Prostaglandinas PDF

Prostaglandinas
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
INFLAMACIN
LOCALIZADA
NOXA
ACTIVACIN DE LA
RESPUESTA
INMUNE INNATA
REMOCIN DE LA INFECCIN Y
ACTIVACIN DE LA RESPUESTA
ADAPTATIVA
Infecciones microbianas.
Agentes fsicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes,
quemaduras, congelamiento.
INFLAMACIN
SISTMICA
Agentes qumicos
x ej. sust. qumicas corrosivas.
Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia
RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA
INFLAMACIN
SISTMICA
SIRS
1991
Sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica
SEPSIS
Estadio temprano
reversible
SEPSIS
Sndrome clnico complejo que resulta de una respuesta

daina / no controlada del husped hacia un patgeno
fiebre o hipotermia
leucocitosis o leucopenia
60 70 %
Estadio avanzado
irreversible
riesgo de muerte
30 40 %
SHOCK
SPTICO
taquicardia
taquipnea
confusin mental
hipotensin transitoria
disminucin del volumen urinario
trombocitopenia
disfuncin de rganos
anormalidades en la coagulacin focos
hipotensin severa, sin rta. a tratamiento
% mortalidad
La inflamacin generalizada puede matar

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
No SIRS SIRS 2
SIRS 3
SIRS 4 Sepsis Severa Shock
graduacion de la inflam acion
Incluso, la inflamacin confinada puede causar dao severo
RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA
SEPSIS
ALERGIAS
SHOCK SEPTICO
ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES
FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES
Frmacos anti-inflamatorios
CONVENCIONALES
AINEs
ANTIRREUMATICOS
(modificadores del curso de la
enfermedad)
PRODUCTOS BIOLOGICOS
Metotrexato (dosis menores que Inhibidores

del
TNF-:
Etanercept, Infliximab.
la citotxica).
COXIBs
Hidroxicloroquina
Glucocorticoides
Leflunomida.
Antagonistas R-H1
Sales de oro, Penicilamina.
Antigotosos (Colchicina)
Talidomida
Anatgonista del R de IL-1:

Anakinra (IL-1ra recombinante
humano).
Proteina
C
activa
recombinante: Drotrecogin (til
en casos de sepsis).
Cascada de sealizacin del NF-kB
Mediadores de la inflamacin
Molculas
mediadoras
Pro - inflamatorias
TNF-
IL-1
IFN-
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O2
Prostaglandinas E2 y F2
Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-
IL-13
GC
Receptores sb
Prostaglandina J2
Qu son las prostaglandinas (PGs)?

- Son molculas de 20 C.
- Se sintetizan a partir del cido araquidnico (20:4)
hormonas de orgen lipdico
- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del cido
linoleico (18:2, est presente en los aceites
vegetales).
- Se absorbe en el intestino.
- Circula unido a la albmina.
- En la membrana se esterifica en fosfolpidos: PC,
PE, PI.
Liberacin del AA desde la membrana
Fosfolipasa
A2
Fosfolipasa C
especfica
CH2OOC--R1
R2 -COO--C-H
O
CH2O---P-O--R3
O
Diacilglicerol (DG)
DG lipasa
DG Quinasa
Pi
Fosfolipasa C
+
liso PL
DG lipasa
cido Fosfatdico
(PA)
Mono-acil-glicerol
PLA2+Ca
1 COOH
20
CIDO ARAQUIDNICO
(AA)
va metablica
cclica
endoperxidos
ciclooxigenasa-peroxidasa
AA
lipoxigenasas
epoxigenasas
leucotrienos
lipoxinas
HPETES
hidroxicidos
hidroperx. conj.
hidroxic. conj.
va metablica
lineal
Rutas de metabolizacin del AA
prostaglandinas
tromboxanos
Metabolismo de PGs
PGE2
PGF2
15-OH-PGDH
15-ceto-PGs
13,14-PG reductasa
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
Mecanismo de accin de las PGs

Receptores de membrana
Receptores
intracelulares
- PPAR
- Mecanismos
genmicos
Mecanismo de accin de las PGs

IP, DP, EP2, EP4
AMPc
RELAJANTE
TP, FP, EP1
Ca++
CONTRCTIL
EP3 (existen
varias isoformas)
AMPc (las
isoformas tienen
efectos )
????
Caractersticas de las PGs

- Tienen accin evanescente: son metabolizadas rpidamente a
productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre
en altas concentraciones).
- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro
del minuto posterior a la llegada del estmulo.
- Son autacoides: actan localmente sobre el tejido que las produce o
en las inmediaciones del mismo.
- Actan como mediadores fisiolgicos o producen respuestas
farmacolgicas.
- Generalmente actan de a pares.
Acciones de las PGs

- TXA2: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstriccin.
- PGI2: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatacin.
- PGE2: modula la reactivacin de las plaquetas y los leucocitos, tiene
efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.
- PGD2: inhibe la activacin de las plaquetas, contraccin/relajacin del
msculo liso vascular y digestivo, broncoconstriccin, inhibe la activacin
de los PMN.
- PGF2: constriccin de las vas areas y del msculo liso vascular y no
vascular (ej: miometrio).
Sntesis y metabolismo de PGs
AA libre en citosol
COX-I
COX-II
Prostaglandinas
Receptores
Accin sobre
tejidos blanco
Enzimas
metabolizantes
Metabolitos
COX-1
COX-2
Su expresin es constitutiva.
En la mayora de los casos es inducible
Est presente en todas las clulas salvo por citoquinas, hormonas, factores de
crecimiento y molculas sricas.
eritrocitos.
Su expresin es constitutiva ppalmente
en cerebro, rin, vesculas seminales,
tero. En menor cantidad en pulmn y
membranas fetales.
Participa en los procesos relacionados Participa

en
con el funcionamiento y la homeostasis inflamatorio.
del organismo y con la proteccin de las
mucosas.
procesos
de
tipo
Ante estmulos especficos, su actividad Su actividad y expresin aumenta entre

y expresin puede aumentar de 2 a 3 20 y 80 veces.
veces.
COX-1
COX-2
Y hace poco se descubri COX-3!!!

Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)
COX-3
y PCOX-1 retienen el intrn 1 de COX-1 en sus
ARNm.
PCOX-1cctiene adems una delecin en los exones 5 al 8.
Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los
perros.
En humanos COX-3 ARNm ppalmente en corteza
cerebral y aorta.
Adems, se encontr en
SNC
de ratn el ARNm COX-3 retiene el intrn 1 de COX-1 y no se induce por estmulos

proinflamatorios.
Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003)
Ppalmente tejidos neuronales, rion, corazn de ratncc la protena COX-3.
Inflamm Res 55: 274 (2006)
Clulas epiteliales de intestino humano.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)
Evidencias experimentales
1.- Sntesis de PGs est aumentada en los sitios inflamatorios.
2.- Inyeccin intradrmica de PGs produce cambios patolgicos muy
similares a los de un proceso inflamatorio natural.
3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltracin leucocitaria.
4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de
inflamacin.
5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros antiinflamatorios alivia o mejora la inflamacin.
Evolucin temporal de la
respuesta inflamatoria
Cmo participan los eicosanoides de la inflamacin?

Agresin por agentes infecciosos
respuesta inmune
especfica Th1/Th2
protenas de fase
aguda
Produccin de mediadores
bazo
inflamatorios
-fiebre
-dolor
PGs
LTs
linfocitos Th
citoquinas
PGs
PMN
-quimiotaxis
-fagocitosis
-O2
-eliminacin del agente
-eliminacin del detritus
vasos
macrfagos
-vasodilatacin
-permeabilidad
vascular
-IFN-, TNF-, TGF1, MHC-II

-adhesin
respuesta inmune
inespecfica
TXs
Cmo modulan las PGs la fiebre?
1
Los tejidos se
infectan con
microorganismos
Aumenta la temp
corporal
Las PGs atraviesan

la BHE y actan
sobre el HT
3
La il-1 estimula la
produccin de PGs
Los leucocitos
responden liberando
citoquinas, xej: il-1
Blancos farmacolgicos en la va de las PGs

Membrana
AA
PLA2
Liberacin
AA
COX
Biosntesis
PGs
Accin Biolgica
Receptores
Catabolismo
PGDH
Metabolitos
Isoformas de la COX
COX-1
COX-2
No tienen efecto
Inhiben proceso
transcripcional y posttranscripcional
AINEs clsicos:
aspirina, indometacina,
ibuprofeno, piroxicam
Inhibicin
Inhibicin
NS-398 (30 ng/ml)

Meloxicam (10-7_10-9)
Nimesulide
No tienen efecto
Inhibicin selectiva
COXIBs:
Celecoxib, rofecoxib
No tienen efecto
GC
Meloxicam: IC50 = 3 77
Nimesulide: IC50 = 5 16
Inhibicin selectiva
Celecoxib: IC50 < 300
Rofecoxib: IC50 < 800
COX-1
COX-2
Sitio activo (pos 225)
tirosina
leucina
Posicin 120
arginina
arginina
Posicin 523
isoleucina
valina
Glucocorticoides
- COX-1
No tienen efecto.
- COX-2
Inhiben tanto la sntesis del
mRNA como de la protena.
Presentan gran cantidad

de efectos adversos
- Ejemplos:
1. Dexametasona
2. Salbutamol
3. Formoterol
4. Cortisona
AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos

- Son un grupo de frmacos con una alta variabilidad en su estructura
qumica.
- Actan principalmente inhibiendo las COXs.
- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos. Sin embargo, debido a la
diferencia en su estructura qumica, los AINEs ejercen estos efectos con
diferente potencia.
Aspirina: es el prototipo de este grupo
Es la ms usada y es el frmaco de referencia

cuando se estudian otros frmacos anti-inflamatorios
FC de la aspirina
- Administracin y distribucin los salicilatos pueden absorberse a
travs de la piel. Luego de la administracin oral, se absorben en forma
pasiva en el estmago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y
placenta.
- Dosis dosis: efectos antipirticos, analgsicos.
dosis: efectos anti-inflamatorios.
- Eliminacin (a dosis normales 600 mg/da) se metaboliza a cido
saliclico es convertido en el hgado a compuestos ms solubles por
reacciones de conjugacin. Luego se elimina con la orina a travs del
rin.
FD de la aspirina
- ACCIN ANTI-INFLAMATORIA inhibe COX-2 en periferia sntesis de PGs en
los sitios donde se produce el foco inflamatorio.
- ACCIN ANALGSICA inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia sntesis
PGE2 se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a
la accin de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el
foco de la inflamacin sensacin de dolor.
- ACCIN ANTIPIRTICA inhibe COX-2 en HT PGE2 en HT.
- Pulmn aumenta la ventilacin alveolar.
- Sistema digestivo lceras GI.
- Plaquetas efecto antiplaquetario efecto anticoagulante
- Rin retencin de sodio y agua.
Mecanismo de accin de la aspirina
Aspirina cido acetilsaliclico inactiva

irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las
COXs de manera reversible) importante en su efecto
anti-plaquetario.
Es rpidamente deacetilada esterasas que se

encuentran en los tejidos y en la sangre cido
saliclico inhibe reversiblemente las COXs
relevante en acciones anti-inflamatorias, antipirticas y
analgsicas.
Por qu se buscaron los COXIBs?

- Entre el 15 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia
luego de un perodo prolongado de ingesta.
- La FDA estim que 2 4 % de los pacientes tratados por un ao van a desarrollar una
lcera.
- Estos efectos son ms pronunciados en pacientes mayores de 60 aos.
- La muerte por lceras GI desarrolladas luego de
consumir aspirina u otros AINEs es una de las
causas ppales de muerte.
- 1990 se descubre que la COX son dos
isoformas distintas una constitutiva y otra
inducible se pueden inhibir diferencialmente!!!
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)
Toxicidad GI inhibicin COX-1 en estmago

Inhibidores selectivos
de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib
- PGE2 / PGF2: estimulan la

sntesis del moco protector de la
pared del estmago e intestino
delgado.
-PGI2: inhibe la secresin de

cidos gstricos.
AINEs
(-)
Tejidos
normales
(-)
(-)
Sitio de
inflamacin
Otros efectos adversos de la aspirina

Dao renal inhibicin de COX-1 y COX-2 fallas agudas y crnicas edema,
hipertensin, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diurticos.
Sindrome de Reye falla heptica, hipertensin endocraneana, degeneracin
grasa en diversos rganos.
Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera
hipersensibilidad Se desencadena por la inhibicin de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos leucotrienos.
Sntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo larngeo e incluso asma.
Ocurre 3% de la poblacin gral y 10% de los asmticos.
Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h despus.
Embarazo a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,
hipertensin portal en el recin nacido, hemorragias endocraneanas por efecto
anticoagulante.
cido acetilsaliclico cido saliclico: en hgado sufre reacciones de conjugacin

y es eliminado por el rin.
Se satura el mtb heptico, la Ve pasa a ser de orden

cero y la t 15 h.
La Ve es de primer orden y hay una rpida eliminacin

por el rin (t 3 h).
COXIBs
CELECOXIB (CELEBREX)
ROFECOXIB (VIOXX)
VALDECOXIB
PARECOXIB
ROFECOXIB (VIOXX)
1999: se lanza el Vioxx en EEUU.
1.7%
0.7%
2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si

bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
haba mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.
VIOXX
2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.
2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000,
tratamiento prolongado (3 aos) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo
cardiovascular luego de los 18 meses.
2004: Vioxx es retirado del mercado.
2005: un jurado en Texas conden a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consuma Vioxx.
Las PGs como anti-inflamatorios

PGD2
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2
Prostaglandina
anti-inflamatoria
PPAR-
infiltracin leucocitaria
secresin de citoquinas pro-inflamatorias
induccin de iNOS
induccin de COX-2
activacin de NF-kB

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Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

Sndrome clnico complejo que resulta de una respuesta

La inflamacin generalizada puede matar

SIRS 4 Sepsis Severa Shock

graduacion de la inflam acion

Incluso, la inflamacin confinada puede causar dao severo

RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA

FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES

Metotrexato (dosis menores que Inhibidores

Anatgonista del R de IL-1:

Cascada de sealizacin del NF-kB

Qu son las prostaglandinas (PGs)?

Liberacin del AA desde la membrana

Rutas de metabolizacin del AA

Mecanismo de accin de las PGs

Mecanismo de accin de las PGs

TP, FP, EP1

Caractersticas de las PGs

Acciones de las PGs

Sntesis y metabolismo de PGs

Participa en los procesos relacionados Participa

Ante estmulos especficos, su actividad Su actividad y expresin aumenta entre

Y hace poco se descubri COX-3!!!

y PCOX-1 retienen el intrn 1 de COX-1 en sus

de ratn el ARNm COX-3 retiene el intrn 1 de COX-1 y no se induce por estmulos

Cmo participan los eicosanoides de la inflamacin?

-IFN-, TNF-, TGF1, MHC-II

Cmo modulan las PGs la fiebre?

Las PGs atraviesan

Blancos farmacolgicos en la va de las PGs

NS-398 (30 ng/ml)

Sitio activo (pos 225)

Presentan gran cantidad

AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos

Aspirina: es el prototipo de este grupo

Es la ms usada y es el frmaco de referencia

Mecanismo de accin de la aspirina

Aspirina cido acetilsaliclico inactiva

Es rpidamente deacetilada esterasas que se

Por qu se buscaron los COXIBs?

Toxicidad GI inhibicin COX-1 en estmago

- PGE2 / PGF2: estimulan la

-PGI2: inhibe la secresin de

Otros efectos adversos de la aspirina

cido acetilsaliclico cido saliclico: en hgado sufre reacciones de conjugacin

Se satura el mtb heptico, la Ve pasa a ser de orden

La Ve es de primer orden y hay una rpida eliminacin

1999: se lanza el Vioxx en EEUU.

2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si

Las PGs como anti-inflamatorios

15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2

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