Evaluación de los efectos de los antagonistas α y β

adrenérgicos en la respuesta presora y cronotrópica positiva

de la norepinefrina en el modelo de rata descerebrada y
desmedulada.
Casillas-Gómez A.R.1, Fuentes-Mejía M. 1, Gaona-Domínguez S.1, Murillo-Reyes L.I.1,
Villanueva-Solís L.E. 1
1
Farmacología del Sistema Nervioso Autónomo, Cardiovascular y Autacoides. Centro de Investigación y de
Estudios Avanzados del Instituto Nacional del Politécnico Nacional (CINVESTAV). Sede Sur.
Departamento de Farmacobiología. Calz. de los Tenorios No. 235 Col. Granjas Coapa, México 14330, D.F.

Mentor: Dr. Enrique Hong Chong

Resumen.
La hipertensión arterial es una enfermedad con una gran prevalencia a nivel mundial, es de
gran importancia ya que puede derivar en infarto al miocardio, infarto fulminante, entre
otras consecuencias. Es un padecimiento que no tiene cura y solo se puede controlar, por lo
que es vital conocer el mecanismo de los fármacos empleados para el tratamiento de la
hipertensión. Con el presente protocolo, que se estableció para la obtención y análisis de
datos con el modelo de rata descerebrada y desmedulada (n=2) en la cual se evalúo el
efecto de la Prazosina y el Propranolol frente a diferentes dosis de Norepinefrina. Durante
el experimento se observó que la Prazosina tiene un mayor impacto en la presión arterial
pero no tan marcado en la frecuencia cardiaca, y en el caso del propanolol se observa un
mayor efecto cronotrópico negativo y una hipotensión no tan marcada como en el caso de
la Prazosina.

Abstract.
The hypertension is a disease with worldwide high prevalence concern, it is a major
disease because it can lead to strokes, myocardial infarction, among other diseases.
Hypertension has no cure, but it can be controlled with the correct treatment, so it is vital
to know the mechanism of the agents used for its control. In the present study we made a
data analysis with pithed rat (n=2) evaluating the effect of Prazosine and Propranolol
against different doses of Norepinephrine. Throughout the experiment, the Prazosin
showed greater impact on blood pressure (hypotensive) but not quite marked on the heart
rate (negative chronotropism). Furthermore, Propranolol showed a major negative
chronotropic effect but hypotensive mild effect.
Palabras clave: Rata descerebrada y desmedulada | Sistema Nervioso Simpático |
Noradrenalina | Antagonistas adrenérgicos | Prazosina | Propranolol

Introducción
La hipertensión arterial es una Entre las diferentes terapéuticas para la
enfermedad con una gran prevalencia hipertensión se encuentran, los
alrededor del mundo con 972 millones de bloqueadores alfa y lo beta bloqueadores,
personas que la padecen, le han llamado que en conjunto con otras familias de
“the number one killer”, ya que es la fármacos (diuréticos, antagonistas de
enfermedad responsable por el mayor calcio, inhibidores de la enzima de la
número de muertes a nivel mundial de conversión de la angiotensina, bloqueador
acuerdo con datos reportados por la alfa y antagonistas de los receptores de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) angiotensina II) han sido marcadas como
en el 2002. Se espera que la prevalencia de primera y segunda línea, de
de adultos enfermos crezca en los tratamientos para el control de la
próximos años. por lo que se han buscado hipertensión por la OMS y la Sociedad
diferentes alternativas para su control y Internacional de Hipertensión2.
evitar que llegue a progresar la
En el presente estudio se analizará el
enfermedad hacia algo fatal como la
comportamiento de los fármacos
muerte.
Prazosina (antagonista α1) y Propranolol
Los pacientes con hipertensión no (beta bloqueador no selectivo), en un
controlada son cuatro veces más modelo de rata desmedulada y
propensos a un infarto fulminante y dos descerebrada, observando si existen
veces más propensos a un infarto al cambios en Frecuencia Cardiaca y Presión
miocardio que una persona sin problemas arterial ocasionados en respuesta a la
de hipertensión. Además de estos norepinefrina.
padecimientos, existe un porcentaje de
La Norepinefrina (NE), es el precursor de
pacientes que sufren de hipertensión
la epinefrina que es secretada por la
resistente a fármacos, por lo que es
médula suprarrenal, es un neurotransmisor
importante que tanto el clínico como el
central y autonómico muy difundido. La
investigador conozcan a profundidad el
norepinefrina es el principal transmisor de
funcionamiento de los fármacos, para
la mayoría de las fibras simpáticas
poder mejorar los tratamientos o crear
postganglionares y del sistema de
nuevas combinaciones que mejoren la
proyección difusa en el cerebro que surge
potencia y la eficacia de estos, creando así
del locus coeruleus.
nuevas terapéuticas que ayuden a este
sector de pacientes con mayor tasa de
éxito.
 Figura 1 Estructura Norepinefrina6

La Prazosina es miembro de la clase de

Figura 3 Estructura Propranolol
piperazinas, donde la piperazina es
sustituida por un grupo de furano-2-
ilcarbonilo y un grupo de 4-amino-6,7-
dimetoxiquinazolina-2-ilo en las Materiales y Métodos
posiciones 1 y 4 respectivamente. Tiene Se estableció un modelo de rata
una función como agente antihipertensivo, descerebrada y desmedulada, para
antagonista alfa 1-adrenérgico e inhibidor observar el efecto sobre el sistema
de la EC 3.4.21.26 (prolil oligopéptidasa). simpático con los siguientes parámetros,
Se asocia con una tasa baja de elevaciones se utilizaron ratas Wistar macho (n=2)
transitorias de la aminotransferasa sérica. normotensas de aproximadamente 290 g
de peso corporal y con una edad de 5
semanas, se anestesiaron con Isoflurano al
3% administrado con ayuda de una
mascarilla. Se realizó una traqueotomía
para insertar una cánula, la cual ayudó a la
respiración artificial de la rata (Figura 4).
Después se realizó la descerebración y
Figura 2 Estructura Prazosina5 desmedulación, insertando un estilete de
acero inoxidable a través de orbita ocular
El Propranolol es una propanolamina y el agujero magno hasta el agujero
sustituida por un grupo propan-2-ilamino vertebral. Terminando la descerebración y
en la posición 1 y un grupo naftaleno-1- desmedulación, se conecta la cánula de la
iloxi en la posición 3. Funciona como tráquea a una bomba de respiración
antagonista beta-adrenérgico no artificial, a 56 respiraciones por minuto.
específico. Es un fármaco antiarrítmico,
vasodilatador y antihipertensivo. se usa en
el tratamiento o prevención de muchos
trastornos incluyendo infarto agudo de
miocardio, arritmias, angina de pecho,
hipertensión, emergencias hipertensivas,
hipertiroidismo, migraña,
feocromocitoma, menopausia y ansiedad.
Figura 4 Se establece un modelo de rata descerebrada.
A) Se anestesió la rata con mascarilla e isoflurano al
3%. B y C) Se establece el mecanismo de respiración
artificial a través de la tráquea y una bomba eléctrica a
56 respiraciones por minuto.
 Se dio un periodo de estabilización, en el
cual se comprobó que tanto el polígrafo
como el ventilador funcionaran
correctamente. Al terminar el periodo de
estabilización, se administró por medio de
la cánula femoral norepinefrina (NE) a
diferentes dosis (0.1 µg/kg, 0.31µg/kg,
1µg/kg, 3.1µg/kg), por el peso de las ratas
se administró 0.29 ml de cada una de las
dosis diluidas (Figura 7), las variaciones
Figura 5 Canulación en arteria femoral y aortica, para de Frecuencia Cardiaca (FC) y Presión
la administración de los fármacos, registro de la presión Arterial (PA) se registraron por medio de
y frecuencia cardiaca respectivamente. A) Muestra la
canulación de los la arteria femoral en dónde fueron un polígrafo (Figura 7). Entre cada dosis
administrados los fármacos. B) Canulación de la arteria de NE se administraba 0.2 ml de solución
aortica para el registro de la presión y frecuencia salina y se esperaba a que el registro
cardiaca mostrados en la Figura 6.
regresara al valor basal para continuar con
Posteriormente se incidió en la arteria la siguiente dosis.
femoral donde se colocó una cánula, con
la cual posteriormente se administraron
los fármacos (Figura 5). De igual forma se
disecó la arteria carótida para la inserción
de una cánula, la cual está conectada al
polígrafo y medirá la presión sanguínea y
frecuencia cardiaca (Figura 6).

Figura 7 La administración de los farmacos a diferentes

dosis por la arteria femoral, mostrando los registros de
cada una de las administraciones, medidas en el
polígrafo.

Al finalizar con las dosis de NE la cual

corresponde a 3.1µg/kg, se administró
Prazosina a 100µg/kg dando un valor final
Figura 6 Establecimiento del polígrafo y los parámetros de administración de 0.29 ml; se dio un
basales de las ratas normotensas, después de ajustar los tiempo de 15 minutos con lavados con
parametros se mantiene un tiempo para establecer que el
registro y la respiración artificial tengan un buen solución salina cada 5 minutos. Al
funcionamiento. terminar los 15 minutos se administró de
nuevo NE a repitiéndose las dosis
Por último, se realizó la vagotomía
iniciales.
bilateral para evitar el efecto vagal en la
mediación tanto de la presión arterial Se realizaron lavados para disociar
como para la modificación de la respuesta de la Prazosina, y se administró
frecuencia cardiaca. Propranolol a una dosis de 310µg/kg se
dio un tiempo de reposo de 15 minutos, Todos los datos obtenidos por el polígrafo
con lavados cada 5 minutos antes de se analizaron mediante el programa Graph
administrar de nuevo NE a diferentes Pad Prism 5, y fueron graficados en
dosis. diferentes curvas dosis repuesta a cada
administración, los cuales fueron
analizadas más adelante.

Resultados

I A
B

1 2 3 4 5 1 2 3 4 6 1 2 3 4

II
B

Figura 8 Registros de polígrafo de la Presión arterial (B) y la Frecuencia cardiaca (A) en los grupos de ratas,
288 g (I) y 294 (II), con los diferentes fármacos a diferentes dosis; NE 0.1 µg/Kg (1), NE 0.31 µg/Kg (2), NE
1.0 µg/Kg (3), NE 3.1 µg/Kg (4), Prazosina 100 µg/Kg (5) y Propranolol 310 µg/Kg (6).

Gráfica 2 Curva Dosis Respuesta para la Diferencia de

Gráfica 1 Curva Dosis Respuesta para la Diferencia de
Frecuencia Cardiaca. Se observa una diferencia entre la
la Presión Arterial Media. Se observa que existe una curva de NE con respecto a NE-Prazosina y NE +
diferencia entre la curva de solo norepinefrina y las de Propranolol en donde la FC no supera los 120 LPM
Prazosina y Propanolol en donde la máxima PAM no (latidos por minuto), (n=2) Se realizó un promedio de
supera a los 80 mm Hg los datos obtenidos.

En la figura 8, podemos observar la que fueron realizados para ambas ratas,

comparación de los registros de polígrafo esto con el propósito de calcular la
presión arterial media (PAM) y la por lo que se decidió calcular esta
frecuencia cardiaca (FC) y como fueron medida7. En las gráficas 1 y 2, se muestra
cambiando con respecto a las diferentes un incremento de la diferencia de PAM y
administraciones de los fármacos para diferencia de FC con las diferentes dosis
poder determinar las Curvas Dosis de NE (Control).
Respuesta (CDR) correspondientes.
En la gráfica 1, se observa el cambio
Se realizaron las CDR para PA y FC. En entre la PAM y la presión arterial basal
cada gráfica se muestran la curva de NE media (medida antes de la administración
(Dosis 0.1, 0.31, 1 y 3.1 μg/kg), NE con de cualquier fármaco) con respecto a las
Prazosina a 100 μg/kg y NE con dosis de NE, la elevación de la PAM con
Propranolol a 310 μg/kg, estos resultados la NE nos indica una vasoconstricción
se obtuvieron del promedio de la n. periférica provocada por este fármaco,
esto demuestra un control adecuado para
En la gráfica 1, la CDR de PAM se
el experimento. Con la administración de
observó una mayor disminución de la
NE + Prazosina, se puede ver una
diferencia de Presión Arterial Media
disminución mayor en la PAM en
(PAM) con el grupo NE + Propanolol
respuesta a la NE que la respuesta
(310 μg/kg), que el grupo NE + Prazosina
obtenida con NE + Propranolol, esto es
(100 μg/kg) y, por último, el grupo sólo
explicado por la cantidad de receptores α1
con NE (control).
que existen en los vasos sanguíneos, la
En la gráfica 2, la curva dosis-respuesta cual es mayor que la de receptores β.
de FC se observó una mayor disminución
La diferencia de FC en la gráfica 2, se
de la FC en el grupo con NE + Propanolol
observa aumentada de manera dosis
(310 μg/kg), seguido del grupo NE +
dependiente lo que muestra un control
Prazosina (100 μg/kg) y finalmente el
válido para el experimento; NE+
grupo control sólo con la NE.
prazosina, muestra una FC más baja que
Discusión la del control, pero sin ser la que refleja
un cronotropismo negativo mayor; de la
La NE es un agonista adrenérgico no misma manera que con la diferencia de
selectivo, actúa tanto en receptores α PAM es explicada por la ubicación de los
como en receptores β adrenérgicos. El receptores, ya que la cantidad de
aumento de la FC se da al unirse receptores α1 en el corazón es menor con
principalmente a los receptores β1, que se respecto a receptores β.
encuentran, en mayor proporción, en
corazón. Por otro lado, en los vasos En el caso de NE + Propranolol se
sanguíneos tiene un efecto de observa un cronotropismo negativo
vasoconstricción provocando un aumento mayor con respecto al control, lo que es
en la Presión Arterial Media (PAM) al fácilmente explicado por la ubicación de
unirse a los receptores α1, incrementando los receptores β sobre los cuales va a
la precarga y retorno venoso sistémico 7. actuar el fármaco; al bloquearse los
La PAM es un blanco recomendado que receptores bajará la contractilidad del
refleja la presión de perfusión en la corazón y se refleja en el experimento
mayoría de los órganos vitales, es por ello como una FC menor.
El Propranolol es un antagonista beta pacientes con hipertensión, lo cual
adrenérgico no selectivo, actúa tanto en explica los resultados de la gráfica 1
10,14,15
los receptores β1 y β2 adrenérgicos. Al . En la gráfica 2, se observa una
actuar este fármaco sobre los receptores disminución de la FC, existe una gran
β1 que se encuentran principalmente en cantidad de receptores β en el corazón,
corazón, genera disminución de la aunque también hay pocos receptores α,
contractilidad y por ello disminución de lo que explica que la FC se vea
la FC, mientras que el receptor β2 (vasos disminuida por la Prazosina, ya que lo
sanguíneos) induce vasodilatación por lo bloquea, provocando un efecto
tanto al ser inhibidos por el fármaco cronotrópico negativo leve11.
contribuyen a generar vasoconstricción.
Conclusiones
El Propranolol ha sido extensamente
Los resultados obtenidos en el presente
usado para el tratamiento de hipertensión,
estudio nos ayudaron a determinar las
el mecanismo exacto de este efecto no se
diferencias entre Prazosina y Propanolol,
conoce aún, mecanismos como la
que si bien ambos son medicamentos
vasodilatación periférica, bloqueo central
usados en la terapéutica antihipertensiva
simpático, reducción del gasto cardiaco,
tienen diferentes mecanismos, lo cual es
inhibición del eje simpático renina-
congruente con el hecho de que existan
angiotensina se atribuyen a este efecto 12.
seis grupos importantes de familias para
En la gráfica 1, la curvas-dosis respuesta
el tratamiento de la Hipertensión arterial,
se observa que la administración de
los cuales deben ser evaluados por el
propranolol disminuyó la diferencia de
clínico y así poder recetar el
PAM, este efecto no corresponde con el
medicamento adecuado.
antagonismo de receptores β2, más bien,
podría deberse a mecanismos como La Prazosina a diferencia del Propranolol,
inhibición del eje simpático renina- tuvo mayor impacto en la hipotensión,
angiotensina12,13. Por otro en la gráfica 2, pero no en el cronotropismo negativo; el
se observa la disminución de la diferencia Propranolol en cambio tuvo mayor
de FC, en comparación al control (NE), impacto en el cronotropismo negativo y
debido al antagonismo de receptores β1 no tanto en la hipotensión. Ambos
en corazón. fármacos responden a diferentes
necesidades en cuanto a la terapéutica.
La Prazosina es un antagonista α1, este
efecto se ve reflejado en la gráfica 1 con Se debe buscar la mejor terapéutica para
la disminución de la PAM, inhibe la el paciente teniendo en cuenta su historia
vasoconstricción por actuar en receptores clínica, de esta manera se conocen las
α-adrenérgicos en células del endotelio comorbilidades y se evitan tratamientos
vascular, disminuye la resistencia perjudiciales, de la misma forma tener en
vascular periférica y la presión arterial. mente efectos adversos los
Estudios previos han indicado que la medicamentos.
prazosina inhibe la actividad de
receptores la actividad de receptores α Por otra parte, se debe incrementar la n
importantes para la mejoría de la para obtener resultados estadísticamente
actividad de células endoteliales en significativos.
Agradecimientos 6. Dietrichs, E. S., Sager, G., &
Tveita, T. (2016). Altered
Nos gustaría agradecer a la M. en C.
pharmacological effects of adrenergic
Miriam Torres, al M. en C. Miguel
agonists during hypothermia.
Rosas, a Arturo Arenas y al Dr. Enrique
Scandinavian journal of trauma,
Hong por el tiempo, las instalaciones, el
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material y principalmente el
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