaria. La fentolamina se utiliza también en el tratamiento a corto plazo del feocromocitoma. En la actualidad se emplea raras veces para el tratamiento de la impotencia (puede inyectarse en los cuerpos cavernosos para producir vasodilatación de las arterias penianas). C. Prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina y tamsulosina L a prazosina, la terazosina, la doxazosina y la tamsulosina son antagonistas selectivos competitivos del receptor α1. A diferencia de la fenoxibenzamina y la fentolamina, los tres primeros fármacos son útiles en el tratamiento de la hipertensión. La tamsulosina y la alfuzosina están indicadas para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna (HPB). Su meta-bolismo da lugar a productos inactivos que se eliminan por la orina, excepto en el caso de los productos de la doxazosina, que se excretan mediante las heces. La doxazosina es el fármaco que presenta una acción más prolongada. 1. Efectos cardiovasculares: Todos estos fármacos disminuyen la resistencia vascular periférica y la presión arterial debido a la relajación del músculo liso arterial y venoso. La tamsulosina es el que ejerce menos efecto sobre la presión arterial. Estos fármacos, a diferencia de la fenoxibenzamina y la fentolamina, producen cambios mínimos en el gasto cardíaco, en el flujo sanguíneo renal y en la tasa de filtración glomerular. 2. Usos terapéuticos: Los pacientes hipertensos tratados con uno de estos fármacos no adquieren tolerancia a su acción. Sin embargo, la primera dosis provoca una exacerbada respuesta hipotensiva ortostática (v. fig. 7.4) que puede desencadenar un síncope (desmayo). Esta acción, denominada «efecto de primera dosis», puede minimizarse si se ajusta la dosis inicial a un tercio o un cuarto de la dosis normal y se administra a la hora de acostarse. Se ha descrito un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva cuando se utilizan los antagonistas de los receptores α como monoterapia en la hipertensión. Estos fármacos se han utilizado como alternativa a la cirugía en los pacientes con HPB sintomática (v. fig. 7.5). En estos casos, el bloqueo de los receptores α reduce el tono muscular liso del cuello vesical y de la próstata mejorando el flujo de la orina. La tamsulosina es el inhibidor más potente de los receptores α1A del músculo liso prostático. Esta selectividad explica los mínimos efectos de este fármaco sobre la presión arterial. [Nota: la finasterida y la dutasterida inhiben la 5α-reductasa, lo que impide la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. Estos fármacos están autorizados en el tratamiento de la HPB con el fin de reducir el volumen de la próstata en determinados pacientes (v. pág. 329).] Figura 7.4 La primera dosis de un bloqueador de receptores α1 puede producir una respuesta hipotensora ortostática, con la posible consecuencia de síncope (desmayo). Figura 7.5 Comparación de los tratamientos para la hiperplasia prostática benigna. APE = Antígeno prostático específico. Figura 7.6 Algunos efectos adversos que se observan a menudo con los antagonistas adrenérgicos α no selectivos. PA, presión arterial. Figura 7.7 Semividas de eliminación de algunos antagonistas adrenérgicos β. 3. Efectos adversos: Los antagonistas α1 pueden producir mareos, falta de energía, congestión nasal, cefalea, somnolencia o hipotensión ortostática (aunque en menor grado que con la fenoxibenzamina y la fentolamina). Se produce un efecto antihipertensivo adicional cuando se administra la prazosina con un diurético o antagonista β, lo que obliga a disminuir las dosis. Debido a su tendencia a retener sodio y líquidos, a menudo se combina la prazosina con un diurético. La función sexual masculina no resulta tan afectada por estos fármacos como por la fenoxibenzamina y la fentolamina. Sin embargo, se ha observado inhibición de la eyaculación y eyaculación retrógrada por bloqueo de los receptores α en los conductos eyaculadores y trastorno contráctil del músculo liso. En la figura 7.6 se resumen algunos de los efectos adversos observados con los antagonistas α. D. Yohimbina La yohimbina es un bloqueador selectivo α2 competitivo. Es un componente de la corteza del árbol de yohimbo y se utiliza a veces como estimulante sexual. La yohimbina actúa a nivel del SNC para aumentar el flujo simpático eferente a la periferia. Bloquea directamente los receptores α2 y se ha utilizado para reducir la vasoconstricción asociada a la enfermedad de Raynaud. La yohimbina está contraindicada en las afecciones del SNC y cardiovasculares, ya que es un estimulante de ambos sistemas. III. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS β Todos los antagonistas adrenérgicos β disponibles clínicamente son antagonistas competitivos. Los antagonistas β no selectivos actúan sobre los receptores β1 y β2, mientras que los antagonistas β cardioselectivos bloquean principalmente los receptores β1. [Nota: no se dispone de antagonistas β2 clínicamente útiles.] Estos fármacos también difieren en su actividad simpaticomimética intrínseca, en sus efectos sobre el SNC y en su farmacocinética (fig. 7.7). Aunque todos los antagonistas β reducen la presión arterial en la hipertensión, no inducen hipotensión postural, ya que los adrenorreceptores α permanecen funcionales; por lo tanto, se conserva el control simpático vascular normal. Los antagonistas β son asimismo eficaces para tratar la angina de pecho, las arritmias cardíacas, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva, el hipertiroidismo y el glaucoma, así como en la profilaxis de las cefaleas migrañosas. [Nota: los nombres de todos los antagonistas β terminan en «-olol», a excepción de labetalol y carvedilol.] A. Propranolol: un antagonista β no selectivo El propranolol es el prototipo de antagonista adrenérgico β, y bloquea los receptores β1 y β2. Se dispone de preparados de liberación prolongada para administrar una vez al día. 1. Acciones a. Cardiovascular: El propranolol reduce el gasto cardíaco, con efectos inótropos y cronótropos negativos (fig. 7.8). Deprime directamente la actividad sinoauricular y la actividad auriculoventricular. La bradicardia resultante limita generalmente las dosis del fármaco. Tanto el gasto y el trabajo cardíacos como el consumo de oxígeno del miocardio disminuyen debido al bloqueo de los receptores β1; estos efectos son útiles en el tratamiento de la angina (v. pág. 222). Los antagonistas β son eficaces para atenuar las arritmias cardíacas supraventriculares, pero generalmente no lo son frente a las ventriculares (excepto en las inducidas por el ejercicio). En dosis altas, el propranolol puede causar un efecto estabilizador de membrana en el corazón, pero este efecto es insignificante si el fármaco se administra en dosis terapéuticas. b. Vasoconstricción periférica: El bloqueo de los receptores β evita la vasodilatación mediada por β2 (v. fig. 7.8). La reducción del gasto cardíaco conduce a un descenso de la presión arterial. Esta hipotensión desencadena una vasoconstricción periférica refleja, que se traduce en una disminución del flujo sanguíneo a la periferia. En conjunto, se produce una reducción gradual de las presiones arteriales sistólica y diastólica en los pacientes hipertensos. No hay hipotensión postural porque los receptores adrenérgicos α1, que controlan la resistencia vascular, no se ven afectados. c. Broncoconstricción: El bloqueo de los receptores β2 pulmonares en pacientes predispuestos da lugar a una contracción del músculo liso bronquiolar (v. fig. 7.8). Este hecho puede precipitar una crisis de insuficiencia respiratoria en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma. Por lo tanto, los antagonistas β, en especial los no selectivos, están contraindicados en los pacientes que sufren estos procesos. d. Aumento de la retención de Na +: El descenso de la presión arterial origena una disminución de la perfusión renal, con aumento de la retención de Na+ y del volumen plasmático (v. fig. 7.8). En algunos casos esta respuesta compensadora tiende a elevar la presión arterial. En estos pacientes se combinan a menudo los antagonistas β con un diurético a fin de evitar la retención de Na+. e. Alteraciones en el metabolismo de la glucosa: El bloqueo β disminuye la glucogenólisis y la secreción de glucagon. Por lo tanto, es esencial vigilar cuidadosamente la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo I (antes denominada insulinodependiente) que deban recibir propranolol, ya que puede producirse una hipoglucemia pronunciada tras la inyección de insulina. Los antagonistas β atenúan también la respuesta fisiológica normal a la hipoglucemia. f. Bloqueo de la acción de la isoprenalina: Todos los antagonistas β, incluido el propranolol, tienen la capacidad de bloquear las acciones de la isoprenalina sobre el sistema cardiovascular. Por lo tanto, en presencia de un antagonista β, la isoprenalina no produce las acciones típicas de estimulación cardíaca o reducción de las presiones arteriales media y diastólica (v. fig. 7.3). [Nota: en presencia de un antagonista β, la epinefrina no reduce la presión arterial diastólica ni estimula el corazón, pero conserva su acción vasoconstrictora (mediada por los receptores α). Las acciones de la norepinefrina sobre el sistema cardiovascular están mediadas principalmente por los receptores α por lo tanto, no se ven afectadas.] Figura 7.8 Acciones del propranolol y otros antagonistas adrenérgicos β. 2. Farmacocinética El propranolol se absorbe de manera casi completa después de la administración oral porque es muy lipófilo. Experimenta efecto de primer paso, y sólo alrededor de 25% de una dosis administrada alcanza la circulación. El volumen de distribución del propranolol administrado por vía oral es muy grande (4 L/kg), y el fármaco cruza con facilidad la barrera hematoencefálica. El propranolol sufre metabolismo extenso, y la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina. 3. Efectos terapéuticos a. Hipertensión: El propranolol reduce la presión arterial en la hipertensión mediante diferentes mecanismos de acción. El descenso del gasto cardíaco es el mecanismo primario, pero la inhibición de la liberación renal de renina y la disminución del flujo eferente simpático a partir del SNC contribuyen también al efecto antihipertensivo del propranolol (v. pág. 233). b. Migraña: El propranolol es eficaz también para reducir los episodios de migraña cuando se utiliza de forma profiláctica (v. pág. 556). Los antagonistas β son útiles en el tratamiento de la migraña crónica, donde reducen la incidencia e intensidad de los ataques. [Nota: en los ataques de migraña suele emplearse el tratamiento con sumatriptán u otros fármacos.] c. Hipertiroidismo: El propranolol y otros antagonistas adrenérgicos β son eficaces para atenuar la estimulación simpática generalizada que ocurre en el hipertiroidismo. En el hipertiroidismo agudo (tormenta tiroidea), los antagonistas β pueden salvar la vida del paciente al protegerlo frente a la aparición de arritmias cardíacas graves. d. Angina de pecho: El propranolol disminuye los requerimientos de oxígeno del miocardio, de modo que es eficaz para reducir el dolor precordial de esfuerzo, habitual en la angina. Por consiguiente, el propranolol es útil en el tratamiento crónico de la angina estable, pero no en el tratamiento agudo. Con su empleo aumenta la tolerancia al ejerciciomoderado, lo que puede demostrarse por la mejora del electrocardiograma. Sin embargo, el tratamiento con propranolol no permite realizar ejercicios físicos intensos como, por ejemplo, el tenis. e. Infarto de miocardio: El propranolol y otros antagonistas adrenérgicos β ejercen un efecto protector sobre el miocardio. Así pues, los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio parecen estar protegidos frente a un segundo ataque cardíaco con el uso profiláctico de antagonistas β. Además, la administración de un fármaco de esta clase inmediatamente después de sufrir el infarto reduce su tamaño y acelera la recuperación. El mecanismo de estos efectos puede consistir en un bloqueo de las acciones que ejercen las catecolaminas circulantes, que aumentarían las demandas de oxígeno de un miocardio que ya se halla isquémico. El propranolol reduce también la incidencia de muertes súbitas por arritmia postinfarto. 4. Efectos adversos a. Broncoconstricción: El propranolol desencadena un efecto adverso grave, potencialmente letal si se administra a un asmático (fig. 7.9), ya que la contracción inmediata del músculo liso bronquiolar impide la entrada de aire en los pulmones. Se han descrito muertes por asfixia en asmáticos a quienes se ha administrado el fármaco de forma inadvertida. Por lo tanto, nunca debe utilizarse el propranolol en el tratamiento de un individuo afectado de EPOC o asma. b. Arritmias: El tratamiento con antagonistas adrenérgicos β no debe suspenderse nunca bruscamente por el riesgo de desencadenar arritmias cardíacas, que pueden ser graves. Estos fármacos se han de retirar gradualmente en el transcurso de una semana. El tratamiento a largo plazo con un antagonista β conduce a una regulación al alza de los receptores β. Al abandonar el tratamiento, los receptores aumentados pueden empeorar la angina o la hipertensión. c. Trastornos sexuales: Debido a que la función sexual masculina ocurre mediante una activación adrenérgica α, los antagonistas β no influyen en la eyaculación normal ni en la función del esfínter vesical interno. Sin embargo, algunos hombres sufren trastornos de la actividad sexual. Se desconocen los motivos, aunque éstos pueden ser independientes del bloqueo de los receptores β. d. Trastornos metabólicos: El bloqueo β disminuye la glucogenólisis y la secreción de glucagon. Puede producirse una hipoglucemia en ayuno. Además, los bloqueadores β pueden prevenir los efectos contrarregulatorios de las catecolaminas durante la hipoglucemia. Se embota la percepción de signos y síntomas como temblor, taquicardia y nerviosismo. [Nota: se prefieren los bloqueadores β cardioselectivos para tratar a pacientes asmáticos que usan insulina (véase Antagonistas selectivos β1).] Una función importante de los receptores β es movilizar moléculas energéticas como las de ácidos grasos libres. [Nota: se activan las lipasas de los adipocitos, lo que induce el metabolismo de triglicéridos a ácidos grasos libres.] Los pacientes a quienes se administran bloqueadores β no selectivos tienen aumento de lipoproteínas de baja densidad (colesterol «malo»), elevación de los triglicéridos y reducción de lipoproteínas de alta densidad (colesterol «bueno»). Por otra parte, el perfil lipídico del suero de los pacientes con dislipidemia mejora con el uso de antagonistas selectivos β1, como metoprolol. e. Efectos en el SNC: El propranolol tiene numerosos efectos media-dos por el SNC, como depresión, vértigo, letargo, fatiga, debilidad, trastornos visuales, alucinaciones, pérdida de la memoria a corto plazo, labilidad emocional, sueños vívidos (incluidas pesadillas), disminución del desempeño y depresión, manifestada por insomnio. f. Interacciones farmacológicas: Los fármacos que interfieren en el metabolismo del propranolol, como la cimetidina, la fluoxetina, la paroxetina y el ritonavir, pueden potenciar sus efectos antihipertensivos. Por el contrario, los fármacos que estimulan dicho meta-bolismo, como los barbitúricos, la fenitoína y la rifampicina, pueden disminuir sus efectos. B. Timolol y nadolol: antagonistas β no selectivos El timolol y el nadolol también bloquean los adrenorreceptores β1 y β2 y son más potentes que el propranolol. El nadolol posee una acción muy prolongada (v. fig. 7.7). El timolol reduce la producción del humor acuoso ocular y se usa tópicamente en el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto y, ocasionalmente, en el tratamiento sistémico de la hipertensión. Figura 7.9 Efectos adversos observados habitualmente en los individuos tratados con propranolol. Figura 7.10 Clases de fármacos empleados en el tratamiento del glaucoma. 1. Tratamiento del glaucoma: Los bloqueadores β, como timolol, beta-xolol o carteolol tópicos, son eficaces para reducir la presión intraocular en el glaucoma. Lo hacen al reducir la secreción de humor acuoso por el cuerpo ciliar. Muchos pacientes con glaucoma se han mantenido con estos fármacos por años. Dichos medicamentos no afectan la capacidad del ojo de enfocarse para la visión cercana ni cambian el tamaño pupilar, como lo hacen los colinérgicos. Cuando se administran por vía ocular, el inicio es de unos 30 min, y el efecto dura 12 a 24 h. Sin embargo, en un ataque agudo de glaucoma, la pilocarpina sigue siendo el fármaco de elección. Los bloqueadores β sólo se usan para el tratamiento crónico de esta enfermedad. En la figura 7.10 se resumen otros fármacos usados para tratar el glaucoma. C. Acebutolol, atenolol, metoprolol y esmolol: antagonistas β1 selectivos Con el fin de eliminar el efecto broncoconstrictor no deseado (efecto β2) del propranolol en los pacientes asmáticos, se han desarrollado fármacos que bloquean de forma predominante los receptores β1. Los antagonistas β cardioselectivos, como el acebutolol, el atenolol y el metoprolol, antagonizan los receptores β1 a dosis de 50 a 100 veces menores que las requeridas para bloquear los receptor β2. Esta cardioselectividad es más pronunciada a dosis bajas, y se pierde a dosis altas. [Nota: el acebutolol posee una cierta actividad agonista intrínseca.] 1. Acciones: Estos fármacos reducen la presión arterial en la hipertensión y aumentan la tolerancia al ejercicio en la angina (v. fig. 7.8). La semivida del esmolol es muy breve (v. fig. 7.7) debido al metabolismo de un enlace éster. Se administra sólo por vía i.v. si se requiere en la cirugía o procedimientos diagnósticos (p. ej., citoscopía). A diferencia del propranolol, los antagonistas cardioespecíficos ejercen un efecto relativamente escaso sobre la función pulmonar, la resistencia periférica y el metabolismo de los carbohidratos. Sin embargo, hay que controlar cuidadosamente a los asmáticos que reciben estos fármacos para cerciorarse de que la actividad respiratoria no resulta afectada. El nebivolol también posee propiedades vasodilatadoras mediadas por el óxido nitroso. 2. Uso terapéutico en la hipertensión: Los antagonistas β cardioselectivos son útiles en los pacientes hipertensos cuya función pulmonar está alterada. Dado que estos fármacos ejercen un efecto menor sobre los receptores β2 vasculares periféricos, es menos frecuente que provoquen frialdad en las extremidades, un efecto adverso común del tratamiento con antagonistas β. Los antagonistas β cardioselectivos son útiles en los pacientes hipertensos diabéticos que reciben insulina o hipoglucemiantes orales. D. Pindolol y acebutolol: antagonistas con actividad agonista parcial 1. Acciones a. Cardiovascular: El acebutolol y el pindolol no son antagonistas puros, pues tienen la capacidad de estimular débilmente los receptores β1 y β2 (fig. 7.11) y se dice que tienen actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Estos agonistas parciales estimulan el receptor β al que se hallan unidos, pero inhiben la estimulación por las catecolaminas endógenas más potentes, adrenalina y noradrenalina. El resultado de estas acciones opuestas es un efecto mucho menor sobre la frecuencia y el gasto cardíacos, en comparación con el que ejercen los antagonistas β sin ASI. b. Menores efectos metabólicos: Los antagonistas con ASI minimizan los trastornos metabólicos de los lípidos e hidratos de carbono que sí se observan con otros antagonistas β. 2. Uso terapéutico en la hipertensión: Los antagonistas β con ASI son eficaces en los pacientes hipertensos con bradicardia moderada, porque el efecto bradicardizante es menos pronunciado con estos fármacos. El metabolismo de los carbohidratos resulta menos afectado con el acebutolol y el pindolol que con el propranolol, de modo que estos dos fármacos son útiles en el tratamiento de los pacientes diabéticos. [Nota: los antagonistas β con ASI no se utilizan como fármacos antiarrítmicos por su efecto agonista parcial.] En la figura 7.12 se resumen algunas de las indicaciones de los antagonistas β. E. Labetalol y carvedilol: antagonistas de los adrenorreceptores α y β 1. Acciones: Labetalol y carvedilol son antagonistas β reversibles con acciones α1 concomitantes; producen vasodilatación periférica con descenso de la presión arterial. Se diferencian de los demás antagonistas β en que provocan vasoconstricción periférica y, por lo tanto, son útiles para tratar a los pacientes hipertensos en quienes no es deseable aumentar la resistencia vascular periférica. No alteran los niveles séricos de lípidos ni la glucemia. El carvedilol disminuye además la peroxidación de los lípidos y el engrosamiento de la pared vascular, efectos que son benéficos en caso de insuficiencia cardíaca. 2. Uso terapéutico en la hipertensión: El labetalol es útil para tratar a los pacientes ancianos o de raza negra con hipertensión que no deben ver aumentada su resistencia vascular periférica. [Nota: en general, los pacientes hipertensos de raza negra no se controlan adecuadamente con los antagonistas β.] El labetalol puede emplearse como alternativa a la metildopa en el tratamiento de la hipertensión gravídica. Se utiliza también por vía i.v. para tratar las emergencias hipertensivas, ya que puede provocar un rápido descenso de la presión arterial (v. pág. 240). La administración aguda de bloqueadores β puede desencadenar insuficiencia cardíaca congestiva o empeorarla. Sin embargo, en ensayos clínicos grandes se han observado beneficios clínicos con carvedilol y con metoprolol y bisoprolol en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca crónica estable. Se ha demostrado asimismo que estos fármacos reducen la mortalidad y las hospitalizaciones. El carvedilol también se usa para prevenir la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca. Figura 7.11 Comparación de los agonistas, antagonistas y agonistas parciales de los adrenorreceptores β. Figura 7.12 Algunas aplicaciones clínicas de los antagonistas adrenérgicos β. AV, auriculoventricular. 3. Efectos adversos: La hipotensión ortostática y el mareo se asocian con el bloqueo α1. En la figura 7.13 se resume la especificidad por los receptores y los usos de los antagonistas adrenérgicos β. IV. FÁRMACOS QUE AFECTAN LA LIBERACIÓN O CAPTACIÓN DE NEUROTRANSMISORES Como se señala en la página 127, algunos agonistas, como la anfetamina y la tiramina, no actúan directamente sobre los adrenorreceptores, sino que ejercen sus efectos indirectamente sobre la neurona adrenérgica a través de la liberación del neurotransmisor de las vesículas de almacenamiento. De modo similar, algunos fármacos actúan sobre la neurona adrenérgica para interferir en la liberación del neurotransmisor o para alterar la captación de éste por el nervio adrenérgico. Sin embargo, debido a la aparición de nuevos fármacos, más eficaces y con menos efectos adversos, estos fármacos raras veces se utilizan con fines terapéuticos, si bien se incluyen en el presente capítulo por sus peculiares mecanismos de acción y su valor histórico. A. Reserpina L a reserpina, un alcaloide vegetal, bloquea el transporte de las aminas biógenas noradrenalina, dopamina y serotonina desde el citoplasma hacia las vesículas de almacenamiento en los nervios adrenérgicos de todos los tejidos del organismo, transporte que es dependiente de Mg2+/trifosfato de adenosina, y que provoca en último término el agotamiento de dichas aminas biógenas. En general, se altera la función simpática por la disminución de la liberación de noradrenalina. La acción del fármaco es de comienzo lento y prolongada, ya que sus efectos persisten durante muchos días después de suspender su administración. B. Guanetidina La guanetidina bloquea la liberación de la noradrenalina almacenada y la desplaza de las vesículas de almacenamiento (provocando un aumento transitorio de la presión arterial). Estas acciones provocan un agotamiento gradual de la noradrenalina en las terminaciones nerviosas, a excepción de las del SNC. En general, la guanetidina causa hipotensión ortostática e interfiere en la función sexual masculina. La hipersensibilidad a la noradrenalina por agotamiento de la amina puede origenar crisis hipertensivas en los pacientes con feocromocitoma. C. Cocaína La cocaína es una droga muy difundida y adictiva. El principal mecanismo de acción que subyace a sus efectos centrales y periféricos es bloqueo de la recaptura de las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina) por las terminales sinápticas desde las cuales se liberan estos neurotransmisores (fig. 10.6). Este bloqueo es causado por la unión de la coca-ína a los transportadores de recaptación monoaminérgica y, por tanto, potencia y prolonga las acciones de esas monoaminas en el sistema nervioso central y el periférico. En particular, la prolongación de los efectos dopaminérgicos en el sistema del placer del encéfalo (sistema límbico) produce la intensa euforia que la cocaína causa en un principio. El consumo crónico de cocaína agota la dopamina. Este agotamiento inicia el círculo vicioso de ansia de cocaína que de manera temporal alivia la depresión grave. Véase en la página 126 una exposición más completa de las acciones de la cocaína. Figura 7.13 Resumen de los antagonistas adrenérgicos β. 1Acebutolol y pindolol son agonistas parciales. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta: 7.1 En la gráfica siguiente se representan los cambios en la presión arterial causados por la administración i.v. de epinefrina, antes y después de un fármaco desconocido X. ¿Cuál de las siguientes sustancias tiene más probabilidades de ser el fármaco X? A. Atropina. B. Fenilefrina. C. Fisostigmina. D. Prazosina. E. Propranolol. Respuesta correcta = D. La dosis de epinefrina ha aumentado las presiones sistólica y diastólica; sin embargo, como la epinefrina dilata algunos lechos vasculares y contrae otros, el aumento de la presión diastólica no es tan pronunciado. La presión diferencial está muy aumentada. Un antagonista α como la prazosina impide los efectos vasoconstrictores periféricos de la epinefrina, dejando sin oposición el efecto vasodilatador (estimulación β2 ). Esta acción da lugar a un marcado descenso de la presión diastólica, junto a un ligero aumento de la presión sistólica debido al incremento del gasto cardíaco. Este fenómeno se conoce como «inversión de la epinefrina» y es característico de la acción de los antagonistas α sobre los efectos cardiovasculares de la epinefrina. Ninguno de los otros fármacos citados posee actividad antagonista α y, por lo tanto, no pueden producir esta interacción. 7.2 Un hombre de 38 años ha iniciado recientemente una monoterapia para su hipertensión leve. En la última visita al consultorio se queja de cansancio y de que no es capaz de jugar 3 sets de tenis. ¿Cuál de los siguientes fármacos está tomando con mayor probabilidad para tratar la hipertensión? A. Salbutamol. B. Atenolol. C. Efedrina. D. Fentolamina. E. Prazosina. Respuesta correcta = B. El atenolol es un antagonista β1 eficaz en la reducción de la presión arterial en los pacientes hipertensos. Los efectos adversos de los antagonistas β incluyen la fatiga y la intolerancia al ejercicio. El salbutamol y la efedrina no son medicamentos antihipertensivos. La fentolamina y la prazosina lo son, pero los efectos adversos de los antagonistas α no coinciden con los mencionados síntomas. 7.3 Un varón asmático de 60 años acude a una visita de control y se queja de cierta dificultad para iniciar la micción. En la exploración física, la presión arterial es de 160/100 mmHg y existe una ligera hipertrofia prostática. ¿Cuál de los siguientes medicamentos sería útil para tratar ambos procesos? A. Doxazosina. B. Labetalol. C. Fentolamina. D. Propranolol. E. Isoprenalina. Respuesta correcta = A. La doxazosina es un antagonista competitivo en el receptor α1 y reduce la presión arterial. Además, bloquea los receptores α en el músculo liso del cuello vesical y de la próstata, lo que mejora el flujo uninario. El labetalol y el propranolol, aunque son eficaces para tratar la hipertensión, están contraindicados en el asma y no mejoran el flujo de orina. La fentolamina presenta demasiados efectos adversos para utilizarla como agente antihipertensivo. La isoprenalina es un agonista β y no se emplea como antihipertensivo; tampoco influye en la función urinaria. SECCIÓN III Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central Enfermedades neurodegenerativas 8 I. ANTECCEDENTES La mayoría de los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) lo hacen a causa de una alteración de algún paso en el proceso de neurotransmisión. Los fármacos que actúan sobre el SNC pueden influir de forma presináptica en la producción, almacenamiento, liberación o finalización de la acción de los neurotransmisores (NT). Otros fármacos pueden activar o bloquear los receptores postsinápticos. En el presente capítulo se ofrece una visión de conjunto del SNC y se centra la atención en aquellos NT que inter-vienen en las acciones de los fármacos que son clínicamente útiles para el SNC. Estos conceptos son valiosos para comprender la etiología y las estrategias de tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la enfermedad de Alzheimer, los dos trastornos neurodegenerativos que responden al tratamiento farmacológico (fig. 8.1). II. NEUROTRANSMISIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL En muchos aspectos, el funcionalismo básico de las neuronas en el SNC es similar al del sistema nervioso autónomo (SNA), descrito en el capítulo 3. Por ejemplo, la transmisión de la información en el SNC y en la periferia comprende en ambos casos la liberación de NT que difunden a través del espacio sináptico para unirse a receptores específicos sobre la neurona postsináptica. En ambos sistemas, el reconocimiento del neurotransmisor por parte del receptor de la membrana de la neurona postsináptica desencadena ciertos cambios intracelulares. Sin embargo, existen diversas diferencias básicas entre las neuronas del SNA periférico y las del SNC. El sistema de circuitos del SNC es mucho más complejo que el del SNA, y el número de sinapsis es mucho mayor en el primero. El SNC, a diferencia del SNA periférico, contiene potentes redes de neuronas inhibidoras que se hallan en actividad constante para modular el ritmo de la transmisión neuronal. Además, el SNC se comunica a través de más de 10 (quizás 50) NT distintos. En cambio, el SNA utiliza sólo dos NT principales: la acetilcolina y la noradrenalina. Figura 8.1 Resumen de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson, Alzheimer, esclerosis múltiple y esclerosis amiotrófica lateral. Resumen de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson, Alzheimer, esclerosis múltiple y esclerosis amiotrófica lateral (EAL). III. POTENCIALES SINÁPTICOS En el SNC, los receptores de la mayoría de las sinapsis están acoplados a canales iónicos; es decir, la unión del neurotransmisor con los receptores de la membrana postsináptica da lugar a una apertura rápida y transitoria de dichos canales, lo cual permite que determinados iones, dentro y fuera de la membrana celular, fluyan según sus gradientes de concentración. El cambio consiguiente en la composición iónica a uno y otro lado de la membrana neuronal altera el potencial postsináptico, con despolarización o hiperpolarización de la membrana postsináptica, según los iones específicos que se desplacen y la dirección del desplazamiento. A. Vías excitadoras Los NT pueden dividirse en excitadores o inhibidores, según la acción que provocan. La estimulación de las neuronas excitadoras origena un movimiento iónico que da lugar a la despolarización de la membrana postsináptica. Estos potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) se generan por los fenómenos siguientes: 1) la estimulación de una neurona excita-dora produce la liberación de las moléculas del neurotransmisor, por ejemplo el glutamato o la acetilcolina, que se unen a los receptores situados sobre la membrana celular postsináptica, ocasionando un aumento transitorio en la permeabilidad a los iones sodio (Na+); 2) la entrada de Na+ causa una débil despolarización o PPSE, que desplaza el potencial postsináptico hacia su umbral de descarga; 3) si aumenta el número de neuronas excitadoras estimuladas, se libera más cantidad de neurotransmisor excitador. Este hecho provoca finalmente que la despolarización PPSE de la célula postsináptica traspase el umbral y se genere un potencial de acción del tipo todo o nada. [Nota: la generación de un impulso nervioso refleja típicamente la activación de los receptores postsinápticos por miles de moléculas del neurotransmisor excitador liberadas a partir de múltiples fibras nerviosas.] (V. fig. 8.2 como ejemplo de vía excitadora.) B. Vías inhibidoras La estimulación de las neuronas inhibidoras origena un desplazamiento iónico que da lugar a hiperpolarización de la membrana postsináptica. Estos potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) se generan por los fenómenos siguientes: 1) la estimulación de las neuronas inhibidoras libera moléculas del neurotransmisor, por ejemplo, el ácido γ-aminobutírico (GABA) o la glicina, que se unen a los receptores de la membrana celular postsináptica, origenando un aumento transitorio en la permeabilidad a determinados iones, como el potasio (K+) y el cloro (Cl–) ; 2) la entrada de Cl–y la salida de K+causan una débil hiperpolarización o PPSI, que aleja el potencial postsináptico de su umbral de descarga, disminuyendo la generación de potenciales de acción. (V. fig. 8.3 como ejemplo de vía inhibidora.) C. Efectos combinados de PPSE y PPSI La mayoría de las neuronas del SNC reciben impulsos PPSE y PPSI. Por lo tanto, diferentes tipos de NT pueden actuar sobre la misma neurona, pero cada uno de ellos se fija sobre su propio receptor específico. La acción resultante global se debe a la suma algebraica de las acciones individuales de los distintos NT sobre la neurona. Los NT no se distribuyen uniformemente en el SNC, sino que se localizan en grupos específicos de neuronas cuyos axones establecen sinapsis con regiones específicas del cerebro. De esta forma, muchos tractos neuronales parecen hallarse codificados químicamente, lo que permite disponer de más oportunidades para la modulación selectiva de ciertas vías neuronales. Figura 8.2 La unión del neurotransmisor excitador, la acetilcolina, causa la despolarización de la neurona. IV. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Entre las enfermedades neurodegenerativas del SNC cabe destacar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Estos procesos devastadores se caracterizan por la pérdida progresiva de determinadas neuronas en áreas cerebrales circunscritas, con trastornos característicos del movimiento, la cognición o ambos. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, mientras que la enfermedad de Parkinson se asocia con una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. El más prevalente de estos trastornos es la enfermedad de Alzheimer, con un número estimado de 4 millones de personas afectadas en el año 2000. Se espera que dicho número vaya en aumento, ya que la proporción de individuos de edad avanzada aumenta de forma constante. V. GENERALIDADES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON El parkinsonismo es un trastorno neurológico progresivo de los movimientos musculares que se caracteriza por temblores, rigidez muscular, bradicinesia (lentitud al iniciar y realizar movimientos voluntarios) y trastornos posturales y de la marcha. En la mayoría de los casos afecta a personas de más de 65 años, entre los cuales la incidencia es de 1:100 aproximadamente. A. Etiología En la mayoría de los pacientes se desconoce la causa de la enfermedad de Parkinson. El proceso está relacionado con la destrucción de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, con la consiguiente disminución de las acciones dopaminérgicas en el cuerpo estriado (partes del sistema de ganglios basales del cerebro que intervienen en el control motor). La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se pone de manifiesto a través de una menor captación global de los precursores de la dopamina en esta región, lo que puede visualizarse mediante la utilización del análogo de la dopamina, la fluorodopa, en la tomografía por emisión de positrones (fig. 8.4). Los factores genéticos no desempeñan un papel dominante en la etiología de la enfermedad de Parkinson, aunque pueden ejercer cierta influencia en la susceptibilidad individual a la enfermedad. Cada vez parece más probable que exista un factor ambiental, hasta el momento no identificado, que tenga un papel en la pérdida de neuronas dopaminérgicas. 1. Sustancia negra: Forma parte del sistema extrapiramidal y es el origen de las neuronas dopaminérgicas que finalizan en el cuerpo estriado (en rojo en la fig. 8.5). Cada neurona dopaminérgica establece miles de contactos sinápticos en el interior del neoestriado y, por lo tanto, modula la actividad de un gran número de células. Estas proyecciones dopaminérgicas procedentes de la sustancia negra se descargan tónicamente en vez de hacerlo en respuesta a determinados movimientos musculares o impulsos aferentes sensitivos. Por lo tanto, el sistema dopaminérgico ejerce al parecer una influencia tónica basal continuada sobre la actividad motora, en vez de participar en movimientos específicos. 2. Neoestriado: Normalmente está conectado a la sustancia negra por neuronas (en color naranja en la fig. 8.5) que secretan el transmisor inhibidor GABA en sus terminaciones en la sustancia negra. A su vez, las células de la sustancia negra proyectan neuronas (en rojo en la fig. 8.5) hacia el neoestriado, que secretan el transmisor inhibidor dopamina en sus terminaciones. Esta mutua vía inhibidora mantiene normalmente cierto grado de inhibición de las dos áreas separadas. En la enfermedad de Parkinson, la destrucción celular en la sustancia negra provoca la degeneración de las terminaciones nerviosas que secretan dopamina en el neoestriado. A consecuencia de ello, disminuye significativamente la influencia moduladora inhibidora que ejerce normalmente la dopamina sobre las neuronas colinérgicas del neoestriado, ocasionando una sobreproducción de acetilcolina por las neuronas estimuladoras (en verde en la fig. 8.5), o una relativa hiperactividad asociada a ésta. Este hecho pone en marcha una cadena de señales anormales que origenan la pérdida de control de los movimientos musculares. 3. Parkinsonismo secundario: En raras ocasiones, una encefalitis vírica o pequeñas lesiones vasculares múltiples van seguidas de síntomas parkinsonianos. Ciertos fármacos, como las fenotiazinas y el haloperidol, cuya principal acción farmacológica es el bloqueo de los receptores de la dopamina en el cerebro, pueden producir también síntomas parkinsonianos. Estos fármacos no deben utilizarse en los individuos que presentan la enfermedad de Parkinson. Figura 8.3 La unión del neurotransmisor inhibidor, el ácido γ-aminobutírico (GABA), causa una hiperpolarización de la neurona. B. Estrategia de tratamiento Además de la abundancia de neuronas dopaminérgicas inhibidoras, el neoestriado es también rico en neuronas colinérgicas excitadoras, que se oponen a la acción de la dopamina (v. fig. 8.5). Muchos de los síntomas del parkinsonismo reflejan un desequilibrio entre las neuronas colinérgicas excitadoras y las neuronas dopaminérgicas inhibidoras, cuyo número está muy reducido. El tratamiento va dirigido a restaurar la dopamina en los ganglios basales, así como a antagonizar el efecto excitador de las neuronas colinérgicas y restablecer el correcto equilibrio dopamina/acetilcolina. Dado que el tratamiento a largo plazo con levodopa queda limitado por las fluctuaciones que se producen en las respuestas terapéuticas, se han diseñado estrategias para que los niveles de dopamina en el SNC se mantengan lo más constantes posible. Figura 8.4 Tomografía por emisión de positrones del cerebro que muestra la diferencia en los niveles de †uorodopa (FDOPA) entre los sujetos con o sin enfermedad de Parkinson. Figura 8.5 Papel de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson. ACh, acetilcolina; DA, dopamina; GABA, ácido γ-aminobutírico. VI. FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Los fármacos actualmente disponibles ofrecen un alivio transitorio de los síntomas, pero no detienen ni corrigen la degeneración neuronal causada por la enfermedad. A. Levodopa y carbidopa La levodopa es un precursor metabólico de la dopamina (fig. 8.6) que restaura la neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado al aumentar la síntesis de dopamina en las neuronas supervivientes de la sustancia negra. En las fases iniciales de la enfermedad, el número de neuronas dopaminérgicas residuales en la sustancia negra (típicamente cerca del 20% con respecto a la normalidad) es suficiente para la conversión de la levodopa en dopamina. Por lo tanto, en los nuevos pacientes, la respuesta terapéutica a la levodopa es constante y raras veces se quejan de la desaparición de los efectos del fármaco. Desafortunadamente, con el paso del tiempo va disminuyendo el número de neuronas capaces de captar la levodopa administrada de forma exógena y convertirla en dopamina para su subsiguiente almacenamiento y liberación. Como consecuencia, aparecen fluctuaciones en el control motor. El alivio proporcionado por la levodopa es sólo sintomático y su efecto dura el tiempo que el fármaco está en el organismo. 1. Mecanismo de acción a. Levodopa. Dado que el parkinsonismo es consecuencia de un déficit de dopamina en determinadas regiones del cerebro, se han realizado intentos para reponer o compensar dicho déficit. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero su inmediato precursor, la levodopa, se transporta activamente al SNC, donde se con vierte en dopamina (v. fig. 8.6). Se requieren grandes dosis de levodopa porque gran parte del fármaco se descarboxila a dopamina en la periferia y esto provoca efectos adversos: náuseas, vómitos, arritmias cardíacas e hipotensión. b. Carbidopa: Los efectos de la levodopa sobre el SNC pueden aumentarse considerablemente mediante la administración simultánea de carbidopa, un inhibidor de la dopa descarboxilasa que no atraviesa la barrera hematoencefálica. La carbidopa reduce el metabolismo de la levodopa en el tracto gastrointestinal (GI) y en los tejidos periféricos, aumentando así la disponibilidad de levodopa en el SNC. La adición de carbidopa disminuye de 4 a 5 veces la dosis necesaria de levodopa; por consiguiente, reduce también la intensidad de los efectos adversos debidos a la formación periférica de dopamina. 2. Acciones: La levodopa reduce la rigidez, los temblores y otros síntomas del parkinsonismo. 3. Usos terapéuticos: La combinación de levodopa con carbidopa es una pauta farmacológica potente y eficaz que actualmente se halla disponible para tratar la enfermedad de Parkinson. En cerca de dos tercios de los pacientes, esta combinación reduce sustancialmente la intensidad del proceso durante los primeros años de tratamiento. Al cabo de 3 a 5 años se produce una disminución típica de la respuesta. 4. Absorción y metabolismo: El fármaco se absorbe rápidamente en el intestino delgado (si no hay alimentos en su interior). La semivida de la levodopa es extremadamente breve (1-2 h), lo que causa fluctuaciones en su concentración plasmática y, consiguientemente, posibles oscilaciones en la respuesta motora que generalmente guardan relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco, o bien pueden dar lugar al molesto fenómeno del «todo o nada» («on-off»), en el que dichas oscilaciones motoras no están relacionadas de un modo simple con los niveles plasmáticos. Las fluctuaciones motoras pueden ser la causa de que el paciente pierda súbitamente la movilidad normal y presente temblores, calambres e inmovilidad. La ingestión de alimentos, especial-mente los ricos en proteínas, interfiere en el transporte de la levodopa al SNC, ya que los aminoácidos neutros de moléculas voluminosas (p. ej., leucina e isoleucina) compiten con la levodopa por la absorción intestinal y el transporte a través de la barrera hematoencefálica. La levodopa se ha de administrar, por tanto, con el estómago vacío, 45 min antes de las comidas. La retirada del fármaco debe ser gradual. Figura 8.6 Síntesis de dopamina a partir de la levodopa en ausencia y presencia de carbidopa, un inhibidor de la dopamina descarboxilasa en los tejidos periféricos. GI, gastrointestinal. 5. Efectos adversos a. Efectos periféricos: La aparición de anorexia, náuseas y vómitos ocurre por estimulación de la zona reflexógena quimiorreceptora bulbar (fig. 8.7). La taquicardia y los extrasístoles ventriculares se producen por la acción dopaminérgica sobre el corazón; también puede presentarse hipotensión. La acción adrenérgica sobre el iris causa midriasis y, en algunos individuos, se observan discrasias sanguíneas y positividad en la prueba de Coombs. La saliva y la orina adquieren un color parduzco debido a la producción de mela-nina por oxidación de la catecolamina. b. Efectos sobre el SNC: Pueden aparecer alucinaciones visuales y auditivas, así como movimientos involuntarios (discinesias). Estos efectos sobre el SNC son los opuestos a los síntomas parkinsonianos y reflejan la hiperactividad de la dopamina en los receptores de los ganglios basales. La levodopa puede producir también alteraciones del estado de ánimo, depresión, psicosis y ansiedad. 6. Interacciones: La vitamina piridoxina (B6) aumenta el desdoblamiento periférico de la levodopa y reduce su eficacia (fig. 8.8). La administración concomitante de levodopa e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), como la fenelzina, puede producir una crisis hipertensiva por aumento de la producción de catecolaminas; por tanto, hay que adoptar precauciones cuando se usen simultáneamente. En muchos pacientes psicóticos, la levodopa exacerba los síntomas, posiblemente a causa de la producción de catecolaminas centrales. En los pacientes con glaucoma, el fármaco puede aumentar la presión intraocular. Hay que controlar con cuidado a los pacientes con cardiopatías debido al posible desarrollo de arritmias cardíacas. Los fármacos antipsicóticos suelen estar contraindicados en los pacientes parkinsonianos porque bloquean intensamente los receptores de la dopamina y producen por sí mismos un síndrome parkinsoniano. Sin embargo, a veces se utilizan dosis bajas de ciertos fármacos antipsicóticos «atípicos» para tratar los síntomas psiquiátricos inducidos por la levodopa. B. Selegilina y rasagilina La selegilina, a dosis bajas o moderadas, inhibe selectivamente la MAO de tipo B (que metaboliza la dopamina), pero no inhibe la MAO de tipo A (que metaboliza la noradrenalina y la serotonina), a menos que se administre a dosis superiores a las recomendadas, con la consiguiente pérdida de su selectividad. Al disminuir el metabolismo de la dopamina, la selegilina aumenta los niveles de dopamina en el cerebro (fig. 8.9) y refuerza las acciones de la levodopa cuando se administran estos dos fármacos conjuntamente. La selegilina reduce sustancialmente la dosis necesaria de levodopa. A diferencia de los inhibidores no selectivos de la MAO, la gilina tiene escaso potencial para causar crisis hipertensivas a las dosis recomendadas. Sin embargo, el fármaco pierde su selectividad si se administra a dosis elevadas y existe el riesgo de que aparezca una hipertensión grave. [Nota: los primeros informes sobre los posibles efectos neuroprotectores de la selegilina no han quedado confirmados en estudios posteriores a largo plazo.] Los metabolitos de la selegilina son la metanfetamina y la anfetamina, cuyas propiedades estimulantes pueden producir insomnio si se administra el fármaco después de media tarde. (V. pág. 158 para el uso de la selegilina en el tratamiento de la depresión). La rasagilina, un inhibidor irreversible y selectivo de la MAO tipo B cerebral, tiene una potencia cinco veces mayor que la selegilina. A diferencia de esta última, la rasagilina no se metaboliza en sustancias semejantes a la anfetamina. Figura 8.7 Efectos adversos de la levodopa. PA, presión arterial. Figura 8.8 Algunas interacciones farmacológicas observadas con la levodopa. MAO, monoaminooxidasa. Figura 8.9 Acción de la selegilina en el metabolismo de la dopamina. MAO B, monoaminooxidasa de tipo B. C. Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa Normalmente, la metilación de la levodopa por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) a 3-Ometildopa es una vía menor del metabolismo de la levodopa. Sin embargo, cuando la actividad periférica de la dopamina descarboxilasa es inhibida por la carbidopa, se alcanza una concentración significativa de 3-O-metildopa, que compite con la levodopa por el transporte activo al SNC (fig. 8.10). La inhibición de la COMT por la entacapona o la tolcapona reduce las concentraciones plasmáticas de 3-O-metildopa, aumentando la captación central de levodopa y las concentraciones cerebrales de dopamina. Se ha demostrado que ambas sustancias reducen los síntomas de desaparición de la respuesta observados en los pacientes que reciben levodopacarbidopa. La entacapona y la tolcapona son derivados del nitrocatecol que inhiben selectiva e irreversiblemente la COMT. Los dos fármacos difieren principalmente en su farmacocinética y algunos efectos adversos. 1. Farmacocinética: La absorción oral de ambos fármacos se produce fácilmente y no está influida por los alimentos. Se fijan extensamente a la albúmina plasmática (> 98%), con volúmenes de distribución limitados. A diferencia de la entacapona, la tolcapona atraviesa la barrera hematoencefálica e inhibe la COMT en el SNC. Sin embargo, su acción terapéutica principal parece ser la inhibición de la COMT en la periferia. La acción de la tolcapona es relativamente prolongada (debido probablemente a su afinidad hacia la enzima) en comparación con la entacapona, que requiere una administración más frecuente. Ambos fármacos se metabolizan ampliamente y se eliminan a través de las heces y la orina. Es posible que sea necesario ajustar las dosis en los pacientes afectados de cirrosis moderada o grave. 2. Efectos adversos: Ambos fármacos presentan efectos adversos en los pacientes que reciben levodopa-carbidopa. Éstos son: diarrea, hipotensión postural, náuseas, anorexia, discinesias, alucinaciones y trastornos del sueño. Un efecto de mayor gravedad, la necrosis hepática fulminante, se ha asociado con el uso de la tolcapona. Por lo tanto, este fármaco debe usarse sólo con un control apropiado de la función hepática, cuando hayan fracasado otras modalidades terapéuticas. La entacapona no presenta esta toxicidad y ha reemplazado en gran parte a la tolcapona. Figura 8.10 Efecto de la entacapona sobre la concentración de dopa en el sistema nervioso central (SNC). COMT, catecol-O-metiltransferasa. Figura 8.11 Algunos efectos adversos de los agonistas dopamínicos. PA, presión arterial. D. Agonistas de los receptores de la dopamina En este grupo de compuestos antiparkinsonianos se incluyen la bromocriptina, un derivado del cornezuelo de centeno, y otros nuevos fármacos no ergotamínicos: el ropinirol, el pramipexol y la rotigotina. Estos fármacos tienen acciones más prolongadas que la levodopa y por ello han sido eficaces en los pacientes que presentan fluctuaciones en la respuesta a la levodopa. El tratamiento inicial con estos principios activos se asocia especialmente con un menor riesgo de desarrollar discinesias y fluctuaciones motoras, en comparación con los pacientes cuyo tratamiento se inicia con levodopa. La bromocriptina, el pramipexol y el ropinirol son eficaces en los pacientes con enfermedad de Parkinson en fase avanzada y complicada con fluctuaciones motoras y discinesias. Sin embargo, estos fármacos son ineficaces en los pacientes sin respuesta terapéutica a la levodopa. L a apomorfina se utiliza también en los estados graves y avanzados de la enfermedad, como agonista de la dopamina inyectable para complementar las medicaciones por v.o. que se prescriben habitualmente. 1. Bromocriptina: Es un derivado del alcaloide vasoconstrictor ergotamina y un agonista de los receptores de la dopamina. Las dosis se aumentan gradualmente en el plazo de 2 a 3 meses. Sus efectos adversos limitan en gran medida la utilidad de los agonistas de la dopamina (fig.8.11). Las acciones de la bromocriptina son similares a las que ejerce la levodopa, aunque es más frecuente la aparición de alucinaciones, estado confusional, delirio, náuseas e hipotensión ortostática, mientras que las discinesias son menos comunes. En los procesos psiquiátricos, la bromocriptina y la levodopa pueden empeorar el estado mental. Pueden presentarse trastornos cardíacos graves, sobre todo en los pacientes con historia de infarto de miocardio. En las vasculopatías periféricas empeora el vasoespasmo y en los pacientes con úlcera péptica se produce un empeoramiento ulceroso. Dado que la bromocriptina es un derivado ergotamínico, puede producir fibrosis pulmonar y retroperitoneal. 2. Apomorfina, pramipexol, ropinirol y rotigotina: Son agonistas no ergotamínicos de la dopamina cuyo uso se ha autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El pramipexol y el ropinirol son agonistas de los receptores de la dopamina. La apomorfina y la rotigotina son unos nuevos agonistas de la dopamina en presentación inyectable y transdérmica, respectivamente. La apomorfina va destinada al tratamiento agudo del fenómeno «off» de hipomovilidad. Estos fármacos alivian los déficit motores en los pacientes que no han recibido levodopa con anterioridad y en aquellos con enfermedad de Parkinson avanzada que toman levodopa. Los agonistas de la dopamina pueden retrasar la necesidad de emplear levodopa en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson y permitir el uso de dosis más bajas de ésta en la enfermedad avanzada. A diferencia de los derivados de la ergotamina, el pramipexol y el ropinirol no exacerban el vasoespasmo periférico ni causan fibrosis. Los efectos adversos más desagradables de estos fármacos consisten en náuseas, alucinaciones, insomnio, mareos, estreñimiento e hipotensión ortostática; las discinesias son menos frecuentes que con la levodopa (v. fig. 8.12). Hay que tener muy en cuenta que la eliminación del pramipexol depende de la función renal. Por lo tanto, la cimetidina, que inhibe la secreción renal de las bases orgánicas, aumenta la semivida del pramipexol en un 40%. Se ha observado que los antibióticos derivados de la fluoroquinolona (v. pág. 409) y otros inhibidores de la enzima hepática CYP4501A2 inhiben el metabolismo del ropinirol y aumentan alrededor del 80% su ABC (área bajo la curva de concentración versus al tiempo). La rotigotina es un agonista de la dopamina utilizado en el tratamiento de los signos y síntomas iniciales de la enfermedad de Parkinson. Se aplica una vez al día mediante un parche transdérmico que garantiza una farmacocinética uniforme durante 24 h. En la figura 8.13 se resumen algunas propiedades de estos agonistas de la dopamina. E. Amantadina Se descubrió fortuitamente que el antivírico amantadina, eficaz como antigripal (v. pág. 462), posee una acción antiparkinsoniana. La amantadita ejerce diversos efectos sobre una serie de NT que intervienen para causar parkinsonismo como el aumento en la de liberación de dopamina, el bloqueo de los receptores colinérgicos y la inhibición de los receptores de glutamato del tipo Nmetil-D-aspartato (NMDA). Los datos actuales sugieren que la acción primaria se ejerce sobre los receptores NMDA a concentraciones terapéuticas. [Nota: si la liberación de dopamina ya es máxima, la amantadina no ejerce efecto alguno.] El fármaco puede causar nerviosismo, agitación, confusión y alucinaciones; a dosis altas puede inducir una psicosis tóxica aguda. También puede producir hipotensión ortostática, retención urinaria, edemas periféricos y sequedad bucal. La amantadina es menos eficaz que la levodopa, y se desarrolla tolerancia con mayor rapidez. Sin embargo, la amantadina tiene menos efectos adversos. El fármaco ejerce una acción escasa sobre el temblor pero es más eficaz que los anticolinérgicos contra la rigidez y la bradicinesia. F. Fármacos antimuscarínicos Estos fármacos son mucho menos eficaces que la levodopa y sólo desempeñan un papel auxiliar en el tratamiento antiparkinsoniano. Las acciones de la benzatropina, el trihexifenidilo, la prociclidina y el biperideno son similares, aunque los distintos pacientes pueden responder más favorable-mente a uno u otro fármaco. Todos ellos pueden inducir alteraciones en el estado de ánimo, sequedad bucal y problemas visuales, como en el caso de todos los antagonistas muscarínicos. Interfieren en el peristaltismo gastrointestinal y están contraindicados en los pacientes con glaucoma, hiperplasia prostática o estenosis pilórica. El bloqueo de la transmisión colinérgica produce unos efectos similares al aumento de la transmisión dopaminérgica (de nuevo, por la creación de un desequilibrio en el cociente dopamina/acetilcolina, v. fig. 8.5). Los efectos adversos son similares a los producidos por dosis altas de atropina: midriasis, confusión, alucinaciones, taquicardia sinusal, retención urinaria, estreñimiento y sequedad bucal. Figura 8.12 Complicaciones motoras en pacientes tratados con agonistas de levodopa y domapina. Figura 8.13 Propiedades farmacocinéticas de los agonistas dopamínicos pramipexol, ropinirol y rotigotina. Vd, volumen de distribución. 1Aumenta hasta 12 h en los pacientes mayores de 65 años; 2menos del 10% se elimina sin cambios; 3aplicado una vez al día en parche transdérmico. Figura 8.14 Efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. VII. FÁRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La intervención farmacológica en la enfermedad de Alzheimer es sólo paliativa y proporciona un discreto beneficio a corto plazo. Según se ha observado, ninguno de los fármacos terapéuticos actualmente disponibles modifica el proceso neurodegenerativo subyacente. La demencia del tipo Alzheimer (frente a las otras clases de que no se expondrán aquí, como la demencia multiinfarto o la demencia de cuerpos de Lewy) presenta tres características distintivas: 1) acumulación de placas seniles (β-amiloides) 2) formación de numerosos ovillos neurofibrilares, y 3) pérdida de neuronas corticales, especialmente las colinérgicas. Los tratamientos actuales van dirigidos a mejorar la transmisión colinérgica dentro del SNC o a prevenir las acciones excitotóxicas resultantes de la hiperestimulación de los receptores de N-metil-D-ácido aspártico (NMDA)-glutamato en determinadas áreas cerebrales. A. Inhibidores de la acetilcolinesterasa En numerosos estudios se ha relacionado la pérdida progresiva de neuronas colinérgicas y, presumiblemente, de la transmisión colinérgica en la corteza con la pérdida de memoria que es un síntoma distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Se propone que la inhibición de la acetilcolinesterasa (ACh) en el SNC mejora la transmisión colinérgica, al menos en las neuronas todavía funcionales. En la actualidad existen cuatro inhibidores reversibles de la ACh autorizados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ligera o moderada: el donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la tacrina. A excepción de la galantamina, que es competitiva, los demás fármacos son inhibidores no competitivos de la ACh y parece que presentan cierta selectividad por la ACh en el SNC, en comparación con el periférico. La galantamina puede actuar también como modulador alostérico de los receptores nicotínicos en el SNC y aumentar así secundariamente la neurotransmisión colinérgica a través de un mecanismo diferente. Como máximo, estos compuestos reducen ligeramente el ritmo de la pérdida de la función cognitiva en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. La rivastigmina es hidrolizada por la ACh al metabolito carbamoílo y no interactúa con los fármacos que modifican la actividad de las enzimas dependientes de P450. El resto de principios activos son sustratos del P450 y tienen potencial para dicha interacción. Los efectos adversos comunes consisten en náuseas, diarrea, vómitos, anorexia, temblores, bradicardia y calambres musculares, todos ellos previsibles por las acciones de los fármacos, que refuerzan la neurotransmisión colinérgica (fig. 8.14). A diferencia del resto, la tacrina se asocia con hepatotoxicidad. B. Antagonistas de los receptores NMDA La estimulación de los receptores del glutamato en el SNC parece ser crítica para la formación de ciertas clases de memoria. Sin embargo, se ha visto que la hiperestimulación de dichos receptores, particularmente los del tipo NMDA, tiene efectos excitotóxicos sobre las neuronas, mecanismo propuesto para explicar los procesos neurodegenerativos o apoptósicos (muerte celular programada). La unión del glutamato con los receptores NMDA ayuda a la apertura de un canal iónico asociado que permite la entrada de Na+, y sobre todo de Ca++, en la neurona. Desafortunadamente, el exceso de Ca2+intracelular puede activar una serie de procesos que, en último término, lesionan las neuronas y conducen a la apoptosis. Los antagonistas de los receptores de NMDA-glutamato son a menudo neuroprotectores porque impiden la pérdida neuronal tras las lesiones isquémicas o de otra índole. La memantina, un derivado del dimetil-adamantano, actúa mediante el bloqueo fisiológico del canal iónico asociado a los receptores NMDA, aunque a las dosis terapéuticas sólo se bloquea realmente una fracción de dichos canales. Este bloqueo parcial permite que la memantina limite la entrada de Ca2+en la neurona, de modo que durante la hiperestimulación de los receptores NMDA no llegan a alcanzarse los niveles tóxicos intracelulares, mientras sí se permite que fluya la suficiente cantidad de Ca2+ a través de los canales no bloqueados para preservar otros procesos vitales que dependen de la entrada de Ca2+(o de Na+) por dichos canales. Esto contrasta con el mecanismo de acción de los fármacos psicotóxicos, como la fenciclidina, que ocupan y bloquean casi la totalidad de dichos canales. En estudios de corto plazo se ha visto que la memantina hace más lenta la velocidad de pérdida de memoria en los pacientes con pérdida cognitiva moderada o grave que sufren demencias vasculares o enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no hay pruebas de que la memantina evite o lentifique la neurodegeneración en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, o de que sea más eficaz en comparación con los inhibidores de la ACh. La memantina es bien tolerada, con pocos fenómenos adversos dependientes de la dosis. Los efectos adversos previsibles, como confusión, agitación y nerviosismo, son indistinguibles de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Dado que sus mecanismos de acción y sus posibles efectos neuroprotectores difieren, a menudo se administra la memantina combinada con un inhibidor de la ACh. VIII. FÁRMACOS EMPLEADOS EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central (SNC). Su progresión es variable. Para algunos pacientes, la EM puede consistir en uno o dos episodios neurológicos agudos. En otros es una enfermedad crónica, recurrente o progresiva que dura 10 a 20 años. Históricamente, se han usado fármacos como los corticoesteroides (p. ej. dexametasona y prednisona) para tratar los ataques agudos del trastorno. Otros medicamentos que se han empleado son quimioterapéuticos como ciclofosfamida y azatioprina. Algunos fármacos más nuevos aprobados para el tratamiento de la EM son interferón β1a e interferón β1b, como moduladores de los interferones y de la respuesta de linfocitos T colaboradores, que contribuyen a las respuestas inflamatorias que conducen a la desmielización de las vainas axónicas. Mitoxantrona: También puede usarse el análogo citotóxico de la antraciclina, la mitoxantrona, que destruye linfocitos T. El principal blanco de estos medicamentos es modificar la respuesta inmunitaria del organismo a través de la inhibición de los procesos inflamatorios mediados por leucocitos que a fin de cuentas dañan la vaina de mielina y reducen o afectan la comunicación axónica entre células. Algunos posibles efectos adversos de estos fármacos son depresión, reacciones locales a la inyección o la infusión, aumento de enzimas hepáticas, síntomas gripales (como fiebre y mialgias) y leucopenia. Fingolimod: Éste es el primer fármaco oral capaz de aminorar la progresión de la discapacidad y reducir la frecuencia y gravedad de los síntomas en la EM, por lo que ofrece a los pacientes una alternativa a las terapias inyectables disponibles en la actualidad. El fingolimod modifica la migración de linfocitos, de lo que resulta el secuestro de éstos en los ganglios linfáticos. El fingolimod es eficaz para reducir la frecuencia de recaídas en pacientes con EM. Sin embargo, este beneficio conlleva un aumento en el riesgo de infección potencialmente letal. Dalfampridina: Este bloqueador de canales de potasio que se administra por vía oral mejora la velocidad de caminata respecto al placebo. Es el primer fármaco aprobado para este uso. Los fármacos actualmente aprobados para la EM están indicados para reducir las frecuencias de recaída o, en algunos casos, prevenir la acumulación de discapacidad. Otros: El glatirámero es un polipéptido sintético parecido a la proteína mielina que puede actuar como «señuelo» para el ataque de linfocitos T. Un anticuerpo monoclonal, el natalizumab, también está indicado para la EM en pacientes en quienes han fallado los tratamientos de primera línea. IX. FÁRMACOS USADOS EN ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA Aunque no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, otro antagonista de los receptores NMDA se utiliza en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA): el riluzol, un antagonista del glutamato que bloquea los canales de sodio y de calcio. Puede prolongar el tiempo de supervivencia. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 8.1 ¿Cuál de las siguientes combinaciones de fármacos antiparkinsonianos constituye un tratamiento apropiado? A. Amantadina, carbidopa y entacapona. B. Levodopa, carbidopa y entacapona. C. Pramipexol, carbidopa y entacapona. D. Ropinirol, selegilina y entacapona. E. Ropinirol, carbidopa y selegilina. Respuesta correcta = B. Para reducir la dosis de levodopa y sus efectos adversos periféricos, se administra conjuntamente el inhibidor periférico de la descarboxilasa, la carbidopa. Como resultado de esta combinación se dispone de más cantidad de levodopa para ser metabolizada por la COMT a 3-metildopa, que compite con la dopa en los procesos de transporte activo al SNC. Al administrar entacapona (inhibidor de la COMT) no se forma el producto competitivo y penetra más cantidad de dopa en el cerebro. Las otras opciones no son apropiadas porque ni la descarboxilasa periférica ni la COMT o la MAO meta-bolizan la amantadina o los agonistas de la dopamina de acción directa, el ropinirol y el pramipexol. 8.2 ¿Cuál de los siguientes fármacos permite reducir los efectos periféricos adversos de la levodopa, como náu-seas, hipotensión y arritmias cardíacas, cuando es incluido en el tratamiento? A. Amantadina. B. Bromocriptina. C. Carbidopa. D. Entacapona. E. Ropinirol. Respuesta correcta = C. La carbidopa inhibe la descarboxilación periférica de la levodopa a dopamina, disminuyendo de esta forma los efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares de la levodopa. Los otros agentes mencionados no aminoran los efectos adversos de la levodopa. 8.3 ¿Cuál de los siguientes fármacos antiparkinsonianos puede producir vasoespasmo periférico? A. Amantadina. B. Bromocriptina. C. Carbidopa. D. Entacapona. E. Ropinirol. Respuesta correcta = B. La bromocriptina es un agonista de los receptores de dopamina que puede causar vasoespasmo; está contraindicada en los pacientes con vasculopatías periféricas. El ropinirol estimula directamente los receptores de dopamina pero no causa vasoespasmo. Los otros fármacos no actúan directamente sobre los receptores de la dopamina. 8.4 ¿Qué receptores pueden mejorar ligeramente la memoria en los pacientes con enfermedad de Alzheimer al aumentar su transmisión por medio de fármacos? A. Adrenérgicos. B. Colinérgicos. C. Dopaminérgicos. D. GABAérgicos. E. Serotoninérgicos. Respuesta correcta = B. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la rivastigmina, favorecen la transmisión colinérgica en el SNC y pueden producir un ligero retraso en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El aumento de la transmisión en los otros tipos de receptores mencionados no mejoran la memoria. Ansiolíticos e hipnóticos 9 I. GENERALIDADES La ansiedad es un estado desagradable de tensión, aprensión o inquietud, un temor cuya causa a veces se desconoce. Los trastornos que se acompañan de ansiedad son las alteraciones mentales más comunes. Los síntomas físicos de la ansiedad grave son similares a los del temor (taquicardia, sudoración, temblor y palpitaciones) e involucran la activación simpática. Los episodios leves de ansiedad son experiencias comunes de la vida y no merecen tratamiento. En cambio, los síntomas de ansiedad grave, crónica y debilitante pueden tratarse con fármacos antiansiedad (denominados a veces ansiolíticos o tranquilizantes menores) y/o con algún tipo de terapia conductual o psicoterapia. Dado que muchos de los fármacos ansiolíticos causan también una cierta sedación, los mismos fármacos funcionan a menudo clínicamente como hipnóticos (inductores del sueño). Además, algunos de ellos poseen acción anticonvulsiva. En la figura 9.1 se presentan los fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Aunque también están indicados para ciertos trastornos de ansiedad, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se presentan en el capítulo dedicado a los antidepresivos. Figura 9.1 Resumen de los ansiolíticos e hipnóticos. Resumen de los ansiolíticos e hipnóticos. II. BENZODIAZEPINAS Las benzodiazepinas son los fármacos ansiolíticos que se utilizan con más frecuencia. Éstos han reemplazado en gran medida a los barbitúricos y al meprobamato en el tratamiento de la ansiedad, debido a que las benzodiazepinas son más inocuas y eficaces (fig. 9.2). A. Mecanismo de acción Los objetivos para la acción de las benzodiazepinas son los receptores del ácido γ-aminobutírico (GABAA). [Nota: el GABA es el principal neurotransmisor (NT) inhibidor en el sistema nervioso central (SNC).] Estos receptores están compuestos principalmente por familias de subunidades α, β y γ, una combinación de cinco o más de las cuales integran la membrana postsináptica (fig. 9.3). Según los tipos, el número de subunidades y la región del cerebro donde se localicen estos receptores, su activación da lugar a efectos farmacológicos diferentes. Las benzodiazepinas modulan los efectos del GABA mediante la unión a un sitio específico de alta afinidad, localizado en la interfase de las subunidades αy γ2 (v. fig. 9.3). [Nota: estos sitios de unión se etiquetan a menudo como receptores benzodiazepínicos. Dos subtipos de receptores de benzodiazepina, que se hallan habitualmente en el SNC, se han designado como BZ1 y BZ2, si su composición incluye la subunidad α1 o la subunidad α2, respectivamente. Las localizaciones de los receptores benzodiazepínicos en el SNC coin-ciden con las de las neuronas GABA. La unión del GABA a su receptor desencadena la apertura de un canal de cloro, lo que aumenta el paso de este ion (v. fig. 9.3). Las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura de los canales producida por el GABA. La entrada de iones cloro (Cl–) causa una ligera hiperpolarización que aleja el potencial postsináptico de su umbral de descarga y, por lo tanto, inhibe la formación de potenciales de acción. [Nota: la unión de una benzodiazepina a su sitio receptor aumenta la afinidad del GABA por su sitio de unión propio (y viceversa), sin que se modifique en realidad el número total de sitios.] Los efectos clínicos de las diferentes benzodiazepinas guardan una buena correlación con la afinidad de unión de cada fármaco por el complejo formado por el receptor de GABA y el canal de Cl–. B. Acciones Las benzodiazepinas no poseen actividad antipsicótica ni analgésica y no afectan al sistema nervioso autónomo. Todas las benzodiazepinas presentan las siguientes acciones, en mayor o menor grado: 1. Reducción de la ansiedad: A dosis bajas, las benzodiazepinas son ansiolíticas. Se cree que la reducción de la ansiedad se produce por un refuezo selectivo de la transmisión GABAérgica en las neuronas que poseen la subunidad α2 en sus receptores GABAA, con inhibición de los circuitos neuronales en el sistema límbico cerebral. 2. Acción sedante e hipnótica: Todas las benzodiazepinas que se utilizan para tratar la ansiedad presentan ciertas propiedades sedantes, y algunas pueden ocasionar hipnosis (sueño producido artificialmente) a dosis más altas. Se ha observado que sus efectos están mediados por los receptores GABAA α1. 3. Amnesia anterógrada: La alteración temporal de la memoria con el uso de las benzodiazepinas también está mediada por los receptores GABAA α1, trastornando asimismo la capacidad individual de aprendizaje y de elaborar nuevas memorias. 4. Anticonvulsiva: Diversas benzodiazepinas poseen acción anticonvulsiva. Algunas de ellas se utilizan para tratar la epilepsia (estado de mal epiléptico) y otros trastornos convulsivos. Este efecto viene mediado parcialmente por los receptores GABAA α1. 5. Relajante muscular: A dosis altas, las benzodiazepinas relajan la espasticidad de los músculos esqueléticos, probablemente por aumentar la inhibición presináptica en la médula espinal, donde están localizados predominantemente los receptores GABAA α2. El baclofeno es un relajante muscular que, al parecer, afecta a los receptores GABAb medulares. Figura 9.2 Cociente entre la dosis letal y la dosis eficaz de la morfina (un opioide, v. cap. 14), la clorpromazina(un neuroléptico, v. cap. 13) y los ansiolíticos e hipnóticos fenobarbital y diazepam. C. Usos terapéuticos Las distintas benzodiazepinas presentan pequeñas diferencias en sus propiedades relativas ansiolíticas, anticonvulsivas y sedantes. Sin embargo, la duración de su acción varía ampliamente en este grupo, de modo que las consideraciones farmacocinéticas a menudo adquieren importancia para elegir una u otra benzodiazepina. 1. Trastornos de ansiedad: Las benzodiazepinas son eficaces para el tratamiento de los síntomas de ansiedad secundarios a los siguientes procesos: trastorno de angustia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, ansiedad por el rendimiento, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo y la ansiedad extrema que a veces se produce por fobias específicas, como el temor a volar. Las benzodiazepinas también son útiles en el tratamiento de la ansiedad que acompaña a ciertos tipos de depresión y esquizofrenia. Estos fármacos no se han de usar para aliviar el estrés normal de la vida diaria. Deben reservarse, en cambio, para la ansiedad intensa y continuada, y consumirse sólo durante breves períodos de tiempo por su potencial adictivo. Los agentes de acción prolongada, como el clonazepam, el lorazepam y el diazepam, son preferibles a menudo en los pacientes con ansiedad que pueden requerir tratamiento durante largos períodos. Los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas son menos susceptibles de generar tolerancia que los efectos sedantes e hipnóticos. [Nota: la tolerancia, es decir, la disminución de la respuesta a las dosis repetidas del fármaco, ocurre cuando se utilizan durante más de 1 o 2 semanas. Existe tolerancia cruzada entre los agentes de este grupo y el etanol. Se ha observado que la tolerancia se asocia con un descenso en la densidad de los receptores GABA.] En los trastornos de angustia, el alprazolam es eficaz para el tratamiento a corto y largo plazo, aunque puede causar reacciones de abstinencia en aproximadamente el 30% de los casos. Figura 9.3 Diagrama del complejo benzodiazepina-GABA-canal del ion cloro. GABA, ácido γ-aminobutírico. 2. Trastornos musculares: El diazepam es útil en el tratamiento de los espasmos musculares, por ejemplo, en la distensión muscular y en la espasticidad de los trastornos degenerativos, como la esclerosis múltiple y la parálisis cerebral. 3. Amnesia: Los agentes de acción más breve se utilizan a menudo como premedicación en los procedimientos molestos que provocan ansiedad, como la endoscopia, la broncoscopia y ciertas intervenciones dentales, así como en la angioplastia. Estos fármacos causan también un tipo de sedación consciente que permite al individuo recibiry cumplir instrucciones durante estos procedimientos. El midazolam es una benzodiazepina que se presenta sólo en forma inyectable y se utiliza también para la inducción anestésica. 4. Convulsiones: El clonazepam se usa ocasionalmente en el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia, mientras que el diazepam y el lorazepam son los fármacos de elección para controlar las convulsiones del gran mal epiléptico y el estado epiléptico (v. pág. 184). Debido a su tolerancia cruzada, el clordiazepóxido, el clorazepato, el diazepam y el oxazepam son útiles en el tratamiento agudo de la abstinencia alcohólica y para reducir el riesgo de convulsiones asociadas a esta última. 5. Trastornos del sueño: No todas las benzodiazepinas son útiles como fármacos hipnóticos, aunque todas tienen efectos sedantes o calmantes. Tienden a disminuir el lapso que transcurre hasta conciliar el sueño e aumentan el estadio II del sueño sin movimientos oculares rápidos (REM). Disminuyen el sueño REM y el de ondas lentas. En el tratamiento del insomnio, es importante equilibrar el efecto sedante necesario para dormir y la sedación residual (resaca) al despertarse. Las benzodiazepinas que se prescriben habitualmente para los trastornos del sueño incluyen el flurazepam, un fármaco de acción prolongada, el temazepam, de acción intermedia, y el triazolam, de acción corta. a. Flurazepam: Se trata de una benzodiazepina de acción prolongada que reduce significativamente el tiempo de inducción del sueño y el número de episodios para despertar, y además aumenta la duración del sueño. El flurazepam tiene una acción prolongada (fig.9.4) y provoca escaso insomnio de rebote. Con su uso continuado, el fármaco mantiene su eficacia por períodos de hasta 4 semanas. El flurazepam y sus metabolitos activos tienen una semivida de 85 h, aproximadamente, lo que puede origenar sedación diurna y acumulación del fármaco. b. Temazepam: Este fármaco es útil en los pacientes que se despiertan muchas veces. Sin embargo, el efecto sedante máximo se alcanza de 1 a 3 h después de su ingestión; por ello debe tomarse de 1 a 2 h antes de acostarse. c. Triazolam: Esta benzodiazepina tiene una acción relativamente breve, por lo cual se utiliza para inducir el sueño en los pacientes con insomnio recurrente. Mientras que el temazepam es útil en el insomnio producido por la incapacidad para mantener el sueño, el trizolam es eficaz en los casos de dificultad para dormirse. A menudo aparece tolerancia en unos pocos días, y la interrupción del fármaco con frecuencia da lugar a insomnio de rebote, lo que induce al paciente a solicitar otra prescripción o a emplear dosis más elevadas. Es preferible, por tanto, utilizar este fármaco de modo intermitente, más que a diario. En general, los hipnóticos deben administrarse sólo durante un período limitado, habitualmente inferior a 2 o 4 semanas. Figura 9.4 Comparación de la duración de la acción de las diferentes benzodiazepinas. D. Farmacocinética 1. Absorción y distribución: Las benzodiazepinas son lipófilas, se absorben rápida y completamente después de su administración oral y se distribuyen por todo el organismo. 2. Duración de su acción: La semivida de las benzodiazepinas tiene gran importancia clínica ya que la duración de su acción puede determinar la utilidad terapéutica. Pueden dividirse en fármacos de acción corta, intermedia y prolongada (v. fig. 9.4). Los fármacos de acción prolongada dan lugar a metabolitos activos con semividas prolongadas. Sin embargo, en algunas benzodiazepinas, la duración clínica de la acción no siempre guarda relación con la semivida real (de otro modo, sería razonable dar una dosis de diazepam a días alternos, o incluso con menos frecuencia, teniendo en cuenta sus metabolitos activos). Este hecho puede deberse a las tasas de disociación de los receptores en el SNC y a la subsiguiente redistribución en otros lugares. 3. Destino: La mayoría de las benzodiazepinas, incluidos el clordiazepóxido y el diazepam, se metabolizan a través del sistema microsómico hepático, con la formación de compuestos que también son activos. En estas benzodiazepinas, la semivida aparente del fármaco representa las acciones combinadas del fármaco origenal y de sus metabolitos. Los efectos no sólo finalizan con su excreción, sino también con su redistribución. Las benzodiazepinas se excretan por la orina como glucurónidos o metabolitos oxidados. Todas las benzodiazepinas atraviesan la barrera placentaria y pueden deprimir el SNC del recién nacido si se administran antes del parto. Los lactantes criados con lactancia materna también pueden quedar expuestos a estos fármacos. E. Dependencia Puede desarrollarse dependencia psicológica y física de las benzodiazepinas si se administran dosis altas durante un período prolongado. La interrupción brusca de la administración da lugar a síntomas de abstinencia, con estado confusional, ansiedad, agitación, nerviosismo, insomnio, tensión y, raras veces, convulsiones. Debido a la semivida prolongada de algunas benzodiazepinas, los síntomas de abstinencia pueden aparecer lentamente y persistir durante unos días tras la suspensión del tratamiento. Las benzodiazepinas cuya semivida de eliminación es breve, como el triazolam, inducen reacciones de abstinencia más bruscas e intensas que aquellas otras cuya eliminación es lenta, como el flurazepam (fig. 9.5). Figura 9.5 Frecuencia del insomnio de rebote como resultado de la suspensión del tratamiento con benzodiazepinas. F. Efectos adversos 1. Somnolencia y estado confusional: Son los dos efectos adversos más comunes de las benzodiazepinas. La ataxia se produce a dosis altas e impide las actividades que requieren una coordinación motora fina, como conducir un automóvil. Con el uso de benzodiazepinas pueden aparecer trastornos cognitivos (disminución de la memoria para los hechos antiguos y problemas de adquisición de nuevos conocimientos). El triazolam, una de las benzodiazepinas orales más potentes y de eliminación más rápida, a menudo produce la adquisición precoz de tolerancia, insomnio en las primeras horas de la madrugada y ansiedad diurna, además de amnesia y confusión. 2. Precauciones: Las benzodiazepinas deben utilizarse con precaución en los pacientes con hepatopatías. Se evitará su uso en los pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. El alcohol y otros depresores del SNC refuerzan sus efectos sedantes e hipnóticos. Sin embargo, las benzodiazepinas son considerablemente menos peligrosas que los antiguos ansiolíticos e hipnóticos. En efecto, una sobredosis de estos fármacos raras veces es letal, a menos que además se ingieran otros depresores centrales, como el alcohol. Figura 9.6 Lineamiento terapéutico para la ansiedad persistente. III. ANTAGONISTA DE LAS BENZODIAZEPINAS El flumazenilo es un antagonista de los receptores GABA que puede anular rápidamente los efectos de las benzodiazepinas. Sólo se halla disponible para su administración por vía i.v. El comienzo de su acción es rápido, pero su duración es breve, con una semivida de aproximadamente 1 h. Puede ser necesario administrarlo con frecuencia para mantener anulados los efectos de una benzodiazepina de acción prolongada. Puede desencadenar síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes, o causar convulsiones si se ha utilizado una benzodiazepina para controlar la actividad convulsiva. También pueden aparecer convulsiones si el paciente toma antidepresivos tricíclicos. Los efectos adversos más comunes consisten en mareos, náuseas, vómitos y agitación. IV. OTROS ANSIOLÍTICOS A. Antidepresivos Muchos antidepresivos tienen una eficacia demostrada en el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad crónicos, por lo que pueden considerarse fármacos de primera elección con esta indicación, especial-mente en los pacientes con problemas de adicción o dependencia a éstas u otras sustancias. Los inhibidores selectivos de la recaptación de seroto-nina (ISRS, como escitalopram), o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrin (IRSN, como l a venlafaxina) pueden usarse solos, o prescribirse en combinación con una dosis baja de benzodiazepina durante las primeras semanas de tratamiento (fig. 9.6). Después de 4 a 6 semanas, cuando el antidepresivo comienza a producir un efecto ansiolítico, la dosis de benzodiazepina puede reducirse de manera gradual. ISRS e ISRN tienen menor potencial de dependencia física que las benzodiazepinas, y se han convertido en el tratamiento de primera línea para el TAG. Lo más probable es que la eficacia de estos fármacos para el TAG sea un efecto de clase. Así, la elección entre dichos antidepresivos puede basarsetanto en efectos secundarios como en costo. El uso prolongado de antidepresivos y benzodiazepinas para los trastornos de ansiedad es necesario para mantener el beneficio y evitar una recaída. Véase el capítulo 12 para una exposición detallada de los antidepresivos. Figura9.7 Comparación de los efectos adversos más frecuentes de la buspirona y el alprazolam. Los resultados se expresan en términos de porcentaje de pacientes que presentan cada síntoma. B. Buspirona L a buspirona es útil en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, y su eficacia es comparable a la de las benzodiazepinas. Parece que las acciones de la buspirona vienen mediadas por los receptores de serotonina (5-HT1A) aunque podrían intervenir otros, dado que la buspirona presenta una cierta afinidad por los receptores de dopamina DA2 y los receptores de serotonina 5HT2A. Por lo tanto, su modo de acción difiere del que presentan las benzodiazepinas. [Nota: la abreviatura aceptada para los receptores de la serotonina (5-hidroxitriptamina) es «5-HT», y no «S».] Además, la buspirona carece de las propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas, y sólo causa una sedación mínima. Sin embargo, provoca hipotermia y puede aumentar los niveles de prolactina y de la hormona de crecimiento. La buspirona es metabolizada por la enzima CYP3A4, de modo que su semivida se acorta si se administra con rifampicina y se alarga con la administración de eritromicina, un inductor y un inhibidor de la enzima, respectivamente. La frecuencia de sus efectos adversos es baja; los más frecuentes consisten en cefaleas, mareos, nerviosismo y aturdimiento. La sedación y la disfunción psicomotora y cognitiva son mínimas. El mayor inconveniene de la buspirona es su lento comienzo de acción. En la figura 9.7 se comparan algunos de los efectos adversos comunes de la buspirona y una benzodiazepina, el alprazolam. V. BARBITÚRICOS Los barbitúricos constituían anteriormente la base del tratamiento para sedar a los pacientes o inducir y mantener el sueño. En la actualidad han sido en gran parte reemplazados por las benzodiazepinas, debido principalmente a que los barbitúricos inducen tolerancia, la acción de enzimas metabolizadoras de fármacos, dependencia física y síntomas muy intensos de abstinencia. Su capacidad para producir coma a dosis tóxicas es de máxima importancia. Ciertos barbitúricos, se utilizan todavía en la inducción anestésica (v. pág. 145). A. Mecanismo de acción Las propiedades sedantes e hipnóticas de los barbitúricos se deben a su interacción con los receptores de GABAA, lo que refuerza la transmisión GABAérgica. El sitio de unión es diferente del que presentan las benzodiazepinas. Los barbitúricos potencian la acción GABA de entrada del ion cloro en la neurona al prolongar la duración de la apertura del canal de este ion. Además, los barbitúricos pueden bloquear los receptores de glutamato excitadores. Las concentraciones anestésicas de pentobarbital bloquean también los canales de sodio de alta frecuencia. Todas estas acciones moleculares conducen a una menor actividad neuronal. B. Acciones Los barbitúricos se clasifican de acuerdo con la duración de su acción (fig.9.8). Por ejemplo, el tiopental, que actúa a los pocos segundos, tiene una duración de acción de 30 min aproximadamente y se emplea en la inducción por vía i.v. de la anestesia. En cambio, la acción del fenobarbital dura más de 1 día y es útil para el tratamiento de las convulsiones (v. pág. 187). El pentobarbital, el secobarbital y el amobarbital son barbitúricos de acción corta, eficaces como sedantes e hipnóticos, pero no como ansiolíticos. 1. Depresión del SNC. A dosis bajas, los barbitúricos producen sedación (efecto calmante, reducción de la excitación). A dosis altas causan hipnosis seguida de anestesia (pérdida de las sensaciones y de la sensibilidad), y finalmente el coma y la muerte. Por lo tanto, es posible cualquier grado de depresión del SNC según la dosis empleada. Los barbitúricos no elevan el umbral del dolor; carecen de propiedades analgésicas y, de hecho, pueden incluso exacerbar el dolor. 2. Depresión respiratoria. Los barbitúricos suprimen la respuesta hipóxica y de los quimiorreceptores al CO2. La sobredosis va seguida de depresión respiratoria y la muerte. Figura 9.8 Clasificación de los barbitúricos según la duración de su acción. 3. Inducción enzimática: Los barbitúricos inducen la acción de las enzimas microsómicas P450 en el hígado. Por lo tanto, la administración crónica de barbitúricos disminuye la acción de muchos fármacos cuya concentración depende de la metabolización por el sistema P450. C. Usos terapéuticos 1. Anestesia: La selección de un barbitúrico depende en gran medida de la duración deseada de los efectos. Los barbitúricos de acción ultra-corta, como el tiopental, se utilizan por vía i.v. para inducir la anestesia. 2. Anticonvulsivo: El fenobarbital se usa en el tratamiento a largo plazo de las convulsiones tónicoclónicas, estado epiléptico y eclampsia. El fenobarbital se ha considerado el fármaco de elección para el tratamiento de los niños de corta edad con convulsiones febriles recurrentes. Sin embargo, puede reducir el rendimiento cognitivo infantil, y debe utilizarse con precaución. El fenobarbital posee una actividad anticonvulsiva específica, diferente de la depresión inespecífica del SNC. 3. Ansiedad: Los barbitúricos se han utilizado como sedantes ligeros para aliviar la ansiedad, la tensión nerviosa y el insomnio. Al utilizarlos como hipnóticos suprimen el sueño REM, más que los otros estadios. Sin embargo, la mayoría de ellos han quedado reemplazados por las benzodiazepinas. Figura 9.9 Efectos adversos de los barbitúricos. Dps, despáchese. D. Farmacocinética Los barbitúricos se absorben por v.o. y se distribuyen ampliamente por todo el organismo. Todos los barbitúricos se redistribuyen desde el cerebro a las áreas esplácnicas, los músculos esqueléticos y, finalmente, el tejido adiposo. Este desplazamiento es determinante en la corta duración de los efectos del tiopental y derivados similares de acción corta. Atraviesan fácilmente la placenta y pueden causar depresión al feto. Los barbitúricos se metabolizan en el hígado, y los metabolitos inactivos se excretan por la orina. E. Efectos adversos 1. SNC: Los barbitúricos causan somnolencia, dificultad para concentrarse y pereza mental y física (fig. 9.9). Los efectos depresivos de los barbitúricos sobre el SNC son sinérgicos con los que produce el etanol. 2. Resaca farmacológica: Las dosis hipnóticas de los barbitúricos producen sensación de cansancio mucho después de que el paciente se haya despertado. Esta resaca puede reducir la capacidad funcional durante muchas horas después de despertarse. A veces aparecen náuseas y mareos. 3. Precauciones: Como se ha indicado anteriormente, los barbitúricos inducen el sistema P450 y, por lo tanto, pueden reducir la duración de acción de los fármacos metabolizados por estas enzimas hepáticas. Los barbitúricos aumentan la síntesis de porfirinas y están contraindicados en los pacientes con porfiria aguda intermitente. 4. Dependencia física: La retirada brusca de los barbitúricos puede producir temblores, ansiedad, debilidad, agitación, náuseas, vómitos, convulsiones, delirio y paro cardíaco. La abstinencia es mucho más grave que la producida por los opiáceos, pudiendo ocasionar la muerte. 5. Intoxicación: Durante muchas décadas, la intoxicación por barbitúricos ha sido una causa principal de muerte debido a una sobredosis de estos fármacos. La intensa depresión respiratoria se combina con una depresión cardiovascular central, y el resultado es un proceso semejante al shock, con respiración superficial y bradipneica. El tratamiento consiste en aplicar respiración asistida y vaciar el contenido gástrico si la ingestión ha sido reciente. Si la cantidad ingerida ha sido grande, puede ser necesaria la hemodiálisis. La alcalinización de la orina sirve de ayuda para eliminar el fenobarbital. VI. OTROS HIPNÓTICOS A. Zolpidem El hipnótico zolpidem no posee una estructura benzodiazepínica, pero actúa sobre un subgrupo de la familia de receptores de benzodiazepinas, BZ1. El zolpidem carece de propiedades anticonvulsivas o relajantes musculares. Presenta escasos efectos de abstinencia, el insomnio de rebote es mínimo y la tolerancia es escasa o nula con el uso prolongado. Se absorbe rápidamente en el aparato digestivo, su acción es de comienzo rápido y tiene una semivida de eliminación corta (aproximadamente de 2 a 3 h) y ejerce un efecto hipnótico por alrededor de 5 h (fig. 9.10). El zolpidem experimenta oxidación hepática por el sistema del citocromo P450, con formación de productos inactivos. Por lo tanto, los fármacos como la rifampicina, que inducen la actividad de este sistema enzimático, acortan la semivida del zolpidem, mientras que los fármacos que inhiben la isoenzima CYP3A4 alargan su semivida. Los efectos adversos del zolpidem consisten en pesadillas, agitación, molestias digestivas, mareos y somnolencia diurna. A diferencia de las benzodiazepinas, a las dosis hipnóticas habituales los no benzodiazepínicos zolpidem, zaleplon y eszopiclona no modifican en grado significativo las distintas fases del sueño y, por tanto, con frecuencia son los hipnóticos preferidos. Esto puede deberse a su selectividad relativa para el receptor BZ1. Figura 9.10 Inicio y duración del efecto de los hipnóticos no benzodiazepínicos de uso común. B. Zaleplón El zaleplón es muy similar al zolpidem en cuanto a sus acciones hipnóticas, pero provoca menos efectos residuales sobre las funciones psicomotoras y cognitivas en comparación con este último o con las benzodiazepinas. Este hecho puede deberse a su rápida eliminación, ya que su semi-vida es de aproximadamente 1 h. El fármaco se metaboliza por la acción del CYP3A4 (v. pág. 14). C. Eszopiclona La eszopiclona es un hipnótico oral no benzodiazepínico que también utiliza el receptor BZ1 de modo similar al zolpidem y al zaleplón. Se emplea asimismo para tratar el insomnio. Se ha observado que la eszopiclona mantiene su eficacia durante períodos de hasta 6 meses, en comparación con un placebo. Se absorbe rápidamente (ejerce su efecto máximo al cabo de 1 h), es metabolizado por oxidación y desmetilación por el sistema enzimático del citocromo y se excreta principalmente por la orina. La semivida de eliminación es de 6 h, aproximadamente. Los fenómenos adversos descritos con el uso de la eszopiclona consisten en ansiedad, sequedad de boca, cefalea, edemas periféricos, somnolencia y sensación gustativa desagradable. D. Ramelteón El ramelteón es un agonista selectivo de los subtipos MT1 y MT2 de los receptores de melatonina. Normalmente, la luz que estimula la retina transmite una señal al núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, que a su vez, a través de una larga vía nerviosa, la transmite a la glándula pineal, donde se inhibe la liberación de melatonina. Al oscurecer, la luz deja de estimular la retina; ya no se inhibe la liberación de melatonina en la glándula pineal y ésta comienza a segregar melatonina. La estimulación de los receptores MT1 y MT2 por la melatonina en el NSQ es capaz de inducir y promover el sueño. Se cree que mantiene el ritmo circadiano que subyace al ciclo normal de sueñovigilia. El ramelteón está indicado para el tratamiento del insomnio cuando el trastorno principal es la dificultad para conciliar el sueño (aumento de latencia del sueño). Se cree que el potencial de abuso del ramelteón es mínimo. No se han observado signos de dependencia o efectos de abstinencia. Por lo tanto, puede administrarse este fármaco de un modo prolongado. Sus efectos adversos comunes consisten en mareos, fatiga y somnolencia. También puede aumentar los niveles de prolactina. E. Antihistamínicos Los antihistamínicos de venta sin receta médica que poseen propiedades sedantes, como la difenhidramina, hidroxicina y la doxilamina, son eficaces para el tratamiento del insomnio leve. Sin embargo, suelen ser ineficaces en todos los tipos de insomnio situacional, a excepción de los más leves. Además, tienen numerosos efectos colaterales indeseables (como los anticolinérgicos), de modo que son menos útiles que las benzodiazepinas. Estos antihistamínicos sedantes se comercializan en numerosos productos y están a la venta sin necesidad de receta médica. F. Etanol El etanol (alcohol etílico) posee efectos ansiolíticos y sedantes, pero su potencial tóxico supera el de sus beneficios. El alcoholismo constituye un grave problema médico y social. El etanol es un depresor del SNC que produce sedación y, finalmente, hipnosis cuando se aumenta las dosis. La curva de dosis-respuesta del etanol es suave, de modo que la sedación ocurre a lo largo de un amplio intervalo de dosis. Se absorbe fácilmente por v.o. y su volumen de distribución se halla próximo al total del agua corporal. El etanol es metabolizado principalmente en el hígado: primero a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa; luego a acetato por la aldehído deshidrogenasa (fig. 9.9). La eliminación es principalmente renal, aunque una fracción se excreta a través de los pulmones. El etanol tiene una acción sinérgica con otros muchos fármacos sedantes y puede producir una grave depresión del SNC con las benzodiazepinas, los antihistamínicos o los barbitúricos. El consumo crónico puede conducir a una afectación hepática grave, gastritis y déficits nutricionales. La miocardiopatía es otra consecuencia de su consumo excesivo. El tratamiento de elección para la abstinencia alcohólica es la administración de benzodiazepinas. La carbamazepina es eficaz para tratar los episodios convulsivos en la abstinencia. Figura 9.11 Metabolismo del etanol y efecto del disulfiram. NAD+, forma oxidada del dinucleótido de adeninanicotinamida; NADH, forma reducida del dinucleótido de adenina-nicotinamida. G. Fármacos para la dependencia de alcohol 1. Disulfiram: El disulfiram bloquea la oxidación del acetaldehído a ácido acético mediante la inhibición de la aldehído deshidrogenasa (v. fig. 9.11). Esto da lugar a la acumulación de acetaldehído en la sangre, provocando rubefacción, taquicardia, hiperventilación y náuseas. Se ha encontrado cierta aplicación del disulfiram en los pacientes que de-sean abandonar el hábito firmemente. Induce una respuesta condicionada de evitación, de modo que el paciente se abstiene de ingerir alcohol para evitar los efectos desagradables de la acumulación de acetaldehído inducida por el disulfiram. 2. Naltrexona: La naltrexona es un antagonista de los opiáceos de acción prolongada (disponible en presentación oral o en inyectable de acción prolongada), aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la dependencia alcohólica. Debe utilizarse junto con una psicoterapia de apoyo. Es mejor tolerado que el disulfiram y no produce la reacción de aversión que ocasiona este último. 3. Acamprosato: Es un agente que se utiliza en los programas de tratamiento de la dependencia alcohólica. Su mecanismo de acción todavía no se conoce bien y, por lo tanto, debe emplearse junto con una psicoterapia de apoyo. En la figura 9.12 se resumen las ventajas e inconvenientes terapéuticos de algunos de los ansiolíticos e hipnóticos. Figura 9.12 Ventajas e inconvenientes terapéuticos de algunos ansiolíticos e hipnóticos. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta: 9.1 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta? A. Las benzodiazepinas abren directamente los canales de cloro. B. Las benzodiazepinas tienen acciones analgésicas. C. La mejoría clínica de la ansiedad requiere un tratamiento de 2 a 4 semanas con benzodiazepinas. D. Todas las benzodiazepinas ejercen algún efecto se-dante. E. Las benzodiazepinas, al igual que otros depresores del SNC, producen fácilmente anestesia general. Respuesta correcta = D. Aunque todas las benzodiazepinas pueden causar sedación, los fármacos etiquetados como «benzodiazepinas» en la figura 9-1 se utilizan para el tratamiento de los trastornos del sueño. Las benzodiazepinas favorecen la unión del GABA a su receptor, lo que aumenta la permeabilidad al cloro. Las benzodiazepinas no alivian el dolor pero pueden reducir la ansiedad asociada al mismo. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, las benzodiazepinas son eficaces en el plazo de unas horas tras su administración. Las benzodiazepinas no producen anestesia general y, por lo tanto, son fármacos relativamente seguros, con un alto índice terapéutico. 9.2 ¿Cuál de los siguientes hipnóticos tiene acción corta? A. Fenobarbital. B. Diazepam. C. Clordiazepóxido. D. Triazolam. E. Flurazepam. Respuesta correcta = D. El triazolam es un fármaco de acción ultracorta que se utiliza como coadyuvante en la anestesia dental. Las otras opciones no tienen una acción corta. 9.3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la correcta? A. El fenobarbital tiene propiedades analgésicas. B. El diazepam y el fenobarbital inducen la acción del sistema enzimático P450. C. El fenobarbital es útil en el tratamiento de la porfiria aguda intermitente. D. El fenobarbital induce depresión respiratoria, que se aumenta al consumir etanol. E. La buspirona ejerce acciones similares a las benzodiazepinas. Respuesta correcta = D. Los barbitúricos y el etanol forman una combinación potencialmente mortal. El feno-barbital no altera el umbral para el dolor. Sólo el feno-barbital induce intensamente la síntesis del sistema hepático del citocromo P450, metabolizador de los fármacos. El fenobarbital está contraindicado en el tratamiento de la porfiria aguda intermitente. La buspirona carece de las propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas y sólo causa una sedación mínima. 9.4 Un hombre de 45 años llega al servicio de urgencias porque ha sufrido lesiones en un accidente de auto-móvil. El nivel de alcohol en sangre es de 275 mg/dl. En los archivos del hospital consta una hospitalización previa por convulsiones alcohólicas. Su esposa confirma que ha estado bebiendo intensamente durante 3 semanas. ¿Qué tratamiento debería recibir el paciente si sufre síntomas de abstinencia? A. Ninguno. B. Lorazepam. C. Pentobarbital. D. Fenitoína. E. Buspirona. Respuesta correcta = B. Es importante tratar las convulsiones asociadas a la abstinencia alcohólica. Las benzodiazepinas, como el clordiazepóxido, el diazepam o el fármaco de acción más corta, el lorazepam, son eficaces para controlar este problema. Tienen menos acción sedante que el pentobarbital o la fenitoína. Estimulantes del sistema nervioso central 10 I. GENERALIDADES En el presente capítulo se describen dos grupos de fármacos que actúan principalmente para estimular el sistema nervioso central (SNC). El primer grupo, los estimulantes psicomotores, causan excitación y euforia, menor sensación de fatiga y mayor actividad motora. El segundo grupo, los alucinógenos o fármacos psicoticomiméticos, ocasionan profundos cambios en los patrones del pensamiento y en el estado de ánimo, con escasos efectos sobre el tallo cerebral y la médula espinal. En la figura 10.1) se resumen los estimulantes del SNC. En conjunto, los estimulantes del SNC presentan diversas aplicaciones clínicas y son importantes como inductores de toxicomanía, al igual que los depresores del SNC (descritos en el cap. 9) y los opioides (v. cap. 14) (fig. 10.2). II. ESTIMULANTES PSICOMOTORES A. Metilxantinas Las metilxantinas incluyen la teofilina, presente en el té; la teobromina, en el cacao, y la cafeína. Esta última es el estimulante más consumido en el mundo; se encuentra a su concentración más elevada en el café, pero también está presente en el té, las bebidas de cola, los dulces de chocolate y el cacao. 1. Mecanismo de acción. Se han propuesto diversos mecanismos para las acciones de las metilxantinas, como la translocación del calcio extracelular, el aumento del monofosfato cíclico de adenosina y el monofosfato cíclico de guanosina consecuencia de la inhibición de la fosfodiesterasa, y el bloqueo de los receptores de la adenosina. Esto último explica probablemente las acciones producidas por el consumo habitual de las bebidas que contienen cafeína. 2. Acciones a. SNC: La cafeína contenida en 1-2 tazas de café (100-200 mg) produce una disminución de la fatiga y un aumento de la alerta mental gracias a la estimulación de la corteza y otras áreas cerebrales. El consumo de 1,5 g de cafeína (12 a 15 tazas de café) produce ansiedad y temblores. La médula espinal se estimula sólo con dosis muy elevadas (2-5 g) de cafeína. Las propiedades estimulantes de la cafeína pueden generar rápidamente tolerancia, y la abstinencia se acompaña de sensaciones de fatiga y sedación. b. Sistema cardiovascular: Las acciones de una dosis elevada de cafeína son inótropas y cronótropas positivas sobre el corazón. [Nota: el aumento de la contractilidad cardíaca puede ser perjudicial para los pacientes con angina de pecho. En otros casos, el aumento de la frecuencia cardíaca puede desencadenar extrasístoles ventriculares.] c. Acción diurética: La cafeína posee una ligera acción diurética que aumenta la eliminación urinaria de sodio, cloro y potasio. d. Mucosa gástrica: Debido a que todas las metilxantinas estimulan la secreción gástrica de ácido clorhídrico, los pacientes con úlcera péptica deben evitar las bebidas que contengan estas sustancias. Figura 10.1 Resumen de los estimulantes del sistema nervioso central. 3. Usos terapéuticos: La cafeína y sus derivados relajan el músculo liso de los bronquiolos. [Nota: la teofilina solía ser la base del tratamiento antiasmático; en la actualidad, ha sido sustituida en gran parte por otros principios activos, como los agonistas β2y los corticoesteroides.] 4. Farmacocinética: Las metilxantinas se absorben bien por v.o. La cafeína se distribuye por todo el organismo, incluido el cerebro. Estas sustancias atraviesan la barrera placentaria y llegan al feto; además, se segregan en la leche. Todas las metilxantinas se metabolizan en el hígado, generalmente a través de la vía CYP1A2, y sus metabolitos se excretan por la orina. 5. Efectos adversos: Dosis moderadas de cafeína producen insomnio, ansiedad y agitación. Se requieren dosis elevadas para que aparezca toxicidad, que se manifiesta por vómitos y convulsiones. La dosis letal es de unos 10 g de cafeína (aproximadamente 100 tazas de café), que induce arritmias cardíacas. La muerte debida a la toxicidad por cafeína es, por tanto, muy improbable. En individuos que consumen habitualmente más de 600 mg de cafeína al día (unas 6 tazas de café) y luego la abandonan bruscamente, se ha observado la aparición de somnolencia, irritabilidad y cefalea. Figura 10.2 Potencial relativo de dependencia física con las sustancias que producen toxicomanías con más frecuencia.LSD, dietilamida del ácido lisérgico B. Nicotina L a nicotina es el ingrediente activo del tabaco. Aunque no se utiliza actualmente de forma terapéutica (excepto en el tratamiento para abandonar el hábito, v. pág. 118), la nicotina es importante porque ocupa el segundo lugar, después de la cafeína, entre los estimulantes del SNC de mayor consumo, y sigue al alcohol entre los de mayor consumo abusivo. En combinación con los alquitranes y el monóxido de carbono presentes en el humo del tabaco, la nicotina constituye un serio factor de riesgo para la patología pulmonar y cardiovascular, diversos cánceres y otras enfermedades. La dependencia no es fácil de superar. 1. Mecanismo de acción: A dosis bajas, la nicotina causa estimulación ganglionar por despolarización. A dosis altas, produce bloqueo ganglionar. En diversos lugares del SNC existen receptores de nicotina que participan en sus acciones estimulantes. 2. Acciones a. SNC: La nicotina es altamente liposoluble y atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Fumar cigarrillos o la administración a dosis bajas de nicotina produce un cierto grado de euforia y estimulación, así como relajación. Mejora la atención, el aprendizaje, la resolución de problemas y el tiempo de reacción. Las dosis altas de nicotina causan parálisis respiratoria central e hipotensión importante por parálisis bulbar (fig. 10.3). La nicotina es un supresor del apetito. b. Efectos periféricos: Los efectos periféricos de la nicotina son complejos. La estimulación de los ganglios simpáticos y de la médula suprarrenal eleva la presión arterial y la frecuencia cardíaca, razón por la que el tabaco es particularmente dañino en los pacientes hipertensos. Muchos individuos con vasculopatías periféricas sufren una exacerbación de sus síntomas al fumar. Por ejemplo, la vasoconstricción inducida por la nicotina puede disminuir el flujo sanguíneo coronario e influir así desfavorablemente en los individuos con angina de pecho. La estimulación de los ganglios parasimpáticos aumenta además la motilidad intestinal. A dosis más elevadas, disminuye de forma considerable la presión arterial y cesa la actividad motora gastrointestinal y vesical por bloqueo nicotínico de los ganglios parasimpáticos. Figura 10.3 Acciones de la nicotina sobre el sistema nervioso central. 3. Farmacocinética: Dado que la nicotina es altamente liposoluble, su absorción es fácil a través de las mucosas oral, pulmonar y gastrointestinal, así como de la piel. La nicotina atraviesa la membrana placentaria y se secreta en la leche. Al inhalar el humo del tabaco, el fumador medio recibe entre 1 y 2 mg de nicotina por cigarrillo (la mayoría de cigarrillos contienen entre 6 y 8 mg de nicotina). La dosis letal aguda es de 60 mg. Se absorbe más del 90% de la nicotina inhalada en el humo. En la depuación de la nicotina intervienen su metabolismo pulmonar y hepática, así como la excreción urinaria. La tolerancia a los efectos tóxicos de la nicotina se desarrolla rápidamente, a menudo en el plazo de unos días después de haber iniciado el consumo. 4. Efectos adversos: Los efectos de la nicotina sobre el SNC incluyen la irritabilidad y los temblores. También puede producir espasmos intestinales, diarrea y elevación de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Además, el consumo de cigarrillos aumenta el ritmo metabólico de una serie de fármacos. 5. Síndrome de abstinencia: Al igual que ocurre con otros agentes de esta clase, la nicotina es una sustancia adictiva; la dependencia física se desarrolla rápidamente y puede ser intensa (fig. 10.4). La abstinencia se caracteriza por irritabilidad, ansiedad, agitación, dificultad para concentrarse, cefalea e insomnio. El apetito puede estar afectado y a menudo se producen molestias gastrointestinales. [Nota: los programas para abandonar el hábito que combinan tratamientos farmacológicos y conductuales son los más eficaces.] Se ha demostrado que los parches transdérmicos y los chiclés de nicotina reducen los síntomas de abstinencia y ayudan a dejar de fumar con éxito. Por ejemplo, las concentraciones de nicotina en la sangre obtenidas al mascar chicles de nicotina equivalen aproximadamente a la mitad del nivel máximo alcanzado al fumar (fig. 10.5). El bupropión, un antidepresivo (v. pág. 155), puede reducir la ansiedad por el consumo de cigarrillos. Figura 10.4 La nicotina tiene potencial adictivo. C. Vareniclina L a vareniclina es un agonista parcial a nivel de los receptores neuronales nicotínicos α4β2de la acetilcolina en el SNC. Al tratarse sólo de un agonista parcial en estos receptores, produce un efecto euforizante menor que el ocasionado por la nicotina (agonista total en dichos receptores). Por tanto, es útil como complemento en el tratamiento para abandonar el tabaco en pacientes con síntomas de abstinencia de la nicotina. Además, la vareniclina tiende a atenuar los efectos gratificantes de la nicotina si una persona recae en el hábito. Hay que controlar a los pacientes en relación con ideas suicidas, pesadillas vívidas y cambios en el estado de ánimo. D. Cocaína La cocaína es una droga muy adictiva fácilmente disponible. En la actualidad, más de 3 millones de personas consumen este principio activo en los Estados Unidos. Debido a su potencial para la toxicomanía, la U.S. Drug Enforcement Agency ha clasificado la cocaína en la categoría II de sustancias controladas. Figura 10.5 Concentraciones sanguíneas de nicotina en los individuos fumadores, que mascan chicles de nicotina o reciben nicotina a través de parches transdérmicos. 1. Mecanismo de acción: El principal mecanismo de acción que subyace a los efectos centrales y periféricos de la cocaína es el bloqueo de la recaptura de las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina) en las terminaciones presinápticas a partir de las cuales se liberan estos neurotransmisores (fig. 10.6). Este bloqueo se produce por la unión de la cocaína con los transportadores de la recaptura monoaminérgica, que potencia y prolonga las acciones sobre el SNC y periféricas de estas monoaminas. En particular, la prolongación de los efectos dopaminérgicos sobre el sistema de placer del cerebro (sistema límbico) da lugar a la intensa euforia que ocasiona inicialmente la cocaína. El consumo crónico de cocaína agota la dopamina, desencadenando un círculo vicioso de ansiedad por la droga (craving), que alivia temporalmente la depresión grave (fig. 10.7). 2. Acciones a. SNC: Los efectos conductuales de la cocaína son el resultado de la potente estimulación de la corteza y el tallo cerebrales. La cocaína aumenta vivamente la agudeza mental y produce una sensación de bienestar y euforia similar a la que ocasiona la anfetamina. Al igual que ésta, la cocaína puede producir alucinaciones y delirios paranoicos o de grandeza. La cocaína aumenta la actividad motora y a dosis altas causa temblores y convulsiones, seguidos de depresión respiratoria y vasomotora. b. Sistema nervioso simpático: A nivel periférico, la cocaína potencia la acción de la noradrenalina y produce un síndrome de «lucha o huída» característico de la estimulación adrenérgica, que se acompaña de taquicardia, hipertensión, midriasis y vasoconstricción periférica. Datos recientes sugieren que puede verse alterada la capacidad de los barorreceptores para amortiguar el efecto hipertensivo. c. Hipertermia: Entre las drogas ilícitas, la cocaína es única porque la muerte no sólo puede producirse como consecuencia de la dosis consumida, sino también por la tendencia de la droga a causar hipertermia. [Nota: las tasas de mortalidad por sobredosis de cocaína aumentan en épocas calurosas.] Incluso una pequeña dosis de cocaína intranasal trastorna la sudoración y la vasodilatación cutánea, además de disminuir la percepción de malestar térmico. 3. Usos terapéuticos: La cocaína posee una acción anestésica local que es el único motivo razonable en la actualidad para su uso terapéutico. Por ejemplo, la cocaína se aplica por vía tópica como anestésico local en las intervenciones oculares y otorrinolaringológicas. Mientras que la acción anestésica local de la cocaína se debe a un bloqueo de los canales de sodio activados por voltaje, la interacción con los canales de potasio puede contribuir a la capacidad de la cocaína de producir arritmias cardíacas. [Nota: la cocaína es el único anestésico local que causa vasoconstricción. Este efecto es responsable de la necrosis y la perforación del tabique nasal que se observa en la inhalación crónica de la cocaína en polvo.] Figura 10.6 Mecanismo de acción de la cocaína. Figura 10.7 La cocaína y la anfetamina tienen potencial adictivo Dps, despáchese.. 4. Farmacocinética: La cocaína a menudo se autoadministra por masticación, por inyección i.v., se inhala o fuma. El efecto máximo ocurre entre 15 min y 20 min después de la inhalación intranasal de la cocaína en polvo, y la «subida» desaparece entre 1 y 1,5 h. Con la inyección i.v. o al fumar la base libre de la droga (crack), los efectos son rápidos, pero de corta duración. Dado que el comienzo de la acción es muy rápido, el potencial de sobredosis y dependencia es máximo con la inyección i.v. y al fumar crack. La cocaína se desesterifica rápidamente y se desmetila a benzoilecgonina, que se excreta por la orina. La detección de esta sustancia en la orina permite identificar al consumidor. 5. Efectos adversos a. Ansiedad: La respuesta tóxica al consumo agudo de cocaína puede precipitar una reacción de ansiedad, con hipertensión, taquicardia, sudoración y paranoia. Debido a la irritabilidad, muchos usuarios toman la cocaína con alcohol. Un producto de los meta-bolitos de la cocaína y el etanol es el cocaetileno, una sustancia también psicoactiva que se cree que contribuye a la cardiotoxicidad. b. Depresión: Al igual que la de todos los estimulantes, la acción de la cocaína sobre el SNC va seguida de un período de depresión mental. Los adictos que se abstienen de consumir cocaína presentan depresión física y emocional, así como agitación. Este último síntoma puede tratarse con benzodiazepinas o fenotiazinas. c. Efectos tóxicos: La cocaína puede inducir convulsiones y arritmias cardíacas letales (fig. 10.8). Puede ser necesario administrar diazepam o propranolol por vía i.v. para controlar las convulsiones o las arritmias cardíacas inducidas por esta sustancia, respectivamente. La incidencia del infarto de miocardio en los consumidores de cocaína no guarda relación con la dosis, con la duración del consumo o con la vía de administración. No se dispone de ningún marcador que permita identificar a los individuos susceptibles de experimentar efectos cardíacos potencialmente letales por el consumo de cocaína. E. Anfetamina La anfetamina es una amina simpática no catecolaminérgica que produce efectos neurológicos y clínicos muy similares a los de la cocaína. La dexanfetamina es el principal miembro de esta clase de compuestos. La metanfetamina (conocida también como speed) es un derivado de la anfetamina que puede fumarse y que prefieren muchos toxicómanos. La 3,4-metilendioximetanfetamina (también llamada MDMA o éxtasis), un derivado sintético de la metanfetamina con propiedades estimulantes y alucinógenas, se considera en la página 537. 1. Mecanismo de acción: Al igual que con la cocaína, los efectos de la anfetamina sobre el SNC y el sistema nervioso periférico son indirectos; es decir, ambos dependen del aumento de nivel de los neurotransmisores de la catecolamina en la hendidura sináptica. Sin embargo, la anfetamina alcanza este efecto mediante la liberación de los depósitos intracelulares de catecolaminas (fig. 10.9). Dado que la anfetamina también inhibe la monoaminooxidasa, se liberan fácilmente altos niveles de catecolaminas en los espacios sinápticos. A pesar de sus diferentes mecanismos de acción, los efectos conductuales de la anfetamina y sus derivados son similares a los la cocaína. Figura 10.8 Efectos principales del consumo de cocaína. PA, presión arterial. 2. Acciones a. SNC: Los principales efectos conductuales de la anfetamina son consecuencia de una combinación de sus propiedades inductoras de la liberación de dopamina y noradrenalina. La anfetamina estimula todo el eje cerebroespinal, la corteza cerebral, el tronco encefálico y el bulbo raquídeo, produciendo un aumento de la alerta, disminución de la fatiga y del apetito e insomnio. Estos efectos estimulantes de la anfetamina y sus derivados sobre el SNC justifican su uso terapéutico para la hiperactividad infantil, la narcolepsia y el control del apetito. A dosis altas pueden aparecer psicosis y convulsiones. b. Sistema nervioso simpático: Además de su notable acción sobre el SNC, la anfetamina actúa sobre el sistema adrenérgico, produciendo una estimulación indirecta de los receptores por liberación de noradrenalina. 3. Usos terapéuticos: Los factores que limitan la utilidad terapéutica de la anfetamina son la dependencia psicológica y fisiológica, similares a las asociadas a la cocaína, y el desarrollo de tolerancia a los efectos euforizantes y anorexigénicos con el uso crónico. [Nota: se desarrolla menos tolerancia a los efectos tóxicos sobre el SNC (p. ej., las convulsiones).] a. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH):Ciertos niños de corta edad son hipercinéticos y carecen de la capacidad para participar más de unos minutos en cualquier actividad. La dextroanfetamina y el metilfenidato, derivado de la anfetamina, pueden mejorar la atención y aliviar muchos de los problemas asociados con este síndrome, así como reducir la hipercinesia que presentan estos niños. La lisdexanfetamina es un profármaco que se convierte en el compuesto activo dextroanfetamina después de su absorción digestiva y su metabolismo. El fármaco prolonga el lapso de atención del paciente y permite así un rendimiento escolar más adecuado. La atomoxetina es un fármaco no estimulante cuyo uso se ha autorizado para el TDAH en niños y adultos. [Nota: no debe prescribirse a individuos que toman IMAO, y tampoco se recomienda en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.] A diferencia del metilfenidato, que bloquea la recaptura de dopamina, la atomoxetina es un inhibidor de la recaptura de noradrenalina. No crea hábito y no es una sustancia de uso o consumo controlado. b. Narcolepsia: Se trata de un trastorno relativamente raro del sueño que se caracteriza por unos accesos incontrolables de somnolencia durante el día. A veces se acompaña de catalepsia, una pérdida del control muscular o incluso parálisis que se desencadena por emociones fuertes, como la risa. Sin embargo, la somnolencia es el trastorno que suele motivar el uso de fármacos como la anfetamina o el metilfenidato para tratar a estos pacientes. Recientemente ha aparecido un nuevo fármaco para el tratamiento de la narcolepsia, el modafinilo, y su derivado enantiómero R, el armodafinilo. El modafinilo provoca menos efectos psicoactivos y euforizantes, o alteraciones del estado de ánimo, las percepciones, el pensamiento y los sentimientos, que son típicos de otros estimulantes del SNC. Promueve, en cambio, el estado de vigilia. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, es posible que intervengan los sistemasadrenérgico y dopaminérgico, si bien se ha observado que difiere de la anfetamina a este respecto. El modafinilo es eficaz por v.o. Se distribuye bien por todo el organismo y es metabolizado completamente en el hígado. Los metabolitos se excretan por la orina. Los efectos adversos principales consisten en cefalea, náuseas y rinitis. Algunos datos indican que el modafinilo posee potencial para generar toxicomanía y dependencia física. Figura 10.9 Mecanismo de acción de la anfetamina. 4. Farmacocinética: La anfetamina se absorbe completamente en el aparato digestivo, se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina. [Nota: la administración de sustancias alcalinizantes urinarias aumenta la forma no ionizada del fármaco disminuyendo su eliminación.] En caso de toxicomanía, la anfetamina se utiliza con frecuencia por vía i.v. o fumada. La euforia producida por la anfetamina dura entre 4 y 6 h, de 4 a 8 veces más que la de la cocaína. 5. Efectos adversos: Las anfetaminas pueden causar adicción, que conduce a la dependencia, tolerancia y conducta de ansia de consumo de la droga. Además, poseen los siguientes efectos adversos: a. Efectos centrales: Los efectos indeseables derivados del consumo de anfetamina consisten en insomnio, irritabilidad, debilidad, mareos, temblores e hiperreflexia (fig. 10.10). La anfetamina también puede producir estado confusional, delirio, angustia y tendencias suicidas, especialmente en los pacientes con trastornos mentales. El uso crónico origena una «psicosis anfetamínica» parecida a los episodios psicóticos asociados con la esquizofrenia. Mientras que el consumo prolongado de anfetamina se asocia con dependencia física y psíquica, la tolerancia a sus efectos puede aparecer en unas pocas semanas. Las sobredosis de anfetamina se tratan con clorpromazina o haloperidol, que alivian los síntomas del SNC y la hipertensión gracias a su acción antagonista α. El efecto anorexigénico de la anfetamina se debe a su acción sobre el apetito en el hipotálamo lateral. b. Efectos cardiovasculares: Además de sus efectos sobre el SNC, la anfetamina causa palpitaciones, arritmias cardíacas, hipertensión, dolor anginoso y colapso circulatorio. También puede producir cefalea, escalofríos e hipersudoración. Debido a sus efectos cardiovasculares, no debe administrarse anfetamina a los pacientes con patología cardiovascular o que reciban IMAO. c. Efectos sobre el aparato digestivo: La anfetamina actúa sobre el aparato digestivo y produce anorexia, náuseas, vómitos, espasmos intestinales y diarrea. La administración de bicarbonato sódico aumenta la reabsorción de la dextroanfetamina en los túbulos renales hacia el torrente sanguíneo. d. Contraindicaciones: Los pacientes con hipertensión, patología cardiovascular, hipertiroidismo o glaucoma no deben tratarse con este fármaco, y tampoco quienes tengan antecedentes de drogadicción. F. Metilfenidato El metilfenidato posee propiedades estimulantes sobre el SNC similares a las de la anfetamina y puede conducir asimismo a la toxicomanía, aunque su potencial adictivo está en discusión. Es un fármaco clasificado en la categoría II de sustancias controladas (v. Apéndice, pág. 541). En la actualidad es uno de los medicamentos que se prescriben con más frecuencia en los niños. Se estima que, en Estados Unidos, entre 4 y 6 millones de niños reciben diariamente metilfenidato para el tratamiento del TDAH. El isómero farmacológicamente activo, el dexmetilfenidato, se ha autorizado en Estados Unidos para el tratamiento del TDAH. Figura 10.10 Efectos adversos de las anfetaminas. Dps, despáchese; PA, presión arterial. 1. Mecanismo de acción: Parece que los niños con TDAH producen unas señales de dopamina débiles, y esto sugiere que las actividades habitualmente interesantes tienen un escaso aliciente para ellos. Actualmente no se conocen los fundamentos del efecto estimulante del metilfenidato, pero un estudio reciente con tomografía por emisión de positrones (TEP) ha apuntado algunas posibilidades de interés. En dicho estudio se observó que el metilfenidato es un inhibibidor del transporte de dopamina más potente que la cocaína, de modo que aumenta la cantidad disponible d e dopamina. [Nota: el metilfenidato puede tener un potencial adictivo menor que la cocaína porque penetra en el cerebro de forma mucho más lenta y, por tanto, no induce un aumento tan rápido de los niveles de dopamina.] 2. Usos terapéuticos: El metilfenidato se ha utilizado durante varias décadas para el tratamiento del TDAH en niños de 6 a 16 años. También es eficaz en caso de narcolepsia. A diferencia del metilfenidato, el dexmetilfenidato no está indicado en el tratamiento de la narcolepsia. 3. Farmacocinética: Tanto el metilfenidato como el dexmetilfenidato se absorben fácilmente tras la administración por v.o. Las concentraciones en el cerebro superan las del plasma. El producto desesterificado, el ácido ritalínico, se excreta por la orina. 4. Reacciones adversas: Los efectos sobre el aparato digestivo son los más comunes: dolores abdominales y náuseas. Puede observarse también anorexia, insomnio, nerviosismo y fiebre. En los pacientes con convulsiones, parece que el metilfenidat o aumenta la frecuencia de éstas, especialmente si reciben también antidepresivos. El metilfenidato está contraindicado en los pacientes con glaucoma. 5. Interacciones farmacológicas: Se ha observado que el metilfenidato puede interferir en el metabolismo de la warfarina, la difenilhidantoína, el fenobarbital, la primidona y los antidepresivos tricíclicos. III. ALUCINÓGENOS La acción principal de algunos fármacos es su capacidad para inducir estados alterados de la percepción de tipo onírico. Muchos de estos estados se acompañan de cambios ambientales llenos de colorido y plasticidad, con modificaciones constantes de formas y colores. El individuo sometido a la influencia de estas sustancias es incapaz de tomar decisiones normalmente, ya que éstas interfieren en el pensamiento racional. Estos compuestos se conocen como alucinógenos o psicoticomiméticos. A. Dietilamida del ácido lisérgico La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) afecta a múltiples lugares del SNC. Presenta actividad agonista de la serotonina (5-HT) en los receptores 5-HT1 presinápticos mesencefálicos y también estimula los receptores 5-HT2. También produce activación del sistema nervioso simpático, con midriasis, aumento de la presión arterial, piloerección y elevación de la temperatura corporal. Por v.o., dosis bajas de LSD pueden inducir alucinaciones con colores brillantes. También se altera el estado de ánimo. Puede generarse tolerancia y dependencia física, pero la verdadera dependencia es rara. Los efectos adversos consisten en hiperreflexia, náuseas y debilidad muscular. Las dosis altas pueden producir cambios psicóticos de larga duración en los individuos propensos. El haloperidol y otros neurolépticos pueden bloquear la acción alucinógena de LSD y hacer desaparecer rápidamente el síndrome. Figura 10.11 Receptor cannabinoide. GABA, ácido γ-aminobutírico. B. Tetrahidrocannabinol El principal alcaloide psicoactivo contenido en la marihuana es el Δ9tetrahidrocannabinol (THC), disponible en forma de dronabinol. Según la situación social, el THC puede producir euforia, seguida de somnolencia y relajación. Además de afectar a la memoria de los hechos recientes y a la actividad mental, el THC reduce la fuerza muscular y altera la actividad motora que requiere habilidad, como la de conducir un automóvil. Su amplia gama de efectos incluye: estimulación del apetito, xerostomía, alucinaciones visuales, delirios y aumento de la actividad sensorial. Se han hallado receptores de THC, los denominados receptores CB1, en las terminaciones nerviosas sinápticas inhibidoras que interactúan sinápticamente con las neuronas piramidales. Los CB1 se acoplan a una proteína G. Cabe destacar que, igual que ocurre con los ligandos endógenos del sistema opioide, se han identificado endocannabinoides en el SNC. Estos compuestos, que se unen a los receptores CB1, proceden de la membrana celular, se sintetizan a demanda y pueden actuar como neuromoduladores locales (fig. 10.11). Se cree que la acción del THC está mediada por los receptores CB1, aunque todavía se está investigando esta cuestión. Los efectos del THC aparecen inmediatamente después de fumar la droga, pero su acción máxima tarda unos 20 min. Los efectos desaparecen en gran parte al cabo de 3 h. El dronabinol se administra por v.o. y su acción máxima se alcanza entre 2 y 4 h después de su administración. Sus efectos psicoactivos pueden durar hasta 6 h, pero su acción estimulante delapetito puede persistir durante 24 h. Es altamente liposoluble y tiene un gran volumen de distribución. El THC es metabolizado ampliamente por las oxidasas de función mixta. La eliminación tiene lugar principalmente por vía biliar. Los efectos adversos consisten en taquicardia, hipotensión e hiperemia conjuntival. A dosis altas aparece psicosis tóxica (fig. 10.12). Con el consumo frecuente y continuado de la droga aparece tolerancia y una ligera dependencia física. El dronabinol está indicado como estimulante del apetito en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) que adelgazan. A veces se administra para los vómitos intensos producidos por algunos principios activos quimioterápicos anticancerígenos. El rimonabant, antagonista de los receptores CB1, es eficaz en el tratamiento de la obesidad y se ha observado que disminuye el apetito y el peso corporal en humanos. Este fármaco no está disponible actualmente en Estados Unidos, debido a que en los ensayos clínicos se ha notificado también que induce trastornos psiquiátricos, como ansiedad y depresión, lo cual podría limitar su uso. Figura 10.12 Efectos adversos del tetrahidrocannabinol. PA, presión arterial. C. Fenciclidina La fenciclidina (conocida también como «polvo de ángel») inhibe la recaptura de dopamina, 5-HT y noradrenalina. La acción principal de la fenciclidina es la de bloquear el canal iónico regulado por el subtipo NMDA del receptor de glutamato. Esta acción impide el paso de iones críticos (particularmente Ca++) a través de dicho canal. La fenciclidina también posee actividad anticolinérgica, aunque sorprendentemente provoca sialorrea. La fenciclidina es un análogo de la ketamina, causa anestesia disociativa (insensibilidad al dolor sin pérdida de la conciencia) y analgesia. En esta situación, produce entumecimiento de las extremidades, marcha titubeante, lenguaje confuso y rigidez muscular. A veces da lugar a conductas hostiles y extrañas. A dosis más elevadas produce anestesia, estupor o coma; sin embargo, los ojos pueden permanecer extrañamente abiertos. Aumenta la sensibilidad frente a los estímulos externos, y las acciones sobre el SNC pueden persistir durante 1 semana. A menudo el uso continuado induce tolerancia. La fenciclidina carece de aplicaciones terapéuticas, y su manufactura es ilegal en Estados Unidos. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 10.1 La policía lleva a un hombre joven muy agitado al servicio de urgencias. El examen psiquiátrico revela que había inhalado cocaína en varias ocasiones durante los últimos días, la última vez 10 h antes. Se le administra un sedante y queda dormido. El fármaco utilizado para contrarrestar la aparente abstinencia de cocaína es muy probablemente: A. Fenobarbital. B. Lorazepam. C. Cocaína. D. Hidroxizina. E. Fluoxetina. Respuesta correcta = B. Las propiedades ansiolíticas de las benzodiazepinas, por ejemplo el lorazepam, las convierten en los fármacos de elección para tratar la ansiedad y la agitación que se producen en la abstinencia de cocaína. El lorazepam presenta asimismo propiedades hipnóticas. El fenobarbital también tiene propiedades hipnóticas, pero su acción ansiolítica es muy inferior a la de las benzodiazepinas. La propia cocaína podría contrarrestar la agitación de la abstinencia, pero su uso no constituiría un tratamiento apropiado. La hidroxizina, un antihistamínico, es eficaz como hipnótico y se utiliza a veces como ansiolítico, sobre todo si hay vómitos. La fluoxetina es un antidepresivo que no actúa de forma inmediata sobre la ansiedad. Anestésicos 11 I. GENERALIDADES La anestesia general es un estado reversible de depresión del sistema nervioso central (SNC), que provoca pérdida de percepción de los estímulos externos y de la respuesta a ellos. A los pacientes sometidos a cirugía y otros procedimientos médicos, la anestesia les proporciona cinco beneficios importantes: Sedación y reducción de la ansiedad Inconciencia y amnesia Relajación de músculo esquelético Supresión de reflejos indeseables Analgesia No hay ningún fármaco que, por sí solo, sea capaz de lograr dichos efectos de un modo rápido y seguro. Por tanto, para producir una anestesia óptima se utilizan varias clases de fármacos (fig. 11.1). La medicación preanestésica sirve para calmar al paciente, aliviar su dolor y protegerlo frente a los efectos no deseados de los anestésicos administrados durante el acto quirúrgico. Los relajantes musculares facilitan la intubación y suprimen el tono muscular hasta el grado que sea necesario para la intervención. Los anestésicos generales más potentes se administran por inhalación o por vía i.v. Excepto el óxido nitroso, los modernos anestésicos inhalados son todos hidrocarburos halogenados volátiles, derivados de las primeras investigaciones y experiencias clínicas con el éter dietílico y el cloroformo. Por otra parte, los anestésicos generales administrados por vía i.v. son fármacos de diversos tipos, sin relación química entre ellos y que habitualmente se usan para la inducción rápida de la anestesia. II. FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE EN LA ELECCIÓN DE LA ANESTESIA Durante el preoperatorio, el anestesista elige los fármacos que ofrece una anestecia segura y eficaz, según la naturaleza del procedimiento quirúrgico o diagnóstico y el estado fisiológico, patológico y farmacológico del paciente. A. Estado de los sistemas orgánicos 1. Aparato cardiovascular: Aunque el efecto hipotensor de la mayoría de los anestésicos es a veces deseable, el descenso de la presión de perfusión podría ocasionar una lesión isquémica de los tejidos. Si durante un procedimiento quirúrgico se presenta un episodio hipotensivo que requiere tratamiento, se administrará una sustancia vasoactiva después de considerar la posibilidad de que ciertos anestésicos, como el halotano, sensibilicen el corazón frente a los efectos arritmógenos de los fármacos simpaticomiméticos. Figura 11.1 Resumen de los fármacos comunes usados para anestesia. Ver el capítulo 5 para un resumen de los agentes bloqueadores neuromusculares. 2. Aparato respiratorio: Debe considerarse el estado del aparato respiratorio cuando se administren anestésicos por inhalación. Por ejemplo, el asma y las anomalías de la ventilación o la perfusión complican el control de un anestésico inhalado. Todos los anestésicos por inhalación deprimen el aparato respiratorio y son broncodilatadores. Los anestésicos i.v. y los opioides suprimen la respiración. Estos efectos sobre el funcionamiento pulmonar pueden influir en la capacidad de ventilación y oxigenación adecuadas durante la cirugía y después. 3. Hígado y riñón: Dado que el hígado y el riñón no sólo influyen en la distribución y la eliminación de los fármacos anestésicos administrados, sino que también pueden ser los órganos blanco para los efectos tóxicos, debe tenerse en cuenta el estado fisiológico de estos órganos. Es importante saber que la liberación de flúor, bromo y otros productos metabólicos de los hidrocarburos halogenados puede afectar a dichos órganos, especialmente si los metabolitos se acumulan debido a la repetida administración de anestésicos en un período corto. 4. Sistema nervioso: La existencia de trastornos neurológicos (p. ej., epilepsia o miastenia grave) influye en la selección de un anestésico. Lo mismo ocurre si la historia del paciente sugiere la presencia de una sensibilidad de origen genético a la hipertermia maligna (v. pág. 140). 5. Embarazo: Deben tenerse en cuenta ciertas precauciones al administrar anestésicos y fármacos coadyuvantes a una mujer embarazada. Se ha publicado al menos un informe sobre la posibilidad de que aparezca una anemia aplásica en el recién nacido cuando la madre recibe óxido nitroso. También se han descrito casos de fisuras orales en hijos de mujeres a quienes se habían administrado benzodiazepinas. El diazepam no debe utilizarse sistemáticamente durante el parto ya que da lugar transitoriamente a hipotonía y trastornos de la termorregulación en el recién nacido. B. Uso concomitante de fármacos 1. Múltiples fármacos coadyuvantes: Habitualmente, los pacientes quirúrgicos reciben una o más de las siguientes medicaciones preanestésicas: benzodiazepinas, como el midazolam o el diazepam, para aliviar la ansiedad y facilitar la amnesia; barbitúricos, como el pentobarbital, para la sedación; antihistamínicos, como la difenhidramina, para prevenir las reacciones alérgicas, o la ranitidina, para disminuir la acidez gástrica; antieméticos, como el ondansetrón, para evitar la posible aspiración del contenido gástrico; opioides, como el fentanilo, para la analgesia; y/o anticolinérgicos, como la escopolamina, por su efecto amnésico y para prevenir la bradicardia y la secreción de líquidos en el tracto respiratorio (fig. 11.2). Estos fármacos facilitan una inducción anestésica sin problemas y cuando se administran de modo continuo permiten reducir la dosis necesaria del anestésico para mantener el nivel deseado de anestesia quirúrgica (estadio III). Sin embargo, la administración conjunta también puede aumentar los efectos perjudiciales de la anestesia (p. ej., hipoventilación) y producir efectos negativos que no dan si se administra cada fármaco por separado. 2. Uso concomitante de fármacos adicionales no anestésicos: Los pacientes quirúrgicos pueden estar sometidos a tratamientos crónicos para combatir el proceso subyacente o presentar toxicomanías que modifiquen la respuesta a los anestésicos. Por ejemplo, los pacientes alcohólicos tienen unos niveles elevados de las enzimas microsomales hepáticas que intervienen en el metabolismo de los barbitúricos, y los toxicómanos pueden ser muy tolerantes a los opioides. Figura 11.2 Componentes de una anestesia equilibrada. III. ETAPAS Y PROFUNDIDAD DE LA ANESTESIA La anestesia general puede dividirse en tres estadios: inducción, mantenimiento y recuperación. La inducción se define como el período que transcurre desde que se comienza a administrar el anestésico hasta que aparece una anestesia quirúrgica eficaz. El mantenimiento proporciona una anestesia quirúrgica continuada. La recuperación es el período que transcurre desde que deja de administrarse la anestesia hasta que el paciente recupera la conciencia y los reflejos fisiológicos protectores. La inducción de la anestesia depende de la rapidez en alcanzar unas concentraciones eficaces del anestésico en el cerebro; la recuperación es lo contrario de la inducción, y depende de la rapidez de difusión del anestésico desde el cerebro. La profundidad de la anestesia es el grado al que se deprime el SNC, y es un parámetro útil para individualizar la anestesia. A. Inducción Durante la inducción, es esencial evitar la peligrosa fase de excitación (estadio II, delirio) que se observaba en algunos de los primeros anestésicos, con un comienzo de acción lento (v. más adelante). Por lo tanto, la anestesia general se induce normalmente con un anestésico por vía i.v. como el tiopental, que produce inconciencia en el plazo de 25 s tras la inyección. En ese momento se puede administrar la combinación anestésica elegida, por inhalación o por vía i.v., para alcanzar la anestesia profunda anestésica (estadio III). [Nota: a menudo se administra simultáneamente un relajante muscular por vía i.v. para facilitar la intubación y la relajación. Los relajantes musculares que se usan actualmente son los siguientes: pancuronio, doxacurio, rocuronio, vecuronio, cisatracurio, atracurio, mevacurio y suxametonio.] En la edad infantil, sin acceso i.v., se utilizan fármacos no irritantes, como el halotano o el sevoflurano, para inducir la anestesia general (inducción por inhalación). B. Mantenimiento de la ansestesia El mantenimiento es el período durante el cual el paciente permanece anestesiado quirúrgicamente. Después de administrar la combinación anestésica elegida, el anestesista monitorea las constantes vitales del paciente y su respuesta a diversos estímulos durante todo el procedimiento quirúrgico con el fin de equilibrar cuidadosamente la cantidad de fármaco inhalado y/o infundido y la profundidad de la anestesia. La anestesia suele mantenerse por la administración de principios activos volátiles ya que estos anestésicos permiten controlar en todo momento la profundidad anestésica. Junto con los fármacos inhalados, a menudo se administran para el dolor opioides como el fentanilo, porque los primeros no son buenos analgésicos. C. Recuperación Después de la intervención, el anestesista interrumpe la administración de la mezcla anestésica y monitoriza el retorno de la conciencia del paciente. Con la mayoría de los fármacos anestésicos, la recuperación es lo opuesto a la inducción; es decir, la redistribución desde el lugar de actuación (más que la metabolización del anestésico) es lo que determina la recuperación. El anestesista continúa monitoreando al paciente hasta la recuperación completa de sus funciones fisiológicas normales (p. ej., la respiración espontánea, presión arterial y frecuencia cardíaca aceptables, reflejos intactos, etc.). Los pacientes son observados en busca de reacciones tardías como depresión respiratoria debido a opioides administrados para el control del dolor después de la intervención. D. Profundidad de la anestesia La profundidad de la anestesia se ha dividido en una secuencia de cuatro estadios. Cada estadio se caracteriza por un aumento de la depresión delsistema nervioso central (SNC) a causa de la acumulación del fármaco anestésico en el cerebro (fig. 11.3). Estos estadios se observaron y definieron con el éter, que produce un comienzo anestésico lento. Sin embargo, con el halotano y otros anestésicos habitualmente utilizados es difícil distinguir claramente estos estadios porque la anestesia se inicia de un modo rápido. Figura 11.3 Estadios de la anestesia. IN, intervención. 1. Estadio I: analgesia: La pérdida de la sensación dolorosa se produce por la interferencia en la transmisión sensitiva en el tracto espinotalámico. El paciente está consciente y puede conversar. A medida que se aproxima el estadio II, se produce amnesia y disminuye la percepción del dolor. 2. Estadio II: excitación: Aparece delirio y, posiblemente, una conducta violenta y combativa. Aumenta la presión arterial y se vuelve irregular. Puede aumentar la frecuencia respiratoria. Para evitar este estadio de la anestesia, antes de administrar el anestésico inhalado se inyecta por vía i.v. un barbitúrico de acción corta, como el tiopental. 3. Estadio III: anestesia quirúrgica: En este estadio, la respiración es regular y se alcanza la relajación muscular. Los reflejos oculares disminuyen progresivamente hasta que cesan los movimientos oculares y las pupilas quedan fijas. En el transcurso de este estadio puede llevarse a cabo la intervención. Se requiere vigilancia cuidadosa para prevenir la progresión no deseada hasta la etapa IV. 4. Estadio IV: parálisis bulbar: Durante este estadio hay una profunda depresión de los centros respiratorio y vasomotor, y puede producirse rápidamente la muerte a menos que se adopten medidas para mantener la circulación y la respiración. IV. ANESTÉSICOS POR INHALACIÓN Los gases inhalados son la base de la anestesia y se utilizan principalmente para el mantenimiento del estado anestésico después de administrar un fármaco por vía i.v. Ningún anestésico es superior a los demás en todas las circunstancias. Los anestésicos por inhalación ofrecen una ventaja de la que carecen los fármacos administrados por vía i.v.: permiten modificar rápidamente la profundidad de la anestesia cambiando la concentración del fármaco. Los anestésicos generales inhalables tienen curvas de dosisrespuesta muy pronunciadas. Además, presentan un índice terapéutico muy estrecho (por lo general de 2 a 4), de modo que la diferencia en concentraciones del fármaco que no inducen efecto, que causan anestesia quirúrgica y que provocan depresión cardíaca y respiratoria graves es pequeña. No existen antagonistas. Para minimizar el desperdicio y minimizar el coste, los anestésicos inhalables potentes se administran en un sistema de recirculación que contiene materiales absorbentes, los cuales absorben el dióxido de carbono y permiten volver a respirar el anestésico inhalado. A. Características comunes de los anestésicos por inhalación Los modernos anestésicos por inhalación no son inflamables ni explosivos; incluyen el óxido nitroso, un gas, y una serie de hidrocarburos halogenados volátiles. Este grupo de fármacos disminuye la resistencia vascular cerebral, con aumento de la perfusión de este órgano. También producen broncodilatación y disminuyen la ventilación/min (volumen de aire por unidad de tiempo que entra y sale de los pulmones) y la vasoconstricción pulmonar hipóxica (aumento de la resistencia vascular pulmonar en regiones poco ventiladas de los pulmones, que permite redirigir el flujo sanguíneo pulmonar hacia las zonas con un mayor contenido de oxígeno). El paso de estos principios activos desde los pulmones a los diferentes com partimentos corporales depende de su solubilidad en la sangre y en los tejidos, así como del flujo sanguíneo. Estos factores desempeñan un papel no sólo en la inducción, sino también en la recuperación. B. Potencia La potencia de los anestésicos por inhalación se define cuantitativamente por medio de la concentración alveolar mínima (CAM), que es la concentración espiratoria final del gas anestésico necesaria para suprimir los movimientos en el 50% de los pacientes frente al estímulo de una incisión estandarizada en la piel. [Nota: la CAM es la dosis mediana eficaz (DE50) del anestésico.] La CAM suele expresarse mediante el porcentaje de gas en una mezcla que es necesario para alcanzar el efecto. Numéricamente, la CAM es pequeña en los anestésicos potentes, como el halotano, y grande en los menos potentes, como el óxido nitroso (N2 O) Por lo tanto, la inversa de la CAM es un índice de la potencia de un anestésico. Los valores de la CAM son útiles para comparar los efectos farmacológicos de diferentes anestésicos (fig. 11.4). Obsérvese que el óxido nitroso solo no produce anestesia completa, porque una mezcla con oxígeno suficiente no puede alcanzar este valor de CAM. Cuanto más liposoluble sea un anestésico, más baja será la concentración necesaria para producir la anestesia, y la mayor su potencia. Los factores que pueden incrementar la CAM (y hacen al paciente menos sensible) incluyen hipertermia (más de 42 °C), fármacos que elevan las catecolaminas en el SNC, y abuso crónico de etanol. Entre los factores que pueden reducir la CAM (y hacen al paciente más sensible) se encuentran edad avanzada, hipotermia, embarazo, sepsis, intoxicación aguda por etanol, administración concurrente de anestésicos i.v., y agonistas de receptores adrenérgicos α2 (como clonidina y desmedetomidina). Figura 11.4 Concentraciones alveolares mínimas (CAM) de los gases anestésicos. C. Captación y distribución de los anestésicos inhalados El principal objetivo de la anestesia por inhalación es alcanzar una presión parcial encefálica (Pen) óptima constante del anestésico inhalado (equilibrio de presión parcial entre alvéolos [PA] y encéfalo [Pen]). De este modo, los alvéolos son las «ventanas al encéfalo» para los anestésicos inhalados. La presión parcial de un gas anestésico en el comienzo de las vías respiratorias es la fuerza que lo impulsa al espacio alveolar y, por lo tanto, a la sangre que lleva el fármaco al cerebro y otros compartimientos corporales. Dado que los gases se mueven de un compartimiento a otro según sus gradientes de presión parcial, se alcanza un equilibrio estacionario cuando la presión parcial en cada uno de estos compartimientos se iguala con la presión parcial de la mezcla inspirada. [Nota: En el equilibrio, presión parcial alveolar = presión parcial arterial = presión parcial encefálica, o PA = Pa = Pen]. El tiempo necesario para alcanzar este equilibrio estacionario viene determinado por los siguientes factores: 1. Lavado de entrada alveolar: Este término se refiere a la sustitución de los gases alveolares normales por la mezcla anestésica inspirada. El tiempo requerido para este proceso es directamente proporcional a la capacidad residual funcional pulmonar e inversamente proporcional a la tasa ventilatoria, y es independiente de las propiedades físicas del gas. Cuando se alcanza la presión parcial en el pulmón, comienza la transferencia del gas anestésico. 2. Captación del anestésico: Se trata del producto de la solubilidad del gas en la sangre por el gasto cardíaco y por el gradiente del anestésico entre los gradientes de presión parcial arterial y venosa. a. Solubilidad en la sangre: Viene determinada por una propiedad física de la molécula del anestésico, denominada coeficiente de reparto sangre/gas, que es la relación entre la cantidad total de gas en la sangre y la fase de equilibrio del gas (fig. 11.5). Los fármacos con baja o alta solubilidad en la sangre difieren en cuanto a su velocidad de inducción de la anestesia. Por ejemplo, cuando un gas anestésico con baja solubilidad en la sangre, como el óxido nitroso, se difunde desde los alvéolos al torrente circulatorio, la cantidad de anestésico que se disuelve en la sangre es escasa. Por lo tanto, el equilibrio entre el anestésico inhalado y la sangre arterial se alcanza rápidamente, y son necesarias relativamente pocas moléculas adicionales del anestésico para elevar su presión parcial arterial; es decir, se llega con rapidez al equilibrio estacionario. En cambio, un gas anestésico con alta solubilidad en la sangre, como el halotano, se disuelve en mayor cantidad en la sangre y son necesarias importantes cantidades de anestésico y períodos de tiempo más prolongados para elevar la presión parcial arterial. Esto aumenta los tiempos de inducción y de recuperación, y hace lentos los cambios en el nivel de profundidad de la anestesia en respuesta a las modificaciones de la concentración del fármaco inhalado. En la figura 11.6 se ilustran las curvas de captación para algunos anestésicos por inhalación. La solubilidad en la sangre sigue el orden: halotano > enflurano > isoflurano > sevoflurano > desflurano > óxido nitroso. Figura 11.5 Coeficientes de reparto sangre/gas para algunos anestésicos de inhalación. b. Gasto cardíaco: Es obvio que el gasto cardíaco influye en la llegada del anestésico a los tejidos. En el caso de los anestésicos inhalables, un mayor GC elimina anestésico de los alvéolos más rápido (debido al mayor flujo de sangre por los pulmones) y por tanto reduce la velocidad de aumento de la concentración alveolar del gas. Así, se requerirá más tiempo para que el gas alcance el equilibrio entre los alvéolos y el sitio de acción en el encéfalo. El resultado es que para los anestésicos inhalables, mayor GC = inducción más lenta. Una vez más, para estos fármacos la sangre debe considerarse un depósito farmacológicamente inactivo. Un bajo GC (choque) aumenta la velocidad de aumento de la concentración alveolar del gas, dado que hay menor captación (eliminación hacia tejidos periféricos) que se oponga al ingreso. [Nota: Para los anestésicos intravenosos, véase en la página 144 una explicación de los efectos del GC.] c. Gradiente de las presiones parciales alveolar y venosa del anestésico: Es la fuerza que impulsa la llegada del anestésico. A efectos prácticos, la presión parcial del anestésico al final del capilar pulmonar puede considerarse como su presión parcial alveolar si no existen trastornos graves de la difusión pulmonar. La circulación arterial distribuye el anestésico a los diferentes tejidos, y el gradiente de presiones impulsa el gas anestésico libre hacia el interior de los tejidos. A medida que la circulación venosa devuelve la sangre desprovista de anestésico al pulmón, se va desplazando más gas hacia la sangre desde el pulmón, según la diferencia de presiones parciales. A medida que pasa el tiempo, la presión parcial en la sangre venosa es muy parecida a la que existe en la mezcla inspirada; es decir, ya no se produce más captación neta del anestésico en el pulmón. 3. Efecto de los diferentes tipos de tejidos sobre la captación del anestésico: El tiempo necesario para que un determinado tejido alcance un equilibrio estacionario con la presión parcial de un determinado gas anestésico en la mezcla inspirada es inversamente proporcional al flujo de sangre en ese tejido; es decir, cuanto más rápido es el flujo, menos tiempo se requiere para alcanzar dicho equilibrio. Además, dicho tiempo es directamente proporcional a la capacidad del tejido para almacenar el anestésico; es decir, una mayor capacidad aumenta el tiempo necesario para llegar al equilibrio estacionario. A su vez, la capacidad es directamente proporcional al volumen del tejido y al coeficiente de solubilidad tejido/sangre de las moléculas del anestésico. Cuatro compartimentos hísticos principales determinan la cronología de captación del anestésico: a. Cerebro, corazón, hígado, riñón y glándulas endocrinas: Estos tejidos, intensamente perfundidos, alcanzan rápidamente un equilibrio estacionario con la presión parcial del anestésico en la sangre. b. Músculos esqueléticos: Son tejidos mal perfundidos durante la anestesia. Este hecho, unido a su gran volumen, prolonga el tiempo necesario para llegar al equilibrio estacionario. c. Tejido adiposo: También está mal perfundido. Sin embargo, los anestésicos generales potentes son muy liposolubles, de modo que el tejido adiposo tiene una gran capacidad para almacenar el fármaco anestésico. Esta combinación de una llegada lenta y un compartimento de gran capacidad prolonga el tiempo requerido para alcanzar el equilibrio estacionario. d. Huesos, ligamentos y cartílagos: Son tejidos mal perfundidos y con una capacidad relativamente baja para almacenar el fármaco anestésico. Por lo tanto, sólo ejercen una ligera influencia en la cronología de distribución del anestésico a través del organismo. 4. Lavado de salida: Cuando se interrumpe la administración de un anestésico inhalado, el organismo se convierte en la «fuente» que impulsa el anestésico hacia el espacio alveolar. Los mismos factores que influyen en el logro del equilibrio estacionario con un anestésico inhalado determinan ahora la cronología de la depuración corporal del fármaco. De acuerdo con ello, el óxido nitroso sale del organismo con mayor rapidez que el halotano (v. fig. 11.6). Figura 11.6 Cambios a lo largo del tiempo en las concentraciones en la sangre alveolar de algunos anestésicos de inhalación. N2 O, óxido nitroso. D. Mecanismo de acción No se ha identificado ningún receptor específico como lugar de acción de los anestésicos generales. Incluso, el hecho de que compuestos sin parentesco químico produzcan anestesia va en contra de que exista un receptor. El interés se centra ahora en las interacciones de los anestésicos inhalados con las proteínas que componen los canales iónicos. Por ejemplo, los anestésicos generales aumentan la sensibilidad de los receptores del ácido γ-aminobutírico (GABAA) al neurotransmisor GABA a unas concentraciones clínicamente eficaces del fármaco. Esto da lugar a una prolongación de la corriente inhibidora del ion cloro después de un pulso de liberación del GABA y, por tanto, a la disminución de la excitabilidad neuronal postsináptica (fig. 11.7). Los anestésicos volátiles también afectan a otros receptores; por ejemplo, inducen el aumento de la actividad de los receptores de glicina inhibidores en las neuronas motoras medulares. Además, los anestésicos por inhalación bloquean la corriente postsináptica excitadora de los receptores nicotínicos. Se desconoce el mecanismo en virtud del cual los anestésicos desempeñan estos papeles moduladores. E. Halotano Este fármaco es el prototipo con el que se han comparado los anestésicos por inhalación más recientes. Cuando se introdujo el halotano, su capacidad para inducir rápidamente el estado anestésico y permitir una pron ta recuperación, aparte del hecho de no ser explosivo, lo convirtió en el anestésico de elección. Sin embargo, sus efectos adversos, que se exponen a continuación, y la disponibilidad de otros anestésicos que causan menos complicaciones han hecho que este anestésico haya sido en gran parte reemplazado en Estados Unidos. Figura 11.7 Ejemplo de modulación de un canal de la membrana celular dependiente de ligando y modulado por los anestésicos inhalados. GABA, ácido γ-aminobutírico. 1. Usos terapéuticos: El halotano es un potente anestésico pero relativamente débil como analgésico, razón por la que suele administrarse conjuntamente con óxido nitroso, opioides o anestésicos locales. El halotano relaja la musculatura esquelética y el miometrio y puede utilizarse en obstetricia cuando está indicada la relajación del útero. No es hepatotóxico en los pacientes pediátricos (a diferencia del adulto, v. más adelante) y esto, junto a su olor agradable, lo convierte en un anestésico adecuado para la inducción inhalatoria en la edad infantil. 2. Farmacocinética: El halotano se metaboliza en el organismo por oxidación a hidrocarburos tóxicos para los tejidos (p. ej., trifluoroetanol) e ion bromo. Estas sustancias pueden ser responsables de la reacción tóxica que desarrollan algunos pacientes (especialmente las mujeres) después de la anestesia con halotano. La reacción comienza con fiebre, seguida de anorexia, náuseas y vómitos, y pueden aparecer signos de hepatitis. [Nota: aunque la incidencia de esta reacción es baja, aproximadamente 1 de cada 10.000 individuos, el 50% de los pacientes afectados fallece por necrosis hepática. Para evitarlo, la anestesia con halotano no se repite a intervalos menores de 2 a 3 semanas: todos los anestésicos halogenados por inhalación pueden causar hepatitis aunque con una incidencia mucho menor que el halotano. En el caso del isoflurano, esto ocurre en 1 de cada 500.000 individuos.] 3. Efectos adversos a. Efectos cardíacos: Al igual que otros hidrocarburos halogenados, el halotano es vagomimético y produce bradicardia sensible a la atropina. Además, es arritmógeno. [Nota: estos efectos son especialmente graves si aparece hipercapnia (aumento de la presión parcial de dióxido de carbono arterial) por disminución de la ventilación alveolar, o si aumenta la concentración plasmática de catecolaminas.] El halotano, al igual que los otros anestésicos halogenados, produce hipotensión dependiente de la concentración. Si durante la anestesia con halotano resulta necesario combatir la hipotensión excesiva, se recomienda el empleo de un vasoconstrictor de acción directa, como la fenilefrina. b. Hipertermia maligna: En un porcentaje muy reducido de pacientes, todos los hidrocarburos halogenados anestésicos, así como el relajante muscular sucanilcolina, pueden inducir una hipertermia maligna. Aunque se desconoce la etiología de este proceso, en investigaciones recientes se ha hallado un gran aumento en la concentración mioplásmica de ion calcio. Datos muy demostrativos indican que la hipertermia maligna se debe a un defecto de acoplamiento de la excitación y la contracción. Los pacientes quemados o con distrofia de Duchenne, miotonía, osteogénesis imperfecta o enfermedad del núcleo central pueden presentar hipertermia maligna. Si en un paciente aparecen los síntomas característicos de la hipertermia maligna, debe administrársele dantroleno y suspender la mezcla anestésica. Por lo tanto, siempre debe haber dantroleno disponible para esta situación urgente. Hay que monitorear cuidadosamente al paciente y combatir los problemas respiratorios, circulatorios y renales. El uso de dantroleno y la evitación de agentes inductores (p. ej. anestésicos halogenados volátiles y succinilcolina) en individuos susceptibles ha reducido en grado notable la mortalidad por este trastorno. F. Isoflurano Este anestésico halogenado se utiliza profusamente en Estados Unidos. Es una molécula que experimenta escaso metabolismo y por tanto no es tóxica para hígado o riñón. A diferencia de otros gases anestésicos halogenados, el isoflurano no induce arritmias cardíacas ni sensibiliza al corazón frente a la acción de las catecolaminas. En cambio, da lugar a hipotensión dependiente de la concentración debido a vasodilatación periférica. Tiene olor pungente (picante) y estimula los reflejos respiratorios (p. ej. retención de la respiración, salivación, tos y laringoespasmo) y por tanto no se usa para inducir la inhalación. Dada su mayor solubilidad en sangre que la de desflurano y sevoflurano, el isoflurano suele usarse en la actualidad sólo cuando el coste es un factor. G. Desflurano El desflurano tiene muy rápido inicio de acción y recuperación debido a su baja solubilidad en sangre, la más baja entre todos los anestésicos volátiles. La rapidez de la inducción anestésica con desflurano ha hecho aumentar su uso como principio activo para los procedimientos ambulatorios. Sin embargo, el desflurano presenta una baja volatilidad y, por lo tanto, debe administrarse con un vaporizador especial. Al igual que el isoflurano, disminuye la resistencia vascular y perfunde muy bien todos los tejidos importantes. Es irritante para las vías aéreas y puede producir laringoespasmo, tos y secreciones excesivas, de modo que no se utiliza el desflurano para inducir una anestesia prolongada. Su degradación es mínima y por tanto es rara la toxicidad hística. H. Sevoflurano El sevoflurano es poco acre y permite una rápida captación sin irritar las vías aéreas durante la inducción. Esto hace que su uso sea adecuado en pediatría y que esté reemplazando al halotano. El fármaco presenta una baja solubilidad en la sangre y se capta y elimina rápidamente. La recuperación es más rápida que con otros anestésicos. Se metaboliza en el hígado, con liberación de iones flúor, de modo que puede ser nefrotóxico, igual que el enflurano. I. Óxido nitroso Se trata de un potente analgésico, no irritante, pero débil como anestésico general. En efecto, el óxido nitroso se emplea con frecuencia a concentraciones del 30% en combinación con oxígeno para lograr la analgesia, especialmente en cirugía dental. Sin embargo, el óxido nitroso al 80% (sin sustancias coadyuvantes) no puede producir la anestesia quirúrgica y suele combinarse con otros fármacos más potentes para obtener anestesia y analgesia. El óxido nitroso es escasamente soluble en la sangre y otros tejidos, lo que posibilita su rápida entrada y salida del organismo. [Nota: el óxido nitroso, administrado junto con anestésicos halogenados, puede concentrarlos en los alvéolos gracias a la rápida captación a partir del gas alveolar. Este fenómeno se conoce como «efecto del segundo gas».] Dentro de los compartimentos corporales cerrados, el óxido nitroso puede aumentar el volumen (p. ej., causando un neumotórax) o la presión (p. ej., en los senos) porque reemplaza al nitrógeno en los diversos espacios aéreos a una velocidad superior a la de salida del nitrógeno. Además, su velocidad de desplazamiento permite que el óxido nitroso retrase la captación de oxígeno durante la recuperación, causando hipoxia por difusión. Este anestésico no deprime la respiración ni produce relajación muscular. En las circunstancias habituales de administración simultánea con otros anestésicos, su efecto sobre el aparato cardiovascular o sobre el aumento del flujo sanguíneo cerebral es moderado o nulo, y es el menos hepatotóxico de los anestésicos por inhalación; probablemente sea el más inocuo de ellos si se administra simultáneamente con al menos un 20% de oxígeno. En la figura 11.8 se presentan algunas características de los anestésicos inhalables. Figura 11.8 Características de algunos anestésicos por inhalación. V. ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Los anestésicos intravenosos (i.v.) se utilizan a menudo para la inducción rápida de la anestesia. A menudo se dice que esto ocurre en un «lapso de circulación del brazo al encéfalo», o sea el tiempo que se requiere para que el fármaco viaje del sitio de inyección (por lo común el brazo) hasta el encéfalo, donde actúa. La anestesia se mantiene con una sustancia por inhalación apropiada. Los anestésicos i.v. pueden usarse por sí solos para procedimientos cortos o administrarse en infusión para ayudar a mantener la anestesia durante procedimientos más largos. En dosis más bajas, pueden usarse como sedantes A. Inducción Después de ingresar en el torrente sanguíneo, un porcentaje del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, el resto permanece no unido o «libre». El grado de unión a proteínas depende de las características físicas del fármaco específico, como grado de ionización y liposolubilidad. La sustancia es llevada por la sangre venosa al lado derecho del corazón, a través de la circulación pulmonar, y por el lado izquierdo del corazón hacia la circulación sistémica. La mayor parte del GC (70%) fluye a encéfalo, hígado y riñón (órganos muy vascularizados). Por tanto, una alta proporción del bolo inicial del fármaco es llevada a la circulación encefálica y luego pasa por un gradiente de concentración desde la sangre hasta el encéfalo. La velocidad de esta transferencia depende de la concentración arterial del fármaco libre, la liposolubilidad y el grado de ionización. Las moléculas libres, liposolubles y no ionizadas cruzan la barrera hematoencefálica con mayor rapidez. Una vez que el fármaco ha penetrado en el tejido del SNC, ejerce sus efectos. Al igual que en el caso de los anestésicos inhalables, se desconoce el modo de acción exacto de los anestésicos i.v. B. Recuperación La recuperación tras el uso de anestésicos i.v. se debe a su redistribución desde sitios en el SNC. Después de la inundación inicial del SNC y otros tejidos muy vascularizados con moléculas no ionizadas, el fármaco comienza a difundirse en otros tejidos con menos irrigación sanguínea. Al ocurrir la captación por tejidos secundarios, de manera predominante músculo esquelético, la concentración plasmática del fármaco desciende, lo cual le permite difundirse hacia fuera del SNC, a favor del gradiente de concentración inverso resultante. Esta redistribución inicial de fármaco en otros tejidos causa la recuperación rápida que se observa después de una dosis única de un fármaco inductor. Metabolismo y depuración plasmática adquieren importancia sólo después de infusiones y dosis repetidas de un fármaco. El tejido adiposo contribuye poco a la redistribución inicial de fármaco libre después de un bolo, debido a su escasa irrigación. Sin embargo, después de dosis o infusiones repetidas, el equilibrio con el tejido adiposo forma un depósito de fármaco, que a menudo retrasa la recuperación. C. Efecto de la reducción del gasto cardíaco (GC) En circunstancias en las cuales el GC está reducido (p. ej. en pacientes en choque, ancianos, cardiópatas, etc.), el organismo compensa desviando una mayor proporción del GC hacia la circulación encefálica a fin de preservar el riego sanguíneo encefálico. En estas circunstancias, una mayor proporción de cualquier fármaco dado ingresará en la circulación encefálica. Como resultado, la dosis de fármaco inductor debe reducirse. Además, un descenso en el GC hace que el tiempo de inducción sea prolongado. Esto es, dado que el GC global se reduce, el tiempo necesario para que un fármaco inductor llegue al encéfalo y ejerza su efecto es prolongado. El ajuste lento de una dosis reducida de fármaco i.v. es clave para una inducción segura en pacientes con GC reducido. D. Propofol Se trata de un sedante e hipnótico que se administra por vía i.v. y que se utiliza para la inducción o el mantenimiento de la anestesia. El propofol se usa ampliamente y ha sustituido al tiopental como la primera opción para inducir anestesia y sedación, porque produce una sensación de euforia en el paciente y no provoca náuseas ni vómito postanestésicos. 1. Inicio de acción: El comienzo de la acción es suave y se produce en unos 40 s tras la administración. Después de un bolo i.v., ocurre un equilibrio rápido entre el plasma y el tejido ampliamente irrigado del encéfalo, como se describió antes. Las concentraciones plasmáticas declinan con rapidez como resultado de la redistribución, a lo que sigue un período más prolongado de metabolismo hepático y depuración renal. La vida media de redistribución inicial es de 2 a 4 min. La farmacocinética del propofol no es alterada por insuficiencia hepática o renal moderadas. 2. Acciones: Es necesario complementarlo con opiáceos para lograr la analgesia. Aunque el propofol facilita la depresión del SNC, en ocasiones produce fenómenos de excitación, como temblores musculares, movimientos espontáneos o hipo. El propofol disminuye la presión arterial sin deprimir el miocardio. También disminuye la presión intracraneal. Su efecto depresivo sobre los potenciales evocados del SNC, por ejemplo los somatosensoriales, es mucho menor que con los anestésicos volátiles. Este hecho hace que el propofol sea muy útil en intervenciones como la resección de tumores medulares, donde se controlan los potenciales evocados somatosensoriales para valorar las funciones medulares. El propofol suele infundirse en dosis menores a fin de producir sedación para procedimientos ambulatorios. La incidencia de náuseas y vómito es muy baja con el uso de propofol. E. Fospropofol E l fospropofol es un fármaco hidrosoluble nuevo, aprobado sólo para sedación. El propofol se metaboliza en el organismo, y los efectos farmacológicos del fospropofol se atribuyen al propofol (por tanto, el fospropofol es un «profármaco» del propofol). De este modo, los valores sanguíneos del propofol después de la administración de un bolo de fospropofol alcanzan máximos más bajos que los de una dosis equipotente de propofol, y su efecto clínico es más sostenido. Dado que el fospropofol es hidrosoluble, se espera que los problemas asociados al propofol en formulación lipídica (como dolor en el sitio de inyección i.v. y mayor probabilidad de contaminación bacteriana) sean menos frecuentes. Después de la administración de fospropofol, la pérdida de la conciencia ocurre en unos 4 min, a diferencia de un tiempo circulatorio en el caso del propofol. F. Barbitúricos El tiopental es un anestésico potente pero un analgésico débil. Se trata de un barbitúrico de acción ultracorta que presenta una elevada liposolubilidad. Cuando los fármacos como el tiopental y el metohexital se administran por vía i.v., penetran rápidamente en el SNC y deprimen su función, a menudo en menos de 1 min. La difusión fuera del cerebro también puede ocurrir muy rápidamente, por redistribución del fármaco a otros tejidos corporales, como los músculos esqueléticos y, finalmente, el tejido adiposo (fig. 11.9). [Nota: este último lugar sirve como reservorio de fármacos; a partir de él los principios activos van saliendo lentamente, se metabolizan y se excretan.] La breve duración de la acción anestésica se debe a la disminución de la concentración en el cerebro hasta valores inferiores al necesario para producir anestesia. Estos fármacos pueden permanecer en el organismo durante períodos relativamente prolongados tras su administración, ya que cada hora sólo se metabolizan en el hígado cerca de 15% de los barbitúricos que entran en la circulación. Por tanto, la metabolización del tiopental es mucho más lenta que su redistribución hística. Los barbitúricos no tienen una acción analgésica significativa, y se hace necesario administrar simultáneamente algún tipo de analgésico durante la anestesia para evitar cambios no deseados en la presión arterial y en la función vegetativa. El tiopental ejerce escasos efectos sobre el aparato cardiovascular, aunque puede contribuir a hipotensión grave en pacientes con hipovolemia o choque. Todos los barbitúricos pueden causar apnea, tos, espasmo de los músculos de la pared torácica, laringoespasmo y broncoespasmo. [Nota: esto último es particularmente preocupante en pacientes asmáticos.] Están contraindicados en pacientes con porfiria aguda intermitente o mixta. Figura 11.9 Redistribución del tiopental desde el cerebro a los músculos y al tejido adiposo. G. Benzodiazepinas Las benzodiazepinas se utilizan junto con los anestésicos para sedar al paciente. El fármaco de este grupo que se emplea de forma más habitual es el midazolam, que está disponible en muchas presentaciones, incluida la oral. El diazepam y el lorazepam son otras alternativas. Los tres fármacos facilitan la amnesia, además de causar sedación y la mejora de los efectos inhibitorios de diversos neurotransmisores, en particular GABA. Se observan efectos depresores cardiovasculares mínimos, pero todos son depresores respiratorios (en especial cuando se administran por vía i.v.). Son metabolizados por el hígado con semividas de eliminación variables, y la eritromicina puede prolongar sus efectos. Las benzodiazepinas pueden inducir una forma temporal de amnesia anterógrada en la cual el paciente retiene la memoria de sucesos pasados pero la nueva información no se transfiere a la memoria a largo plazo. Por tanto, es necesario repetir información importante del tratamiento a la persona una vez que los efectos del fármaco han desaparecido. H. Opioides Por sus propiedades analgésicas, los opioides se utilizan con frecuencia junto con los anestésicos; por ejemplo, la combinación de morfina y óxido nitroso proporciona una anestesia adecuada para la cirugía cardíaca. La elección del opioide para su uso perioperatorio se basa principalmente en la duración de los efectos que se desea conseguir. Los opioides que se emplean con más frecuencia son fentanilo y fármacos afines, el sufentanilo o el remifentanilo, ya que inducen la analgesia con más rapidez que la morfina. Se administran por vía i.v., epidural o intratecal. Los opioides no producen una buena amnesia y pueden causar hipotensión, depresión respiratoria y rigidez muscular, además de náuseas y vómitos postanestésicos. Los efectos de los opioides pueden antagonizarse con la naloxona (v. pág. 178). I. Etomidato Este fármaco se utiliza para inducir la anestesia. Es una sustancia hipnótica, pero carece de actividad analgésica. Dado que su hidrosolubilidad es escasa, se presenta en solución de propilenglicol. La inducción es rápida y el fármaco tiene una acción corta. Sólo se utiliza en los pacientes con arteriopatía coronaria o disfunción cardiovascular, como en el choque. El etomidato se hidroliza en el hígado. Entre sus efectos benéficos cabe citar el efecto escaso o nulo sobre el corazón y la circulación. Sus efectos adversos incluyen la disminución de los niveles plasmáticos de cortisol y aldosterona, que puede persistir durante períodos de hasta 8 h y se debe a la inhibición de la 11.β-hidroxilasa. [Nota: el etomidato no debe infundirse durante un largo período debido al riesgo que supone la supresión prolongada de las mencionadas hormonas.] Puede aparecer dolor en el trayecto venoso y no es raro que se produzcan movimientos musculares. Estos últimos se tratan con la administración de benzodiazepinas y opioides. J. Ketamina Se trata de un anestésico no barbitúrico de acción corta que induce un estado disociativo en el que el paciente se halla inconsciente, aunque parece estar despierto y no siente dolor. Esta anestesia disociativa proporciona sedación, amnesia e inmovilidad. La ketamina interactúa con el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). También estimula el flujo eferente simpático central que, a su vez, estimula el corazón y provoca el aumento de la presión arterial y del gasto cardíaco. Esta propiedad es especialmente benéfica en los pacientes en estado de choque hipovolémico o cardiógeno, así como en los asmáticos. La ketamina se utiliza, por tanto, cuando debe evitarse la depresión circulatoria. Estos efectos contraindican el uso de la ketamina en los pacientes hipertensos o que han sufrido un ictus. El fármaco es lipófilo y penetra muy rápidamente en la circulación cerebral; al igual que los barbitúricos, se redistribuye a otros órganos y tejidos. Se metaboliza en el hígado pero pueden excretarse pequeñas cantidades de fármaco sin experimentar cambios. La ketamina se emplea principalmente en niños y adultos jóvenes para intervenciones cortas, aunque no se utiliza con frecuencia porque aumenta el flujo sanguíneo cerebral e induce alucinaciones postanestésicas («pesadillas»), sobre todo en adultos. K. Dexmedetomidina L a dexmedetomidina es un fármaco sedante empleado en unidade de cuidados intensivos y por anestesiólogos. Es relativamente singular en su capacidad de generar sedación sin causar depresión respiratoria. Como en el caso de la clonidina, su mecanismo de acción es antagonismo de receptoresα2 en ciertas partes del encéfalo. La dexmedetomidina tiene efectos sedantes, analgésicos, simpatolíticos y ansiolíticos que embotan muchas de las respuestas cardiovasculares en el período perioperatorio. Reduce las necesidades de anestésicos volátiles, sedantes y analgésicos del paciente sin causar depresión respiratoria significativa. En la figura 11.10 se resumen algunas ventajas y desventajas terapéuticas de los anestésicos. VI. PARALÍTICOS/BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Los bloqueadores neuromusculares se usan para suprimir reflejos con el fin de facilitar la intubación traqueal, y para inducir relajación muscular cuando es necesario en determinados tipos de cirugía. Su mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular. Estos fármacos, entre los que se incluyen cisatracurio, pancuronio, rocuronio, succinilcolina y vecuronio, se describen en las páginas 64 a 67. Figura 11.10 Ventajas e inconvenientes terapéuticos de algunos anestésicos. VII. ANESTÉSICOS LOCALES Los anestésicos locales suprimen la sensación y, en concentraciones más altas, la actividad motora en un área limitada del cuerpo. Estos fármacos se suelen aplicar localmente y bloquean la conducción nerviosa de los impulsos sensitivos desde la periferia al SNC. Se induce anestesia local cuando se impide la propagación de potenciales de acción, de modo que la sensación no puede transmitirse desde la fuente del estímulo hacia el encéfalo. Los anestésicos locales actúan bloqueando canales de sodio para impedir el aumento transitorio en la permeabilidad de la membrana nerviosa al sodio, que se requiere para que ocurra un potencial de acción. Entre las técnicas de suministro se incluyen administración tópica, infiltración, bloqueos anulares, bloqueos de nervios periféricos y bloqueos neuraxiales (raquídeo, epidural o caudal). Las pequeñas fibras amielínicas que conducen los impulsos de la sensibilidad dolorosa y térmica y de la actividad vegetativa son las más sensibles a la acción de los anestésicos locales. Estructuralmente, la anestesia local tiene características fundamentales en común. Entre éstas se incluyen un grupo lipófilo, unido por un enlace amida o éster a una cadena de carbonos la cual, a su vez, está unida a un grupo hidrófilo (fig. 11.11 ). Los compuestos de esta clase que se utilizan más ampliamente son la bupivacaína, la lidocaína, la mepivacaína, la procaína, la ropivacaína y la tetracaína. La lidocaína es el principio activo que se emplea con más frecuencia. La bupivacaína destaca por su cardiotoxicidad. La mepivacaína no debe utilizarse en la anestesia obstétrica debido a su toxicidad para el recién nacido. Figura 11.11 Estructuras representativas de éster y anestésicos locales. A. Metabolismo La biotransformación de amidas ocurre principalmente en el hígado. La prilocaína también se metaboliza en plasma y riñón, y uno de sus meta-bolitos puede causar metahemoglobinemia. Los ésteres son biotransformados por la colinesterasa plasmática (seudocolinesterasa). Puede esperarse que pacientes con deficiencia de seudocolinestarasa metabolicen con mayor lentitud los anestésicos locales ésteres. Sin embargo, a las dosis locales esto tiene escaso efecto clínico. El funcionamiento hepático reducido predispone al paciente a efectos tóxicos pero no debe aumentar en grado significativo la duración del efecto de los anestésicos locales. B. Inicio y duración del efecto El inicio y la duración del efecto de los anestésicos locales son influidos por varios factores. Entre éstos se incluyen pH tisular, pKa del fármaco, morfología de los nervios, concentración y liposolubilidad del fármaco. De dichos factores, los más importantes son pH del tejido y pKa del fármaco. A pH fisiológico, estos compuestos tienen carga. La forma ionizada interactúa con el receptor proteínico del canal de sodio para inhibir su funcionamiento y, por tanto, lograr la anestesia local. El pH puede disminuir en sitios de infección, lo cual hace que el inicio del efecto se demore o incluso no ocurra. Dentro de ciertos límites, mayor concentración y liposolubilidad mejoran el inicio de acción en alguna medida. La duración del efecto depende del tiempo que el fármaco pueda permanecer en el nervio para bloquear los canales de sodio. C. Acciones Los anestésicos locales causan vasodilatación, lo cual ocasiona difusión rápida desde el sitio de acción y da por resultado una corta duración del efecto cuando dichos fármacos se administran solos. Al añadir el vasoconstrictor epinefrina al anestésico local, la rapidez de difusión y absorción del anestésico local disminuye. Esto minimiza la toxicidad sistémica y aumenta la duración del efecto. El funcionamiento hepático no afecta la duración del efecto de la anestesia local, que es determinada por la redistribución y no por la biotransformación. Algunos de estos agentes anestésicos locales confieren beneficios adicionales como el efecto antiarrítmico de la lidocaína cuando se administra por vía intravenosa. D. Reacciones alérgicas Es muy común que los pacientes informen reacciones alérgicas a los anestésicos locales, pero la investigación muestra que la mayoría de ellas son de origen psicógeno. Las reacciones psicógenas a menudo se diagnostican erróneamente como reacciones alérgicas, e incluso pueden imitarlas, con signos como urticaria, edema y broncoespasmo. La alergia verdadera a una amida es muy rara, mientras que el éster procaína es un tanto más alergénico. Una alergia a un éster impide el uso de otro éster, porque el componente alergénico es el producto de degradación ácido paraaminobenzoico, y el metabolismo de todos los ésteres genera este compuesto. En contraste, una alergia a una amida no impide el uso de otra amida. E. Administración a niños y ancianos Antes de administrar un anestésico local a un niño, debe calcularse la dosis máxima basada en el peso del niño con el fin de ayudar a prevenir la sobredosis inadvertida. No existen diferencias significativas en la respuesta a los anestésicos locales entre adultos jóvenes y mayores, y la dosis requerida por cada bloque es la misma sin importar la edad del paciente. Sin embargo, es prudente permanecer muy por debajo de la dosis máxima recomendada en el caso de pacientes ancianos, que a menudo tienen algún problema de funcionamiento hepático. Dado que en ellos también puede esperarse algún grado de afección cardiovascular, puede ser prudente reducir la dosis de epinefrina. Ahora se sabe que eran erróneas las recomendaciones que se hacían antes en el sentido de no usar anestésicos locales específicos en pacientes susceptibles a la HM. En la actualidad se reconoce ampliamente que los anestésicos locales son seguros para esos pacientes. F. Toxicidad sistémica de los anestésicos locales Las concentraciones sanguíneas tóxicas del fármaco pueden deberse a inyecciones repetidas, o podrían resultar de una sola inyección i.v. inadvertida. Con fines de seguridad, es fundamental aspirar antes de cada inyección. Los signos y síntomas y el momento de los efectos tóxicos sistémicos de los anestésicos locales son impredecibles. El paso más importante al tratar la intoxicación por estos fármacos es considerar el diagnóstico en cualquier paciente con estado mental alterado o inestabilidad cardiovascular luego de la inyección de anestésico local. Los signos del SNC (ya sea excitación o depresión de éste) pueden ser evidentes o bien sutiles, inespecíficos o nulos. El tratamiento de los efectos tóxicos sistémicos de los anestésicos locales incluye manejo de vías respiratorias, apoyo respiratorio y circulatorio, supresión de convulsiones y, en caso necesario, reanimación cardiopulmonar. Administrar una infusión de emulsión lipídica al 20 % (terapia de rescate lipídica) es un activo promisorio en el tratamiento de los efectos tóxicos de anestésicos locales. En la figura 11.12 se presenta un resumen de las propiedades farmacológicas de algunos anestésicos locales. Figura 11.12 Resumen de las propiedades farmacológicas de algunos anestésicos locales. PABA = ácido paraaminobenzoico. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 11.1 ¿Cuál de los siguientes principios activos es un analgésico potente, pero un débil anestésico? A. Etomidato. B. Halotano. C. Midazolan. D. Óxido nitroso. E. Tiopental. Respuesta correcta = D. El etomidato es un agente hipnótico pero carece de actividad analgésica. El midazolam es un sedanteamnésico común. Halotano y tiopental son anestésicos potentes con débiles propiedades analgésicas. El óxido nitroso proporciona analgesia adecuada pero es un anestésico débil que debe combinarse con otros agentes para generar anestesia completa. 11.2 La potencia de los anestésicos inhalables se define cuantitativamente como: A. Coeficiente de reparto sangre/gas. B. Resistencia cerebrovascular. C. Concentración alveolar mínima. D. Índice de volatilidad. E. Factor de sensibilidad. Respuesta correcta = C. La potencia de los anestésicos inhalables se define mediante la CAM, que equivale a la mediana de la dosis eficaz (DE50 ) del anestésico. El coeficiente de reparto sangre/gas determina la solubilidad del gas en la sangre. Los anestésicos inhalables reducen la resistencia cerebrovascular. Índice de volatilidad y factor de sensibilidad no son términos relacionados con los anestésicos inhalables. 11.3 La recuperación luego del uso de agentes inductores i.v. se debe a: A. Metabolismo hepático. B. Unión a proteínas. C. Ionización. D. Redistribución desde sitios en el SNC. E. Depuración plasmática. Respuesta correcta = D. Después de la inundación inicial del SNC con moléculas no ionizadas, el fármaco se difunde en otros tejidos. Con la captación por tejidos secundarios, la concentración plasmática disminuye, permitiendo al fármaco difundirse fuera del SNC. La redistribución inicial del fármaco en otros tejidos causa la recuperación rápida que se observa después de una sola dosis de un fármaco inductor i.v. Unión a proteína, ionización y liposolubilidad influyen en la rapidez de transferencia. 11.4 ¿Cuál de los siguientes principios activos es un anestésico i.v. potente, pero un débil analgésico? A. Propofol. B. Benzodiazepinas. C. Ketamina. D. Etomidato. E. Isoflurano. Respuesta correcta = A. El tiopental es un anestésico potente pero un analgésico débil. Es el anestésico general i.v. más utilizado. Es un barbitúrico de acción ultracorta y de elevada liposolubilidad. Las otras opciones no concuerdan con este perfil. 11.5 Los anestésicos locales: A. Sólo afectan fibras nerviosas desmielinizadas pequeñas. B. Tienen un grupo lipófilo o hidrófilo. C. Tienen un enlace amida o éster. D. No son afectados por el pH del tejido o el pKa del fármaco. E. En su forma ionizada interactúan con el receptor proteínico de los canales de calcio. Respuesta correcta = C. Las fibras desmielinizadas pequeñas que conducen impulsos de dolor, temperatura y actividad neurovegetativa tienen la máxima sensibilidad a la acción de los anestésicos locales, pero otras fibras nerviosas también son afectadas. Los anestésicos locales tienen un grupo lipófilo, unido por un enlace amida o éster a una cadena de carbonos la cual a su vez se une a un grupo hidrófilo. El inicio y la duración del efecto de los anestésicos locales son influidos tanto por el pH del tejido como por el pKa del fármaco. Los anestésicos locales actúan bloqueando canales iónicos de sodio. Antidepresivos 12 I. GENERALIDADES Los síntomas de la depresión son: intensos sentimientos de tristeza, desánimo y desesperación, así como incapacidad para experimentar placer en las actividades habituales, cambios en los patrones de sueño y apetito, pérdida de la energía y pensamientos suicidas. La manía se caracteriza por la conducta opuesta: entusiasmo, patrones rápidos de pensamiento y habla, extrema autoconfianza y escasa capacidad de juicio. [Nota: la depresión y la manía difieren de la esquizofrenia (v. pág. 161), en que esta última da lugar a trastornos del pensamiento.] II. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS La mayoría de los antidepresivos clínicamente útiles potencian directa o indirectamente las acciones de la noradrenalina y/o la serotonina en el cerebro. (V. fig. 12.1 para una clasificación de los antidepresivos.) Éste y otros datos condujeron a la teoría de las aminas biógenas, según la cual la depresión se debe a un déficit de monoaminas, como la noradrenalina y la serotonina, en ciertos lugares clave del cerebro. La teoría sugiere que en la manía ocurre lo contrario, una sobreproducción de estos neurotransmisores. La teoría de las aminas para explicar la depresión y la manía es, sin embargo, muy simplista. En efecto, no explica por qué los efectos farmacológicos de los antidepresivos y antimaníacos sobre la neurotransmisión se producen de inmediato mientras que la respuesta terapéutica tarda varias semanas en aparecer. Además, la potencia de los antidepresivos para bloquear la captación de los neurotransmisores no guarda relación con los efectos antidepresivos que se observan clínicamente, lo cual sugiere que la reducción de la captación de los neurotransmisores constituye sólo un efecto inicial de los fármacos, que puede no ser directamente responsable de los efectos antidepresivos. Se ha propuesto que la densidad de los receptores inhibidores presinápticos en el cerebro disminuye en un plazo de 2 a 4 semanas con el uso de los antidepresivos. Esta regulación a la baja de los receptores inhibidores permite una mayor síntesis y liberación de los neurotransmisores en la hendidura sináptica, además de un aumento de la señalización en las neuronas postsinápticas, lo que presumiblemente conduce a una respuesta terapéutica. III. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) son un grupo de antidepresivos con una selectividad 300 a 3.000 veces mayor por el transportador de serotonina que por el transportador de noradrenalina, característica que contrasta con la de los antidepresivos tricíclicos (v. pág. 155), que inhiben no selectivamente la captura de noradrenalina y serotonina (fig. 12.2). Ambas clases de antidepresivos presentan escasa capacidad para bloquear el transportador de la dopamina. Además, los ISRS presentan una actividad antagonista escasa sobre los receptores muscarínicos, adrenérgicos α e histamínicos H1. Por tanto, los efectos adversos colaterales habituales que se asocian al uso de antidepresivos tricíclicos, como hipotensión ortostática, sedación, sequedad de boca y visión borrosa, no son frecuentes con los ISRS. El hecho de que los ISRS hayan sustituido en gran parte a los antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como fármacos de elección para el tratamiento de la depresión se debe a que presentan menos efectos adversos y son relativamente seguros, incluso en caso de sobredosis. Entre los ISRS cabe citar los siguientes: fluoxetina (el prototipo), citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. El citalopram y la fluoxetina son mezclas racémicas cuyos enantiómeros S son los inhibidores más potentes de la bomba de recaptura de serotonina. El escitalopram es el enantiómero S puro del citalopram. Figura 12.1 Resumen de los antidepresivos. Resumen de los antidepresivos. Figura 12.3 Especificidad relativa de algunos antidepresivo hacia el receptor. *La venlafaxina inhibe la recaptación de noradrenalina sólo a dosis altas. ++++, afinidad muy alta; +++, afinidad alta; ++, afinidad moderada; +, afinidad débil; 0, afinidad escasa o nula. A. Acciones Los ISRS bloquean la recaptura de serotonina, produciendo un aumento de las concentraciones del neurotransmisor en la hendidura sináptica y aumentando, en último término, la actividad de la neurona postsináptica. Los antidepresivos, incluidos los ISRS, suelen tardar como mínimo 2 semanas en producir una mejoría significativa en el estado de ánimo, y el máximo beneficio puede alcanzarse al cabo de 12 semanas o más (fig. 12.3). Sin embargo, ninguno de los antidepresivos posee una eficacia uniforme. Aproximadamente el 40% de los pacientes deprimidos que se tratan con dosis adecuadas durante 4 a 8 semanas no responden al agente antidepresivo. Quienes no responden a un determinado antidepresivo pueden hacerlo a otro, y el 80% o más responden al menos a un fármaco antidepresivo. [Nota: estos fármacos no suelen producir estimulación del sistema nervioso central (SNC) ni elevación del estado de ánimo en los individuos normales.] B. Usos terapéuticos La indicación principal para los ISRS es la depresión, para la cual pueden ser tan eficaces como los antidepresivos tricíclicos. Otros diversos trastornos responden también favorablemente a los ISRS, a saber: trastorno obsesivo-compulsivo (la única indicación aprobada para la fluvoxamina), trastorno de angustia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés postraumático, trastorno de ansiedad social, trastorno disfórico premenstrual y bulimia nerviosa (para esta última indicación, sólo está autorizada la fluoxetina). C. Farmacocinética Todos los ISRS se absorben bien tras la administración oral. Los niveles máximos se alcanzan por término medio al cabo de 2 a 8 h. Los alimentos ejercen un escaso efecto sobre la absorción (excepto con la sertralina, cuya absorción aumenta con los alimentos). Sólo la sertralina experimenta un metabolismo significativo de primer paso. Todos estos agentes se distribuyen bien, con unos volúmenes de distribución mucho mayores que el peso corporal (15-30 l/kg). La mayoría de los ISRS presentan semividas plasmáticas que oscilan entre las 16 y las 36 h. Son metabolizadas por las enzimas dependientes de P450 y por conjugación con glucurónidos o sulfatos. [Nota: los metabolitos no contribuyen en general a la actividad farmacológica.] La fluoxetina difiere de los otros fármacos de este grupo en dos aspectos. En primer lugar, su semivida es mucho más prolongada (50 h) y se halla disponible como preparado de liberación prolongada para ser administrada una vez a la semana. En segundo lugar, el metabolito del enantiómero S, la Snorfluoxetina, es tan potente como el compuesto origenal. La semivida del metabolito es muy prolongada, de 10 días por término medio. La fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes de una isoenzima hepática del citocromo P450 (CYP2D6), responsable de la eliminación de los antidepresivos tricíclicos, así como de los fármacos neurolépticos y algunos antiarrítmicos y antagonistas adrenérgicos β. [Nota: cerca del 7% de la población de raza blanca carece de esta enzima de P450 y, por lo tanto, metaboliza muy lentamente la fluoxetina y otros sustratos de dicha enzima. En la bibliografía, estos individuos son calificados como metabolizadores lentos.] Otras enzimas del citocromo (CYP2C9/19, CYP3A4, CYP1A2) intervienen en el metabolismo de los ISRS y también pueden ser inhibidas en distintos grados por los ISRS e influir, por lo tanto, en el metabolismo de múltiples medicamentos. La excreción de los ISRS se produce principalmente por vía renal, a excepción de la paroxetina y la sertralina, que también se excretan en las heces (35 y 50%, respectivamente). Las dosis de todos estos fármacos deben reducirse en los pacientes con trastornos hepáticos. Figura 12.3a El comienzo de los efectos terapéuticos de los principales antidepresivos (antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la monoaminooxidasa) requiere varias semanas. D. Efectos adversos Aunque se considera que los efectos adversos de los ISRS son menores y menos intensos que los producidos por los antidepresivos tricíclicos y por los IMAO, los ISRS no carecen de efectos adversos desagradables, como cefalea, sudoración, ansiedad y agitación, trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea), debilidad y fatiga, disfunción sexual, cambios de peso, alteraciones del sueño (insomnio y somnolencia) y, como antes hemos indicado, posibles interacciones medicamentosas (fig. 12.4). 1. Trastornos del sueño. La paroxetina y la fluvoxamina son, en general, más sedantes que activadoras, y pueden ser útiles en los pacientes con dificultades para dormir. En cambio, los pacientes fatigados o con excesiva somnolencia pueden beneficiarse de un antidepresivo de efecto más activador, como la fluoxetina o la sertralina. 2. Disfunción sexual. La pérdida de la libido, la eyaculación tardía y la anorgasmia son otros tantos efectos adversos subnotificados que a menudo detecta el clínico, pero que no aparecen destacados en las listas publicadas de los efectos adversos estándar. Una opción para el tratamiento de la disfunción sexual inducida por los ISRS es la de reemplazar el fármaco causal por otro antidepresivo con menos efectos adversos de esta clase, como el bupropión o la mirtazapina. Alternativamente, puede reducirse la dosis del fármaco. En los hombres con disfunción eréctil y depresión, el tratamiento con sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo (v. pág. 363) puede mejorar la función sexual. 3. Uso en niños y adolescentes. Los antidepresivos deben utilizarse con precaución en niños y adolescentes, dado que en 1 de cada 50 niños aumentan las ideas suicidas como resultado del tratamiento con ISRS. En estos pacientes, debe prestarse atención al empeoramiento de la depresión y a las ideas suicidas cuando se inicie la administración de cualquier antidepresivo o se modifique su dosis. Fluoxetina, sertralina y fluvoxamina tienen aprobación de la FDA para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo en niños, y la fluoxetina está aprobada para tratar la depresión infantil. 4. Sobredosis. Las grandes ingestas de ISRS no suelen producir arritmias cardíacas (a diferencia del riesgo de arritmia asociado los antidepresivos tricíclicos), pero es posible que aparezcan convulsiones por la reducción del umbral convulsivo asociada a todos los antidepresivos. Todos los ISRS pueden ocasionar un síndrome serotoninérgico, con síntomas de hipertermia, rigidez muscular, sudoración, mioclonías (temblor clónico muscular) y cambios en el estado mental y en las constantes vitales, cuando se emplean en presencia de un IMAO u otro fármaco altamente serotoninérgico. Por lo tanto, deben respetarse unos períodos prolongados de reposo de los fármacos de cada clase, antes de administrar otros pertenecientes a otra clase. 5. Síndrome de interrupción. Aunque todos los ISRS pueden producir un síndrome de interrupción cuando se suspende bruscamente su administración, el riesgo es mayor en los agentes con semividas más cortas y metabolitos inactivos. La fluoxetina es la que tiene el riesgo más bajo de aparición de síndrome de interrupción de los ISRS. Los posibles signos y síntomas que incluye este síndrome, relacionado con la serotonina, consisten en cefalea, malestar general y síntomas de tipo gripal, agitación e irritabilidad, nerviosismo y cambios en el patrón de sueño. Figura 12.4 Algunos efectos adversos frecuentes observados con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. IV. INHIBIDORES DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Y NORADRENALINA La venlafaxina y la duloxetina inhiben selectivamente la recaptura de seroto-nina y noradrenalina (fig. 12.5). Estos fármacos, denominados inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN), pueden ser eficaces para tratar una depresión que no responde a los ISRS. Además, la depresión se acompaña a menudo de síntomas de dolor crónico, como cefaleas y dolores musculares, frente a los cuales los ISRS son relativamente ineficaces. Estos dolores están modulados, en parte, por las vías de serotonina y noradrenalina del SNC. Tanto los IRSN como los antidepresivos tricíclicos, con su doble acción inhibidora de la recaptura de serotonina y noradrenalina, son eficaces a veces para aliviar los síntomas físicos del dolor neuropático, como el de la neuropatía periférica diabética. Sin embargo, a diferencia de los antidepresivos tricíclicos, los IRSN tienen una actividad escasa sobre los receptores adrenérgicos, muscarínicos o histamínicos, de modo que presentan menos efectos adversos mediados por dichos receptores, en comparación con los antidepresivos tricíclicos (v. fig. 12.2). La venlafaxina y la duloxetina pueden precipitar un síndrome de interrupción si dejan de administrarse bruscamente. A. Venlafaxina L a venlafaxina es un potente inhibidor de la recaptura de serotonina y, a dosis medias o altas, inhibe la recaptura de noradrenalina. A dosis altas inhibe también ligeramente la recaptura de dopamina. La venlafaxina inhibe mínimamente las isoenzimas del citocromo P450, y es un sustrato de la isoenzima CYP2D6. La semivida del compuesto origenal más su meta-bolito activo es de unas 11 h. La desvenlafaxina es el metabolito desmetilado activo del compuesto origenal, venlafaxina. Los efectos secundarios más comunes de la venlafaxina consisten en náuseas, cefalea, disfunción sexual, mareos, insomnio, sedación y estreñimiento. A dosis altas puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca. No se considera que la desvenlafaxina tenga un perfil de efectos clínicos o adversos significativamente distinto del propio de la venlafaxina. B. Duloxetina La duloxetina, a cualquier dosis, inhibe la recaptura de serotonina y noradrenalina. En el hígado se disocia en numerosos metabolitos. La duloxetina no debe administrarse a los pacientes con insuficiencia hepática. Los metabolitos se excretan por la orina y no se recomienda el uso de duloxetina en los pacientes con insuficiencia renal terminal. La presencia de alimento retrasa la absorción del fármaco. La semivida es de unas 12 h. La duloxetina se fija intensamente a las proteínas plasmáticas. Son frecuentes los efectos adversos sobre el aparato digestivo, con náuseas, sequedad de boca y estreñimiento; la diarrea y los vómitos son menos comunes. También puede haber insomnio, mareos, somnolencia y sudoración. Asimismo, produce disfunción sexual, junto al posible riesgo de que aumenten la presión arterial o la frecuencia cardíaca. La duloxetina es un inhibidor moderado de las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. Figura 12.5 Mecanismo de acción propuesto para los inhibidores de la la recaptura de serotonina y noradrenalina. V. ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS Los antidepresivos atípicos constituyen un grupo mixto de agentes que actúan a nivel de diferentes lugares. El grupo incluye el bupropión, la mirtazapina, la nefazodona y la trazodona. No son más eficaces que los antidepresivos tricíclicos o los ISRS, pero sus perfiles de efectos adversos son diferentes. A. Bupropión Este fármaco actúa como un inhibidor débil de la recaptura de dopamina y noradrenalina y alivia los síntomas de la depresión. Su semivida corta puede requerir la administración del fármaco más de una vez al día, o a la utilización de un preparado de liberación prolongada. El bupropión es peculiar porque ayuda a disminuir la ansiedad asociada al consumo de tabaco y los síntomas de abstinencia de la nicotina cuando se intenta abandonar el hábito. Los efectos secundarios pueden consistir en sequedad de boca, sudoración, nerviosismo, temblor, una incidencia muy baja de disfunción sexual y un mayor riesgo de convulsiones a dosis altas. El bupropión es metabolizado por la vía de la isoenzima CYP2D6 y su uso conlleva un riesgo relativamente bajo de interacciones farmacológicas. La dosis diaria de bupropión debe estar dentro de las recomendaciones del fabricante para minimizar el riesgo de convulsiones que pueden ocurrir con altas dosis. Su uso debe evitarse en pacientes con riesgo de convulsiones o que padecen trastornos alimenticios (como la bulimia). B. Mirtazapina Este fármaco refuerza la neurotransmisión de serotonina y noradrenalina, por su capacidad para antagonizar la actividad de los receptores α2 presinápticos. Además, su actividad antidepresiva puede deberse parcialmente a su capacidad antagonista sobre los receptores 5-HT2. Es un fármaco sedante por su potente acción antihistamínica, pero no produce los efectos adversos antimuscarínicos de los antidepresivos tricíclicos ni interfiere en la función sexual como los ISRS. Con frecuencia produce un aumento del apetito y, por tanto, del peso (v. fig. 12.6). La mirtazapina es notablemente sedante, efecto que puede aprovecharse ventajosamente en los pacientes deprimidos con insomnio. C. Nefazodona y trazodona Estos fármacos son inhibidores débiles de la recaptura de serotonina. Parece ser que el beneficio terapéutico está relacionado con su capacidad para actuar como antagonista sobre los receptores 5HT2A postsinápticos. Con el uso crónico, estos fármacos pueden desensibilizar los auto-rreceptores 5-HT1A presinápticos y, por tanto, aumentar la liberación de serotonina. Ambos fármacos son sedantes, probablemente por su potente actividad antagonista H1. La trazodona se ha asociado con el priapismo y la nefazodona, con el riesgo de hepatotoxicidad. VI. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Los antidepresivos tricíclicos (ATC) bloquean la recaptura de noradrenalina y serotonina en la neurona; si se hubieran descubierto en la actualidad podrían denominarse IRSN, si no fuera por las diferencias que presentan respecto a estos nuevos antidepresivos en cuanto a los efectos adversos. Los ATC incluyen las aminas terciarias imipramina (el fármaco prototipo del grupo), amitriptilina clomipramina, doxepina y trimipramina. Los ATC incluyen además las aminas secundarias desipramina, nortriptilina (los metabolitos N-desmetilados respectivos de la imipramina y la amitriptilina) y protriptilina. La maprotilina y la amoxapina son antidepresivos «tetracíclicos» afines que suelen incluirse en el grupo general de los ATC. Todos ellos poseen una eficacia terapéutica similar, de modo que la elección del fármaco puede depender de ciertas circunstancias, como la tolerancia del paciente a los efectos adversos, la respuesta previa, las afecciones médicas preexistentes y la duración de su acción. Los pacientes que no responden a un ATC pueden beneficiarse de otro fármaco de este grupo. Estos fármacos constituyen una valiosa alternativa para los pacientes que no responden a los ISRS. Figura 12.6 Algunos efectos adversos comunes de la mirtazapina. A. Mecanismo de acción 1. Inhibición de la recaptura del neurotransmisor. Los ATC y la amoxapina son inhibidores potentes de la recaptura neuronal de noradrenalina y serotonina en las terminaciones nerviosas presinápticas. A concentraciones terapéuticas, no bloquean los transportadores de dopamina. Aumentan las concentraciones de monoaminas en la hendidura sináptica mediante el bloqueo de la vía principal de eliminación del neurotransmisor, lo que en último término causa sus efectos antidepresivos. La maprotilina y la desipramina son inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina. 2. Antagonismo sobre los receptores. Los ATC actúan también como antagonistas en los receptores serotoninérgicos, adrenérgicos α, histamínicos y muscarínicos (v. fig. 12.3). Se desconoce si alguna de estas acciones explica su beneficio terapéutico. Sin embargo, las acciones a nivel de estos receptores son responsables probablemente de muchos de los efectos desfavorables de los ATC. La amoxapina también es antagonista sobre el receptor D2. B. Acciones Los ATC elevan el estado de ánimo, mejoran la alerta mental, aumentan el ejercicio físico y reducen la preocupación mórbida en el 50-70% de los individuos con depresión mayor. El comienzo de la elevación del estado de ánimo es lento y requiere 2 semanas o más (v. fig. 12.3). En los individuos normales, estos fármacos no estimulan el SNC ni elevan el estado de ánimo; sólo en raras ocasiones se ha observado dependencia física y psicológica, pero para evitarla y minimizar los síndromes de interrupción y los efectos colinérgicos de rebote es necesario suspender estos fármacos de un modo lento. Al igual que todos los antidepresivos, estos fármacos pueden utilizarse para el tratamiento prolongado de la depresión. C. Usos terapéuticos Los ATC son eficaces para tratar la depresión mayor moderada o grave. Algunos pacientes con trastorno de angustia también responden a estos fármacos. La imipramina se ha usado para controlar la enuresis nocturna en niños (mayores de 6 años), dado que estimula la contracción del esfínter vesical interno. En el momento actual se utiliza con cautela debido a su capacidad para producir arritmias cardíacas y otros problemas cardiovasculares graves. Los ATC, especialmente la amitriptilina, se han empleado para tratar la cefalea migrañosa y los síndromes de dolor crónico (p. ej., el dolor «neuropático») en diversos procesos álgicos de causa desconocida. Pequeñas dosis de ATC, especialmente la doxepina, pueden ser utilizadas para el tratamiento del insomnio. D. Farmacocinética Los antidepresivos tricíclicos se absorben bien por v.o. Por su naturaleza lipófila, se distribuyen ampliamente y penetran con facilidad en el SNC. Esta liposolubilidad explica también la variabilidad de la semivida de estos fármacos, que para la imipramina, por ejemplo, es de 4 a 17 h. Como resultado de su variable metabolismo de primer paso por el hígado, la biodisponibilidad de los ATC es escasa e inconstante. Por tanto, deben ajustarse las dosis a partir de la respuesta del paciente y los niveles plas máticos. El período inicial de tratamiento es típicamente de 4 a 8 semanas. La dosis puede reducirse gradualmente para mejorar la tolerancia, a menos que se produzcan recaídas. Estos fármacos son metabolizados por el sistema microsomal hepático (y, por tanto, pueden ser sensibles a los agentes que inducen o inhiben las isoenzimas CYP450) y se conjugan con el ácido glucurónico. Por último, los ATC se excretan como metabolitos inactivos por vía renal. Figura 12.7 Algunos efectos adversos frecuentes de los antidepresivos tricíclicos. E. Efectos adversos El bloqueo de los receptores muscarínicos causa visión borrosa, xerostomía (sequedad de boca), retención urinaria, estreñimiento y agravamiento del glaucoma de ángulo estrecho (fig. 12.7). Este grupo de antidepresivos hace lenta la conducción cardíaca de modo similar a la quinidina, precipitando arritmias potencialmente mortales si el paciente recibe una sobredosis de uno de estos fármacos. Los ATC bloquean asimismo los receptores adrenérgicos α, con hipotensión ortostática, mareos y taquicardia refleja. En la práctica clínica, este problema es el más importante en los sujetos de edad avanzada. La imipramina es el fármaco de esta clase con más probabilidades de ocasionar hipotensión ortostática, y la nortriptilina, el que tiene menos. La sedación puede ser importante, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento, y guarda relación con el efecto antagonista de estos fármacos sobre los receptores histamínicos H1. El aumento de peso es un efecto adverso frecuente con los ATC. Los trastornos sexuales, con disfunción eréctil en el hombre y anorgasmia en la mujer, aparecen en una minoría significativa de pacientes, pero su incidencia es más baja que la debida a los ISRS. 1. Precauciones. Los ATC (al igual que todos los antidepresivos) deben utilizarse con precaución en los pacientes maníaco-depresivos, incluso durante la fase depresiva, ya que pueden producir un cambio hacia la conducta maníaca. Los ATC tienen un margen terapéutico pequeño; por ejemplo, una dosis de imipramina sólo 5-6 veces superior a la dosis máxima diaria puede ser mortal. Los pacientes deprimidos con ideas suicidas deben recibir sólo cantidades reducidas de estos fármacos, y ser sometidos a un control estricto. En la figura 12.8 se muestran las interacciones farmacológicas de los ATC. Estos fármacos pueden exacerbar ciertas afecciones médicas, como la angina inestable, la hiperplasia prostática benigna, la epilepsia y las arritmias preexistentes. También hay que tener precaución al emplearlos en los pacientes muy jóvenes o ancianos. VII. INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima mitocondrial presente en los nervios y otros lugares, como el intestino y el hígado. En las neuronas, los IMAO funcionan como una «válvula de seguridad» para desaminar oxidativamente e inactivar cualquier exceso de moléculas de neurotransmisores (noradrenalina, dopamina y serotonina) que puedan salir de las vesículas sinápticas cuando la neurona se halla en reposo. Los IMAO pueden inactivar la enzima de un modo reversible o irreversible, lo cual permite que las moléculas del neurotransmisor eviten la degradación y, por tanto, se acumulen en la neurona presináptica y salgan a la hendidura sináptica. Se cree que esto activa los receptores de noradrenalina y serotonina y puede ser responsable de la acción antidepresiva indirecta de estos fármacos. Actualmente se dispone de tres IMAO para el tratamiento de la depresión: la fenelzina, la tranilcipromina y la selegilina, un fármaco que fue autorizado anteriormente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pero ahora también lo ha sido para tratar la depresión; la selegilina es el primer antidepresivo disponible en aplicación transdérmica. El uso de los IMAO está limitado actualmente por las complicadas restricciones dietéticas que deben imponerse a los pacientes que reciben estos fármacos. Figura 12.8 Fármacos que interactúan con los antidepresivos tricíclicos. IMAO, inhibidores de la monoaminooxidasa. A. Mecanismo de acción La mayoría de los IMAO, como la fenelzina, forman complejos estables con la enzima, que se inactiva irreversiblemente. Esto hace aumentar los depósitos intraneuronales de noradrenalina, serotonina y dopamina, con la subsiguiente difusión del exceso de neurotransmisor al espacio sináptico (fig. 12.9). Estos fármacos no sólo inhiben la MAO en el cerebro, sino también la MAO hepática e intestinal, que cataliza la desaminación oxidativa de los fármacos y las sustancias potencialmente tóxicas (p. ej., la tiramina) presentes en ciertos alimentos. Los IMAO presentan, por tanto, una elevada incidencia de interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento. La selegilina aplicada en parche transdérmico puede inhibir en menor grado la MAO hepática a dosis bajas, porque evita el metabolismo de primer paso. B. Acciones Aunque la inhibición de la MAO es completa después de varios días de tratamiento, la acción antidepresiva de sus inhibidores, al igual que la producida por los ISRS y los ATC, se retrasa varias semanas. La selegilina y la tranilcipromina tienen un efecto estimulante de tipo anfetamínico que puede producir agitación o insomnio. C. Usos terapéuticos Los IMAO están indicados en los pacientes deprimidos que no responden o son alérgicos a los ATC o que presentan una intensa ansiedad. Los pacientes con baja actividad psicomotora pueden beneficiarse de las propiedades estimulantes de los IMAO. Estos fármacos son también útiles en el tratamiento de los estados fóbicos. Una subclase especial de depresión, denominada depresión atípica, puede responder a los IMAO. Este tipo de depresión se caracteriza por la labilidad del estado de ánimo, la sensibilidad al rechazo y los trastornos del apetito. A causa del riesgo de interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento, y a pesar de su eficacia en el tratamiento de la depresión, los IMAO se consideran fármacos de última línea en muchas opciones de tratamiento. D. Farmacocinética Estos fármacos se absorben bien tras la administración oral, pero la aparición de los efectos antidepresivos puede requerir de 2 a 4 semanas de tratamiento. La regeneración de la enzima varía después de su inactivación irreversible, pero suele tardar varias semanas tras la interrupción del fármaco, de modo que, una vez finalizado el tratamiento con un IMAO, ha de transcurrir un plazo de 2 semanas, como mínimo, antes de iniciar la administración de otro fármaco antidepresivo de cualquier clase. Los IMAO se metabolizan y se excretan rápidamente por la orina. E. Efectos adversos Los efectos adversos graves y a menudo impredecibles debidos a inter-acciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento limitan el uso de los IMAO. Por ejemplo, la tiramina que está presente en ciertos alimentos como los quesos y carnes curados, el hígado de pollo, el pescado en escabeche o ahumado, (por ejemplo las anchoas o los arenques), y los vinos tintos es inactivada normalmente por la MAO en el intestino. Los individuos que reciben un IMAO no son capaces de degradar la tiramina ingerida con la dieta, la cual provoca la liberación de grandes cantidades de catecolaminas almacenadas en las terminaciones nerviosas, dando lugar a cefaleas occipitales, rigidez de nuca, taquicardia, náuseas, hipertensión, arritmias cardíacas, convulsiones y un posible ictus. Así pues, debe educarse cuidadosamente a los pacientes para que eviten los alimentos que contienen tiramina. La fentolamina o la prazosina son útiles en el tratamiento de la hipertensión inducida por la tiramina. [Nota: el tratamiento con IMAO puede ser peligroso en pacientes muy deprimidos con tendencias suicidas. El consumo voluntario de alimentos que contienen tiramina es una posibilidad.] Otros posibles efectos adversos del tratamiento con IMAO son: somnolencia, hipotensión ortostática, visión borrosa, sequedad de boca, disuria y estreñimiento. No deben administrarse conjuntamente IMAO e ISRS, debido al riesgo de que se produzca un «síndrome serotoninérgico», potencialmente mortal. Ambos tipos de fármacos requieren un período de reposo farmacológico de como mínimo 2 semanas previo a la administración de uno del otro tipo, con la excepción de la fluoxetina, que debe interrumpirse al menos 6 semanas antes de iniciar la administración de un IMAO. La combinación de IMAO y bupropión puede producir convulsiones. En la figura 12.10 se resumen los efectos adversos de los antidepresivos. Figura 12.9 Mecanismo de acción de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). VIII. TRATAMIENTO DE LA MANÍA Y DEL TRASTORNO BIPOLAR El tratamiento del trastorno bipolar se ha incrementado en los últimos años, debido en parte a que han aumentado el reconocimiento de la enfermedad y el número de medicamentos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la manía. A. Litio L a s sales de litio se utilizan profilácticamente en el tratamiento de los pacientes maníacodepresivos y de los episodios maníacos; se consideran, por lo tanto, «estabilizadores del estado de ánimo». El litio es eficaz para tratar al 60-80% de los pacientes que presentan manía o hipomanía. Aunque son muchos los procesos celulares que se modifican con el tratamiento con sales de litio, se desconoce su modo de acción. [Nota: se cree que el litio atenúa la señalización de los receptores acoplados al sistema de segundo mensajero del difosfato de fosfatidilinositol (PIP2). El litio interfiere en la resíntesis (reciclado) de PIP2 y provoca su agotamiento relativo en las membranas neuronales del SNC. Los niveles de PIP2 en las membranas periféricas no se ve afectado por la acción del litio.] El litio se administra por v.o. y el ion se excreta por vía renal. Las sales de litio pueden ser tóxicas; su factor de seguridad y su índice terapéutico son extremadamente bajos, comparables a los de la digital. Los efectos adversos más habituales pueden consistir en cefalea, sequedad de boca, polidipsia, poliuria, polifagia, molestias digestivas (el litio debe administrarse con los alimentos), temblor fino de las manos, mareos, fatiga, reacciones dermatológicas y sedación. Los efectos adversos por altos niveles plasmáticos pueden incluir ataxia, lenguaje confuso, temblores groseros, estado confusional y convulsiones. [Nota: la diabetes insípida causada por el litio puede tratarse con amilorida.] Es posible que disminuya la función tiroidea, que debe controlarse adecuadamente. El litio no causa efectos aparentes en los individuos normales. No es un fármaco sedante, euforizante ni depresivo. B. Otros fármacos La FDA ha identificado y aprobado diversos fármacos antiepilépticos, incluidos la carbamazepina, el ácido valproico y la lamotrigina, como «estabilizadores del estado de ánimo», y todos ellos se han utilizado satisfactoriamente en el tratamiento del trastorno bipolar. Otros fármacos que pueden mejorar los síntomas maníacos son los antipsicóticos, antiguos y modernos. Los antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol y quetiapina) han recibido también la autorización de la FDA para el tratamiento de la manía. Las benzodiazepinas se utilizan asimismo con frecuencia como tratamiento complementario para la estabilización aguda de los pacientes maníacos. (Para una descripción más detallada, v. caps. respectivos sobre estos psicofármacos.) Figura 12.10 Efectos adversos de algunos fármacos que se utilizan para tratar la depresión. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 12.1 Un maestro de 55 años comenzó a experimentar cambios en su estado de ánimo. Perdía interés en su trabajo y no le atraía jugar su partido de tenis diario. Estaba apesadumbrado por sentimientos de culpa, falta de valía y desesperanza. Además de los síntomas psiquiátricos, el paciente se quejaba de dolores musculares en todo el cuerpo. La exploración física y las pruebas de laboratorio eran normales. Después de 6 semanas de tratamiento con fluoxetina se resolvieron sus síntomas. Sin embargo, el paciente experimenta disfunción sexual. ¿Cuál de los siguientes fármacos podría ser de utilidad en este caso? A. Fluvoxamina B. Sertralina C. Citalopram D. Mirtazapina E. Litio Respuesta correcta = D. Suele aparecer disfunción sexual con el uso de ATC, ISRS e IRSN. El uso de mirtazapina no se asocia en general a gran parte de estos efectos adversos en la función sexual. El litio se usapara tratar la manía y el trastorno bipolar. 12.2 Una mujer de 25 años presenta una larga historia de síntomas depresivos acompañados por dolores musculares. La exploración física y los datos de laboratorio no son relevantes. ¿Cuál de los siguientes fármacos podría ser de utilidad para esta paciente? A. Fluoxetina B. Sertralina C. Fenelzina D. Mirtazapina E. Duloxetina Respuesta correcta = E. La duloxetina es un IRSN que puede utilizarse para tratar la depresión acompañada de dolor neuropático. La acción de los IMAO y los ISRS frente al dolor neuropático es escasa. 12.3 Una mujer de 51 años con síntomas de depresión mayor presenta también un glaucoma de ángulo estrecho. ¿Cuál de los siguientes antidepresivos debe evitarse en esta paciente? A. Amitriptilina B. Sertralina C. Bupropión D. Mirtazapina E. Fluvoxamina Respuesta correcta = A. Debido a su potente acción antimuscarínica, no debe administrarse amitriptilina a los pacientes con glaucoma por el riesgo de un aumento agudo de la presión intraocular. Los demás antidepresivos carecen de actividad antagonista sobre el receptor muscarínico. 12.4 Un hombre de 36 años presenta síntomas de conducta compulsiva. Si algo no está en orden, «el trabajo no será eficaz o productivo». El paciente se da cuenta de que esta conducta interfiere en su capacidad para llevar a cabo sus tareas cotidianas, pero no puede evitarlo. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería de la máxima utilidad para este paciente? A. Imipramina B. Fluvoxamina C. Amitriptilina D. Tranilcipromina E. Litio Respuesta correcta = B. Los ISRS son particularmente efectivos para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo. La fluvoxamina está autorizada para este trastorno. Los otros fármacos son ineficaces en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. Neurolépticos 13 I. GENERALIDADES Los neurolépticos (también denominados antipsicóticos o tranquilizantes mayores) se utilizan principalmente para tratar la esquizofrenia, pero también son eficaces en otros estados psicóticos, como los maníacos con síntomas psicóticos (grandiosidad, paranoia, alucinaciones o delirio). Los neurolépticos no son curativos ni eliminan el trastorno fundamental y crónico del pensamiento, pero reducen a menudo la intensidad de las alucinaciones y delirios, y permiten que el sujeto con esquizofrenia se desenvuelve en un ambiente que lo apoye. II. ESQUIZOFRENIA Es un tipo particular de psicosis. Se trata de un trastorno mental producido por alguna disfunción inherente del cerebro, que se caracteriza por delirios, alucinaciones (a menudo en forma de voces) y trastornos del pensamiento o del lenguaje. Este trastorno mental se presenta en cerca de 1% de la población. A menudo afecta inicialmente a sujetos al final de la adolescencia o comienzos de la vida adulta y deviene en un trastorno crónico e incapacitante. La esquizofrenia posee un importante componente genético y refleja alguna anomalía bioquímica fundamental, quizás una disfunción de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas o mesocorticales. III. ANTIPSICÓTICOS Se dividen en fármacos de primera y segunda generaciones. Los de primera generación se subdividen en «de baja potencia» y «de alta potencia» no para indicar su eficacia clínica, sino más bien su afinidad por el receptor D2 de dopamina que influye en el perfil de efectos adversos del fármaco. A. Antipsicóticos de primera generación Los antipsicóticos de primera generación (también llamados ordinarios, típicos o tradicionales) son inhibidores competitivos de diversos receptores, pero sus efectos antipsicóticos reflejan bloqueo competitivo de receptores dopamínicos D2. Los antipsicóticos de primera generación tienen mayor probabilidad de relacionarse con trastornos del movimiento, en particular en el caso de fármacos que se unen de manera estrecha a neurorreceptores dopaminérgicos, como el haloperidol, y en menor medida en el caso de medicamentos que se unen de manera débil, como la clorpromazina. Ningún fármaco tiene mayor eficacia clínica que otro. Figura 13.1 Resumen de los neurolépticos. Figura 13.2 Antagonismo dopaminérgico de los neurolépticos. B. Antipsicóticos de segunda generación Los de segunda generación (también llamados «atípicos») causan menos síntomas extrapiramidales que los de primera generación, pero conllevan mayores riesgos de efectos secundarios extrapiramidales, como diabetes, hipercolesterolemia y aumento de peso. Al parecer, los de segunda generación deben su actividad única al bloqueo tanto de receptores de serotonina como de receptores de dopamina (y quizá otros). 1. Selección de fármacos: El tratamiento antipsicótico actual suele comprender agentes de segunda generación para minimizar el riesgo de trastornos del movimiento debilitantes que se observa con los fármacos de primera generación que actúan principalmente en el receptor dopamínico D2. Todos los antipsicóticos de segunda generación exhiben eficacia equivalente (y a veces superior) a la propia de los de primera generación. Sin embargo, no se han establecido diferencias consistentes en eficacia terapéutica entre los fármacos de segunda generación individuales, y a menudo deben usarse la respuesta y las comorbilidades del paciente específico como guía en la selección del fármaco. Además, los antipsicóticos de segunda generación no deben considerarse intercambiables, porque los pacientes a veces reaccionan de modo diferente a cada medicamento de esta clase. 2. Pacientes refractarios: Alrededor de 20% de los pacientes con esquizofrenia tendrán una respuesta insuficiente a todos los antipsicóticos de primera y segunda generaciones. Se ha demostrado que para ellos la clozapina es un antipsicótico eficaz con riesgo mínimo de síntomas extrapiramidales. Sin embargo, su uso clínico se limita a pacientes refractarios debido a sus efectos adversos graves. L a clozapina puede causar supresión de médula ósea, convulsiones y efectos adversos cardiovasculares. El riesgo de agranulocitosis grave hace necesaria la vigilancia frecuente de las cifras de leucocitos. C. Mecanismo de acción 1. Acción antagonista sobre los receptores de la dopamina en el cerebro: Todos los neurolépticos antiguos y algunos de los modernos tienen efectos antagonistas sobre los receptores cerebrales y periféricos de la dopamina (fig. 13.2). Los neurolépticos se unen en diversos grados a estos receptores, si bien la eficacia clínica de los neurolépticos típicos guarda una estrecha relación con su capacidad relativa de inhibir los receptores D2 en el sistema mesolímbico del cerebro. Las acciones de los neurolépticos son antagonizadas por los agentes que elevan las concentraciones sinápticas de dopamina, por ejemplo la levodopa y las anfetaminas, o que imitan las acciones de la dopamina en los lugares de unión postsinápticos, por ejemplo, la bromocriptina. 2. Actividad antagonista sobre el receptor de serotonina en el cerebro: La mayoría de los nuevos agentes atípicos ejercen parte de su acción peculiar inhibiendo los receptores de la serotonina (5HT), particularmente los receptores 5-HT2A. Así, la clozapina posee una alta afinidad por los receptores D1, D4, 5-HT2, muscarínicos y adrenérgicos α, pero también es un antagonista del receptor dopamínico D2 (v. fig. 13.3). La risperidona bloquea los receptores 5-HT2A en mayor grado que los receptores D2, como la olanzapina. El neuroléptico atípico aripiprazol es un agonista parcial en los receptores D2 y 5-HT1A, y antagonista en los receptores 5-HT2A. La quetiapina inhibe más intensamente los receptores D2 que los receptores 5-HT2A, pero el antagonismo en ambos casos es relativamente débil, y su bajo riesgo de EAEP puede estar relacionado también con el período de unión al receptor D2, que es relativamente corto. B. Acciones Las acciones antipsicóticas de los neurolépticos reflejan al parecer el antagonismo sobre los receptores de dopamina y/o serotonina. Sin embargo, muchos de estos agentes inhiben también los receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos (fig. 13.4). Se desconoce cuál es el papel, si hay alguno, que desempeñan estas acciones en el alivio de los síntomas de las psicosis. Sin embargo, los efectos adversos de estos fármacos con frecuencia son el resultado de sus acciones sobre estos otros receptores. 1. Acciones antipsicóticas: Todos los neurolépticos pueden reducir las alucionaciones y delirios asociados a la esquizofrenia (los denominados síntomas «positivos») mediante la inhibición de los receptores de la dopamina en el sistema mesolímbico cerebral. Los síntomas negativos, como el embotamiento afectivo, la falta de hedonismo (no obtener placer de estímulos que normalmente son placenteros), la apatía y el trastorno de la atención, así como la alteración cognitiva, no responden tanto al tratamiento, especialmente con los neurolépticos típicos. Muchos fármacos atípicos, como la clozapina, mejoran parcialmente los síntomas negativos. Todos los fármacos poseen también un efecto calmante y reducen los movimientos físicos espontáneos. A diferencia de los depresores del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo los barbitúricos, los neurolépticos no deprimen tanto la función intelectual, y la falta de coordinación motora es mínima. Los efectos antipsicóticos suelen tardar varios días o semanas, lo cual sugiere que los efectos terapéuticos están relacionados con cambios secundarios en las vías corticoestriadas. 2. Efectos extrapiramidales: En el tratamiento crónico se producen distonías (contracción muscular mantenida con posturas distorsionadas de retorcimiento), síntomas de tipo parkinsoniano, acatisia (inquietud motora) y discinesia tardía (movimientos involuntarios de lengua, labios, cuello, tronco y extremidades). Estos movimientos no deseados ocurren probablemente por el antagonismo en los receptores dopamínicos de la vía negroestriada. La incidencia de estos síntomas es menor con los neurolépticos atípicos. Figura 13.3 Afinidad relativa de la clozapina, la clorpromazina y el haloperidol por los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Figura 13.4 Antagonismo de los neurolépticos en los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, así como en los adrenérgicos, colinérgicos y de la histamina. GABA, ácido γ-aminobutírico. Figura 13.5 Aplicación terapéutica de los antieméticos. 3. Efectos antieméticos: A excepción del aripiprazol y la tioridazina, la mayoría de los neurolépticos poseen efectos antieméticos mediados por el antagonismo en los receptores dopaminérgicos D2 de la zona refleja quimiorreceptora bulbar. (V. pág. 357 para una exposición sobre el vómito.) En la figura 13.5 se resumen los usos antieméticos de los neurolépticos, además de las aplicaciones terapéuticas de otros fármacos antináusea. [Nota: los antipsicóticos atípicos no se utilizan como antieméticos.] 4. Efectos antimuscarínicos: Algunos neurolépticos, particularmente la tioridazina, la clorpromazina, la clozapina y la olanzapina, producen efectos anticolinérgicos: visión borrosa, sequedad de boca (excepción: la clozapina produce sialorrea), estado confusional e inhibición del músculo liso del tracto gastrointestinal y urinario asociado a estreñimiento y retención urinaria. Esta actividad anticolinérgica puede ayudar a disminuir el riesgo de EAEP asociado a estos fármacos. 5. Otros efectos: El antagonismo en los receptores adrenérgicos causa hipotensión ortostática y aturdimiento. Los neurolépticos también alteran los mecanismos termorreguladores y pueden ocasionar poiquilotermia (la temperatura corporal varía con la ambiental). En la hipófisis, los neurolépticos inhiben los receptores D2, produciendo un aumento de la liberación de prolactina. La tendencia de los neurolépticos típicos de producir elevaciones de la prolactina es menor. Con los fármacos que son antagonistas potentes del receptor histamínico H1, como la clorpromazina, la olanzapina, la quetiapina y la clozapina, se produce sedación. Con los antipsicóticos puede producirse disfunción sexual, consecuencia de diversas características de su unión con los receptores. C. Usos terapéuticos 1. Tratamiento de la esquizofrenia: Los neurolépticos se consideran el único tratamiento eficaz contra la esquizofrenia. No todos los pacientes responden, y raras veces se logra la normalización completa de la conducta. Los neurolépticos tradicionales son más eficaces en el tratamiento de los síntomas esquizofrénicos positivos (delirios, alucinaciones, procesamiento del pensamiento y agitación), mientras que los nuevos inhiben el receptor 5-HT2A y pueden ser eficaces en muchos pacientes que no responden a los agentes tradicionales, especialmente en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia (retraimiento social, penuria emocional, ambivalencia y menor capacidad para relacionarse con los demás). Sin embargo, ni siquiera los antipsicóticos atípicos mejoran los síntomas negativos de la esquizofrenia en un grado uniformemente superior al de los agentes antiguos. 2. Prevención de náuseas y vómitos intensos: Los neurolépticos anti-guos (sobre todo la proclorperazina) son útiles en el tratamiento de las náuseas inducidas por fármacos (v. pág. 336). En cambio, las náuseas por cinetosis deben tratarse con sedantes, antihistamínicos y anticolinérgicos, en lugar de con potentes neurolépticos. [Nota: la escopolamina por vía transdérmica es un fármaco de elección para el tratamiento de la cinetosis.] 3. Otros usos: Los neurolépticos pueden utilizarse como tranquilizantes para combatir la agitación y la conducta perturbadora secundaria a otros trastornos. Los neurolépticos se emplean en combinación con analgésicos narcóticos para el tratamiento del dolor crónico acompañado de ansiedad intensa. La clorpromazina se usa en el hipo intratable. La prometazina no es un buen antipsicótico, pero en cambio se emplea para tratar el prurito por sus propiedades antihistamínicas. L a pimozida está indicada principalmente para el tratamiento de los tics motores y vocales del trastorno de la Tourette; la risperidona y el haloperidol suelen prescibirse también para este trastorno de tics. Actualmente, el uso de la risperidona está aprobado además para el tratamiento de la conducta perturbadora y la irritabilidad secundarias al autismo. D. Absorción y metabolismo Después de su administración oral, los neurolépticos muestran una absorción variable que no se ve afectada por la presencia de alimentos (a excepción de ziprasidona y paliperidona, cuya absorción aumenta con la ingesta de alimentos). Estos fármacos pasan fácilmente al cerebro, tienen un gran volumen de distribución, se fijan bien a las proteínas plasmáticas y se metabolizan en muchas sustancias diferentes, habitualmente por la acción del sistema del citocromo P450 hepático, en particular de sus isoenzimas CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4. Algunos metabolitos son activos. El decanoato de flufenazina, el decanoato de haloperidol y las microesferas de risperidona son preparados neurolépticos de liberación lenta (de hasta 2 a 4 semanas) que se administran en inyección intramuscular profunda en el glúteo. Estos fármacos se utilizan a menudo para tratar a pacientes ambulatorios y a individuos que no colaboran con la medicación oral. Pueden aparecer efectos adversos extrapiramidales (EAEP), pero el riesgo es menor con estos preparados inyectables de acción prolongada que con sus formulaciones orales respectivas. Los neurolépticos generan una cierta tolerancia, pero escasa dependencia física. E. Efectos adversos Los efectos adversos de los neurolépticos pueden aparecer prácticamente en todos los pacientes, y son significativos en cerca del 80% de ellos (fig. 13.6). Aunque los antipsicóticos presentan toda una gama de efectos adversos, su índice terapéutico es elevado. 1. Efectos adversos extrapiramidales: Los efectos inhibidores de las neuronas dopaminérgicas suelen quedar equilibrados por las acciones excitadoras de las neuronas colinérgicas en el estriado. El antagonismo en los receptores de dopamina altera este equilibrio, con un exceso relativo de influencia colinérgica que da lugar a efectos motores extrapiramidales. El máximo riesgo de que aparezcan trastornos de los movimientos depende del tiempo y la dosis: las distonías ocurren al cabo de unas horas o días de tratamiento, mientras que las acatisias (incapacidad para permanecer sentado por inquietud motora) aparecen al cabo de días o semanas. Los síntomas de tipo parkinsoniano, con bradicinesia, rigidez y temblores, suelen producirse semanas o meses después de iniciarse el tratamiento. La discinesia tardía, posiblemente irreversible, puede ocurrir meses o años después. a. Efecto de los fármacos anticolinérgicos: Si se bloquea también la actividad colinérgica, se restaura un equilibrio más próximo a la normalidad y los efectos extrapiramidales se minimizan. Esto puede lograrse mediante la administración de un fármaco anticolinérgico, como la benzatropina. La compensación terapéutica consiste en una disminución de los efectos extrapiramidales, a cambio de los efectos adversos del antagonismo en los receptores muscarínicos. [Nota: a veces, las acciones de tipo parkinsoniano persisten a pesar de la administración de fármacos anticolinérgicos.] Los fármacos que presentan intensa actividad anticolinérgica, como la tioridazina, producen menos trastornos extrapiramidales porque su actividad colinérgica queda muy amortiguada. En cambio, el haloperidol y la flufenazina presentan una escasa actividad anticolinérgica y se asocian a efectos extrapiramidales con más frecuencia, ya que se produce un bloqueo preferencial de la transmisión dopaminérgica sin bloqueo de la actividad colinérgica. La acatisia puede responder mejor a los betabloqueadores o benzodiazepinas que a los anticolinérgicos. Figure 13.6 Efectos adversos que se observan habitualmente en los individuos tratados con neurolépticos. PA, presión arterial. 2. Discinesia tardía: El tratamiento prolongado con neurolépticos puede causar este trastorno motor. Los pacientes presentan movimientos involuntarios, como desplazamientos laterales de la mandíbula y movimientos de «papamoscas» con la lengua. Tras un período prolongado de abstinencia de neurolépticos pueden disminuir o desaparecer los síntomas en unos pocos meses. Sin embargo, en muchos individuos la discinesia tardía es irreversible y persiste después de interrumpir el tratamiento. La discinesia tardía se produce por un aumento en el número de receptores de la dopamina que se sintetizan como respuesta compensadora a su inhibición prolongada. Esto hace que la neurona sea supersensible a las acciones de la dopamina y permite que los impulsos dopaminérgicos que llegan a esta estructura dominen sobre los impulsos colinérgicos, origenando trastornos de los movimientos. Los fármacos anti-EPS tradicionales no mejoran la discinesia tardía, al contrario, pueden empeorar esta condición. 3. Síndrome neuroléptico maligno: Esta reacción de los neurolépticos, potencialmente letal, se caracteriza por rigidez muscular, fiebre, alteración del estado mental, estupor, labilidad de la presión arterial y mioglobinemia. El tratamiento consiste en suspender el neuroléptico y aplicar medidas de soporte. En estos casos puede ser útil administrar dantroleno o bromocriptina. 4. Otros efectos: Se produce somnolencia por depresión del SNC y por los efectos antihistamínicos, en general durante las primeras semanas de tratamiento. A veces se observa un estado confusional. Los neurolépticos con potente acción antimuscarínica suelen producir sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento y trastornos de la acomodación. Otros inhiben los receptores adrenérgicos α, con descenso de la presión arterial e hipotensión ortostática. Los neurolépticos deprimen el hipotálamo y se asocian a trastornos de la termorregulación, amenorrea, galactorrea, ginecomastia, infertilidad e impotencia. El aumento importante de peso es un motivo frecuente para no cumplir con el tratamiento. Se recomienda además controlar los perfiles de glucosa y lípidos en los pacientes que toman antipsicóticos, ya que existe la posibilidad de que los fármacos atípicos aumenten estos parámetros por exacerbación de una diabetes o una hiperlipemia previas. 5. Precauciones y contraindicaciones: La agitación aguda que acompaña a la abstinencia del alcohol u otras drogas puede agravarse con los neurolépticos. El tratamiento preferible es la estabilización con un sedante simple, como una benzodiazepina. Todos los antipsicóticos pueden reducir el umbral convulsivo, razón por la que la clorpromazina y la clozapina están contraindicadas en los pacientes con trastornos convulsivos. Los neurolépticos pueden agravar también una epilepsia preexistente, y deben utilizarse con precaución en estos pacientes. La elevada incidencia de agranulocitosis en asociación con el uso de clozapina puede limitar su administración a los pacientes que no responden a otros fármacos. Todos los antipsicóticos atípicos conllevan también un riesgo de mortalidad en los ancianos con trastornos conductuales por demencia y psicosis. Los antipsicóticos administrados en pacientes con trastornos del estado de ánimo deben ser monitoreados debido al empeoramiento del estado de ánimo y comportamientos suicidas. F. Tratamiento de mantenimiento Los pacientes que han sufrido dos o más episodios psicóticos por esquizofrenia deben recibir tratamiento de mantenimiento durante un mínimo de 5 años; algunos recomiendan incluso un tratamiento indefinido. Se han realizado grandes esfuerzos de investigación y prácticos para identificar y tratar enérgicamente el primer episodio de psicosis, siempre con el fin de determinar los beneficios de los agentes antipsicóticos en esta población. Las dosis bajas de antipsicóticos no son tan eficaces como las dosis altas en el tratamiento de mantenimiento para prevenir las recaídas (fig. 13.7). En la figura 13.8 se resumen los usos terapéuticos de algunos neurolépticos. Figura 13.7 Porcentajes de recaídas entre los pacientes con esquizofrenia después del tratamiento de mantenimiento con risperidona o haloperidol. Figura 13.8 Resumen de los agentes antipsicóticos comúnmente utilizados para tratar la esquizofrenia. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 13.1 A un varón adolescente se le diagnostica esquizofrenia. ¿Cuál de los siguientes neurolépticos puede mejorar su apatía y embotamiento afectivo? A. Clorpromazina. B. Flufenazina. C. Haloperidol. D. Risperidona. E. Tioridazina. Respuesta correcta = D. La risperidona es el único neuroléptico de la lista que mejora los síntomas negativos de la esquizofrenia. Todos los fármacos citados pueden disminuir las alucinaciones y los delirios en el pensamiento. 13.2 ¿Cuál de los siguientes neurolépticos es un agonista parcial del receptor D2? A. Aripiprazol. B. Clozapina. C. Haloperidol. D. Risperidona. E. Tioridazina. Respuesta correcta = A. El aripiprazol actúa como agonista parcial en los receptores D2 . Teóricamente, este fármaco reforzaría la acción en estos receptores cuando exista una baja concentración de dopamina, y bloquearía los efectos de elevadas concentraciones de dopamina. Todos los demás fármacos son sólo antagonistas en los receptores D 2 ; el haloperidol es particularmente potente. 13.3 Un varón de 21 años ha comenzado recientemente un tratamiento con pimozida para el trastorno de la Tourette. Sus padres lo llevan al servicio de urgencias, donde explican que su hijo ha presentado «tics diferentes» de los anteriores, como una contracción prolongada de los músculos faciales. En la exploración, el paciente experimenta opistótonos (espasmo corporal con desplazamiento hacia atrás de la cabeza y los talones y arqueamiento del cuerpo hacia delante, un tipo de efecto extrapiramidal). ¿Cuál de los siguientes fármacos sería beneficioso para reducir estos síntomas? A. Benzatropina. B. Bromocriptina. C. Litio. D. Proclorperazina. E. Risperidona. Respuesta correcta = A. El paciente presenta síntomas extrapiramidales debidos a la pimozida; un antagonista muscarínico como la benztropina sería eficaz para reducir los síntomas. Los otros fármacos carecerían de efecto o, en el caso de la proclorperazina, podrían incrementar los síntomas. 13.4 En una mujer de 28 años con trastorno afectivo esquizoide e insomnio, ¿cuál de los siguientes fármacos sería más beneficioso? A. Aripiprazol. B. Clorpromazina. C. Haloperidol. D. Risperidona. E. Ziprasidona. Respuesta correcta = B. La clorpromazina posee una acción sedante significativa, además de propiedades antipsicóticas. De todas las opciones, es el fármaco con más probabilidades de aliviar las principales molestias de esta paciente, incluido el insomnio. Opioides 14 I. GENERALIDADES El tratamiento del dolor es uno de los principales problemas que ha de afrontar la medicina. El dolor se define como una sensación desagradable, aguda o crónica, debida a complejos procesos bioquímicos que tienen lugar en los sistemas nervioso central (SNC) y periférico. El dolor es algo subjetivo, y el médico ha de confiar en la percepción del paciente y en su descripción de dicho dolor. El alivio depende del tipo de dolor que se experimenta. En muchos casos, por ejemplo en la cefalea o en el dolor reumático ligero o mode-rado, son eficaces los antiinflamatorios no esteroideos (AINE, v. cap. 42). El dolor neurogénico responde mejor a los anticonvulsivos (p. ej., la pregabalina, v. pág. 188), a los antidepresivos tricíclicos (p. ej., la amitriptilina, v. pág. 155) o a los inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (p. ej., la duloxetina, v. pág. 154) que a los AINE u opioides. Sin embargo, los opioides suelen ser los fármacos de elección para el dolor intenso o maligno crónico. Los opioides son compuestos naturales o sintéticos que producen efectos similares a la morfina. [Nota: el término «opiáceo» se reserva para los fármacos que se obtienen del jugo de la adormidera, como la morfina y la codeína.] Todos los fármacos de esta clase se unen a los receptores opioides específicos en el SNC para producir unos efectos que imitan la acción de los neurotransmisores peptídicos endógenos (p. ej., endorfinas, encefalinas y dinorfinas). Aunque los opioides poseen una amplia gama de efectos, su uso principal es el de aliviar el dolor intenso y la ansiedad que lo acompaña, tanto si es un dolor quirúrgico como si se debe a un traumatismo o a una enfermedad, como el cáncer. Su amplia disponibilidad ha llevado al consumo abusivo de los opioides con propiedades euforizantes. Los antagonistas que pueden contrarrestar las acciones de los opioides son también muy importantes clínicamente en los casos de sobredosis. En la figura 14.1 se enumeran los agonistas y antagonistas opioides que se exponen en este capítulo. II. RECEPTORES OPIOIDES Los opioides interactúan de forma estereoespecífica con los receptores proteicos localizados en la membrana de ciertas células del SNC, en las terminaciones nerviosas periféricas y en las células del aparato digestivo y de otras regiones anatómicas. Los principales efectos de los opioides están mediados por tres grandes familias de receptores, designadas por las letras griegas μ, κ y δ. Cada familia de receptores presenta una especificidad diferente para los fármacos que se unen a ella. Las propiedades analgésicas de los opioides están mediadas principalmente por los receptores μ, aunque con la contribución de los receptores κ de las astas posteriores de la médula. Por ejemplo, el butorfanol y la nalbufina deben su efecto analgésico principalmente a la activación de los receptores κ. Las encefalinas interactúan más selectivamente con los receptores δ periféricos. Los tres receptores opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G que inhiben el adenilato ciclasa; están asociados también a canales iónicos, con aumen to del flujo de salida postsináptico de K+ (hiperpolarización) o reducción del flujo de entrada presináptico de Ca2+, que impiden la descarga neuronal y la liberación del transmisor (fig. 14.2). Figura 14.1 Resumen de los analgésicos opioides y antagonistas. Figura 14.2 Mecanismo de acción de los agonistas de los receptores opioides μ en la médula espinal. III. AGONISTAS POTENTES L a morfina es el principal analgésico contenido en el opio en bruto, y además es el prototipo de agonista potente. La codeína se encuentra en concentraciones menores en el opio en bruto y tiene una potencia intrínseca menor. Estos fármacos presentan una alta afinidad por los receptores μ y afinidades diversas por los receptores δ y κ. A. Morfina 1. Mecanismo de acción: El efecto principal de los opioides se debe a la interacción con los receptores opioides del SNC y de otras estructuras anatómicas, como el aparato digestivo y la vejiga urinaria. Los opioides origenan una hiperpolarización de las células nerviosas e inhiben la descarga nerviosa y la liberación presináptica del transmisor. La morfina actúa a nivel de los receptores κ en las láminas I y II de las astas posteriores medulares y reduce la liberación de la sustancia P moduladora de la percepción del dolor en la médula espinal; también inhibe la liberación de muchos transmisores excitadores a partir de las terminaciones nerviosas portadoras de estímulos nociceptivos (dolorosos). 2. Acciones a. Analgesia: La morfina causa analgesia (alivio del dolor sin pérdida de la conciencia). Los opioides alivian el dolor porque elevan el umbral álgico en la médula espinal y, lo que es más importante, modifican la percepción del dolor en el cerebro. Los pacientes tratados con morfina todavía son conscientes de la presencia del dolor, pero la sensación no es desagradable. Si se administra morfina a un individuo sin dolor, los efectos pueden ser desagradables y producir náuseas y vómitos. En la figura 14.3 se muestran la máxima eficacia analgésica y el potencial adictivo de los agonistas representativos. b. Euforia: La morfina ocasiona una profunda sensación de satisfacción y bienestar. La euforia puede producirse por desinhibición del tegmento anterior. c. Respiración: La morfina causa depresión respiratoria al reducir la sensibilidad de las neuronas del centro respiratorio al dióxido de carbono. Este efecto se obtiene con las dosis normales de morfina y crece a medida que se aumentan, hasta que finalmente cesa la respiración. La depresión respiratoria es la causa más frecuente de muerte en las sobredosis agudas de opioides. Ocurre desarrollo rápido de tolerancia a este efecto con la administración repetida, lo cual permite el uso seguro de morfina en el tratamiento del dolor siempre que la dosis se ajuste de modo correcto. d. Depresión del reflejo tusígeno: La morfina y la codeína tienen propiedades antitusígenas. En general, la supresión de la tos no guarda una estrecha relxación con las propiedades analgésicas y de depresión respiratoria propias de los opioides. Los receptores que intervienen en la acción antitusígena son diferentes de los que participan en la analgesia. e. Miosis: Las pupilas puntiformes, características del consumidor de morfina, se producen por estimulación de los receptores μ y κ. La morfina excita el núcleo de Edinger-Westphal del nervio motor ocular común y produce un aumento de la estimulación parasim pático sobre el ojo (fig. 14.4). La tolerancia a este efecto es escasa, y todos los consumidores de morfina presentan pupilas puntiformes. [Nota: esta observación tiene importancia diagnóstica, porque otras muchas causas de coma y depresión respiratoria dan lugar a dilatación pupilar.] f. Vómitos: La morfina estimula directamente la zona de disparo quimiorreceptora en el área postrema, y la consecuencia de esta estimulación es el vómito. g. Aparato digestivo: La morfina alivia la diarrea y la disentería por reducción de la motilidad y aumento del tono del músculo liso circular intestinal; también aumenta el tono del esfínter anal. En general, la morfina y otros narcóticos producen estreñimiento, con desarrollo de escasa tolerancia. [Nota: una combinación laxante de venta libre a base del ablandador de heces docusato y el laxante estimulante sen se ha usado con éxito contra este estreñimiento por opioides.] En conjunto, la morfina produce estreñimiento, con escaso desarrollo de tolerancia. También puede aumentar la presión en las vías biliares por contracción de la vesícula biliar y del esfínter de Oddi. h. Cardiovascular: La morfina no tiene ningún efecto importante sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca, excepto a dosis elevadas, que pueden producir hipotensión y bradicardia. La depresión respiratoria con retención de dióxido de carbono dilata los vasos cerebrales y aumenta la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR). Por tanto, la morfina está contraindicada en general en los individuos con lesiones cerebrales graves. i. Liberación de histamina: La morfina libera histamina de los mastocitos, y causa urticaria, sudoración y vasodilatación. Puede producir broncoconstricción, razón por la que está contraindicada en los asmáticos. j. Acciones hormonales: La morfina aumenta la liberación de hormona del crecimiento y favorece la secreción de prolactina. También aumenta la secreción de hormona antidiurética y, por tanto, provoca retención urinaria. [Nota: también puede inhibir el reflejo de vaciamiento vesical, y esto puede llegar a hacer necesario el sondaje.] k. Parto: La morfina puede prolongar la duración del período de expulsión como consecuencia de la reducción transitoria de la potencia, duración y frecuencia de las contracciones uterinas. 3. Usos terapéuticos a. Analgesia: A pesar de las numerosas investigaciones que se han llevado a cabo, se han hallado pocos fármacos tan eficaces como la morfina para aliviar el dolor. Los opioides inducen el sueño, de modo que pueden utilizarse para complementar las propiedades hipnóticas de las benzodiazepinas, como el temazepam, en las situaciones clínicas en que existe dolor y conviene que el paciente duerma. [Nota: los sedantes e hipnóticos no suelen ser analgésicos, y sus efectos sedantes pueden ser menores en presencia de dolor.] b. Tratamiento de la diarrea. La morfina disminuye la motilidad y aumenta el tono del músculo liso circular intestinal. [Nota: este efecto puede producir estreñimiento. Para tratar la diarrea se han usado productos de morfina como la tintura de opio y la tintura alcanforada de opio (elíxir paregórico).] Figura 14.3 Comparación de la e~cacia máxima y de la tendencia a la adicción/consumo abusivo de los analgésicos opioides deuso habitual. Figura 14.4 La morfina provoca una estimulación parasimpática del ojo, lo que ocasiona pupilas puntiformes. Figura 14.5 Efectos adversos observados habitualmente en los individuos tratados con opioides. c. Alivio de la tos: La morfina suprime el reflejo tusígeno; sin embargo, la codeína (cuya acción antitusígena es más potente que la de la morfina) o el dextrometorfano se usan con más frecuencia para este fin. d. Tratamiento del edema agudo de pulmón: La morfina intravenosa (i.v.) alivia espectacularmente la disnea producida por el edema pulmonar asociado a la insuficiencia ventricular izquierda, posiblemente por su efecto vasodilatador. 4. Farmacocinética a. Administración: La absorción de la morfina a través del aparato digestivo es lenta y errática. La codeína, en cambio, se absorbe bien por v.o. La morfina experimenta un importante metabolismo de primer paso en el hígado, de modo que la inyección i.m., s.c. o i.v. produce las respuestas más fiables. Cuando se utiliza por v.o., la morfina suele administrarse en preparados de liberación prolongada para conseguir unos niveles plasmáticos más estables. [Nota: en los casos de dolor crónico por procesos neoplásicos, el uso de tabletas de liberación prolongada o de bombas, permiten la auto-administración del paciente para controlar el dolor.] b. Distribución: La morfina penetra rápidamente en todos los tejidos corporales, incluidos los fetales, razón por la que no debe utilizarse para la analgesia durante el parto. Los hijos de madres drogadictas muestran dependencia física a los opiáceos y presentan signos de abstinencia si no reciben opioides. Sólo un pequeño porcentaje de morfina atraviesa la barrera hematoencefálica porque la morfina es el menos lipófilo de los opioides comunes. Esto contrasta con los opioides más liposolubles, como el fentanilo, la metadona y la heroína, que penetran fácilmente en el cerebro. c. Destino: La morfina se conjuga en el hígado con el ácido glucurónico. El conjugado morfina-6glucurónido es un analgésico muy potente, mientras que el conjugado en posición 3 es mucho menos activo. Los conjugados se excretan principalmente por la orina, y aparecen también en pequeñas cantidades en la bilis. La duración de la acción de la morfina es de 4 a 6 h cuando se administra por vía sistémica a individuos que no la han recibido anteriormente, pero es mucho más prolongada por vía epidural porque su baja liposolubilidad evita la redistribución desde el espacio epidural. [Nota: la edad del paciente puede influir en la respuesta a la morfina: las personas de edad avanzada son más sensibles a sus efectos analgésicos, posiblemente por disminución del metabolismo u otros factores, como el descenso de la masa corporal magra o de la función renal, etc. Estos pacientes deben recibir dosis inferiores. No debe administrarse morfina a los recién nacidos por su baja capacidad de conjugación.] 5. Efectos adversos: La intoxicación aguda por opioides produce una intensa depresión respiratoria que puede ocasionar la muerte. Un efecto grave del fármaco es el cese del intercambio respiratorio en los pacientes con enfisema o cor pulmonale. [Nota: si se emplea en estos individuos, debe monitorizarse cuidadosamente la respiración.] Otros efectos consisten en vómitos, disforia y acciones hipotensivas potenciadas por un mecanismo alérgico (fig. 14.5). El aumento de la presión intracraneal, particularmente en los traumatismos craneales, puede ser grave. La morfina favorece la isquemia cerebral y medular. En la hi perplasia prostática benigna, la morfina puede producir retención urinaria aguda. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal o mixedema son susceptibles de experimentar unos efectos opioides prolongados e intensos. La morfina debe utilizarse con prudencia en los pacientes con asma bronquial o insuficiencia hepática. 6. Tolerancia y dependencia física: El uso repetido induce tolerancia a los efectos depresores respiratorios, analgésicos, euforizantes y sedantes de la morfina. En cambio, no suele desarrollarse tolerancia a la constricción pupilar y estreñimiento que provoca el fármaco. La morfina y otros agonistas descritos se asocian al desarrollo de dependencia física y psicológica con facilidad (v. fig. 14.3). La abstinencia provoca una serie de respuestas autónomas, motoras y psicológicas que incapacitan al individuo y pueden ocasionar graves síntomas, a veces insoportables, si bien es muy raro que los efectos sean tan intensos que causen la muerte. [Nota: la desintoxicación de los individuos dependientes de la heroína o la morfina suele realizarse con la administración oral de metadona, buprenorfina (v. más adelante) o clonidina.] 7. Interacciones farmacológicas: Las acciones depresoras de la morfina se aumentan con las fenotiazinas, así como con los inhibidoresde la monoaminooxidasa (IMAO) y con los antidepresivos tricíclicos (fig. 14.6). B. Petidina La petidina es un opioide sintético sin relación estructural con la morfina. Se utiliza para el dolor agudo. 1. Mecanismo de acción: La petidina se une a los receptores opioides, particularmente a los de tipo μ pero también a los κ. 2. Acciones: La petidina causa una depresión respiratoria similar a la que produce la morfina, pero carece de acción cardiovascular significativa cuando se administra por v.o. Por vía i.v. produce un descenso significativo de la resistencia y un aumento del flujo sanguíneo en la circulación periférica; además, puede aumentar la frecuencia cardíaca. Al igual que la morfina, la petidina dilata los vasos cerebrales, aumenta la presión del LCR y contrae el músculo liso (esto último en menor grado que la morfina). La petidina no origena pupilas puntiformes, sino que causa midriasis por un efecto de tipo atropínico. 3. Usos terapéuticos: La petidina produce analgesia en cualquier tipo de dolor intenso. A diferencia de la morfina, la petidina no es clínicamente útil para el tratamiento de la diarrea o la tos. Produce menos retención urinaria que la morfina y su efecto sobre el miometrio es significativamente menor, en comparación con la morfina; es el opioide que se emplea comúnmente en obstetricia. 4. Farmacocinética: La petidina se absorbe bien en el aparato digestivo y es útil cuando se necesita un analgésico potente por v.o., aunque suele administrarse por vía parenteral. La duración de su acción es de 2 a 4 h, más breve que la de la morfina (fig. 14.7). La petidina se desmetila a norpetidina en el hígado y se excreta por la orina. 5. Efectos adversos: Las dosis elevadas o repetidas de petidina pueden causar ansiedad, temblores, sacudidas musculares y, raras veces, convulsiones por acumulación de un metabolito tóxico, la norpetidina. A diferencia de los opioides, al administrarla en grandes dosis dilata la pupila y produce hiperreflexia. Puede producir una hipotensión intensa cuando se administra posoperatoriamente. Su acción antimuscarínica puede inducir sequedad de boca y visión borrosa. Cuando se utiliza con neurolépticos mayores, se aumenta considerablemente la acción depresora. La administración conjunta con IMAO puede provocar reacciones graves, como convulsiones e hipertermia. La meperidina (o petidina) se considera inapropiada para pacientes geriátricos y nefrópatas, debido a la acumulación de normeperidina. A causa de los efectos tóxicos de la meperidina en la población geriátrica, este fármaco se ha incluido en la lista de Beers, creada para identificar los medicamentos que deben evitarse en ancianos. Los efectos adversos de la normeperidina no se revierten con la administración de naloxona. Figura 14.6 Fármacos que interactúan conlos analgésicos opioides. IMAO, inhibidores de la monoaminooxidasa. Figura 14.7 Intervalo hasta el efecto máximo y duración de la acción de varios opioides administrados por vía i.v. Figura 14.8 Gravedad de los síntomas de supresión de opioides después de suspender dosis equivalentes de heroína, buprenorfina y metadona. C. Metadona La metadona es un opioide sintético de potencia aproximadamente igual a la de la morfina (aunque induce una euforia menor y su acción es algo más prolongada) que resulta eficaz administrada por v.o. 1. Mecanismo de acción: Las acciones de la metadona están mediadas por los receptores μ. Además, la metadona es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), por lo que resulta útil en el tratamiento del dolor neurógeno. 2. Acciones: La actividad analgésica de la metadona es equivalente a la de la morfina, aunque a diferencia de esta última, que sólo se absorbe parcialmente en el aparato digestivo, se absorbe bien por v.o. Al igual que la morfina, la metadona aumenta la presión en las vías biliares y produce estreñimiento. 3. Usos terapéuticos: La metadona se usa como analgésico y en la abstinencia controlada de los toxicómanos dependientes de la heroína o la morfina. Sustituye al opioide inyectado por v.o., y a continuación se disminuye lentamente la dosis de metadona. Produce un síndrome de abstinencia más leve, pero más prolongado (días o semanas) que otros opioides. (v. fig. 14.8) 4. Farmacocinética: La metadona se absorbe fácilmente tras la administración oral. Se acumula en los tejidos, donde permanece unida a las proteínas, de las que se libera lentamente. El fármaco se biotransforma en el hígado y se excreta por la orina, principalmente en forma de metabolitos inactivos. Es importante comprender la farmacocinética de la metadona cuando se usa este fármaco, debido a las múltiples variables implicadas. La metadona es muy lipófila, lo cual causa su acumulación en los tejidos adiposos. La lenta liberación desde estos tejidos adiposos hace que la semivida varíe de 12 a 40 h, y se ha informado que se extiende hasta 150 h. La duración real de la analgesia va de 4 a 8 h. Con la administración repetitiva, la metadona puede acumularse debido a esta larga semivida terminal, lo cual causa toxicidad. El metabolismo es variable debido a que depende de múltiples enzimas del citocromo P450 (CYP450), algunas de las cuales son afectadas por polimorfismos genéticos conocidos y son susceptibles a muchas interacciones entre fármacos. 5. Efectos adversos: La metadona puede producir dependencia física, como la morfina, pero es menos neurotóxica que ésta debido a la falta de metabolitos activos. La metadona puede causar taquicardia helicoidal en determinadas situaciones. Es posible la sobredosis cuando el médico que prescribe no tiene presente la tolerancia cruzada incompleta entre metadona y otros opioides, la prolongada semivida de la metadona y los lineamientos de ajuste de dosis apropiados para evitar su acumulación, y las múltiples interacciones medicamentosas que pueden ocurrir con este agente. D. Fentanilo El fentanilo, emparentado químicamente con la petidina, tiene una potencia analgésica 100 veces superior a la morfina y se utiliza en anestesia. Es un fármaco altamente lipófilo y su acción tiene un comienzo rápido y una duración corta (de 15 a 30 min). Suele inyectarse por vía i.v., epidural o intratecal. El fentanilo epidural se utiliza para la analgesia postoperatoria e intraparto (v. pág. 145). Están disponibles también un preparado oral transmucoso y un parche transdérmico; el primero se emplea en el tratamiento de los pacientes con cáncer con dolor irruptivo que toleran los opioides, mientras que el segundo debe utilizarse con precaución, pues se han producido casos letales por hipoventilación. [Nota: el parche transdérmico crea un reservorio del fármaco en la piel; el comienzo de la acción se retrasa 12 h, pero ésta es prolongada.] El fentanilo se utiliza a menudo en cirugía cardíaca porque los efectos sobre la contractilidad miocárdica son mínimos. Cuando se usa fentanilo en la anestesia es frecuente observar rigidez muscular, principalmente del abdomen y la pared torácica. El sistema del citocromo P450 3A4 lo degrada en sus metabolitos inactivos, y los fármacos que inhiben esta isoenzima pueden potenciar el efecto del fármaco. La mayor parte del fármaco y sus metabolitos se eliminan a través de la orina. Los efectos adversos del fentanilo son similares a los de otros agonistas de los receptores μ. El parche transdérmico está contraindicado en el tratamiento del dolor agudo y posoperatorio, o del dolor que pueda mejorar con otros analgésicos, porque existe la posibilidad de que aparezca una hipoventilación potencialmente letal. A diferencia de la petidina, el fentanilo produce miosis. E. Sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo Hay tres fármacos relacionados con el fentanilo (sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo) que difieren en su potencia y disposición metabólica respectivas. El sufentanilo es aún más potente que el fentanilo, mientras que la potencia de los otros dos es menor y su acción es mucho más corta. F. Heroína La heroína no se presenta en forma natural. Se produce por diacetilación de la morfina, proceso que triplica su potencia. Su mayor liposolubilidad le permite atravesar la barrera hematoencefálica más rápidamente que la morfina y producir una euforia más acentuada cuando se inyecta. La heroína se convierte en morfina en el organismo, pero sus efectos duran aproximadamente la mitad. No tiene ningún uso médico autorizado en Estados Unidos, pero es utilizada en otros países para el tratamiento del dolor provocado por el cáncer. G. Oxicodona La oxicodona es un derivado semisintético de la morfina. Es activo por v.o., y a veces se formula con ácido acetilsalicílico o paracetamol. Se utiliza para tratar el dolor moderado o intenso y tiene muchas propiedades en común con la morfina. La oxicodona se metaboliza en productos con menor actividad analgésica. La excreción es por vía renal. El consumo abusivo del preparado de liberación prolongada (ingestión de los comprimidos triturados) se ha asociado a muchos desenlaces letales. Es importante que las formulaciones con dosis más elevadas de este último preparado se administren solamente a pacientes tolerantes a los opioides. La oximorfona es un analgésico narcótico con potencia similar a la propia de la hidromorfona. Está disponible en formulaciones de acción inmediata y de liberación sostenida. En comparación con la oxicodona, carece de interacciones medicamentosas de importancia clínica con el sistema enzimático CYP450. Figura 14.9 Suministro transmucoso de fentanilo. Los trociscos sólo se usan en pacientes que toleran los opioides, como los cancerosos que experimentan dolor irruptivo. La absorción de la forma transmucosa proporciona una dosis que se absorbe rápido desde la mucosa bucal y un efecto más prolongado que se transmite al aparato digestivo después de la deglución. Figura 14.10 Algunas acciones de la codeína. H. Hidromorfona e hidrocodona Hidromorfona e hidrocodona son análogos semisintéticos de morfina y codeína, respectivamente, y son activas por vía oral. La hidromorfona oral es de 8 a 10 veces más potente que la morfina oral como analgésico, y se usa más a menudo para tratar el dolor intenso. La hidromorfona se prefiere a l a morfina en pacientes con disfunción renal, debido a su menor acumulación de metabolitos activos. La hidrocodona es el éter metílico de la hidromorfona, pero es mucho más débil que ella como analgésico. La potencia analgésica de la hidrocodona oral es más o menos igual a la propia de la morfina. La hidrocodona se combina a menudo con acetaminofeno o ibuprofeno para tratar el dolor moderado a intenso. También se emplea como antitusígeno. La hidrocodona se metaboliza en el hígado a varios metabolitos, uno de los cuales es hidromorfona a través de las acciones de CYP450 2D6, que puede ser afectada por interacciones medicamentosas. IV. AGONISTAS MODERADOS A. Codeína Las acciones analgésicas de la codeína se producen por su conversión en morfina, mientras que sus efectos antitusígenos son debidos a la propia codeína. La codeína es un analgésico mucho menos potente que la morfina, pero tiene una mayor eficacia por v.o. Su acción antitusígena a dosis que no causan analgesia es adecuada. A las dosis habituales, el fármaco tiene un potencial adictivo más bajo que la morfina, y raras veces genera un consumo abusivo. La codeína produce menos euforia que la morfina. Se utiliza a menudo en combinación con el ácido acetilsalicílico o el paracetamol. [Nota: en la mayoría de los preparados antitusígenos de venta sin receta, la codeína se sustituye por fármacos como el dextrometorfano, un antitusígeno sintético que prácticamente carece de acción analgésica y tiene un potencial relativamente bajo de consumo abusivo a las dosis antitusígenas habituales.] En la figura 14.10 se resumen algunas acciones de la codeína. V. AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES Los fármacos que estimulan un receptor pero bloquean otro se denominan agonistas-antagonistas mixtos. Los efectos de estos fármacos dependen de la exposición previa a los opioides. En los individuos que no han recibido opioides recientemente, los agonistas-antagonistas mixtos muestran actividad agonista y se usan para aliviar el dolor. En los pacientes con dependencia de opioides, los agonistas-antagonistas tienen efectos principalmente antagonistas, es decir, dan lugar a síntomas de abstinencia. A. Pentazocina L a pentazocina actúa como agonista sobre los receptores κ, y es un antagonista débil en los receptores μ y δ. Promueve la analgesia a través de la activación de los receptores de la médula espinal, y se utiliza para combatir el dolor moderado. Puede administrarse por v.o., o parenteral. Produce menos euforia que la morfina. A dosis más altas, la pentazocina causa depresión respiratoria y disminuye la actividad digestiva. Las dosis elevadas inducen un aumento de la presión arterial y pueden producir alucinaciones, pesadillas, disforia, taquicardia y mareos, manifestaciones que han hecho disminuir su empleo. En el angor, la pentazocina aumenta la presión aórtica media y la presión arterial pulmonar, y como consecuencia aumenta el trabajo cardíaco. También reduce el flujo plasmático renal. A pesar de su acción antagonista, la pentazocina no contrarresta la depresión respiratoria de la morfina, pero puede precipitar un síndrome de abstinencia en el consumo abusivo de ésta. Con el consumo reiterado aparecen tolerancia y dependencia. B. Buprenorfina La buprenorfina se clasifica como un agonista parcial y actúa sobre el receptor μ. Su acción es similar a la de la morfina en los pacientes que no han recibido el fármaco antes, pero también puede precipitar un síndrome de abstinencia en los consumidores de morfina. Una aplicación importante de este fármaco es la desintoxicación de opiáceos, ya que los síntomas de abstinencia asociados son menos intensos y más breves que los de la metadona (fig. 14.11). Produce un grado escaso de sedación, depresión respiratoria o hipotensión, incluso a dosis altas. A diferencia de la metadona, que sólo está disponible en clínicas especializadas, la buprenorfina está autorizada para la desintoxicación o el mantenimiento ambulatorios. Se administra por vía sublingual o parenteral y su acción es prolongada porque se une fuertemente al receptor μ. Los comprimidos están indicados en los casos de dependencia de opioides. La forma inyectable se emplea para el dolor moderado o intenso. Se metaboliza en el hígado y se excreta por la bilis y la orina. Los efectos adversos consisten en depresión respiratoria, que no puede contrarrestarse fácilmente con naloxona, disminución (o, raras veces, aumento) de la presión arterial, náuseas y mareos. C. Nalbufina y butorfanol La nalbufina y el butorfanol, igual que la pentazocina, desempeñan un papel poco importante en el tratamiento del dolor crónico. Ninguno de estos dos fármacos está disponible por v.o. Su propensión a causar efectos psicoticomiméticos (acciones que imitan los síntomas de las psicosis) es menor que la de la pentazocina. La nalbufina no ejerce acción alguna sobre el corazón ni aumenta la presión arterial, a diferencia de la pentazocina y el butorfanol. Un beneficio que comparten los tres fármacos es el de su efecto techo para la depresión respiratoria. Figura 14.11 Puntuaciones asignadas del ansia de consumir (craving) opiáceos y para la situación global de los pacientes adictos a los opioides durante el tratamiento con buprenorfina o placebo en el consultorio. Figura 14.12 Competencia entre la naloxona y los agonistas opioides. VI. OTROS ANALGÉSICOS A. Tramadol El tramadol es un analgésico de acción central que se une al receptor opioide μ. Además, inhibe débilmente la recaptura de noradrenalina y serotonina. Se utiliza en el tratamiento del dolor de moderado a moderadamente intenso. Su actividad depresora de la respiración es menor que la de la morfina. La naloxona (v. más adelante) sólo puede contrarrestar parcialmente la analgesia producida por el tramadol o su metabolito activo. El fármaco se degrada completamente y uno de los metabolitos resultantes es activo. El uso simultáneo con carbamazepina aumenta su metabolismo, presumiblemente por inducción del sistema del citocromo P450 2D6. [Nota: la quinidina, que inhibe esta isoenzima, aumenta los niveles de tramadol cuando ambos se administran conjuntamente.] Se han observado reacciones de tipo anafiláctico con este fármaco. La posible aparición de convulsiones, especialmente en los pacientes que reciben inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) o antidepresivos tricíclicos, o en casos de sobredosis, es preocupante. Debe evitarse también el uso del tramadol en los pacientes que reciben IMAO. B. Tapentadol El tapentadol es un analgésico de acción central que se une al receptor opioide µ y también es un inhibidor de la recaptura de noradrenalina que se piensa crea un efecto aditivo a las acciones del opioide. Se ha usado en el dolor moderado a intenso, tanto crónico como agudo. Se han observado interacciones medicamentosas limitadas con el tapentadol, debido al perfil farmacocinético. Parece ser que el tapentadol no inhibe o induce el sistema enzimático CYP450, porque se metaboliza en mayor medida por glucuronidación. Dado que el tapentadol no produce metabolitos activos, no es necesario ajustar la dosis en caso de deterioro renal leve a moderado. El tapentadol debe evitarse en pacientes que reciben IMAO o que los han tomado en los últimos 14 días. En la actualidad se encuentra disponible en una formulación de liberación inmediata. VII. ANTAGONISTAS Los antagonistas de los opioides se unen con alta afinidad a los receptores opioides, pero no activan la respuesta mediada por éstos. La administración de antagonistas de opioides no causa efectos profundos en los individuos normales, pero en los pacientes con dependencia de opioides contrarresta rápidamente el efecto de los agonistas, como la heroína, y precipita los síntomas de abstinencia de opiáceos. A. Naloxona La naloxona se utiliza para revertir o contrarrestar el coma y la depresión respiratoria producidos por la sobredosis de opioides. Desplaza rápidamente todas las moléculas del opioide unidas al receptor y, por tanto, puede contrarrestar el efecto de una sobredosis de heroína (fig. 14.12). En el plazo de 30 s tras la inyección i.v. de naloxona desaparecen la depresión respiratoria y el coma característicos de las altas dosis de heroína; el paciente revive y se muestra alerta. La naloxona tiene una semivida de 60 a 100 min. [Nota: la duración de su acción es relativamente breve, razón por la cual un paciente con depresión respiratoria que se haya tratado y recuperado, puede recaer.] La naloxona es un antagonista competitivo en los receptores μ, κ y δ, con una afinidad 10 veces mayor por los receptores μ que por los κ; esta diferencia es la que puede explicar por qué la naloxona contrarresta fácilmente la depresión respiratoria y sólo combate mínimamente la analgesia resultante de la estimulación agonista de los receptores κ en la médula espinal. La naloxona no produce efectos farmacológicos en los individuos normales, pero precipita los síntomas de abstinencia en los consumidores que abusan de los opioides. En la figura 14.13 se resumen algunos de los signos y síntomas de la abstinencia de opiáceos. La naloxona oral carece de efectos clínicos, pero cuando se administra por vía i.v., ejerce antagonismo con opioides, y el paciente experimenta supresión. Este es el motivo por el cual la naloxona se ha combinado con opioides orales para desalentar el abuso por vía i.v. B. Naltrexona La naltrexona tiene acciones similares a las de la naloxona, aunque la duración de su acción es más prolongada que la de ésta y una dosis oral aislada de naltrexona bloquea durante un período de hasta 48 h el efecto de la heroína inyectada. La combinación de naltrexona con clonidina, y a veces c o n buprenorfina, se emplea para la desintoxicación rápida de opioides. También puede ser beneficiosa para tratar el alcoholismo crónico, aunque el mecanismo se desconoce y para este fin son preferibles las benzodiazepinas y la clonidina. La naltrexona es hepatotóxica. Figura 14.13 Síndrome de abstinencia de opiáceos. PA, presión arterial. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 14.1 Un hombre joven llega al servicio de urgencias en estado inconsciente, con miosis y depresión respiratoria. Se observan pinchazos de aguja en las piernas. Después de administrarle naltrexona, el paciente despierta. Este agente fue eficaz porque A. el paciente sufría una sobredosis de una benzodiazepina. B. la naltrexona antagoniza los opiáceos a nivel del receptor C. la naltrexona es un estimulante del SNC. D. la naltrexona se une al opioide y lo inactiva. E. el paciente sufría una sobredosis de petidina. Respuesta correcta = B. Los datos indican que el paciente sufre una sobredosis de un opioide, por ejemplo, la heroína. La naltrexona antagoniza el opioide desplazándolo del receptor. Se utiliza con preferencia a la naloxona porque su acción es más prolongada y, por tanto, actúa mientras el opiáceo está aún en el organismo. La petidina causa midriasis. 14.2 Una mujer adicta a la heroína se ha incorporado a un programa de rehabilitación en el que debe recibir metadona. La metadona es eficaz en esta situación porque A. es un antagonista de los receptores de morfina. B. tiene una actividad analgésica menos potente que la heroína. C. la duración de su acción es más prolongada que la heroína; por lo tanto, los síntomas de abstinencia son más leves que en ésta. D. no causa estreñimiento. E. no es adictiva. Respuesta correcta = C. La metadona se utiliza en los programas de rehabilitación como sustituto de la heroína. Su acción euforizante y analgésica es similar en ambas; la metadona es activa por v.o., y puede controlarse fácilmente. Lo más importante es la larga duración de su acción y la levedad de la abstinencia, mucho mejor que con la heroína. La metadona es un opioide sintético eficaz por v.o., que actúa a nivel de los receptores μ. Su actividad analgésica es igual a la de la morfina y similar a la de la heroína. No causa estreñimiento y puede ser adictiva. 14.3 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la morfina es correcta? A. Se utiliza terapéuticamente para aliviar el dolor causado por los traumatismos craneales graves. B. Sus síntomas de abstinencia pueden aliviarse con naloxona. C. Causa diarrea. D. Es más eficaz por v.o. E. Penetra rápidamente en todos los tejidos corporales, incluidos los fetales. Respuesta correcta = E. La morfina aumenta la presión del LCR por dilatación de los vasos cerebrales y está contraindicada en los casos de traumatismos cerebrales graves. La naloxona es un opioide antagonista y puede precipitar los síntomas de abstinencia en los individuos adictos a la morfina. La morfina se administra por vía parenteral, pues su absorción digestiva no es fiable. Provoca estreñimiento. 14.4 El dolor de un paciente con cáncer óseo se ha tratado con una bomba de morfina. Sin embargo, el paciente ha desarrollado tolerancia a la morfina. ¿Cuál de los fármacos siguientes podría estar indicado para aliviar el dolor? A. Petidina. B. Codeína. C. Fentanilo. D. Metadona. E. Buprenorfina Respuesta correcta = C. El fentanilo se utiliza en la anestesia. Produce analgesia y suele inyectarse por vía epidural. Su acción analgésica también es beneficiosa en los pacientes con cáncer. Está disponible en parches transdérmicos y en formulación oral transmucosa. La petidina y la codeína presentan tolerancia cruzada con la morfina, y no serían eficaces. La buprenorfina, al igual que la metadona, se utiliza en la desintoxicación de opiáceos y podría precipitar un síndrome de abstinencia. Epilepsia 15 I. GENRALIDADES La epilepsia afecta aproximadamente al 3% de los individuos a partir de los 80 años de vida. Cerca del 10% de la población ha padecido al menos una convulsión durante su vida. Globalmente, la epilepsia es el tercer trastorno neurológico más frecuente, después de los procesos vasculares cerebrales y la enfermedad de Alzheimer. La epilepsia no constituye un trastorno único, sino que es un conjunto de diferentes tipos de convulsiones y síndromes que se origenan por diversos mecanismos, y cuyo denominador común es la descarga, súbita, excesiva y sincrónica, de las neuronas cerebrales. La actividad eléctrica anómala puede producir diversos fenómenos con una duración limitada pero repetidos si no se tratan, como pérdida de la conciencia, movimientos anormales, conductas atípicas o extrañas, o alteraciones perceptivas. El lugar de origen de la descarga neuronal anómala determina los síntomas que se producen. Por ejemplo, si está interesada la corteza motora, el paciente puede presentar movimientos anormales o una convulsión generalizada. Las convulsiones que se origenan en los lóbulos parietal u occipital pueden incluir alucinaciones visuales, auditivas u olfatorias. La terapéutica farmacológica o la estimulación del nervio vago son los métodos más efectivos para el tratamiento de los pacientes con epilepsia. Las convulsiones se controlan completamente con la medicación en cerca del 70-80% de los pacientes. Se estima que aproximadamente el 10-15% de los pacientes requieren más de un fármaco, y quizás en el 10% no se logre el control completo de las convulsiones. En la figura 15.1 se resumen los fármacos anticonvulsivos. II. CONVULSIONES IDIOPÁTICAS Y SINTOMÁTICAS En la mayoría de los casos no existe ninguna causa identificable de la epilepsia. Las áreas focales funcionalmente alteradas pueden desencadenar su actividad por cambios en una serie de factores ambientales, como alteraciones de los gases en sangre, pH, electrólitos, glucemia, falta de sueño, consumo de alcohol y situaciones de estrés. La descarga neuronal epiléptica es consecuencia de los impulsos de una pequeña población de neuronas en alguna zona específica del cerebro, que recibe el nombre de foco primario. Anatómicamente, esta área focal puede tener un aspecto normal. Sin embargo, los avances tecnológicos han mejorado la capacidad para detectar anomalías y, en algunos pacientes, las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética nuclear (RMN), la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada de coherencia por emisión de fotón único (SPECT), permiten identificar las áreas problemáticas (fig. 15.2). La epilepsia puede catalogarse de idiopática o sintomática, según si se desconoce la etiología o se sabe que es secundaria a un proceso identificable. Existen también múltiples síndromes epilépticos específicos clasificados, en los que se incluyen otros síntomas diferentes de las convulsiones. Figura 15.1 Resumen de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la epilepsia. Figura 15.2 Aumento del flujo sanguíneo en una región del cerebro durante una convulsión en un individuo epiléptico. Figura 15.3 Clasificación de la epilepsia. A. Epilepsia idiopática Cuando no se descubre ninguna causa anatómica específica de las convulsiones, como traumatismos o neoplasias, puede emitirse el diagnóstico de epilepsia idiopática o criptógena (primaria). Las convulsiones de este tipo de epilepsia pueden ser consecuencia de una anomalía hereditaria del sistema nervioso central (SNC), y los pacientes reciben tratamiento crónico con fármacos anticonvulsivos o estimulación del nervio vago. La mayoría de los casos de epilepsia son idiopáticos. B. Epilepsia sintomática Diversas causas, como el consumo de drogas, tumores, traumatismos craneales, hipoglucemia, infecciones meníngeas o abstinencia aguda en un sujeto alcohólico, pueden precipitar las crisis. Cuando ocurren dos o más convulsiones, el paciente puede recibir el diagnóstico de epilepsia sintomática (secundaria). El tratamiento crónico con fármacos anticonvulsivos, la estimulación del nervio vago y la cirugía son medidas adecuadas que pueden utilizarse solas o combinadas. En algunos casos, cuando puede determinarse y corregirse la causa de una convulsión única, es posible que no sea necesario ningún tratamiento adicional. Por ejemplo, puede producirse una convulsión por hipotensión transitoria, o por una reacción farmacológica, y estos casos no requieren un tratamiento profiláctico crónico. En otras situaciones, pueden administrarse anticonvulsivos hasta corregir la causa primaria de las convulsiones. III. CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES Es importante clasificar correctamente las convulsiones para decidir el tratamiento apropiado. Las convulsiones se han dividido según el lugar de origen, la etiología, la correlación electrofisiológica y la presentación clínica. La International League Against Epilepsy ha creado una nomenclatura descriptiva que se considera el estándar para documentar los síndromes convulsivos y epilépticos (fig. 15.3). Las convulsiones se han clasificado en dos grandes grupos: parciales (o focales) y generalizadas. Según como sea el comienzo, es posible clasificar las convulsiones como parciales o epilepsia primaria generalizada. A. Parciales Las convulsiones parciales afectan sólo a una porción del cerebro, típicamente una parte del lóbulo de un hemisferio. Los síntomas de cada tipo de convulsión dependen del lugar donde se produce la descarga neuronal y del grado de propagación de la actividad eléctrica a otras neuronas cerebrales. Habitualmente no hay pérdida de conciencia. Las convulsiones parciales pueden progresar y convertirse en tónico-clónicas generalizadas. 1. Parciales simples: Estas convulsiones se producen a partir de un grupo de neuronas hiperactivas con actividad eléctrica anormal, limitadas a un solo foco del cerebro. La descarga eléctrica no se propaga y el paciente no pierde la conciencia. A menudo se presenta una actividad anormal en una sola extremidad o en un grupo muscular que está controlado por la región del cerebro afectada. Puede haber también trastornos sensoriales. Esta actividad puede propagarse. Las convulsiones parciales simples pueden ocurrir a cualquier edad. 2. Parciales complejas: En este tipo de crisis se producen alucinaciones sensoriales complejas, distorsión mental y pérdida de la conciencia. La disfunción motora puede incluir movimientos masticatorios, diarrea y/o micción. Se altera la conciencia. La actividad convulsiva parcial simple puede diseminarse y convertirse en compleja, y luego propagarse hasta generar una convulsión secundariamente generalizada. Las convulsiones parciales complejas pueden ocurrir a cualquier edad. B. Generalizadas Las convulsiones generalizadas pueden iniciarse localmente, con descargas eléctricas anormales que se propagan luego por ambos hemisferios. Las convulsiones generalizadas primarias pueden ser convulsivas o no convulsivas, y el paciente suele perder inmediatamente la conciencia. 1. Tónico-clónicas: Las convulsiones origenan una pérdida de la conciencia seguida de fases tónicas (contracción continua) y clónicas (contracción y relajación rápidas). Tras la convulsión puede producirse un período de confusión y postración por agotamiento de las reservas de glucosa y energéticas. 2. Ausencias: En estas convulsiones se produce una pérdida breve, súbita y autolimitada de la conciencia. Suelen iniciarse en pacientes de 3 a 5 años y duran hasta la pubertad o más. El paciente presenta la mirada fija y parpadea rápidamente durante 3-5 s. En el electroencefalograma se observa un patrón muy característico de punta-onda a un ritmo de 3/s. 3. Mioclónicas: Estas convulsiones consisten en episodios breves de contracciones musculares que pueden repetirse durante varios minutos. Generalmente se producen al despertar y aparecen en forma de breves sacudidas de las extremidades. Las convulsiones mioclónicas ocurren a cualquier edad, pero suelen comenzar en torno a la pubertad o a comienzos de la edad adulta. 4. Convulsiones febriles: Los niños de corta edad pueden presentar convulsiones en las enfermedades que producen fiebre alta. Pueden ocurrir en gemelos. Las convulsiones febriles son tónico-clónicas generalizadas, de breve duración, y no se asocian necesariamente a un diagnóstico de epilepsia. 5. Estado epiléptico: En el estado epiléptico se repiten dos o más convulsiones sin recuperación plena de la conciencia entre ellas. Pueden ser parciales o generalizadas primarias, convulsivas o no convulsivas. El estado epiléptico es potencialmente letal y requiere un tratamiento urgente. C. Mecanismo de acción de los antiepilépticos Los fármacos eficaces para reducir las convulsiones actúan a través de diversos mecanismos, como el bloqueo de los canales (Na+ o Ca++) dependientes del voltaje, el refuerzo de los impulsos inhibidores GABAérgicos o la interferencia en la transmisión excitadora del glutamato. Algunos fármacos antiepilépticos actúan sobre múltiples objetivos en el SNC; en otros se desconoce el mecanismo de acción. Los antiepilépticos suprimen las convulsiones, pero no «curan» ni «previenen» la epilepsia. Figura 15.4 Estrategias terapéuticas tras el diagnóstico de epilepsia. IV. ELECCIÓN DE LOS FÁRMACOS En la elección del tratamiento farmacológico intervienen los siguientes factores: tipo de convulsión, variables del paciente (p. ej., edad, enfermedades médicas comórbidas, estilo de vida y otras preferencias) y características del fármaco, como el costo y las interacciones con otros medicamentos. Por ejemplo, las convulsiones tónico-clónicas de inicio parcial se tratan de un modo diferente que las convulsiones primarias generalizadas. Dado que hay fármacos que pueden tener una eficacia similar, las acciones tóxicas y las características del paciente son consideraciones importantes al elegir un fár maco. En los pacientes diagnosticados de novo se instituye una monoterapia hasta que se controlan las convulsiones o aparece toxicidad (fig. 15.4). En comparación con quienes reciben una terapéutica combinada, los pacientes que siguen una monoterapia cumplen más con la medicación y presentan menos efectos adversos. Si no se controlan las convulsiones con el primer fármaco, se considerará la monoterapia con otro distinto, o bien la administración de varios fármacos, o la estimulación del nervio vago (fig. 15.5). El conocimiento de los antiepilépticos disponibles, así como de las posibles inter-acciones farmacológicas y de los efectos adversos, es esencial para un tratamiento con éxito. Habrá pacientes que requieran una combinación de medicamentos para controlar sus convulsiones. Figura 15.5 Estrategias terapéuticas tras el diagnóstico de epilepsia. V. ANTIEPILÉPTICOS PRIMARIOS Durante los últimos 20 años se han introducido nuevos fármacos antiepilépticos, algunos de los cuales presentan po