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FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA

*Por la Dra. M.a L. Lozano

Introducción. Hemostasia primaria: principales actores. Fisiología de la hemostasia primaria.

Hemostasia secundaria o coagulación. Mecanismos de control y finalización del proceso de la
coagulación. Eliminación del coágulo y fibrinólisis.

INTRODUCCIÓN mente, el sistema de la fibrinólisis se

encarga de disolver el coágulo una vez
La hemostasia puede ser definida que la lesión ha sido reparada. La
como un conjunto de procesos biológi- hemorragia o el sangrado excesivo
cos cuya finalidad es mantener la flui- puede deberse a enfermedades tanto
dez sanguínea y la integridad del siste- congénitas como adquiridas de los
ma vascular, para evitar y detener la vasos, de las plaquetas o de los factores
pérdida de sangre tras una lesión. Tras procoagulantes. Además, si los anticoa-
cumplir su objetivo, también se debe gulantes fisiológicos están disminuidos
asegurar de que el tapón hemostático o se altera la fibrinólisis, se puede des-
sea eliminado para restablecer el flujo arrollar un trombo patológico.
sanguíneo. Un balance adecuado de La hemostasia tiene dos componen-
este sistema limitará tanto el sangrado tes principales: la hemostasia primaria y
como la formación de trombos patoló- la secundaria. La primaria depende de
gicos. La primera barrera para detener las plaquetas y de los vasos, mientras
la hemorragia depende de la forma- que la secundaria depende de las pro-
ción del tapón o trombo plaquetario, teínas de la coagulación.
en el que intervienen las plaquetas y
el endotelio vascular. Simultáneamen- HEMOSTASIA PRIMARIA:
te, proteínas del plasma inician la acti- PRINCIPALES ACTORES
vación de la coagulación, para la gene-
ración de fibrina y formación de un La hemostasia primaria es el resul-
trombo estable (fig. 1). Por otra parte y tado de complejas interacciones entre
de manera coordinada, se activan proteínas adhesivas de la pared vascu-
mecanismos anticoagulantes que pre- lar y plaquetas que tienen como resul-
vienen la oclusión del árbol vascular tado la generación de un trombo blan-
por la propagación del coágulo y, final- co rico en plaquetas.

517
 Fig. 1. Esquema general de la hemostasia.
ADP: difosfato de adenosina; TxA2: tromboxano A2.

Los vasos y el endotelio ción y liberación de inhibidores de la

fibrinólisis. Además, tras una lesión, la
Fisiológicamente, las paredes de los superficie subendotelial expuesta con-
vasos se encuentran en contacto con la tiene componentes altamente trombo-
sangre a través de una monocapa con- génicos, como el colágeno, el factor
tinua de células endoteliales que tiene von Willebrand (FvW) y otras moléculas
propiedades antitrombóticas para implicadas en la adhesión plaquetaria.
mantener el flujo sanguíneo. Así, la La primera respuesta al daño a los
superficie luminal del endotelio sinteti- vasos es la vasoconstricción de la luz de
za, acumula y secreta inhibidores de la las arteriolas, para minimizar la pérdi-
activación plaquetaria, inhibidores de da de sangre por el lugar de la lesión.
la coagulación y activadores de la fibri- La vasoconstricción es debida a la
nólisis (fig. 2). Sin embargo, cuando el secreción de serotonina y tromboxano
endotelio sufre agresiones externas, las A2 (TXA2) por parte de las plaquetas y
propiedades antitrombóticas se trans- del endotelio, que interaccionan con
forman en protrombóticas. Este cam- receptores en la superficie de las célu-
bio funcional se caracteriza por la las de la pared vascular.
secreción de factores activadores de las
plaquetas, exposición de fosfolípidos Plaquetas
aniónicos en la superficie externa de la
membrana que sirve de superficie para Las plaquetas o trombocitos son
la extensión del proceso de coagula- pequeñas células discoides (0,5-3 µm)

518
 Fisiología de la hemostasia

Fig. 2. Principales elementos derivados del endotelio que participan en la hemostasia.

ELAM: molécula de adhesión leucocito-plaqueta; FvW: factor von Willebrand; ICAM: molécula de adhesión
intercelular; REPC: receptor endotelial de proteína C.

anucleadas procedentes de la fragmen- veces bajo condiciones que incremen-

tación del citoplasma de los megacario- ten la demanda. La megacariopoyesis y
citos (80-150 µm). Éstos no sufren una la trombopoyesis están reguladas por
división celular completa, sino que la trombopoyetina (TPO), una gluco-
experimentan un proceso denominado proteína producida primariamente en
“endomitosis” o “endorreduplicación”, el hígado y en los riñones. Los niveles
creando una célula con un núcleo mul- circulantes de TPO están inversamente
tilobulado. Cada megacariocito produ- relacionados con la masa plaquetaria,
ce unas 2.000 plaquetas tras un un pro- puesto que las plaquetas contienen un
ceso de maduración medular que dura receptor que liga a la TPO con gran avi-
entre 4-5 días (véase capítulo 1). En dez y retira esta proteína de la circula-
situaciones basales, la trombopoyesis ción. Así, niveles elevados de plaquetas
compensa la destrucción plaquetaria se unirán a la TPO circulante, inhibien-
normal que tiene lugar en los macrófa- do así la síntesis de nuevas plaquetas al
gos del hígado y del bazo. Puesto que impedir la acción de la TPO sobre su
la vida media de las plaquetas es de célula diana (megacariocito).
unos 10 días, un adulto medio debe Una vez liberadas desde la médula
sintetizar aproximadamente 1 X 1011 ósea, las plaquetas pasan a la sangre y
plaquetas al día, un nivel de produc- sus niveles normales son de 150-400 X
ción que puede aumentar más de 10-20 109/l. No existe una reserva medular de

519
 E Fig. 3. Frotis de sangre
periférica en el que se observan
hematíes y dos plaquetas.

plaquetas, y normalmente el 80% de ren a elementos del subendotelio y

las mismas se encuentran circulando, y forman el tapón hemostático. Las pla-
el 20%, en la pulpa roja del bazo (fig. quetas pueden considerarse como un
3). La función principal de las plaque- gran almacén de moléculas bioactivas
tas es activarse cuando pasan por un que se depositan en sus diferentes grá-
endotelio dañado para formar agrega- nulos: gránulos alfa, gránulos densos y
dos. Rápidamente exhiben receptores lisosomas (tabla I). Estas moléculas esti-
de membrana y seudópodos, se adhie- mulan la coagulación, incrementan el

Tabla I. Contenido de los diferentes gránulos plaquetarios

Gránulos densos
Difosfato de adenosina (ADP)
Trifosfato de adenosina (ATP)
Serotonina
Calcio
Fosfato
Lisosomas
Enzimas hidrolíticas
Gránulos alfa
Proteínas adhesivas del plasma: fibrinógeno, factor von Willebrand, fibronectina,
vitronectina
Péptidos: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor 4 plaquetario,
trombospondina
Factores de la coagulación: factores V y XI, proteína S, cininógeno de alto peso molecular
(HMWK), fibrinógeno

520
 Fisiología de la hemostasia

E Fig. 4. A. Imagen al microscopio electrónico de varias plaquetas. B. Representación esquemática de la

organización ultraestructural de la plaqueta.

tono vascular y la permeabilidad, y fa- gina hacia el interior formando una

cilitan la reparación endotelial y de la intrincada red de canalículos, para
herida. Además, las plaquetas juegan aumentar el área de su superficie. La
un papel importante en la defensa an- membrana celular posee una parte
timicrobiana y regulan las reacciones externa rica en carbohidratos (glucocá-
inflamatorias. lix) y una bicapa de fosfolípidos (fig. 4).
La plaqueta está formada por una En la capa externa se distinguen varios
membrana, por las estructuras del cito- tipos de glucoproteínas que sirven de
esqueleto y por gránulos. La membra- receptores a los factores de coagula-
na es un complejo sistema que se inva- ción, entre las que cabe destacar:

521
 quedar al descubierto tras la activación
plaquetaria. Las estructuras del citoes-
queleto son esenciales para el cambio
de forma tras la activación. Los gránu-
los contienen componentes activos que
son secretados tras la activación plaque-
taria, y juegan un papel esencial en la
activación de la hemostasia y en el pro-
ceso de reparación vascular. Entre las
sustancias liberadas destacan el difosfa-
to de adenosina (ADP), el trifosfato de
adenosina (ATP) y la serotonina de los
gránulos densos; y la betatromboglobu-
lina, el FvW y los factores de crecimien-
to de los gránulos alfa (tabla I).

FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
PRIMARIA (fig. 5)

Iniciación (adhesión plaquetaria)

Las plaquetas no se adhieren a las

células vasculares endoteliales norma-
les, pero sí a las áreas del endotelio
dañado en las que existe exposición
del tejido conectivo subendotelial. Las
principales proteínas adhesivas involu-
cradas en la hemostasia primaria son
el FvW, el colágeno subendotelial y el
fibrinógeno. Además, las plaquetas se
pueden adherir a otros sustratos, como
la fibrina y el material aterosclerótico.
Fig. 5. Fases de la hemostasia primaria.
ADP: difosfato de adenosina; FvW: factor von Willebrand; El mecanismo de adhesión es altamen-
GP: glucoproteína; TxA2: tromboxano A2. te dependiente del flujo sanguíneo.
Así, bajo condiciones de alto flujo san-
guíneo (en arterias y microcirculación)
• Glucoproteína (GP) Ib/IX/V (recep- la adhesión plaquetaria está mediada
tor para el FvW). fundamentalmente por el FvW de alto
• GPIa/IIa (receptor para el coláge- peso molecular, que está unido, por
no). una parte, a colágeno subendotelial y,
• GPIIb/IIIa (receptor para el fibri- por otra, a su receptor plaquetario, la
nógeno). GPIb/IX/V. En condiciones de alto flujo,
también participa en la adhesión pla-
En la porción fosfolipídica se en- quetaria el receptor plaquetario
cuentra la fosfatidilserina de gran acti- GPIIb/IIIa (fundamental para la agrega-
vidad procoagulante, que sólo actúa al ción plaquetaria). En vasos de mayor

522
 Fisiología de la hemostasia

tamaño y menor velocidad de flujo la secreción de sustancias activas por

sanguíneo (venas), la adhesión pla- parte de las plaquetas (ADP, FvW, fibri-
quetaria está mediada por la interac- nógeno, trombospondina) multiplica
ción directa del receptor plaquetario la adhesión y la agregación plaqueta-
GPIa/IIa con colágeno. rias, favorece la coagulación plasmáti-
La adhesión plaquetaria determina ca (factor V, fibrinógeno) e incrementa
una serie de modificaciones morfoló- el tono vascular y la vasoconstricción
gicas que facilitan la secreción y la (serotonina). La secreción plaquetaria
agregación plaquetaria, y que inicial- puede monitorizarse mediante la
mente son reversibles. Las plaquetas cuantificación de productos granulares
discoides se convierten en esféricas, específicos o mediante la expresión de
aparecen seudópodos, se centralizan marcadores de gránulos en la superfi-
los gránulos y se ponen en contacto cie de la plaqueta, como la selectina-P,
con invaginaciones de la membrana, que refleja la secreción de gránulos
lo que ocasiona la secreción de sustan- alfa. Las plaquetas también sintetizan
cias activas que amplifican el proceso moléculas farmacológicamente activas,
de activación plaquetaria. La libera- como el TxA2 a partir de ácido araqui-
ción de ADP por las plaquetas adheri- dónico y el factor activador plaqueta-
das, así como por el endotelio dañado rio. Estas sustancias se unen a recepto-
y los hematíes, provoca la adhesión de res específicos en otras plaquetas y las
nuevas plaquetas, formando el tapón reclutan en el trombo.
hemostático primario, con lo que en
pequeñas heridas el sangrado cesa en Perpetuación (agregación
pocos minutos. plaquetaria y actividad
procoagulante)
Extensión (activación
plaquetaria) El complejo glucoproteico IIb/IIIa es
el receptor más abundante de la super-
La activación plaquetaria es un com- ficie plaquetaria, con unas 80.000
plejo proceso que se inicia en la super- moléculas por plaqueta. La GPIIb/IIIa no
ficie de la célula, a expensas de la in- se une al fibrinógeno en las plaquetas
teracción de un agonista con su re- no estimuladas. Sin embargo, tras la
ceptor plaquetario. Paralelamente al activación plaquetaria (por ejemplo,
proceso de adhesión, el sistema de la por trombina, colágeno o ADP), la
coagulación, activado por el daño GPIIb/IIIa sufre un cambio conformacio-
endotelial, genera pequeñas cantida- nal que la convierte en un receptor de
des de trombina. Ésta y el colágeno, gran afinidad para el fibrinógeno. Éste
junto con la elevada concentración forma así puentes entre plaquetas
local de ADP, provocan la degranula- adyacentes, dando lugar, finalmente, a
ción de las plaquetas del tampón la agregación plaquetaria. Al mismo
hemostático primario. Una vez activa- tiempo, los fosfolípidos de la membra-
da, la plaqueta secreta el contenido de na de la plaqueta sufren una trasloca-
los gránulos alfa y de los densos y, en ción, exponiendo la fosfatidilserina car-
una segunda etapa, libera el conteni- gada negativamente en la superficie
do de los lisosomas y los productos de externa de la membrana plaquetaria.
oxidación del ácido araquidónico. Así, La fosfatidilserina como superficie cata-

523
 lítica actúa como un elemento clave ria y de restablecer el flujo sanguíneo.
para la activación de los factores de la Estos procesos son dinámicos y están
coagulación, y refleja la interrelación estrictamente regulados, y su alteración
existente entre la activación plaqueta- puede ocasionar episodios tanto hemo-
ria y la de la cascada de la coagulación. rrágicos como trombóticos.
Los procesos de adhesión, activa-
ción y agregación plaquetaria están Factores de coagulación (tabla II)
limitados por:
Todos los factores de la coagula-
• El flujo de la sangre, que retira ción excepto el FvW se sintetizan en el
las plaquetas adheridas y diluye hígado y circulan en la sangre periféri-
la concentración de ADP. ca, salvo el factor tisular, que se en-
• La actuación de enzimas plasmá-
cuentra en membranas de ciertas célu-
ticas, que degradan el ADP a ade-
las. Los factores V, XI y XIII también se
nosina, reduciendo así la agrega-
encuentran en plaquetas. Los factores
ción plaquetaria.
II, VII, IX y X, y las proteínas C y S nece-
• La producción por las células
sitan de la vitamina K para que sean
endoteliales de prostaciclina
completamente funcionantes. Esta
(PGI2) a partir de ácido araquidó-
vitamina participa en la gammacarbo-
nico, que actúa como un potente
xilación de los residuos de ácido glutá-
inhibidor plaquetario.
mico de estas proenzimas, lo que per-
mite (a través del calcio) la unión de
HEMOSTASIA SECUNDARIA O estos factores a los fosfolípidos de las
COAGULACIÓN superficies celulares (fig. 6). De esta
manera, las reacciones entre factores,
La coagulación es el conjunto de que en fase líquida serían muy poco
reacciones bioquímicas que conducen a eficientes, se realizan sobre superficies
la transformación del fibrinógeno (solu- fosfolipídicas (membranas de plaque-
ble) en fibrina (insoluble), lo que da tas y, en menor medida, de células
estabilidad al trombo tras la lesión de endoteliales) y forman complejos enzi-
un vaso. En el proceso de la coagulación máticos que aumentan mucho la efi-
intervienen una serie de complejos ciencia de la reacción.
enzimáticos en los que, además de la Los factores de coagulación se pue-
enzima y el sustrato, es necesaria la pre- den agrupar en los cuatro grupos que
sencia de cofactores proteicos, fosfolípi- se exponen a continuación.
dos y calcio, que interaccionan entre sí
para acelerar la velocidad de la reacción
y aumentar su eficacia. Pero las reaccio-
Zimógenos o
nes procoagulantes que conducen a la enzimas proteolíticas
formación de fibrina deben estar en un
perfecto equilibrio con: 1) reacciones La mayor parte de los factores de la
limitantes anticoagulantes que impidan coagulación son proteínas que se
la acción incontrolada de los factores de encuentran en la sangre como zimóge-
coagulación activados y eviten una coa- nos inactivos y que pueden ser trans-
gulación generalizada, y 2) reacciones formados en enzimas con actividad
fibrinolíticas, que se encarguen de elimi- serín proteasa al escindirse péptidos
nar la fibrina cuando ya no sea necesa- específicos de la molécula inicial (fac-

524
 Fisiología de la hemostasia

Tabla II. Factores de la coagulación

Fibrinógeno (factor I) Sustrato; glucoproteína adhesiva

Protrombina (factor II) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor tisular (factor III) Cofactor
Iones calcio (factor IV) Cofactor
Factor V (proacelerina) Cofactor
Factor VII (proconvertina) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor VIII (factor antihemofílico A) Cofactor
Factor IX (factor antihemofílico B) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor X (factor Stuart) Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Factor XI (factor antihemofílico C) Zimógeno; serín proteasa
Factor XII (factor Hageman) Zimógeno; serín proteasa; factor de contacto
Factor XIII (factor estabilizador de fibrina) Zimógeno; transglutaminasa
Precalicreína (factor Fletcher) Zimógeno; serín proteasa
Cininógeno de alto peso molecular (factor Cofactor
Fitzgerald)

Inhibidores de coagulación
Antitrombina Serpina
Proteína C Zimógeno; serín proteasa; vitamina K
Proteína S Cofactor; vitamina K
Inhibidor de las vías del factor tisular (TFPI) Inhibidor tipo Kunitz
Trombomodulina Cofactor de receptor

Fig. 6. La carboxilación inducida por la vitamina K permite la unión a fosfolípidos de membrana en

presencia de calcio.

525
 tores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicreí- • El factor tisular (FT) y la trombo-
na). Al activarse el factor, se le asigna modulina (TM) son proteínas de
el sufijo “a”. Estas reacciones se reali- membrana que actúan en los
zan de forma encadenada, de manera complejos FVII a -FT-factor X y
que el producto de la primera reacción trombina-TM-proteína C.
funciona como enzima que va a activar • El cininógeno de alto peso mole-
al zimógeno de la segunda, y así suce- cular (HMWK) transporta a la pre-
sivamente. Cada enzima activará un calicreína y al factor XI, intervi-
zimógeno y producirá una secuencia niendo en la formación del com-
de reacciones, en las cuales el produc- plejo enzimático con el factor XII.
to activado sirve para la activación de • La proteína S actúa de cofactor
la siguiente enzima, lo que aumenta la de la proteína C, un inhibidor de
velocidad y la eficacia de reacción de la coagulación.
manera exponencial. Por ejemplo, un
pequeño número de moléculas de fac- Fibrinógeno y factor XIII
tor VIIa activará muchas moléculas de
factor X, que a su vez generarán canti- El fibrinógeno, uno de los mayores
dades incluso mayores de trombina constituyentes del plasma, está forma-
(factor IIa), que convertirá el fibrinóge- do por tres parejas de cadenas poli-
no en fibrina. La función de estas enzi- peptídicas (alfa, beta y gamma), uni-
mas se ve facilitada por la formación das por puentes disulfuro. La trombi-
de complejos macromoleculares, como na hidroliza la molécula de fibrinóge-
el complejo tenasa, que activa el factor no en las cadenas alfa y beta, liberán-
X, y el complejo protrombinasa, que dose así los monómeros de fibrina al
produce trombina (factor IIa). lisar los fibrinopéptidos A y B (FPA,
FPB). De esta manera, tiene lugar la
Cofactores formación espontánea de polímeros
de fibrina, inicialmente unidos por
Además de los precursores de serín interacciones no covalentes que pasan
proteasas, hay otras proteínas que no a covalentes por acción del factor
tienen actividad por sí mismas, pero XIIIa. Éste induce con ello la formación
que actúan como cofactores en los de un coágulo de fibrina con mayor
complejos enzimáticos, con lo que resistencia química y mecánica a la
aumenta la eficiencia de la reacción. fibrinólisis. El resultado final del pro-
Estos cofactores son: ceso es una malla de fibrina hemostá-
tica y relativamente estable.
• Los factores V y VIII que tras ser
activados por la trombina forman Factor von Willebrand
parte de los complejos tenasa (fac-
tor VIIIa-factor IXa-factor X) y pro- El FvW es una GP de alto peso
trombinasa (factor Va-factor Xa- molecular sintetizada por las células
factor II). El calcio y los fosfolípidos endoteliales como una molécula de
presentes en la superficie de la 220.000 dalton, de la que se escinde un
membrana de las plaquetas y, en péptido, quedando reducida a 200.000
menor medida, de células endote- dalton, unidad denominada “protóme-
liales intervienen también en la ro”. En el interior de las células endote-
activación de estos complejos. liales, los protómeros se unen por

526
 Fisiología de la hemostasia

Fig. 7. Representación
esquemática de los lugares
de unión del factor von
Willebrand (FvW).
GP: glucoproteína.

puentes disulfuro para formar estructu- Las funciones del FvW son dobles
ras más complejas, que denominamos (fig. 7):
“multímeros” y que llegan a alcanzar
hasta 14.000.000 dalton. El FvW es tam- • Por una parte, y como ya hemos
bién producido por los megacariocitos señalado anteriormente, está im-
y queda almacenado en el interior de plicado en la adhesión de las pla-
los gránulos alfa plaquetarios. Las célu- quetas al subendotelio vascular,
las endoteliales segregan el FvW tanto función que llevan a cabo exclusi-
al plasma, por efecto de la vasopresina, vamente los multímeros de alto
una hormona hipotalámica, como a la peso molecular.
pared vascular, donde se deposita • Por otra, es el encargado de
inmediatamente en el subendotelio. mantener los niveles plasmáticos
Tras su secreción por las células endote- de factor VIII, el cual circula en el
liales y durante la circulación por el plasma formando un complejo
plasma, los multímeros de FvW se escin- con el FvW. Cualquier tipo de
den en subunidades de menor tamaño multímero puede unirse al factor
por una metaloproteasa plasmática VIII y la actividad plasmática pro-
específica, el ADAMTS-13. coagulante de este factor es pro-

527
 porcional a la cantidad de FvW • La vía extrínseca se activa por FT
circulante. expuesto en el sitio de la lesión
(tromboplastina en el tiempo de
Fisiología de la coagulación protrombina [TP]).

Tradicionalmente, en la cascada de Aunque la clásica cascada ha sido

la coagulación se han considerado dos útil para la interpretación de las prue-
vías de activación: la intrínseca y la bas clínicas de coagulación más em-
extrínseca, que convergen en la activa- pleadas (TP y TTPA), no es fiel ni exac-
ción del factor X, que como compo- ta desde el punto de vista fisiológico.
nente de la protrombinasa convierte la Actualmente, se reconoce que la
protrombina en trombina, y así se generación o exposición del FT en el si-
genera la fibrina (fig. 8): tio de la lesión, y su interacción con el
factor VII, es el episodio fisiológico pri-
• La vía intrínseca se inicia por la mario en el inicio de la coagulación, y
exposición de la sangre a una que componentes de la vía intrínseca
superficie cargada negativamente (por ejemplo, factores VIII, IX y XI) son
(como caolín o sílice en el tiempo responsables de la amplificación del
de tromboplastina parcial activa- proceso sólo después de que una
do [TTPA]). pequeña cantidad de trombina ha sido

Fig. 8. Modelo clásico de cascada de coagulación (vías intrínseca y extrínseca) y participación de los
factores en las pruebas de coagulación más empleadas: tiempo de protrombina (TP; vía extrínseca) y
tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA; vía intrínseca).
HMWK: cininógeno de alto peso molecular; PK: precalicreína; FT: factor tisular.

528
 Fisiología de la hemostasia

generada. Así, el factor desencadenan- glutámico, siendo este último paso con-
te para la activación de la coagulación secuencia de la acción de la vitamina K
es el FT, un receptor transmembrana sobre los factores dependientes de la
para el factor VII. El FT no está presen- misma. La trombina, además, actúa
te normalmente en la sangre, y sólo como un mecanismo amplificador, ya
aparece en componentes celulares que que favorece la activación de plaque-
se exponen al torrente sanguíneo tras tas, del factor XI y de los cofactores VIII
la ruptura del vaso, o como expresión y V. También esta enzima se encarga de
aberrante en monocitos y en células activar el factor XIII, con lo que se ligan
endoteliales activadas por las citocinas covalentemente los monómeros de
que se generan en los procesos infla- fibrina para dar lugar a una retícula
matorios o la sepsis. El FT se une a tra- insoluble y resistente a la degradación
zas del factor VIIa (1-2% del factor VII (fig. 9). Adicionalmente, la trombina se
se encuentra en forma activa), forman- une a receptores acoplados a proteínas
do el complejo FT-factor VIIa, que tiene G presentes en el endotelio, linfocitos,
actividad proteolítica; además, el com- monocitos, macrófagos y neutrófilos,
plejo FT/factor VII es capaz de autoacti- manteniendo así la hemostasia a nivel
varse a FT-factor VII a. Este complejo local y proporcionando un mecanismo
transforma al factor X en factor Xa y al de activación inflamatoria.
factor IX en factor IXa (fase de inicia- La llamada “vía intrínseca de la coa-
ción). El factor IXa forma un complejo gulación” juega un papel menor en la
con el VIIIa, fosfolípidos, calcio y el fac- fisiología de la hemostasia. Tras el con-
tor X (complejo tenasa), generando tacto de la sangre con una superficie
factor Xa de forma 50 veces más efi- cargada negativamente (como el colá-
ciente que por el complejo FT-factor geno subendotelial), el factor XII se
VIIa-factor X. El factor Xa, producido activa y el XIIa activa a la precalicreína.
por cualquiera de las dos fuentes, La calicreína formada junto con el cini-
forma un complejo con el factor V a, nógeno de alto peso molecular amplifi-
fosfolípidos, calcio y el factor II o pro- can la activación del factor XII, que a su
trombina (complejo protrombinasa) vez activa al XI. Las deficiencias de pre-
para la generación de trombina (fac- calicreína, de cininógeno y de factor XII
tor IIa). Se producen trazas de trombina no provocan problemas hemostáticos,
que causan una retroactivación con la aunque sí conllevan una prolongación
activación de los factores V, VIII y XI. del TTPA, prueba biológica que se em-
Ésta es esencial para que los complejos plea en la evaluación prequirúrgica. Sin
catalíticos tenasa y protrombinasa embargo, la mayor parte del factor XI
generen cantidades suficientes de fac- se va a activar por trazas de trombina,
tor Xa y de trombina, respectivamente, y este factor activa al IX, amplificándo-
para soportar la formación del coágulo se así el proceso, como se ha descrito
con la transformación de fibrinógeno anteriormente. El descubrimiento de la
(factor I) en fibrina (factor Ia; fase de activación del factor XI de forma inde-
propagación) (fig. 9). La generación de pendiente del XII ayuda a clarificar el
trombina es mucho mayor en la super- papel de este factor en la vía intrínseca
ficie plaquetaria; la unión de los facto- y explica por qué pacientes con déficit
res VII, IX, X y II a la superficie celular se grave de factor XI, a diferencia de
realiza por la presencia de complejos otros factores de contacto, sí sufren
de calcio, fosfolípidos y ácido dicarboxi- diátesis hemorrágica.

529
 Fig. 9. Representación esquemática de la cascada de coagulación e iniciación de la formación del coágulo
mediada por factor tisular (FT); interacciones entre las vías y papel de la trombina en el mantenimiento de
la cascada por mecanismos de retroactivación de factores de coagulación.
FL: fosfolípidos; Kin: cininógeno de alto peso molecular; PK: precalicreína; PT: protrombina.

Según estos nuevos hallazgos, se de la trombina de activar directamen-

ha propuesto un nuevo modelo para te al factor XI, que a su vez activaría
el mecanismo de la coagulación san- al IX (fig. 10).
guínea, más simple que el tradicional
de las cascadas, y en el cual no se MECANISMOS DE CONTROL Y
hace distinción entre las vías extrínse-
FINALIZACIÓN DEL PROCESO DE
ca e intrínseca. La coagulación se ini-
ciaría mediante la exposición del FT, LA COAGULACIÓN
que se uniría al factor VIIa para acti-
var a los factores IX y X: a concentra- Las interacciones entre las plaquetas
ciones altas de FT, el factor X sería activadas y la cascada de coagulación
activado principalmente por el com- ocasionan una respuesta hemostática
plejo FT-factor VII a; sin embargo, a rápida y localizada en el sitio de la
concentraciones inferiores de FT, iría lesión. Pero podría ser potencialmente
adquiriendo importancia la activa- dañina, ya que la capacidad procoagu-
ción del factor X por el complejo te- lante de 1 ml de sangre es suficiente
nasa, originado gracias a la capacidad para coagular todo el sistema circulato-

530
 Fisiología de la hemostasia

Fig. 10. Nuevo modelo de la coagulación.

F: factor; FT: factor tisular.

rio, ocasionando trombosis, inflamación especialmente trombina, y factor Xa,

vascular y lesión tisular. Para evitarlo, aunque también en menor medida
existe un riguroso mecanismo de con- inhibe a los factores IXa, XIIa, XIa, cali-
trol que incluye factores como la dilu- creína y plasmina. La unión a la AT de
ción de los procoagulantes en el flujo la heparina exógena o de heparinoides
sanguíneo, la retirada de factores acti- endógenos a través de una secuencia
vados por el sistema reticuloendotelial, de pentasacáridos produce un cambio
especialmente en el hígado, y el control conformacional en la molécula de AT,
de los procoagulantes activados y de las que acelera la inactivación de los facto-
plaquetas por los mecanismos antitrom- res en 1.000 a 4.000 veces (véase fig. 7,
bóticos naturales (véase más adelante). capítulo 30). El sistema endotelial recu-
La fase de finalización del proceso bierto de heparán sulfato condiciona
de coagulación incluye dos inhibidores que la superficie celular esté cubierta
enzimáticos circulantes, la antitrombi- con AT activada, y así inactiva rápida-
na y el inhibidor de la vía del factor mente cualquier exceso de trombina
tisular (TFPI), y un proceso dependien- en la circulación general, protegiendo
te de la coagulación, ya que precisa de de este modo a la pared vascular de la
la trombina, el sistema de la proteína formación del trombo.
C. Además, la prostaciclina, el TxA2, y
el óxido nítrico (ON) modulan la reacti- Proteínas C y S
vidad vascular y plaquetaria.
A medida que progresa el trombo,
Antitrombina la trombina se una a la TM, una proteí-
na integral de membrana de la superfi-
La antitrombina (AT) es el principal cie endotelial. La unión de la trombina
inactivador fisiológico de las proteasas a la TM induce un cambio conformacio-
serínicas generadas durante la activa- nal en la primera, lo que cambia la es-
ción del sistema de la coagulación. pecificidad de su sustrato, de manera
Neutraliza la mayor parte de las enzi- que adquiere habilidad de activar la
mas en la cascada de la coagulación, proteína C, serín proteasa sintetizada

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 en el hígado y dependiente de vitami- La proteína S circula en dos formas.
na K. La trombina queda así bloquea- En la libre es activa como anticoagu-
da para la activación plaquetaria o la lante; en la forma unida, da lugar a un
escisión del fibrinógeno. La activación complejo con la proteína C4b del siste-
de la proteína C por el complejo trom- ma del complemento y es inactiva fun-
bina-TM se potencia por un receptor cionalmente. La proteína de unión C4b
endotelial para la proteína C (REPC). es un reactante de fase aguda, cuya
La proteína C activada, en asociación concentración aumenta en estados
con la proteína S sobre la superficie inflamatorios; por ello, la actividad de
fosfolipídica de las células, inactiva a la proteína S libre está reducida en
los factores Va y VIIIa, y así inactiva los estas condiciones, lo que aumenta las
complejos protrombinasa y tenasa, res- posibilidades de trombosis.
pectivamente (fig. 11). El factor V Lei-
den es un factor V que presenta un Inhibidor de la vía del factor
cambio aminoacídico que lo hace resis- tisular
tente a la inactivación por la proteína C,
lo que resulta en un estado de hiper- El TFPI es un inhibidor con efecto
coagulabilidad y tendencia a la trom- doble: por una parte, se une al com-
bosis (véase capítulo 30). plejo FT/factor VIIa para impedir que

Fig. 11. Mecanismo fisiopatológico del sistema de la proteína C. La trombina se une a un receptor endote-
lial, la trombomodulina, y este complejo (junto al receptor endotelial de proteína C) sirve de sitio de
anclaje para la proteína C. Ésta se activa, y la proteína S sirve de cofactor para la inactivación de los fac-
tores Va y VIIIa, limitando así la producción de trombina.

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 Fisiología de la hemostasia

actúen sobre sus sustratos los factores Óxido nítrico y prostaciclina

IX y X y, por otra, inhibe también di-
rectamente al factor Xa. De hecho, el El ON se forma a partir de la L-argi-
complejo TFPI/factor Xa es un inhidor nina en células endoteliales, por medio
más eficaz del FT/factor VII a que el de la ON sintasa. Este agente causa
TFPI solo, posiblemente mediante la vasodilatación e inhibe la adhesión
formación de un complejo grande plaquetaria. El ON es destruido rápida-
que comprende TFPI/factor Xa/FT/fac- mente tras su unión a la hemoglobina,
tor VIIa. Con ello, el factor Xa ejerce por lo que funciona como una hormo-
un mecanismo de retroalimentación na local (paracrina). Además, la prosta-
negativa sobre su propia producción. ciclina derivada de las células endote-
Así, con la inhibición del complejo liales próximas al endotelio dañado
FT/factor VIIa, sólo se puede producir también bloquea la agregación pla-
factor IXa y Xa a través de la acción del quetaria y antagoniza la vasoconstric-
XIa, que se generaría por la acción de ción mediada por TxA2.
la trombina sobre el factor XI al final
de la cascada (fig. 12).
ELIMINACIÓN DEL COÁGULO Y
El TFPI se sintetiza fundamental-
mente en el endotelio microvascular. FIBRINÓLISIS
Su concentración plasmática, a dife-
rencia de la de la AT, es baja, circulan- Inmediatamente durante la forma-
do el 20% en plasma en asociación a ción del coágulo, se pone en marcha
lipoproteínas, mientras que la mayor un mecanismo para la lisis del coágulo
parte se encuentra asociado a los gli- y la restauración de la estructura del
cosaminoglicanos de la superficie vaso. Esta función la realiza la enzima
endotelial. La concentración plasmáti- plasmina, que se forma a partir del
ca de TFPI aumenta tras la administra- plasminógeno por acción del activador
ción intravenosa de heparina, lo que tisular del plasminógeno (t-PA) y, en
puede contribuir al efecto antitrombó- menor medida, por el activador del
tico de este fármaco. plasminógeno urinario (o urocinasa).

Fig. 12. Esquema representativo de la inhibición dual del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
sobre el complejo factor tisular (FT)/factor VIIa y también directamente sobre el factor Xa.

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 El plasminógeno embebido en el coá- membrana y así se activa al unirse
gulo se transforma así en plasmina, al plasminógeno en la superficie
que degrada la fibrina. celular para generar plasmina.
La plasmina tiene una especificidad
de sustrato amplia y, además de la fibri- El sistema de plasminógeno/activa-
na, escinde al fibrinógeno y a una serie dores del plasminógeno es complejo, y
de proteínas plasmáticas y factores de se asemeja a la cascada de la coagula-
la coagulación. La plasmina escinde la ción. La actividad de la plasmina es
fibrina polimerizada en múltiples sitios regulada por células endoteliales que
y libera productos de degradación de la secretan activadores (t-PA y activador
fibrina (PDF), entre ellos el dímero D tipo urocinasa) e inhibidores de la fi-
(dos dominios D de la fibrina estabiliza- brinólisis (fig. 13).
dos por el factor XIIIa).
Existen dos tipos fundamentales de Inhibidores de la fibrinólisis
activadores del plasminógeno (fig. 13):
La actividad profibrinolítica del t-PA
• t-PA: es una enzima liberada por
está regulada a su vez por medio de
las células endoteliales bajo esti-
dos inhibidores: el inhibidor endotelial
mulación de varias sustancias,
del activador del plasminógeno (PAI) y
entre las que se encuentra la
el inhibidor de la fibrinólisis activado
trombina. Circula en plasma como
por trombina (TAFI). La formación de
un complejo con su inhibidor
natural, PAI-1, y es eliminado rápi- estos dos inhibidores está estimulada
damente por el hígado. De forma por la trombina, lo que contribuye a
análoga al complejo protrombíni- modular la fibrinólisis incontrolada. Por
co, la generación de plasmina por otra parte, la plasmina que escapa del
el t-PA tiene lugar de forma ópti- coágulo al plasma se inactiva rápida-
ma sobre la superficie del coágulo mente por la alfa-2 antiplasmina, limi-
de fibrina, lo que aumenta su efi- tando así su acción al coágulo local.
ciencia catalítica en cientos de ve-
ces, mientras que es escasa cuan- • PAI-1: es sintetizada por células
do el t-PA está circulante. endoteliales y plaquetas. Los pa-
• Urocinasa: es el segundo activador cientes con deficiencias en PAI-1
fisiológico del plasminógeno. Está tienen una diátesis hemorrágica
presente en altas concentraciones en general relacionada con trau-
en la orina. Mientras que el t-PA es matismos o cirugía. El PAI-2 es
el responsable de iniciar la fibrinó- sintetizado por leucocitos y pla-
lisis intravascular, la urocinasa es el centa (incremento de niveles en
principal activador de la fibrinólisis el embarazo). Es menos efectivo
en el compartimento extravascu- como inhibidor que el PAI-1.
lar. La urocinasa es liberada por las • Alfa-2-antiplasmina: es secretada
células epiteliales de los conduc- por el hígado y también está pre-
tos, que deben mantenerse libres sente en plaquetas. Es muy efecti-
de fibrina, como los túbulos rena- va en la activación de la plasmina
les o los conductos de las glándu- tanto en el trombo como circu-
las salivales y mamarias. La uroci- lante. Al existir niveles menores
nasa se une a un receptor de en la circulación de antiplasmina

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 Fisiología de la hemostasia

Fig. 13. Interrelación entre la cascada de coagulación y el sistema de fibrinólisis, con activación
secuencial de proteínas y regulación por parte de inhibidores de las reacciones.
F: factor; FT: factor tisular; PAI: inhibidor del activador del plasminógeno; t-PA: activador tisular del plasminógeno;
TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina; UK: urocinasa.

que de plasminógeno, no es ca- retrasada. Desde un punto de

paz de inhibir la generación de vista fisiológico, tras la unión de
plasmina si ésta se lleva a cabo en trombina a la TM, el complejo
gran cantidad. trombina-TM activará la proteína
• TAFI: es un sustrato fisiológico del C para inhibir la cascada de coa-
complejo trombina-TM. Al igual gulación, y también activará el
que con la proteína C, la activa- TAFI, protegiendo así al coágulo
ción de TAFI por el complejo formado de una degradación pre-
trombina-TM es aproximadamen- matura. De este modo, pacientes
te 1.000 veces más rápido que con hemofílicos (déficit de factor VIII)
la trombina libre. El TAFI activado y/o con deficiencias del XI pueden
funciona como inhibidor de la tener sangrado no sólo en rela-
fibrinólisis, al disminuir los sitios ción con el déficit de factores de
en la fibrina en los que el plasmi- coagulación sino también por una
nógeno se puede incorporar al pobre activación del TAFI por la
coágulo, lo que ocasiona una lisis menor generación de trombina.

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