VISIN PANORMICA DEL SISTEMA

INMUNE
INMUNOLOGIA

MAFIA TRANSCRIPTORA BQ
ARTURO FERREIRA
Autor: Carlos Rivera

DIAZ LAS HERAS PINTO REYES RIVERA RIVERA ROMERO- GARCIA - GONZALEZ
TRANSCRIPCIONES DE CTEDRAS
SEMESTRE PRIMAVERA 2012

VISIN PANORMICA DEL SISTEMA INMUNE

INMUNOLOGIA
Al cuestionarnos la razn de la existencia del sistema inmune, debemos considerar
su importancia en la defensa de las agresiones exgenas causadas por virus, bacterias y
hongos; como tambin de agresiones endgenas causadas por clulas tumorales o clulas
en decadencia (la remocin de clulas viejitas que nos lleva a no ser los mismos que hace 5
aos). Asmismo, de este sistema se dice que puede distinguir entre lo propio y lo ajeno,
lo cual es importantsimo al considerar la inmensa multitud de agresores ajenos que
buscan expandir su genoma en huspedes, as como tambin que la gran cantidad de
microrganismos que viven en nosotros como flora normal son parte de lo propio. Esto,
sumado al reconocimiento de lo propio en estado alterado, conlleva a postular la afirmacin
de que es un sistema crucial para mantener la individualidad.
HITOS FUNDAMENTALES EN EL DESARROLLO DE LA INMUNOLOGA

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1) Edward Jenner y el origen de las vacunas. Hace aproximadamente 200 aos

(poca en que no se conocan los microrganismos), observ que las ordeadoras de
vaca resistan a la viruela. Cuestionndose el por qu, cach que estas comadres
tenan una pstula en sus manos, muy similar a la de las vacas infectadas. Entonces
postul que las vacas tenan una viruela distinta, que al ser transmitida a los
humanos generaba cierta resistencia. As, puso a prueba su hiptesis inyectando
pus de las pstulas de las vacas, vacun a ciertos individuos, y observ un 100% de
proteccin en ellos. Dicha vacuna se utiliz hasta 1979 para vacunar a toda la
poblacin por ley.

2) Charles Janeway y la inmunidad innata. En un congreso se inform que una

doctora alemana trabajando en mosca D. melanogaster y obtuvo mutantes
extremadamente susceptibles a infecciones micticas. Adems, posean problemas
embriolgicos. Ante esto, Janeway le solicit el gen, con el fin de estudiar si los
humanos poseamos genes similares mediante experimentos de hibridacin. As,
concluy que los humanos poseemos 12 genes de mosca, siendo nada ms ni nada
menos que los que codifican a los Toll Like Receptors (TLR). Estos TLR participan
en la inmunidad innata reconociendo seales de peligro.
3) Zinkernagel y Dogherty. Sentaron las bases moleculares y genticas que rigen el
reconocimiento de lo propio y lo ajeno. Esto se profundizar en las clases siguientes.
4) Susumo Tonegawa. Descifr las bases genticas de la diversidad molecular de la
respuesta inmune adaptativa. Esto es, la recombinacin que hace posible que a
partir de pocos genes se produzcan protenas tan complejas como las
inmunoglobulinas.

5) Milstein. Desarroll el mtodo clsico de produccin de anticuerpos monoclonales,

aislando un solo tipo de clulas B productoras de anticuerpos de una sola
especificidad.
6) Steinman. Caracteriz a las clulas dendrticas, que cumplen una multitud de
papeles importantes en inmunologa, como la presentacin de antgenos propios y
ajenos a los linfocitos T.
FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE
1) Defensa, contra agresiones exgenas y endgenas
2) Autoinmunidad :
Como la recombinacin gnica causante de la
produccin de inmunoglobulinas especficas es al azar, se espera que ocurran
eventos que conlleven a reconocer lo propio (produccin de clones
autorreactivos). Sin embargo, se sabe que estos clones autorreactivos son
eliminados en las primeras etapas de la ontogenia del sistema inmune, mediante
apoptosis mediada por contacto con clulas propias. De esta manera, el
repertorio de linfocitos resultantes, por simple consecuencia reconoce estructuras
ajenas. En suma a lo anterior, cabe destacar que el nmero de receptores
generados por azar es tan grande (1010 para linfocitos B y 1013 para linfocitos T)
que prcticamente cualquier molcula podr ser reconocida.

Se dice los individuos de grupo sanguneo A tienen anticuerpos anti B, pero lo

cierto es que todos tenemos de todo, la diferencia son las cantidades ;).
El problema de la autoinmunidad, es cuando el sistema se descontrola y
comienza a destruirnos. Ejemplo, lupus eritematoso sistmico, artritis
reumatodea, entre otros.
3) Aceptacin o rechazo de transplantes: Los transplanstes, en el momento
donde el torrente sanguneo del individuo receptor ingresa a ellos, comienzan a
destruirse. El arte consiste en dilatar dicho desenlace lo que ms se pueda.
4) Remocin de clulas apoptticas: Estas clulas exponen molculas que son
reconocidas por mecanismos de la inmunidad innata.

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Sin embargo, la eliminacin de clones autorreactivos no es total, quedan

algunos circulando de manera controlada. Adems, existe una poblacin de
linfocitos T, conocidos como linfocitos T supresores, cuya funcin es reprimir la
funcin de los clones autorreactivos circulantes que no fueron eliminados.

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Otras funciones
5) Embriognesis
6) Neuroinmunidad: Los ndulos linfoides y tejidos del sistema inmune estn
cuidadosamente monitoreados por el sistema nervioso perifrico. Por lo tanto, el
sistema inmunolgico es extremadamente sensible a lo que ocurre en
nuestro sistema nervioso, por ejemplo, el estrs es un potentsimo
inmunosupresor, destacndose el cortisol como molcula mediadora de la
destruccin de varias clulas del sistema inmune, entre ellos, linfocitos T
supresores.
7) Remodelamiento tisulas: Importante participacin en procesos de cicatrizacin,
entre otros.
Todas las clulas del organismo son presentadoras de antgeno para linfocitos T,
algunas ms profesionales que otras, pero todas participan en el montaje de la
respuesta inmune. Descontando clulas musculares, conectivas y oseas, nos quedamos
con un rgano inmunolgico difuso, que pesa alrededor de 3 kg, ms que el hgado.
TIPOS DE RESPUESTA INMUNE ANTI-AGRESORES EXGENOS
INNATA

ADQUIRIDA

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Especfica,

Anticipatoria, tenemos todos los receptores

para todos los agresores con los que
interactuemos ahora y en el futuro.
Representada por los clones de linfocitos T
y B para TODO (xD).

El concepto actual dice que si es

especfica, anticipatoria, anamnsica,
especializada, evadible y
ocasionalmente patognica.

Anamnstica, la respuesta posee memoria.

Especializada, mediada por clulas y/o
anticuerpos.
Evadible
Ocasionalmente patognica

Pero, NO CLONAL!

CLONAL

Antes del aporte de Janeway, se hablaba de manera muy fome sobre la inmunidad
innata, representada hasta ese entonces por barreras fsicas como piel, mucosa y blablabl.
Janeway descubri el Toll Like Receptor 4, que reconoce especficamente al LPS, antgeno
presente en una constelacin alucinante de patgenos, y desencadena una respuesta
potente, que puede terminar con la agresin casi inmediatamente (mientras que la
adaptativa toma hasta semanas).
CONCEPTOS IMPORTANTES EN INMUNOLOGA
1) ANTGENO
:
Moleculas
extraas que se combinan con los receptores de
clulas B y T.
2) ANTICUERPOS
:
Molculas
presentes en linfocitos B, que son liberadas y
reconocen a los antgenos.

4) PARATOPO
:
Porciones de la molculas de los anticuerpos que
reconocen a los epitopos presentes en los antgenos (que puede ser de distinta
naturaleza (carbohidratos, protenas, lpidos, o sus mezclas), su nico requisito es
ser distinto a los componentes propios).
RECONOCIMIENTO ANTIGNICO
En la imagen se observa la membrana de un
linfocito B con un receptor IgM para un epitopo. Este
linfocito posee alrededor de 3000 de estos receptores
para el mismo epitopo. Si bien, existen cerca de 1010
clones totales de linfocitos B, de stos, slo una
fraccin muy pequea tendr encuentro con su
antgeno.
La unin antgeno receptor IgM,
desencadena mecanismos genticos que permiten la
sntesis de molculas de la misma especificidad
(IgG), que se secretarn para reconocer al antgeno
en otro punto.

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3) EPITOPO
:
Segmentos de la molcula de antgeno que ser
reconocida por el anticuerpo.

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Los anticuerpos no matan a los agresores, slo los

detectan y al unrseles constituyen una seal de peligro que
es reconocida por otros elementos del sistema inmune
encargados de la destruccin o eliminacin del invasor.
La estructura general de un anticuerpo o
inmunoglobulina son tetrmero: 2 cadenas livianas y 2
pesadas idnticas, pero esto se profundizar ms adelante
en el curso.

BASE CELULAR Y HUMORAL DE LA RESPUESTA

INMUNE ADAPTATIVA
La respuesta inmune adaptativa posee una base humoral, dada por los linfocitos B que
secretan anticuerpos que pueden neutralizar infecciones generando seales de peligro.
Asimismo, posee una base celular donde participan inicialmente clulas fagocticas que
ingieren microbios presentan epitopos en su superficie, reconocidos por linfocitos T
ayudadores que producirn citoquinas para activar la destruccin de invasores mediada por
los fagocitos. As tambin, los fagocitos presentarn pptidos del invasor a otros linfocitos
(citotxicos, por ejemplo).

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Tambin puede darse la situacin de microbios intracelulares, que se replican en el

citoplasma y la clula infectada presentar antgenos del invasor en su superficie. Ante esto,
los linfocitos T citotxicos, reconocern a la clula propia infectada y la destruirn
directamente.

MADURACIN DE CLONES
La maduracin de los precursores de linfocitos T y B es independiente
del antgeno, cada clon madura en los rganos linfoides en ausencia
del antgeno, y los receptores propios de cada clon se generan por
recombinacin al azar de unos cientos de genes, producindose
millones de molculas distintas.
El encuentro con el antgeno de alguno de estos clones, los activar.
Transformando a los linfocitos B en clulas plasmticas, productoras
de anticuerpos, una versin soluble del receptor inicial pero que
reconocer al eptopo con la misma especificidad.

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA EN EL TIEMPO

Iniciada la respuesta inmune adaptativa se amplifica rpidamente. Aunque es de inicio
modesto, finalmente involucra muchas clulas y molculas. La amplificacin de la RIA puede
generar reacciones exageradas o inferiores a lo requerido. Adems existe una multitud de
mecanismos reguladores que monitorean al RIA (se ver ms adelante en el curso).
En el tiempo, luego de una semana
aproximadamente
luego
de
la
exposicin un antgeno X, comienzan a
aumentar los anticuerpos anti X, que
llegarn a un mximo ttulo srico que
luego disminuir. Eso constituye a una
respuesta primaria.
Si existe una segunda inoculacin del
antgeno, la respuesta secundaria que
se va a generar ser de mayor ttulo
srico de anticuerpos anti X.

Si se intentara un tercer intento se ver una respuesta an ms energizada, lo que se puede

ver por: i) aumento en la pendiente; ii) aumento en el nivel srico de los anticuerpos; iii)
persistir mayor tiempo en el organismo.
Lo anterior constituye a la memoria inmunolgica que se genera despus de la exposicin a
un antgeno. Es la base de la vacunacin.
Las diferencias en las respuestas primarias y
secundarias, no solo se basan en cantidad, si no
tambin en calidad. Pues participan distintas clases
de inmunoglobulinas, de igual especificidad pero
distinta funcin biolgica como su capacidad efectora
(capacidad de activar a clulas efectoras del sistema
inmune). Como se observa, en la respuesta primaria
predomina IgM sobre IgG, y en la secundaria IgG
sobre IgM.

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Si se mezcla el antgeno X con otro

antgeno Y, y estos no comparten
epitopos, se generar una respuesta
primaria en contra de Y y secundaria en contra de X.

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FASES DE LA RESPUESTA
INMUNE ADAPTATIVA
1) Reconocimiento
Inicialmente
se
activan
linfocitos B vrgenes, que
reconocen
al
antgeno
directamente. Los linfocitos T
requieren que una clula
invadida que les presente el
antgeno.
2) Activacin (expansin
y diferenciacin)
Slo los clones involucrados en
el reconocimiento sufrirn una
explosin mittica, casi neoplsica. Pero llega un momento en que esta expansin clonal
se controla y la tasa mittica desciende. En algunos casos, dicho control no ocurre y se
generan linfomas.
Luego, los linfocitos B se diferencian en clulas productoras de anticuerpos y los linfocitos T
en linfocitos T efectores.

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3) Fase efectora, apoptosis y generacin de memoria

En esta fase ocurren las acciones de la inmunidad humoral y celular, y gran parte de los
clones expandidos y diferenciados muere por apoptosis. Pero queda siempre un remanente
que sobrevive, constituyendo a la memoria inmunolgica.

INMUNIDAD HUMORAL: Funciones de los anticuerpos

1) Neutralizacin
:
Unin con el
agente agresor e
impedir que siga
infectando.
Los
microbios
podran
atravesar epitelios e
infectar
tejidos
blanco. Al infectarlos,
ocasionarn la muerte de varias clulas, y en cada muerte se liberarn ms
microbios, expandindose la enfermedad. Asimismo, los microbios pueden liberar
toxinas que causen efectos patolgicos como necrosis celular. Todo lo anterior,
puede evitarse con neutralizacin, pues los anticuerpos pueden bloquear la unin de
microbios con clulas a infectar, o la unin de toxinas con sus receptores.
2) Opsonizacin / Fagocitosis :
La unin anticuerpo antgeno, puede ser
reconocida por fagocitos, ya que expresan receptores en contra de las fracciones
constantes de la estructura de los anticuerpos. Al ser reconocida, se desencadenan
seales que
culminan
con
la
fagocitosis
del microbio.

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Los anticuerpos pueden ser policlonales, si provienen de distintos clones de linfocitos B

como respuesta a una infeccin. Si el conjunto de estos anticuerpos reconocen un solo
antgeno pero en distintos epitopos, se habla de anticuerpos policlonales monoespecficos.
Si reconocen a ms de un antgeno, se habla de anticuerpos policlonales poliespecficos. Y
si se trabaja con anticuerpos que provengan de un solo clon activado de linfocitos, se habla
de
anticuerpos
monoclonales,
que
son
monoespecficos y adems
reconocen a un solo epitopo.
Cabe destacar que para la
produccin de anticuerpos
no basta el contacto directo
entre un linfocito B y un
antgeno. Se ha demostrado
que se requieren seales
co-estimulatorias
para
dicha respuesta humoral.
Una vez secretados, los
anticuerpos participan en:

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3) Citotoxicidad
:
Algunas clulas propias pueden exponer
antgenos extraos que son reconocidas por los anticuerpos y estos, a su vez, por
clulas NK a travs de receptores de baja a finidad por la fraccin constante de los
anticuerpos. As se desencadenar la liberacin de perforinas y otras protenas
asesinas matarn a la clula enfermita. Tambin, los anticuerpos pueden reconocer
a patgenos como helmintos, donde las clulas encargadas de la destruccin no son
ni NK, ni macrfagos, si no eosinfilos que presentan receptores de alta afinidad por
la fraccin constante de los anticuerpos.

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(conclusin parcial: sin anticuerpos mediadores, las clulas efectoras no pueden

reconocer a los patgenos. En la respuesta inmune no son clulas que reconocen a
otras clulas, si no molculas
que reconocen a otras.)

4) Activacin
del
complemento :
Los
anticuerpos unidos a los
microbios pueden activar al
sistema del complemento,
desencadenando
lisis,
fagocitosis e inflamacin.

Evasin de la respuesta inmune humoral por microbios

i)
Variacin
de
los
antgenos de superficie
durante el transcurso de la
infeccin, de manera que
los anticuerpos que fueron
tiles en una primera
instancia ahora no lo son.
Esta
herramienta
es
utilizada por virus como el
VIH, influenza, o bacterias,
etc.
ii) Inhibicin del sistema
del
complemento.
Desemsamblaje de las
protenas
activas
del
sistema del complemento.

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iii) Resistencia a fagocitosis, porque se envuelve el patgeno en protenas o

polisacridos anti fagociticos. Ejemplo: Pneumococcus.

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INMUNIDAD MEDIADA POR CLULAS CONTRA MICROBIOS INTRACELULARES

Al hablar de inmunidad celular, hay que mencionar a los complejos principales de

histocompatibilidad de las especies (MHC). Estos, constituyen un dosmilavo del genoma
y est presente en muchas especies y son los responsables de presentar un pptido extrao
a los linfocitos T.

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Los linfocitos T son como los ingles: No aceptan conocer a alguien, a menos que se los
presente alguien que ellos conozcan (Jan Klein)

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Los complejos principales de histocompatibilidad juegan un papel fundamental en la

respuesta inmune celular y humoral, pues proporcionan el contexto necesario para el
reconocimiento de entidades moleculares no propias, idealmente presentes en organismos
agresores. Se han caracterizado en humanos, murinos, caninos, felinos, bovinos, equinos,
porcinos, ratas, gallinas, ovinos, todos homlogos. En murinos se conoce como H2, y es
muy parecido al humano (llamado HLA, human leucocyte antigen), sus genes se organizan
en distintos locus del cromosoma 17, mientras que en humanos lo hacen en locus del
cromosoma 6. En la siguiente imagen se representan estas localizaciones en sentido de
centrmero
a
telmero
de
izquierda a derecha.
Estos genes se conservan bien
en sentido de cercana en el
genoma,
secuencia
y
estructura/funcin del producto
gnico. Si un gen de cada grupo
sale de su cluster, el mamfero
resultar inviable. Adems, son
genes altamente polimrficos,
pues presentan ms de 500 alelos
en una misma poblacin. En base
a esto ltimo, podramos inferir
que en las copias paterna y
materna de estos clusters sern

muy distintas. Sin embargo, en las cepas de ratones utilizadas en investigacin, porque se
manipulan los cruces necesarios a modo de obtener un solo tipo de MHC
(endocruzamiento).
Si miramos los clusters de la imagen, se distinguen, desde centrmero a telmero, clase II,
clase III y clase I. Y en ratn, I, II, III, I. Esto lleva a concluir que evolutivamente un gen clase
I, se duplic y transloc en sentido centromrico, en 20 millones de aos de evolucin
(distancia ratn humano).
Al mirar el producto gnico,
encontraremos MCH de clase I
y MHC de clase II. Ambas
poseen
2
cadenas
polipeptdicas, pero las de
clase I poseen un dominio de
beta2-macroglobulina que est
codificado en otra regin del
genoma.

Como dijimos ya, los genes de los MHC son altamente polimrficos, y dada nuestra
naturaleza de reproducirnos por cruces al azar, seremos heterocigotos. La expresin de
estos genes es codominante, se expresan ambos.
En este contexto, debemos mencionar que el conjunto de polimorfismos que poseamos en
nuestros genes que codifican a los MHC nos
dar un haplotipo caracterstico, que generar
a un MHC determinado.
Este MHC determinado, podr presentar un
pptido extrao a los linfocitos T de su
organismo. Y en este marco, lo que reconoce
el receptor de las clulas T es al conjunto
formado por el pptido extrao y el haplotipo
especfico del MHC.
Entonces, si presentamos el pptido sin
MHC, no habr reconocimiento. Y si
presentamos el mismo pptido, pero unido a
un MHC de distinto haplotipo, tampoco lo habr. De la misma manera, si presentamos otro
pptido manteniendo el haplotipo de MHC, no habr reconocimiento.

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Qu es lo que reconoce el receptor de clulas T?

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Existen 1970 enfermedades producidas por

agentes biolgicos conocidos hasta el momento,
de esas 970 son compartidas con los animales (no
es zoonosis, sino que compartidas) como la rabia.
Los murcilagos sobreviven con el virus, pero con
otros animales no es as. Debiese existir
retroalimentacin entre las facultades de medicina
con medicina veterinaria, el ISP con el SAG y ver
de que manera responder cuando ocurra lo
inevitable.

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