FENITOINA

DESCRIPCION

La fenitoína es una hidantoína que se utiliza por vía oral y parenteral como anticonvulsivo. Se prescribe
en el tratamiento profiláctico de las convulsiones tónico-clónicas (gran mal) y crisis parciales con
sintomatología compleja (crisis psicomotoras). La fenitoína se puede utilizar como monofármaco o en
combinación con otros fármacos anticonvulsivantes como el fenobarbital. También se puede utilizar para
prevenir las convulsiones que se presentan durante la cirugía pero no se utiliza en las ausencias (pequeño
mal).

La fenitoína ha sido empleada en muchas otras condiciones incluyendo el tratamiento del dolor
neuropático y arritmias cardíacas asociadas a un aumento del intervalo QT o producidas por el digital. El
manejo clínico de la fenitoína es mas complicado que el de otros anticonvulsivantes debido a que posee
una farmacocinética no lineal, se une en gran medida a las proteínas del plasma y muestra una alta
variabilidad interindividual en su biodisponibilidad.

Mecanismo de acción: los fármacos anticonvulsivantes elevan el umbral de las convulsiones y/o reducen
la intensidad de la descarga. La fenitoína ejerce su efecto limitando la difusión de las descargas y su
propagación a diferencia del fenobarbital y de la carbamazepina que elevan el umbral de las convulsiones.
Por este motivo, la fenitoína es menos eficaz previniendo las convulsiones producidas por fármacos o las
convulsiones electroinducidas. Los efectos de la fenitoína están relacionados con su acción sobre los
canales de sodio de la membrana de la célula neuronal. La fenitoína ejerce sus efectos anticonvulsivantes
con menos efectos sedantes que el fenobarbital. En grandes dosis, la fenitoína se muestra excitatoria e
induce convulsiones. Por sus efectos sobre los canales de sodio, la fenitoína es ligeramente antiarrítmica,
actuando sobre las fibras de Purkinje.

Farmacocinética: la fenitoína se administra por vía oral y parenteral. En ambas formas, la fenitoína se
puede presentar como ácido o como sal sódica, debiéndose tener en cuenta que la sal sódica contiene un
8% de fármaco inactivo, de modo que al pasar del uno al otro hay que reajustar la dosis. Si al pasar de la
sal sódica al ácido no se redujera la dosis en un 8% podría producirse toxicidad. Las formulaciones de
fenitoína son, por lo general, biodisponibles en un 90-100%, si bien la absorción varía según las diferentes
formulaciones. En general la absorción es lenta debido a la baja solubilidad de la fenitoína. Las
concentraciones máximas en el plasma se alcanzan a las 1.5 a 6 horas con las formulaciones "normales"
mientras que en las formulaciones retardadas, el pico se alcanza a las 12 horas. Es importante tener en
cuenta cuando se utiliza una suspensión de fenitoina que los alimentos reducen la biodisponibilidad de
una forma significativa. La fenitoína se une extensamente a las proteínas del plasma (90-95%) aunque
este porcentaje puede ser menor en los pacientes con hipoproteinemia o en los sujetos con insuficiencia
renal.

La fenitoína atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la

saliva, el semen, la bilis y los fluidos gastrointestinales. Las concentraciones del fármaco en el cerebro y
en el LCR son idénticas a las concentraciones en sangre a los 10-20 minutos de una dosis intravenosa. El
volumen de distribución de la fenitoína en condiciones de equilibrio ("steady state") es de 0.75 L/kg. Los
neonatos y los prematuros muestran un volumen de distribución algo mayor.

La fenitoína atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. En las mujeres embarazadas, las
concentraciones fetales de fenitoína son idénticas a las de la madre.

En los pacientes con insuficiencia hepática, al aumento de la bilirrubina en la sangre puede desplazar a la
fenitoína de su unión a las proteínas, aumento la proporción de fármaco libre. En otras condiciones de
hipoalbuminemia (grandes quemados, síndrome nefrótico, malnutrición, etc) también puede hacer un
exceso de fenitoína libre.

El metabolismo de la fenitoína presenta una elevada variabilidad. En efecto, este fármaco es uno de los
pocos que pueden saturar la capacidad metabólica del hígado a concentraciones terapéuticas. Por debajo
del punto de saturación, el metabolismo de la fenitoína es linear, siguiendo un proceso de primer orden.
Sin embargo, cuando se alcanza o sobrepasa el punto de saturación, la eliminación de la fenitoína es
mucho más lenta y tiene lugar mediante un proceso de orden cero. Por este motivo, la semi-vida de
eliminación es la fenitoína es muy variable y puede oscilar entre las 7 y 42 horas para el mismo paciente,
dependiendo de numerosos factores. Por otra parte, pequeños incrementos en las dosis pueden producir
grandes elevaciones de los niveles plasmáticos si se alcanza el punto de saturación. Se recomienda, por
tanto, la monitorización de los niveles plasmáticos.

Cuando se metaboliza, la fenitoína produce metabolitos inactivos. El aclaramiento de la fenitoína es bajo

y, además, está influenciada por varios factores. Así una fiebre de 40º C durante mas de 24 horas puede
inducir las enzimas hepáticas acelerando el metabolismo de la fenitoína y su eliminación. Por el contrario
las enfermedades hepáticas reducen el metabolismo del fármaco y su eliminación o, paradójicamente si
la cantidad de fármaco unida a las proteínas del plasma se reduce, al aumentar las concentraciones de
fármaco libre puede aumentar su eliminación. Por vía renal solo se elimina el 5% de la dosis administrada.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas y la epilepsia de sintomatología compleja:

Dosis intravenosa inicial:

 Adultos, adolescentes, niños y neonatos: como los efectos antiepilépticos de la fenitoína no se

manifiestan de inmediato es conveniente administrar previamente o concomitantemente una
benzodiazepina (p.ej. lorazepam o diazepam). En los pacientes en los que se administra fenitoína
por primera vez, se recomiendan una dosis única de 15 a 20 mg/kg mediante una inyección
intravenosa lenta o por infusión. Algunos especialistas recomiendan una dosis adicional de 5 a 10
mg/kg i.v. si la dosis inicial no termina con las convulsiones, pero otros prefieren utilizar otros
anticonvulsivantes. La dosis inicial máxima no debe ser superior a los 30 mg/kg. El tratamiento de
mantenimiento debe iniciarse en las siguientes 12 horas

Dosis de mantenimiento por vía oral o intravenosa:

  Adultos: las dosis de fenitoína pueden ser muy variables: en la mayor parte de los pacientes las
dosis de mantenimiento pueden oscilar entre 4 y 7 mg/kg/día, por vía oral o intravenosa,
repartidos entre 2 o 3 administraciones. En el caso de las formulaciones de liberación sostenida,
puede ser suficiente una única administración. Es recomendable la monitorización de los niveles
plasmáticos
 Adolescentes, niños y bebés: inicialmente 5 mg/kg/día por vía oral o intravenosa, en dos
administraciones. Estas dosis se deberán reajustar en función de la respuesta clínica y de las
concentraciones plasmáticas. Las dosis usuales oscilan entre 8-10 mg/kg/día por vía oral o i.v. para
los niños de 6 meses a 3 años, entre 7.5-9 mg/kg/día por vía oral o i.v. para los niños de 4 a 6 años
y de 6-7 mg/kg/día para niños de 10 a 16 años. La frecuencia de las administraciones debe ser de
2 a 3 veces al día según los pacientes a intervalos iguales. Monitorizar las concentraciones
plasmáticas
 Neonatos: inicialmente 5 mg/kg/día por vía oral o i.v. en dos administraciones. Las dosis usuales
oscilan entre 5 y 8 mg/kg/día en 2 veces. Algunos pacientes necesitan que estas dosis de
administren en tres veces

En el caso de situaciones de emergencia, utilizar la fenitoína intravenosa.

Para la prevención de convulsiones debidas a condiciones específicas (p.ej. durante al neurocirugía):

Administración intravenosa:

 Adultos, adolescentes y niños: la dosis inicial debe ser de 10—20 mg/kg mediante infusión
intravenosa que no debe exceder los 50 mg/ml en suero salino normal. Las dosis de
mantenimiento suelen ser de 4-6 mg/kg/día repartidos en 2 o más veces

Prevención de las convulsiones en la hipertensión del embarazo:

Administración oral e intravenosa:

 Mujeres adultas: el sulfato de magnesio es el fármaco de primera elección. Sin embargo, en algún
caso se han utilizado unas dosis de 1000 mg de fenitoína intravenosa seguidas a las 10 horas por
500 mg por vía oral (formulación de liberación sostenida). Las concentraciones plasmáticas
obtenidas en este estudio fueron del orden de los 10 µg/ml

Tratamiento de las convulsiones secundarias a la eclampsia:

Administración intravenosa:

 Mujeres adultas: el sulfato de magnesio es el fármaco de primera elección. En un amplio Ensayo

Multicéntrico en la Eclampsia, la fenitoína fue administrada en una dosis inicial de 1000 mg i.v.
seguida de 100 mg cada 6 horas durante 24 horas: la fenitoína fue menos eficaz que el sulfato de
magnesio i.v.
Tratamiento de la taquicardia ventricular o taquicardia auricular paroxística, especialmente en arritmias
secundarias a una intoxicación digitálica

Administración intravenosa:

 Adultos: 50-100 mg i.v. cada 10-15 minutos de acuerdo con la respuesta clínica y según sean
tolerados. Las dosis máximas son de 15 mg/kg. Sin embargo, la fenitoína no es considerada como
un fármaco de primera elección en las arritmias
 Niños: 1.25 mg/kg. i.v cada 5 minutos. Repetir estas dosis hasta un máximo de 15 mg/kg. Las dosis
de mantenimiento oscilan entre 5-10 mg/kg/día repartidos en 2 administraciones

Tratamiento del dolor neuropático:

Administración oral:

 Adultos: se han recomendado dosis de 300 mg/día o 5—6 mg/kg/día por vía oral

Profilaxis de la migraña:

Administración oral:

 Adultos: se han recomendado dosis de 200—400 mg/día por vía oral

MONITORIZACIÓN DE LA FENITOÍNA:

En todos los pacientes tratados con fenitoína se deben determinar las concentraciones plasmáticas,
independientemente de la indicación. Los niveles de fenitoína libre pueden ser útiles en los pacientes con
hipoalbuminemia o con niveles elevados del nitrógeno ureico. Se consideran como concentraciones
terapéuticas las situadas entre 10—20 µg/ml (equivalentes a 1—2 µg/ml de fenitoína libre). En algunos
pacientes las concentraciones óptimas pueden llegar a los 25 µg/ml y algunas pocas personas pueden ser
controladas con concentraciones de 8—10 µg/ml. Se requieren varios días o varias semanas para llegar a
un estado de equilibrio ("steady-state").

Las manifestaciones de la toxicidad a la fenitoína son muy variables: en algunos pacientes con 20 µg/ml
puede aparecer nistagmo lateral, la ataxia con 30 µg/ml, y la disartria y letargia pueden aparecer cuando
los niveles del fármaco son > 40 µg/ml. Sin embargo, en otros pacientes se han encontrado
concentraciones de hasta 50 µg/m sin ningún síntoma de toxicidad.

Pacientes con insuficiencia hepática: dado que la fenitoína es metaboliza por el hígado, los pacientes con
insuficiencia hepática pueden experimentar toxicidad. Adicionalmente, en muchas enfermedades
hepáticas, como por ejemplo la cirrosis, existe hipoalbuminemia con lo que la concentración de fenitoína
libre es mayor. En estos pacientes, las dosis de fenitoína se deben ajustar de acuerdo con los resultados
de la monitorización de los niveles plasmáticos y de la respuesta clínica
Pacientes con insuficiencia renal: si el aclaramiento de creatinina es 10 ml/min o más no se requieren
ajustes en las dosis. Si el CrCl < 10 ml/min pueden ser necesarios reajustes de las dosis en función de los
niveles plasmáticos y de la respuesta clínica.

Diálisis intermitente, continua o peritoneal: la fenitoína no es eliminada de forma significativa durante

una sesión de diálisis o diálisis continua, por lo que se seguirá la pauta recomendada para los pacientes
con CrCl < 10 ml/min.

REACCIONES ADVERSAS

Aunque la fenitoína es considerada como un fármaco potencialmente tóxico, siguiendo las pautas de
dosificación y las instrucciones recomendadas, su administración es segura y eficaz sin que aparezcan
generalmente efectos secundarios. Los principales signos de toxicidad asociados con la administración
intravenosa de fenitoína son colapso cardiovascular y/o depresión del sistema nervioso central. Cuando
se administra rápidamente puede aparecer hipotensión.

Las posibles reacciones adversas se han clasificado por órganos-sistema:

 Trastornos cardíacos: reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la conducción atrial y

ventricular, y fibrilación ventricular. También puede aparecer periarteritis nudosa. Estas
complicaciones se suelen producirmás frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente
enfermos.
 Reacciones adversas sobre el sistema nervioso central: la mayoría de las reacciones adversas con
fenitoína se producen en el sistema nervioso central, y suelen ser dosis dependientes. Se han
descrito casos de nistagmo, ataxia, lenguaje titubeante, coordinación disminuida y confusión
mental. También se han descrito casos de vértigo, insomnio, nerviosismo y cefaleas. Muy
raramente se han descrito casos de disquinesias, incluyendo corea, distonía, temblor y asterixis.
Raras veces se han descrito convulsiones inducidas por la fenitoína, siempre unidas a niveles
plasmáticos del fármaco > 50 µg/ml
 Reacciones adversas sobre el tracto digestivo: incluyen las náuseas/vómitos, constipación, dolor
abdominal y anorexia. La administración del fármaco con las comidas puede minimizar estos
efectos pero entonces hay que tener en cuenta que se produce una reducción de la
biodisponibilidad del fármaco.
La hiperplasia gingival es una reacción adversa relativamente frecuente en los pacientes tratados
crónicamente con fenitoína. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de mantener una
buena higiene oral y de realizar masajes de las encías.
La fenitoína es potencialmente hepatotóxica, aunque raras veces se observe esta reacción
adversa. Se descrito manifestaciones benignas de esta toxicidad caracterizadas por elevación de
las enzimas hepáticas, o casos más graves de necrosis hepática focal o hepatomegalia. También
puede producirse colestasis con ictericia.
 Raras veces se han observado cataratas durante el tratamiento con fenitoína. No obstante, esta
reacción adversa puede producirse ocasionalmente
 Se han comunicado algunas linfadenopatías durante los tratamientos con fenitoína, incluyendo
hiperplasia linfoide, seudolinfoma, linfoma de Hodgkin y linfoma. Si se desarrolla alguna de estas
 reacciones se recomienda vigilar estrechamente al paciente y, si es posible, utilizar un
anticonvulsivante alternativo
 Efectos metabólicos: la fenitoína interfiere con el metabolismo de la glucosa, incrementando la
secreción de glucagón y reduciendo la secreción de insulina. Se han comunicado casos de
hiperglucemia grave, incluyendo cetoacidosis. Los diabéticos deberán controlar adecuadamente
sus niveles de glucemia.
 Efectos hematológicos: se pueden desarrollar varios tipos de discrasias sanguíneas durante un
tratamiento con fenitoína. Se han descrito trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia, macrocitosis, y anemia megaloblástica. Aunque la macrocitosis y la
anemia megaloblástica suelen responder al ácido fólico, esta vitamina no debe ser administrada
indiscriminadamente ya que se ha comprobado que reduce la eficacia de la fenitoína
 Efectos renales: raras veces se han reportado complicaciones renales por el uso de la fenitoína.
Sin embargo ocasionalmente se han presentado glomerulonefritis, nefritis intersticial, proteinuria,
y síndrome nefrótico
 Otras reacciones adversas: la fenitoína ha estado asociada a algunas disfunciones sexuales,
incluyendo disminución de la líbido, impotencia y priapismo.