Teoria Glutamatergica de La Esquizofrenia

HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA
Marco teórico
La esquizofrenia es una enfermedad compleja que afecta a alrededor del 1% de la población

mundial y constituye una de las más importantes causas de discapacidad crónica. Aunque su
etiología es desconocida, la enfermedad implica diversas anomalías neuromorfológicas y
neuroquímicas y se acepta que factores genéticos, bien solos o potenciados por factores
ambientales y epigenéticos juegan un papel importante en su patogénesis. Algunos de los síntomas
de la esquizofrenia pueden ser reproducidos por drogas como las anfetaminas, que actúan
elevando el tono dopaminérgico. Datos experimentales más recientes también han implicado a la
neurotransmisión glutamatérgica en la enfermedad, en lo que se conoce como «hipótesis de la
hipofunción de los receptores de NMDA».
Hipótesis consenso: «HIPÓTESIS DE LA HIPOFUNCIÓN DE LOS RECEPTORES DE NMDA».
Esta hipótesis deriva de la observación de que diversos antagonistas de los receptores de glutamato
de tipo NMDA como la ketamina, la fenciclidina o el MK-801 mimetizan numerosos síntomas de la
esquizofrenia en individuos adultos sanos y recrudecen los síntomas en individuos esquizofrénicos.
Tal como se ha comentado anteriormente, estimulantes del sistema psicomotor como las
anfetaminas y la cocaína, así como alucinógenos de la familia del ácido lisérgico eran bien
conocidos por inducir estados de psicosis en humanos (síntomas positivos clásicos de la
esquizofrenia). En los últimos años, evidencias experimentales como las reseñadas más arriba han
llevado al convencimiento de que la neurotransmisión glutamatérgica está implicada en la
enfermedad, en lo que actualmente se conoce como «hipótesis de la hipofunción de los receptores
de NMDA» (9, 10).
La liberación de glutamato está regulada por receptores presinápticos de dopamina D2 en las vías
corticolímbicas y corticoestriatales. En esta hipótesis, la patología es la deficiencia en la re-
captación de glutamato dado por disfuncionalidad de transportadores de glutamato. Proceso de
regulación lento que implica receptores NMDA.
Hipótesis de refutación Liliana.
Sostengo que el contexto de la patología a tratar de la esquizofrenia como es : “ las altas

concentración de glutamato, dadas por la hiper -activación dopaminergica”. La regulación de estas
concentraciones de glutamato a concentraciones menores no se hacen a través de la activación del
receptores tipo NMDA o de la activación de transportadores de glutamato para que baje la
concentración de glutamato en la pre- signáis, sino de receptores de glutamato tipo receptor
metabotrópicos acoplados a la proteína G, que tiene una relación de regulación más funcional…
Introducción
El glutamato, aparte de constituir uno de los veinte aminoácidos proteinogenéticos, es el
neurotransmisor mayoritario en el sistema nervioso central de los mamíferos. Se puede afirmar que
prácticamente todas las vías tálamo- corticales, córtico-corticales y la mayoría de las aferentes de la
corteza están mediadas por glutamato. Esto hace que alrededor del 60% de todas las neuronas del
cerebro, incluyendo las piramidales de la corteza y las neuronas de relevo del tálamo, utilicen
glutamato como neurotransmisor. El glutamato se acumula en el interior de las vesículas sinápticas
de las neuronas glutamatérgicas, donde puede alcanzar concentraciones por encima de 100 mM, y
es liberado por las mismas en respuesta a despolarizaciones de la neurona mediante un sistema de
exocitosis dependiente de calcio, o por reversión de alguno de sus transportadores. El glutamato ya
liberado se recicla mediante la actuación de transportadores específicos y dependientes de sodio,
que controlan además su concentración extracelular dentro de límites muy estrechos (Figura
2). Esta función de regulación de concentraciones adecuadas de glutamato extracelular es tan
importante que consume aproximadamente dos tercios de toda la energía metabólica generada por
el cerebro. Posteriormente, el glutamato interacciona con uno de los receptores postsinápticos o
gliales cercanos al terminal nervioso completando la vía de señalización nerviosa rápida mediada
por este neurotransmisor. El glutamato ejerce su acción a través de receptores tanto ionotrópicos
como metabotrópicos, aunque la neurotransmisión glutamatérgica rápida está mediada por los
primeros puesto que los receptores metabotrópicos, a través de su asociación con proteínas G,
median efectos neuromoduladores a largo plazo. Receptores ionotrópicos de glutamato hay de tres
clases: receptores AMPA (por ácido - amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolenpropionico), receptores
de kainato, y receptores NMDA (por N-metil-D-aspartato). Todos ellos son proteínas multiméricas
de membrana que, tras su unión a glutamato, responden abriendo un canal iónico induciendo así
corrientes excitatorias postsinápticas. De todos ellos, los receptores de glutamato implicados en la
hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia son los receptores del tipo NMDA,
Receptor NMDA
Estructuralmente este receptor (Figura 4), está formado por dos tipos de subunidades NR1 y NR2,
que se disponen en forma tetramérica (2NR1 + 2NR2) o pentamérica (3NR1 + 2NR2). El Receptor
NMDA presenta en su estructura diversos sitios de modulación por ligandos (Chizh, 2002, Tuersky,
1990). Estos sitios son: (i) Sitio extracelular de reconocimiento del neurotransmisor (glutamato), el
cual puede ser bloqueado por antagonistas competitivos tales como (i ) CPP [ácido 3-(2-
carboxipiperazin-4) propil 1- fosfónico], dando como resultado un bloqueo de la corriente de calcio
y por lo tanto del proceso de transducción intracelular. (ii) Sitio para fenciclidina (PCP) situado
dentro del canal del receptor, el cual une ligandos tales como ketamina, lo que resulta en
antagonismo no-competitivo de la funcionalidad del receptor NMDA. (iii) Sitio extracelular para
glicina, el que es insensible a estricnina y esencial para la funcionalidad del receptor. Este sitio
puede ser antagonizado por el ácido 5,7-dicloro quinurénico (DCQ). (iv) Sitio extracelular para
poliaminas, el cual es antagonizado por altas concentraciones de N,N′-bis-(3-aminopropil)
ciclohexano-1,4-diamina (DCD). Los antagonistas que se unen a este sitio bloquean no
competitivamente la funcionalidad del receptor al interactuar con la subunidad NR2B, una de las 4
subunidades que componen el receptor. Estudios clínicos muestran que muchos antagonistas no
competitivos y competitivos del receptor NMDA, ya ensayados clínicamente o en desarrollo,
pueden tener utilidad frente, también a diversos cuadros de dolor crónico (Tursky, 1990, Lipton y
Rosenberg, 1994). Sin embargo, la mayoría de estos estudios indican que tales tratamientos no están
exentos de reacciones adversas psicodislépticas, muchas veces de gran severidad, lo que impide su
administración continuada en cuadros de dolor crónico, reservándose su uso clínico como co-
analgésicos de los opioides, donde las dosis administradas son significativamente menores (Hewitt,
2000).
Teoría de la receptación del Glutamato por el Sistemas de transporte de glutamato
El glutamato es recapturado de las sinapsis glutamatérgicas por miembros de la familia génica

SLC1, que está constituida por sistemas de transporte activo secundario acoplados al movimiento de
los iones sodio y potasio. Se conocen cinco genes implicados en este proceso (denominados
EAAT1 o GLAST, EAAT2 o GLT1, EAAT3, EAAT4 y EAAT5) (28). Algunos de ellos generan
varias proteínas por mecanismos de procesamiento alternativo. Todos los transportadores de la
familia poseen un alto nivel de conservación de la secuencia peptídica que sugiere una organización
estructural común. De hecho, todos ellos podrían tener un origen común con un transportador de la
arquebacteria termófila Pyrococcus horikoshii denominado GltPh, y cuya estructura tridimensional
ha sido desvelada por E. Gouaux y sus colaboradores (29) (Figura 3). El transportador tiene una
organización homo-oligométrica (trimérica) en donde la asociación de las tres subunidades genera
un espacio en forma de cuenco relleno de solvente y que penetra parcialmente en la membrana. En
el fondo de este cuenco se localizan tres poros independientes de permeación para el glutamato y
los iones asociados, un poro por cada subunidad. Una subunidad está constituida por ocho hélices
transmembrana más dos horquillas helicoidales (HP1 y HP2, Figura 3), horquillas que penetran
parcialmente en la membrana y que actúan a manera de compuertas, una desde el exterior y otra
desde el interior. Sería el movimiento concertado de estas dos horquillas el que permitiría el acceso
alternante al medio extracelular y al intracelular, de forma que se posibilita así la unión y el paso de
glutamato y de los iones sodio y potasio a través de la membrana. Cada uno de los cinco
transportadores de mamíferos tiene una localización específica en el sistema nervioso, lo que es un
claro indicio de que desarrollan funciones diferenciales. Tanto GLAST como GLT1 están
ampliamente extendidos por las diversas regiones del cerebro, aunque la concentración de GLT1 es
mayor en la corteza y el hipocampo, mientras que la de GLAST lo es en el cerebelo (30). Ambas
son mayoritariamente proteínas gliales, aunque recientemente se ha demostrado que GLT1 también
se expresa en algunas subpoblaciones de neuronas de la corteza cerebral (31). EAAT3 también tiene
una expresión bastante extendida pero circunscrita a las neuronas, observándose especialmente en
elementos postsinápticos (32). Los otros transportadores tienen distribuciones más restringidas, con
EAAT4 en las células de Purkinje del cerebelo (33), y EAAT5 en la retina, en donde se encuentra
tanto en los fotorreceptores (conos y bastones) como en los axones de las células bipolares (34).
Con la excepción de EAAT5, se han generado ratones mutantes carentes de cada uno de estos
genes.
GLT1 representa la principal vía de terminación de la neurotransmisión glutamatérgica ya que da
cuenta del 90% de la recaptura de glutamato en las regiones del cerebro anterior y, por tanto, juega
un papel esencial en el control de la excitabilidad de las neuronas. Además de regular la transmisión
de señales en las sinapsis, GLT1 mantiene los niveles de glutamato por debajo del umbral de
toxicidad para las neuronas. Por ello, los ratones mutantes que carecían del gen GLT1 sufrían
convulsiones epilépticas letales similares a las producidas por NMDA. Además, eran muy sensibles
a lesiones corticales agudas y presentaban degeneración de las neuronas del hipocampo (35). De
hecho, GLT1 se ha asociado al desarrollo o la progresión de algunas enfermedades
neurodegenerativas humanas, como la esclerosis amiotrófica lateral (ALS), enfermedad en la que se
observó una importante reducción de los niveles de este transportador, tanto en modelos animales
como en pacientes (la forma humana se denomina EAAT2) (36). Por otra parte, los ratones
deficientes en GLAST mostraban alteraciones en el desarrollo de las conexiones sinápticas
establecidas por las fibras trepadoras en el cerebelo y, además, presentaban una elevada sensibilidad
en el cerebelo a las lesiones excitotóxicas producidas tras una lesión aguda del mismo (37).
También la eliminación de EAAT3 in vivo con oligonucleótidos antisentido generaba convulsiones
epilépticas, mientras que la eliminación del gen por recombinación homóloga produjo
neurodegeneración en los ratones (38, 39).

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El glutamato es recapturado de las sinapsis glutamatérgicas por miembros de la familia génica

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