El Dogma PDF

Andres J.
SALCEDO
BIOLOGÍA MOLECULAR
DOGMA
Esta obra no tiene ánimo de lucro alguno, se hizo solamente con el fin de facilitar el
estudio de la asignatura. Por lo tanto no viola los artículos 270 y 271 del código penal
colombiano. De ninguna manera compromete a la universidad ni a los docentes del
área, de manera legal. Todas las referencias bibliográficas se encuentran en el
encabezado. Agradecimiento a los autores, investigadores de la literatura teórica que
se encargan de enriquecer el conocimiento científico.
A LOS AUTORES INVESTIGADORES:
En la labor del estudiante se le hace necesario crear estrategias para apropiarse del
conocimiento, demostrándolo en la versatilidad de la expresión oral, escrita, en la capacidad
de crear esquemas mentales, únicos e incomparables con otros pares. Día a día los
investigadores enriquecen el saber de la ciencia, que brinda a los aprendices mayor cantidad
de material para el estudio. ‘DOGMA, biología molecular’ es un cuaderno de apuntes
electrónico, en el cual el responsable (Andres J. Salcedo) de la transcripción, se encargó de
recopilar diferentes partes de la literatura científica respecto a la biología molecular y la
genética, para poder facilitar el estudio de esa asignatura. El crédito es 100% para los autores
de los diferentes textos, artículos científicos, y expresiones de conocimientos utilizados para
hacer este cuaderno de apuntes. Por esta razón esas personas merecen todo el
reconocimiento:
 Robert K. Murray, David A. Bender, Kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, Victor W.

Rodwell, Anthony Weil por la edición 28 del libro HARPER BIOQUÍMICA ILUSTRADA.
 Benjamin A. Pierce por la primera edición del libro GENÉTICA, Un enfoque conceptual.
 Angel Herraez por la segunda edición del libro Biología Molecular e Ingeniería Genética.
 Adriana Salazar Montes, Ana Sandoval Rodríguez, Juan Armendáriz Borunda por la
primera edición del libro Biología molecular, Fundamentos y aplicaciones en las ciencias
de la salud.
 Victoria Del Castillo, Rafael Dlijh Uranga, Gildardo Zafra de la Rosa por GENÉTICA
CLÍNICA.
 Gerald C. Karp por la sexta edición de BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR, Conceptos
y experimentos.
 Vasco G. C, Gil Villa AM, Piedrahita Ochoa C, Cardona Maya W, Cadavid Jaramillo A.
por el artículo científico de revisión, “Influencia de la impronta genómica masculina en
la reproducción” publicado en la revista Actas Urológicas españolas en el año 2008.
 M. Moreno García, E. Barreiro Miranda por el artículo científico de revisión «Impronta
genómica.» publicado en la revista An Esp Pediatr en el año de 1998.
 Reig, G & Concha, M. por el artículo científico de revisión “Impronta genómica y
desarrollo embrionario” publicado el año 2012.
A LAS CASAS EDITORIALES:
Que se encargan de publicar y difundir por el mundo el conocimiento científico, colocando todo
su empeño en la edición de las obras para lograr el mejor entendimiento de la ciencia. Todos
los reconocimientos
 Editorial Manuel Moderno.

 Editorial Elselvier.
 Editorial McGraw Hill.
 Editorial Médica Panamericana.
A LOS DOCENTES DE LA ASIGNATURA DE BIOLOGÍA MOLECULAR:
El programa de medicina Universidad Libre – Seccional Barranquilla, cuenta con una de las
mejores plantas de talento humano del país, y los docentes de la asignatura, no son una
excepción a esto, con altos reconocimientos, estudios, investigaciones a nivel nacional e
internacional se merecen el más alto de los reconocimiento, sin contar el hecho, de que son
ellos los que tienen la más complicada de todas labores en la educación: incitar a los estudiante
la amor y pasión por el conocimiento.
A LOS ESTUDIANTES DEL TERCER SEMESTRE DE MEDICINA, EN LA ASIGNATURA DE

BIOLOGÍA MOLECULAR:
A todos en general, que hicieron parte directa o indirectamente en la elaboración de este
cuaderno de apuntes, en espacial a aquellos que crearon esos esquemas mentales
organizativos, necesarios para el entendimiento, muchas gracias:
Al principal responsable:
 Andres Julian Salcedo

Al editor de estilo
 Luis Jorge Vergara

A los colaboradores:
 Luis Jorge Vergara: HÍSTORIA - CÁNCER - GENÉTICA DE POBLACIONES.

 Michelle Sánchez: REPARACIÓN Y COMBINACIÓN - CÁNCER.
 Javier Cahuana: GEN SRY - IMPRONTA GENÓMICA.
 Gabriela Jaimes: GEN SRY
 Melissa Pinedo: GEN SRY
 Daniela Ferrer: GEN SRY
 Ana Isabel Tafur: CÁNCER.
 Luis Eduardo Soto: REPARACIÓN Y RECOMBINACIÓN.
 Andres Quevedo: CONSEJO GENÉTICO.
 Johnny Poveda: IMPRONTA GENÓMICA.
TABLA DE CONTENIDO
CITOGENÉTICA Y BASES BIOQUÍMICAS DEL MATERIAL GENÉTICO ......................................... 1
HISTORIA DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR ...................................................................................... 3
ADN Y ARN – BASES BIOQUÍMICAS DE LA ESTRUCTURA DE ÁCIDOS NUCLEICOS ...................... 7
BASES NITROGENADAS ............................................................................................................. 7
NUCLEÓSIDOS .......................................................................................................................... 8
NUCLEÓTIDOS ........................................................................................................................... 9
ÁCIDOS NUCLEICOS ................................................................................................................ 10
ADN ......................................................................................................................................... 12
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR ............................................................................................ 15
CICLO CELULAR ...................................................................................................................... 15
CONTROL DE CICLO CELULAR ................................................................................................ 16
CENTRO DE PROLIFERACIÓN CELULAR .................................................................................. 20
EXPRESIÓN GÉNICA ...................................................................................................................... 23
ESTRUCTURA DEL GÉNOMA ....................................................................................................... 25
1. Concepto de gen ................................................................................................................ 25
2. Complejidad del genoma .................................................................................................... 26
REPLICACIÓN, TRANSCRIPCIÓN DEL ADN .................................................................................. 27
1. REPLICACIÓN.................................................................................................................... 27
2. TRANSCRIPCIÓN ............................................................................................................... 30
MOTIVOS DE ADN .......................................................................................................................... 31
SISTEMAS DE REPARACIÓN Y RECOMBINACIÓN DEL ADN ............................................................ 35
MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN ............................................................................... 36
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA REPARACIÓN DEL ADN .................................................... 41
RECOMBINACIÓN GENÉTICA ................................................................................................... 43
GENÉTICA ...................................................................................................................................... 45
MUTACIONES .............................................................................................................................. 47
1. CROMOSÓMICAS .............................................................................................................. 49
2. GÉNICAS O PUNTUALES ................................................................................................... 57
3. ANTICIPACIÓN GÉNICA ..................................................................................................... 64
4. CARACTERÍSTICAS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE MUTACIONES .................................. 65
EJERCICIOS DE MUTACIONES ................................................................................................ 66
GENÉTICA MENDELIANA, VARIABILIDAD Y POLIMORFISMO ...................................................... 71
POLIMORFISMOS ..................................................................................................................... 71
GENÉTICA Y ANALISIS MENDELIANO ...................................................................................... 79
PRUEBA CHI-CUADRADO ........................................................................................................ 91
GEN SRY y DETERMINACIÓN SEXUAL ........................................................................................ 95
1. CROMOSOMAS SEXUALES ............................................................................................... 96
2. FACTORES GENÉTICOS QUE INTERVIENEN EN LA DETERMINACIÓN SEXUAL. ............... 97
3. GEN SRY ........................................................................................................................... 97
4. GENES ASOCIADOS A LA DETERMINACIÓN Y DESARROLLO SEXUAL .............................. 98
5. EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA REPRODUCTIVO ............................................................... 100
6. ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA DETERMINACIÓN SEXUAL ...................................... 101
7. ESTERILIDAD-INFERTILIDAD MASCULINA ...................................................................... 111
8. ESTERILIDAD / INFERTILIDAD FEMENINA ..................................................................... 118
9. CASOS CLÍNICOS ............................................................................................................ 121
GENÉTICA DE POBLACIONES Y ENFERMEDADES GENÉTICAS .................................................. 125
BIOTECNOLOGÍA, ADN RECOMBINANTE Y GENÉTICA MOLECULAR ......................................... 126
1. CLONACIÓN DE GENES. ................................................................................................. 126
2. ELECTROTRANSFERENCIA E HIBRIDACIÓN ................................................................... 130
3. ADN RECOMBINANTE SE USA EN EL ANÁLISIS MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD. ...... 131
GENÉTICA POBLACIONAL ......................................................................................................... 135
IMPRONTA GENÓMICA .............................................................................................................. 147
1. IMPRONTA GENÓMICA .................................................................................................... 147
2. COMPLICACIONES DE LA IMPRONTA GENÓMICA ........................................................... 153
3. SINDROME DE PRADER-WILLI Y SÍNDROME DE ANGELMAN ......................................... 154
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER ....................................................................................... 157
1. BASES MOLECULARES DEL CÁNCER ............................................................................. 161
2. ETAPAS DEL DESARROLLO DEL CÁNCER ....................................................................... 174
3. EPIGENÉTICA Y CÁNCER ................................................................................................ 176
4. MODELOS DE CÁNCER ................................................................................................... 178
5. ESTRATEGIAS PARA COMBATIR EL CÁNCER .................................................................. 194
ASESORAMIENTO o CONSEJO GENÉTICO Y BIOÉTICA ............................................................. 199
1. SOBRE EL ASESOR ......................................................................................................... 199
2. OBJETIVO PRINCIPAL ..................................................................................................... 199
3. INDICACIONES DE DIAGNÓSTICO PRENATAL Y PREDICTIVO ......................................... 200
4. PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL ......................................................................... 202
Revisado por Luis Jorge Vergara

CITOGENÉTICA Y
BASES BIOQUÍMICAS DEL
MATERIAL GENÉTICO
1
Esta obra no tiene ánimo de lucro alguno, se hizo solamente con el fin de facilitar el estudio de la asignatura. Por lo tanto no viola los artículos 270 y 271 del código penal
colombiano. De ninguna manera compromete a la universidad ni a los docentes del área, de manera legal. Todas las referencias bibliográficas se encuentran en el
encabezado. Agradecimiento a los autores, investigadores de la literatura teórica que se encargan de enriquecer el conocimiento científico.
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UNIVERSIDAD LIBRE SECCIONAL BARRANQUILLA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA DE MEDICINA
HISTORIA DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLE: ANDRES JULIAN SALCEDO y LUIS JORGE VERGARA SEMESTRE: III ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: JUNIO DE 2017 FUENTE:
GRUPO: B -Adriana Salazar Montes, Ana Sandoval Rodríguez, Juan Armendáriz Borunda 1ed Biología molecular, Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud.
ERA CLÁSICA
Mendel publica sus experimentos con plantas híbridas y
1865 llama a los resultados de su investigación “Leyes de la
herencia”.
El químico Friedrich Miescher aisló los núcleos a partir de

células presentes en pus de vendajes quirúrgicos, y comprobó 1868-
que los núcleos contenían una sustancia química no proteica, 1869
rica en fosforo, a la que denomino nucleína.
Albrecht kossel demostró que la nucleína de Miescher contenía

proteínas y moléculas básicas ricas en nitrógeno, lo que llevó a la
1888 identificación de lo que hoy se conoce como bases nitrogenadas.
También demostró la presencia de un glúcido de 5 carbonos.
Thomas Hunt Morgan demostró que los cromosomas son

portadores de los genes. Realizando experimentos con moscas 1909
hoy considerados clásicos sobre los rasgos genéticos ligados al
sexo.
Calvin Bridges, demostró que los genes están en los

1913 cromosomas y Alfred Henry Surtevant demostró que
algunos genes tienden a heredarse juntos y dedujo que
se localizan en el mismo cromosoma.
ADN como MATERIAL GENÉTICO

Frederick Griffith realizó lo que hoy se conoce
como “experimento Griffith” en el que descubrió
1928
el “principio transformante” que hoy se conoce
como ADN.
William Tomas Astbury y Florence Bell propusieron que el ADN era una
fibra compuesta de bases nitrogenadas apiladas a 0.33 nm unas de
otras perpendiculares al eje de la molécula. Astbury en 1945 consiguió
la primera cadena de estructura biomolecular y fue el primero en
1938
autodenominarse “biólogo molecular” marcando el nacimiento de esta
disciplina científica.
3
George Wells Beadle y Edward Lawrie Tatum propusieron un
vínculo directo entre los genes y las enzimas, al utilizar
radiación y ver que algunas enzimas no funcionaban, 1941
pensando que los genes de estas mutaban por dicha radiación,
conocido como hipótesis “un gen, una enzima”.
Avery, McLeod y McCarty demostraron que las cepas inocuas de

neumococo estudiadas por Griffith se transformaban en
1944 patógenas al adquirir la molécula de ADN y no proteínas como
se creyó en un principio, y demostraron así que el principio
transformante era el ADN.
Erwin Chargaff descubre las leyes que rigen la

complementariedad de bases de los ácidos nucleicos. Mediante
cromatografía en papel, Chargaff demostró que el ADN aislado
de diferentes organismos contiene la misma proporción de
adeninas y de timinas, así como de guaninas y citosinas.
1950
Asimismo, que el porcentaje de bases purínicas era igual al de
bases pirimidínicas. Con esto fundamentó el principio de
complementariedad de las bases de los ácidos nucleicos.
Alfred Hershey y Martha Chase utilizando bacteriófagos (virus que

infectan bacterias) marcados con isotopos radioactivos s35 o p32
(el azufre como elemento químico de las proteínas y el fósforo del
ADN), demostraron que cuando un virus infecta a una bacteria
1952 solamente entra el ADN viral. La cápside viral no se introduce en
la bacteria y, por lo tanto, no participa en la formación de nuevas
partículas virales. Y concluyeron que el ADN, y no las proteínas,
contiene la información genética para la síntesis de nuevos
viriones.
Rosalind Franklin, mediante estudios de difracción de

rayos X, descubrió que el ADN presentaba los grupos 1950-
fosfato hacia el exterior y podía hallarse de dos 1953
formas helicoidales distintas. (ADN-A y ADN-B)
Watson y Crick elaboraron en modelo de la doble hélice

1953 de ADN, que explicaba de manera clara que el ADN
podía duplicarse y transmitirse de una célula a otra.
Crick propuso la existencia de la tautomería y la replicación

semiconservadora del ADN y propuso que para la síntesis de
proteínas debe existir una molécula mediadora del ADN,
función que hoy se sabe realiza el ADN. Propuso el dogma de la
1955
biología molecular: “el ADN dirige su propia replicación y
transcripción para formar ARN complementario a su secuencia;
el ARN es traducido en amino acidos para formar una proteína.”
4
ERA MODERNA DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
1958
Mathew Meselson y Franklin Stal realizaron un
experimento que confirmó la replicación
semiconservadora propuesta por Crick.
1968-
Arber descubre los sistemas de restricción de las bacterias a 1972
partir de enzimas. En 1970, se aísla la primera enzima de
restricción. En 1971, Nathans elaboró el primer mapa de
restricción del ADN que detallaba los genes de una molécula de
ADN. En 1972, Mertz y Davis demostraron que un fragmento de
restricción podía ligarse e insertarse a otro ADN cortado por la
misma enzima.
1970
Temin y Baltimore de manera independiente descubrieron
la enzima denominada transcriptasa inversa con función
de ADN polimerasa dependiente de ARN.
1985
Kary Mullis desarrolló una técnica de multiplicación de
ADN llamada “la reacción de cadena de la polimerasa” que
permite la amplificación de una secuencia de ADN
mediante nucleótidos trifosfatados y un ADN polimerasa.
Se desarrolló El proyecto genoma humano (PGH) el cual tenía

como objetivo determinar la secuencia de pares de bases
que componen el ADN e identificar los aproximadamente
30.000genes del genoma humano, desde un punto de vista
1990- físico y funcional. Conclusiones:
2003
1. el PHG está constituido por 3000 millones de pares
de bases.
2. Existen 25.000 genes codificantes.
3. La homología de la secuencia de ADN entre
individuos es de 99.99%.
5
6
ADN Y ARN – BASES BIOQUÍMICAS DE LA ESTRUCTURA DE ÁCIDOS NUCLEICOS
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLE: ANDRES JULIAN SALCEDO SEMESTRE: III
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR FECHA: FEBRERO DE 2017
GRUPO: B FUENTE: Murray R. Bender D. Botham K. HARPER BIOQUÍMICA ILUSTRADA. 28ª edición. McGrawHill
La biología molecular se encarga de producir protocolos, procedimientos para mejorar el estudio de la biología, por
lo tanto es una herramienta. Estudia las moléculas de la vida (ADN, ARN y proteínas), su síntesis, regulación, y
función.
BASES NITROGENADAS
Las purinas y las pirimidinas son heterociclos que contienen nitrógeno. ‘Heterociclo’ hace referencia a
estructuras que además de carbono, contienen otros átomos, como en este caso, el nitrógeno. Note que la
molécula de pirimidina, la cual es de menor tamaño tiene el nombre más largo, y que la molécula de purina
de mayor tamaño tiene el nombre más corto y que sus anillos de seis átomos están numerados en
direcciones opuestas.
Propiedades:
 Las purinas o pirimidinas con grupo –NH2 son bases débiles (valores de pKb de 10 a 11).
 La naturaleza planar de las purinas y las pirimidinas facilita su asociación estrecha, o “apilamiento”,
que estabiliza el ADN bicatenario.
 Los grupos oxo y amino de purinas y pirimidinas muestran tautomerismo ceto-enol y amina-imina,
aunque las condiciones fisiológicas favorecen fuertemente las formas amino y oxo.*
 Existencia de dipolos: Todas las bases poseen electronegativos de oxígeno (excepto la adenina), en
posición exocíclica o extranuclear, y de nitrógeno, tanto exocíclicos como en el anillo, nucleares.
Como consecuencia, son abundantes los enlaces polares, lo que les permite interaccionar entre sí
7
mediante puentes de hidrógeno, que poseen una importancia capital en la estructura de los ácidos
nucleicos, en especial del ADN.*
 Hidrofobia: La naturaleza aromática de los anillos hace que las bases tengan un marcado carácter
apolar, sean hidrófobas y poco solubles en agua al pH celular, cercano a la neutralidad. A pH ácido
o alcalino adquieren carga y se hacen más solubles en agua. El efecto hidrófobo (es decir, el
aislamiento de las bases evitando el contacto con el agua) y las interacciones de apilamiento, que
tienen lugar entre bases dispuestas paralelamente (a modo de monedas apiladas), son esenciales
para estabilizar la estructura tridimensional de los ácidos nucleicos.
 Propiedades ácido – base: Todas las bases nitrogenadas son bases débiles, pues sus átomos de N,
tanto nucleares como extranucleares, se pueden protonar, con valores de pKb comprendidos entre
9 y 10. Sin embargo, este carácter básico, propio de los anillos de purina y pirimidina, se ve
disminuido por la presencia de algunos sustituyentes. En concreto, es ligeramente ácido el grupo
–OH de las formas lactima tautoméricas en las bases nitrogenadas con grupos lactama (ceto).
 Absorben luz ultravioleta: Los dobles enlaces conjugados presentes en las bases hacen que absorban
luz ultravioleta a una longitud de onda de 260nm.
Pequeñas cantidades de purinas y pirimidinas adicionales se encuentran en el ADN y en los ARN:
 5-metilcitosina del ADN bacteriano y de seres humanos

 Hidroximetilcitosina de ácidos nucleicos bacterianos y virales.
 Adenina y guanina mono- y di-N-metiladas de ARN mensajeros de mamífero que funcionan en el
reconociemiento de oligonucléotido y en la regulación de la vida media de los ARN.
 Los nucleótidos libres comprenden hipoxantina, xantina y ácido úrico que son intermediarios en el
catabolismo de la adenina y la guanina.
Los heterociclos metilados de vegetales incluyen los derivados de xantina: cafeína del café, teofilina
del té y la teobromina del cacao.
NUCLEÓSIDOS
Los nucleósidos son derivados de purinas y pirimidinas que tienen un
azúcar enlazado a un nitrógeno de anillo de una purina o pirimidina. Los
números con una prima (p. ej. 2’ o 3’) distingen entre los átomos de azúcar
y los del heterociclo. El azúcar en los ribonucleósidos es la D-ribosa, y en
los desoxirribonucleósidos es la 2-desoxi-D-ribosa. Ambos azúcares están
unidos al heterociclo por medio de un enlace β-N-glucosídico, casi
siempre al N-1 de una pirimidina o al N-9 de una purina.
Propiedades:
 Los N-glucósidos heterocíclicos existen como conformadores sin y anti.
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NUCLEÓTIDOS
Los mononucleótidos son nucleósidos con un grupo fosforilo esterificado a
un grupo hidroxilo del azúcar. Los nucleótidos 3’ y 5’ son nucleósidos con un
grupo fosforilo en el grupo 3’- o 5’ –hidroxilo del azúcar respectivamente.
Dado que casi todos los nucleótidos son 5’-, el prefijo “5’-“por lo general se
omite cuando se les cita. Así, el UMP y el dAMP representan nucleótidos con
un grupo fosforilo en el C-5 de la pentosa. Los grupos fosforilo adicionales,
ligados por enlaces anhídrido de ácido (R’ – P – P) al grupo fosforilo de un
mononucleótido, forman nucleósido difosfato y trifosfato.
Propiedades:
 Son ácidos polifuncionales: Los grupos fosforilo de nucleósidos tienen valores de pKa de alrededor
de 1.0; por ende, los nucleótidos portan carga negativa importante a pH fisiológico. En contraste,
los valores de pKa de los grupos fosforilo secundarios son de aproximadamente 6.2, de manera que
estos pueden servir como donadores o aceptores de protones a valores de pH de alrededor de dos
o más unidades por arriba o por debajo de la naturalidad.
En otras palabras se puede decir que los ácidos nucleicos son ácidos por la presencia del grupo
fosfato en los nucleótidos, el cual está esterificado, formando el enlace fosfodiéster, por lo que
existe un equilibrio de ionización, siendo el pKa de esta ionización similar al pK1 del ácido fosfórico
 Absorben luz ultravioleta: Los dobles enlaces conjugados de derivados de purina y pirimidina
absorben luz ultravioleta. Si bien los espectros son dependientes del pH, a pH de 7.0 todos los
nucleótidos comunes absorben luz a una longitud de onda cercana a 260nm. De este modo, la
concentración de nucleótidos y ácidos nucleicos sueles expresarse en términos de “absorbancia a
26nm”. El efecto mutagénico de la luz ultravioleta se debe a su absorción por nucleótidos en el
ADN, que da por resultado modificaciones químicas.
9
Los enlaces fosfodiéster unen los carbonos 3’ y 5’ de monómeros adyacentes.
De esta manera, cada extremo de un polímero de un nucleótido es distinto; por tanto, se hace referencia
al “extremo 5” o el “extremo 3” de un polinucleótido; el extremo 5’ es aquel con un 5’ –hidroxilo libre o
fosforilado.
La secuencia de bases o estructura primaria de un polinucleótido puede

representarse como se muestra a en la imagen. El enlace de fosfodiéster
se representa por P o p, las bases por medio de una letra única,y las
pentosas mediante una línea vertical.
Cuando todos los enlaces fosfodiéster son 3’→5’, es posible una notación más compacta:
pGpGpApTpCpA
Esta representación indica que el 5’ hidroxilo –no así el 3’-hidroxilo –está fosforilado. La presentación más
compacta solo muestra la secuencia de bases con el 5’ a la izquierda y el extremo 3’ a la derecha. Se supone
que los grupos fosforilo están presentes pero no se muestran.
ÁCIDOS NUCLEICOS
Son polímeros de nucleótidos o polinucleótidos, con un esqueleto lineal formado por unidades alternas de fosfato
y pentosa (parte constante de la secuencia), del cual sobresalen lateralmente las bases (parte variable que define
la secuencia), unidas al azúcar respectivo por enlaces N-glucosídico.
1. Niveles estructurales
 Estructura primaria: Descrita por la unión covalente de numerosos nucleósidos mediante enlaces
fosfodiéster (R’–P–R’), dando lugar a un polímero lineal. El orden de los nucleósidos (o sus bases)
en la cadena define la secuencia del ácido nucleico.
 Estructura secundaria: Con la que se inicia el análisis espacial de la molécula, correspondiente a

interacciones no covalentes que definen la conformación local, es decir, la disposición relativa de
nucleótidos que están próximos en la secuencia. Para el ADN este nivel estructural viene definido
por la asociación, mediante enlaces de hidrógeno, de dos cadenas polinucleotídicas a través de las
bases nitrogenadas que sobresalen del esqueleto azúcar–fosfato. En el ARN sólo se presenta en
determinadas regiones de la molécula.
 Estructura de orden superior: Son todas aquellas estructuras tridimensionales que surgen a partir
de los niveles primario y secundario. En el caso del ADN pueden incluirse aquí las estructuras
resultantes del super enrollamiento y de la asociación con proteínas, en general la estructura
adoptada a este nivel no viene determinada por las de los niveles inferiores. En el caso de algunos
ARN (especialmente los ARNt y ARNr) sí se observa un plegamiento tridimensional bien definid,
equiparable a la estructura terciaria de las proteínas. Aún este caso, no se observa una estructura
cuaternaria, ya que dicho plegamiento sólo afectará a una molécula y no a varias asociadas entre
sí, como sí ocurre en las proteínas.
10
2. Tipos de ácidos nucleicos según su composición:
Tipo de ácido nucleico Ácido ribonucleico (ARN) Ácido desoxirribonucleico (ADN)

Monómeros Ribonucleótidos Desoxirribonucleótidos
Fosfato Enlazando los monómeros (enlace fosfodiéster)
Componentes del
Azúcar Ribosa 2’-Desoxirribosa

monómero
Adenina, A (6-aminopurina)
Purinas
Guanina, G (2-amino-6oxopurina)
Citosina, C (2-oxo-4 aminopirimidina)
Pirimidinas
Uracilo, U (2,4-dioxopirimidina) Timina, T (5-metiluracilo)
3. Propiedades fisicoquímicas de los ácidos nucleicos
3.1 Propiedades en disolución:

 Las bases contribuyen a la reducción de la polaridad de la molécula de ácido nucleico a pesar
de su ubicación aislada del medio acuoso, debido a su hidrofobidad.
 Tienen carácter polianionico debido a las numerosas cargas negativas que poseen ya que pH
fisiológico los grupos fosfato (con un pKa próximo a 2) se ionizan casi por completo, haciendo
que las moléculas de ADN y ARN se comporten como ácidos. Esto hace que, estas cargas
negativas se neutralicen por interacción iónica con las cargas positivas de otras moléculas.
 Se conocen como nucleoproteidos porque generalmente el ADN está unido histonas, las cuales
son proteínas ricas en arginina y lisina, cargadas positivamente a pH fisiológico.
 Debido a la relativa rigidez de la molécula (en doble hélice) y a su inmensa longitud en relación
al diámetro, las disoluciones de ADN son muy viscosas. Esta propiedad tiene interés en relación
con el estudio del proceso de desnaturalización.
3.2 Reactividad
 El ADN es muy estable porque la desoxirribosa carece de grupo reactivos: 4’-OH está
comprometido en el cierre del anillo, y los 3’-OH y 5’-OH están formando enlaces fosfodiéster.
 El ARN es más reactivos, gracias a los grupos 2’-OH, lo que se refleja en sus propiedades, por
ejemplo, su hidrólisis en medio alcalino.
3.3 Hidrolisis química de ácidos nucleicos.
3.3.1 Hidrolisis ácida

o Los ácidos fuertes escinden tanto los enlaces fosfodiéster entre nucleósidos como los
enlaces N-glicosídicos de cada nucleótido. Por tanto, sirven para analizar la
composición de bases de un ácido nucleico, pero no para determinar su secuencia.
o Los ácidos débiles respetan los enlaces fosfodiéster, pero tienden a romper la unión N-
glicosídica. Este enlace es más lábil con purinas que con pirimidinas, por lo que se
puede conseguir (por ejemplo, a pH=3) escindir de manera selectiva las bases
purínicas, dando lugar a los denominados ácidos apurínicos. Esta hidrólisis tuvo cierto
interés históricamente para el análisis parcial de la secuencia del ADN.
11
3.3.2 Hidrolisis alcalina
El medio básico afecta de distinta manera a los enlaces fosfodiéster, hidrolizando los del ARN,
pero no los de ADN; los enlaces N-glicosídicos son resistentes.
3.3.3 Absorción en el ultravioleta

La similitud en el valor máximo de absorbancia de las distintas bases puede utilizarse no solo
para detectar y cuantificar las bases, los nucleósidos y los nucleótidos, sino también y
especialmente para determinar la concentración de los ácidos nucleicos.
ADN
El ácido desoxirribonucleico, es la bese química de la herencia, y está organizada en genes, las unidades
fundamentales de la información genética.
Características:
 Posee las unidades de desoxinucleótido monoméricas, expuestas anteriormente, -desoxiadenilato,

desoxiguanilato, desoxicitidilato y timidilato.
 El contenido informacional del ADN (el código genético), reside en la secuencia en la cual están ordenados
los monómeros.
 El polímero posee una polaridad; un extremo tiene un 5’-hidroxilo o fosfato terminal, mientras que el otro
tiene un grupo 3’-fosfato o hidroxilo terminal. Esto cobra gran importancia ya que la información genética
reside en orden de las unidades monoméricas dentro de los polímeros, es necesario que haya un
mecanismo para reproducir o replicar esta información con alto grado de fidelidad.
 Se dice que la forma común del ADN (en doble hélice) gira a la derecha porque al mirar la doble hélice desde
arriba, las bases componentes forman una espiral en el sentido de las manecillas del reloj.
 Las siguientes son las razones por las cuales los nucleótidos respectivos de purinas se unen con fidelidad a
su respectivo nucleótido de pirimidina:
12
 Las restricciones impuestas por la rotación alrededor del enlace fosfodiéster.
 La anti configuración favorecida del enlace glucosídico.
 Los tautómeros predominantes de las cuatro bases.
 El contenido de G es igual al de C y el contenido de A es igual al de T.
 Las dos cadenas de la molécula de doble hélice, cada una de las cuales posee una polaridad, son
antiparalelas; esto es, una cadena corre en la dirección de 5’ a 3’, y otra en la dirección 3’ a 5’.
 La cadena molde del ADN posee la información genética, además es la cadena de ADN que se copia durante
la síntesis de ARN, también es llamada no codificadora. Es decir que sobre está empezará la
complementariedad de las bases gracias a la polimerasa.
 La cadena opuesta se considera la cadena codificadora porque coincide con la secuencia de la transcripción
del ARN (pero contiene uracilo en lugar de timina), que codifica para la proteína.
 Dos enlaces de hidrógeno mantienen junto al par Desoxiadenosina A con Desoxitimina T (A-T).
 Tres enlaces de hidrógeno, formados por hidrógeno unido a átomos de N u O electronegativos, sujetan el
nucleótido desoxiadenosina al nucleótido desoxicitidina. Por esta razón los enlaces G-C son más resistentes
a la desnaturalización, o separación de cadena, denominada “fusión”, que las regiones de ADN con alto
contenido A-T.
Diferencias entre el ADN y el ARN.
 En el ARN, la parte azúcar a la cual los fosfatos y las bases púricas y pirimidínicas se fijan es ribosa en lugar
de la 2’-desoxirribosa del ADN.
 Los componentes pirimidinicos del ARN difieren de los del ADN. Si bien el ARN contiene los ribonucleótidos
de adenina, guanina y citosina, no posee timina excepto en un raro caso. En lugar de timina, el ARN contiene
el ribonucleótido de uracilo.
 El ARN típicamente existe como una cadena única, mientras que el ADN existe como una molécula helicoidal
bicatenaria. Empero, dada la secuencia de bases complementaria apropiada con polaridad opuesta, la
cadena única de ARN tiene la capacidad de plegarse sobre sí misma a manera de horquilla y, de este modo
adquirir características bicatenarias.
 Puesto que la molécula de ARN es una cadena única complementaria a sólo una de las dos cadenas de un
gen, su contenido de guanina no necesariamente es igual a su contenido de citosina, ni su contenido de
adenina es necesariamente igual a su contenido de uracilo.
 Los álcalis pueden hidrolizar el ARN hacia diésteres 2’, 3’ cíclicos de los mononucléotidos, compuestos que
no se pueden formar a partir de ADN tratado con álcali debido a la ausencia de un grupo 2’-hidroxilo. La
labilidad del ARN álcali es útil con fines diagnósticos y analíticos.
13
14
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
IDENTIFICACIÓN
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR FECHA: FEBRERO DE 2017
GRUPO: B FUENTE: Karp G. BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR. McGraw Hill Interamericana 2012
CICLO CELULAR
Es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de
la célula y la división en dos células hijas. El ciclo celular puede dividirse
en dos fases principales con base en las actividades celulares visibles
con un microscopio óptico:
 La fase M: Incluye
 La mitosis, durante el cual los cromosomas duplicados
se separan en dos núcleos.
 La citocinesis, en la que toda la célula se divide en dos
células hijas.
 La interfase: Es el periodo entre las divisiones celulares, es un
intervalo donde la célula carece y efectúa diversas actividades
metabólicas. Comprende
 G1 (‘gap’ -brecha- 1): La célula crece y lleva a cabo su
metabolismo normal; los organelos se duplican
 S: Es el periodo de replicación del ADN y la duplicación de los cromosomas. Durante este periodo
la célula sintetiza histonas adicionales que se necesitarán cuando la célula duplique el número de
nucleosomas en sus cromosomas.
 G2 (‘gap’ -brecha- 2): La célula se prepara para la mitosis.
Una de las propiedades que distingue los diversos tipos de células dentro de una planta o animal es su capacidad
para crecer y dividirse. Se reconocen tres categorías celulares generales:
1. Células que carecen de capacidad para dividirse, como las nerviosas, musculares o eritrocitos, que son muy
especializados y carecen de la capacidad para dividirse. Una vez que estas células se diferencias,
permanecen en ese estado, hasta que mueren.
2. Células que no se dividen en condiciones normales, pero que pueden inducirse para iniciar la síntesis de
ADN y dividirse cuando reciben el estímulo apropiado. A este grupo pertenecen las células hepáticas, que
pueden estimularse para que proliferen mediante la extirpación quirúrgica de una parte del hígado, y los
linfocitos, cuya proliferación puede inducirse por interacción con algún antígeno apropiado.
3. Células con nivel relativamente alto de actividad mitótica. Esto hace referencia a las condiciones normales
de las células. En esta categoría se incluyen las células germinales de varios tejidos adulto, como las células
hematopoyéticas que dan lugar a los leucocitos y las células madres en la base de muchos epitelios. Las
células madres son capaces de dividirse de forma asimétrica, características que hace parte de la diferencia
entre las demás células.
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División celular asimétrica: Es aquella en la que las células hijas tiene propiedades o destinos
diferentes. La división asimétrica de una célula madre produce una célula hija que se conserva
como una célula madre no comprometida, como la progenitora, y otra célula hija que avanzó un
paso para convertirse en una célula diferenciada de ese tejido.
CONTROL DE CICLO CELULAR

1. Factor Promotor de Maduración (MPF)
A través de los experimentos de Potu Rao y Robert Johnson en
1970, se demostró que la entrada de una célula a la fase M se
inicia por una proteína llamada Factor Promotor de
Maduración (MPF, maturation-promoting factor).El MPF tiene
dos subunidades:
 Una subunidad con actividad de cinasa que transfiere

grupos fosfato del ATP a residuos específicos de
serina y treonina de sustratos proteínicos específicos.
 Una subunidad reguladora llamada ciclina.
El término ‘ciclina´ se acuñó porque la concentración de

esta proteína reguladora aumenta y disminuye con un
patrón predecible en ciclo celular.
Cuando las concentraciones de ciclina son baja, la cinasa

carece de la subunidad ciclina y en consecuencia permanece inactiva. Si la concentración de ciclina se
incrementa, la cinasa se activa, lo que hace que la célula ingrese a la fase M. Los resultados de los
experimentos sugirieron:
1. La progresión de las células a la mitosis depende de una enzima cuya única actividad es fosforilar a
otras proteínas.
2. La actividad de esta enzima está controlada por una subunidad cuya concentración varia de una etapa
a otra en el ciclo celular.
2. Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

Se han encontrado enzimas similares a MPF llamadas Cinasas dependientes de ciclina (Cdk, cyclin-dependent
kinases). Descubriéndose que las Cdk no sólo participan en la fase M, sino que son agentes clave que dirigen
las actividades durante todo el ciclo celular. Para desempeñar esta función, las Cdk fosforilan un grupo
heterogéneo de proteínas. Cada episodio de fosforilación tiene lugar en un sitio apropiado del ciclo celular,
con lo que se estimula o inhibe un proceso celular particular de la división celular.
En las investigaciones para estudiar el ciclo celular, se tuvieron en cuenta a dos especies de levaduras con
relación lejana, la levadura que se reproduce con gemación y una levadura que se reproduce por fisión.
Estas dos especies se estudiaron por separado en la Washintog University, que trabajaba con lavaduras de
gemación y en la Oxford University que trabajaba en levaduras con fisión.
La progresión de una célula eucariota por el ciclo celular está regulada en distintas etapas. Una de las
primeras etapas de la regulación ocurre cerca del final de G1, y otra, cerca del final de G2. Estas etapas
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representan del ciclo celular en los que la célula se compromete a comenzar un episodio crucial, el inicio
de la replicación o el ingreso en la mitosis.
A menudo las cinasas dependientes de ciclinas se describen como “motores” que impulsan el ciclo celular
por sus diversas etapas. Las actividades de estas enzimas están reguladas por diversos “frenos” y
“aceleradores” que operan en combinación. Estos comprenden
 Unión de ciclina: Cuando una ciclina está presente en la célula, se une con la subunidad catalítica
de Cdk, lo que ocasiona un cambio importante en la conformación de la subunidad catalítica. La
ciclina produce el movimiento de un asa flexible de la cadena polipeptídica de Cdk para alejarse de
la abertura que conduce al sitio activo de la enzima, lo que permite que Cdk fosforile sus sustratos
proteínicos.
 Estado de fosforilación de Cdk: Las ciclinas mitóticas presentes durante este periodo se unen con
Cdk para formar un complejo ciclina-Cdk, pero el complejo muestra poca evidencia de actividad de
cinasa. Más adelante, en una etapa tardía de G2, el complejo ciclina-Cdk se activa y se desencadena
la mitosis.
 Inhibidores de Cdk: Diversos inhibidores pueden bloquear la actividad de Cdk. Esto debido a que si
se daña el ADN más allá de la reparación posible, el mecanismo de punto de comprobación puede
transmitir una señal que conduce a la muerte de la célula o su conversión a un estado de paro
permanente del ciclo celular (conocido como senectud). En el caso de los mamíferos la célula
detiene su progreso en la etapa del ciclo celular de la siguiente manera:
1. Si una célula que se prepara para la mitosis se somete a radiación UV, la proteína cinasa ATR
se activa y fosforila y la célula detiene el ciclo celular en G2. ATR se une al ADN y en su estado
de fosforilación activa una cinasa de punto de comprobación denominada Chk1.
2. Que a su vez fosforila la fosfatasa Cdc25 en un residuo serina específico desactivándola.
3. En condiciones normales la proteína Cdc25 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma.
4. Cuando Cdc25 en este estado de fosforilación se une a una proteína adaptadora en el
citoplasma.
5. De esta manera en el citoplasma no puede importarse de nuevo al núcleo, lo que deja a Cdk
en su estado fosforilado inactivo.
El daño en el ADN también induce la síntesis de proteínas que inhiben en forma directa el complejo
ciclina-Cdk que impulsa el ciclo celular. Por ejemplo, las células expuestas a radiación ionizante en
G1 sintetizan una proteína llamada p21 que inhibe la actividad cinasa de la Cdk de G1. Esto impide
que las células fosforilen sustratos claves y de que ingresen a la fase S.
a. ATM participa en este mecanismo de punto de comprobación. En la vía G1, ATM se fosforila y
activa la proteína cinasa de punto de comprobación Chk2.
b. Chk2 fosforila a p53.
c. En condiciones normales p53 tiene una vida muy corta, pero la fosforilación mediante Chk2
estabiliza la proteína, lo que aumenta su capacidad para activar la transcripción de p21.
d. Se transcribe y se traduce p21
e. Ahora p21 inhibe de forma directa la Cdk.
17
El papel de la proteína p53 (Guardian del genoma)
p53 es un factor de transcripción que activa la expresión de una gran cantidad de genes referidos
en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. Uno de los genes mejor estudiados que activa p53
codifica una proteína llamada p21 que inhibe la cinasa dependiente de ciclina que impulsa a la
célula por el punto de verificación de G1. El que p53 lleve a la célula al paro del ciclo celular o la
apoptosis parece depender del tipo de modificaciones posteriores a la traducción a las que se
someta. Se cree que la proteína p53 dirige a la célula a la apoptosis como resultado de varios
fenómenos, incluida la activación de la expresión del gen BAX. No todas las acciones de p53
dependen de su activación de la transcripción, p53 también es capaz de unirse de manera directa
con varias de las proteínas Bcl-2 de manera que estimula apoptosis. Por ejemplo, p53 puede unirse
con proteínas Bax y la membrana mitocondrial externa, lo que activa directamente la
permeabilización de la membrana y liberación de factores apotóticos.
Si se desactivan ambos alelos de TP53, una célula portadora de ADN dañado no se destruye,
aunque carezca de la integridad genética necesaria para el crecimiento controlado. Por tales
razones, el desarrollo de fármacos que restauran la función de p53 a las proteínas mutantes es un
área de investigación activa. El aumento en la concentración de p53 no se debe al aumento en la
expresión del gen, sino en el incremento en la estabilidad de la proteína.
En las células no sometidas a estrés, p53 tiene una semivida de unos cuantos minutos. La
degradación de p53 se facilita por una proteína llamada MDM2, que se une con p53 Y la escolta
fuera del núcleo y al citosol. Una vez ahí MDM2 agrega moléculas de ubiquitina a la molécula de
p53, lo que conduce a su destrucción por proteosoma. La manera en la cual se estabiliza la proteína
p53 se encuentra en la fosforilación de ella por parte por ATM debido a un daño en el ADN, ya que
la proteína p53 fosforilada no puede interactuar con MDM2. Aun cuando un gen crucial como RB
o TP53 carezca de mutaciones y deleciones, la función de ese gen puede afectarse por las
alteraciones en otros genes cuyos productos sean parte de las mismas vías que el gen crucial.
 Proteolísis controlada: Las células regulan la concentración de ciclinas y otras proteínas clave del
ciclo celular mediante el ajuste tanto de la síntesis como de la velocidad de destrucción de la
molécula en diferentes puntos del ciclo celular. La degradación se logra por la vía de la ubiquitina-
proteasoma. La ubiquitina funciona como marcador para la destrucción de ciertas proteínas por
parte del proteosoma. A diferencia de otros mecanismos que controlan la actividad de Cdk, la
degradación es un proceso irreversible que ayuda a impulsar el ciclo celular en un solo sentido.
 Localización subcelular: La célula contiene varios compartimientos distintos en los que las
moléculas reguladoras pueden unirse o separarse de las proteínas con las que interactúan. La
localización subcelular es un fenómeno dinámico en el que los reguladores del ciclo celular se
mueven a distintos compartimientos en diferentes etapas. Por ejemplo, una de las principales
ciclinas mitóticas de las células animales (ciclina B1) se desplaza entre el núcleo y el citoplasma
hasta G2, cuando se acumula en el núcleo justo antes del inicio de la mitosis. La acumulación
nuclear de ciclina B1 se facilita por la fosforilación de un cúmulo de residuos de serina que se
encuentran en su señal de exportación nuclear. Se supone que la fosforilación bloquea la
exportación posterior de la ciclina de regreso al citoplasma. Si la acumulación nuclear de la ciclina
se bloquea, las células no inician la división celular.
18
Combinaciones entre varias ciclinas y proteínas cinasas
dependientes de ciclina en distintas etapas del ciclo celular 3
de los mamíferos. La actividad de Cdk durante la fase G1
temprana es muy baja, lo que promueve la formación de
complejos previos a la replicación en los orígenes de la
replicación. 1
1. Para la mitad del G1, la actividad de Cdk es evidente por 2

la relación de Cdk4 y Cdk6 con las ciclinas de tipo D (D1,
D2 y D3). Entre los sustratos para estas Cdk se
encuentra una proteína reguladora importante llamada pRb. La fosforilación de pRb conduce a la
transcripción de varios genes, inclusive los que codifican para las ciclinas E y A, Cdk1 y proteínas
participantes en la replicación.
El papel de la proteína Rb
La proteína Rb, se une ciclinas E, específicamente E2F. El complejo E2F-pRb se une con sitios
reguladores en las regiones promotoras de muchos genes referidos en la progresión del ciclo
celular y actúa como represor transcripcional que bloquea la expresión génica- pRb es fosforilado
(por las cinasas dependientes de ciclinas), el complejo E2F-pRb se rompe y le da vía libre a la
transcripción de los genes que codifican proteínas importantes para la fase S, replicación del ADN.
2. La transición de G1 a S, que comprende el inicio de la replicación, es impulsada por la actividad de

la ciclina E-Cdk2 y los complejos ciclina A-Cdk2.
3. La transición de G2 a M se inicia por la activación de ciclina A-Cdk1 y los complejos ciclina B1-Cdk1,
que se cree que fosforilan sustratos tan diversos como proteínas citoesqueléticas, histonas y
proteínas de la envoltura nuclear.
3. Puntos de control en el ciclo celular.

La regulación del ciclo se ejerce en tres puntos bien
definidos, que dependen en su conjunto de las condiciones
ambientales más favorables (nutrientes y temperatura,
entre otras) y de la presencia de los factores de crecimiento
celular necesarios.
 Los dos puntos de control principales se sitúan en la
interfase, en concreto en las transiciones de G1 a S y
de G2 a M.
 El tercer punto se localiza en plena mitosis. Gracias a
este triple control, las células sólo inician una nueva
fase de división cuando se han cumplido las
condiciones necesarias en cada punto y se ha
finalizado la fase anterior.
Utilizando un símil, cada punto de control actúa a modo de ‘‘freno’’ de la etapa previa. Cualquier
circunstancia anormal en uno de ellos hace cesar la división y la consiguiente proliferación celular.
19
1. El primero se denomina punto de control en G1/S. Ocurre cerca del final de G1 (2n, 2C), antes de
entrar en fase S, y una vez superado se dispara la replicación del DNA. Este punto se llama inicio en
levaduras de gemación (como Saccharomyces cerevisiae) y punto R o de restricción en mamíferos,
donde es el control principal del ciclo. Al ser la fase G1 la más prolongada del ciclo (entre 6 y 12 h),
es en ella donde más intervienen las condiciones extracelulares (por ejemplo, del medio de cultivo),
el único punto donde el ciclo responde a señales externas y progresa sin dependencia de estímulos
mitóticos. El paso por este punto lo regulan las proteínas intracelulares llamadas ciclinas de G1.
2. El segundo, o punto de control enG2/M, ocurre al final deG2 (2n, 4C), antes del inicio de la mitosis
M. Si la célula no supera este punto, permanece con ese complemento doble de dotación
cromosómica. Su desregulación puede ser importante en la transformación neoplásica. El paso por
este punto lo regulan las proteínas intracelulares llamadas ciclinas de G2 o mitóticas.
3. El tercer control, punto M, se ejerce durante la mitosis (2n, 4C - 2n, 2C), entre la metafase
(cromosomas condensados dispuestos en el plano ecuatorial de la célula) y la anafase (separación
de las cromátidas hermanas unidas al huso mitótico hacia cada polo celular). Asegura que la célula
no se divida si hay errores en la formación del huso acromático o en la alineación de los
cromosomas en la placa ecuatorial. Es el punto de control cuyo mecanismo se conoce menos y no
se detallará en este texto, pero posiblemente depende también de las ciclinas mitóticas.
CENTRO DE PROLIFERACIÓN CELULAR

1. TIPOS DE SEÑAL
TIPOS DE SEÑALIZACIÓN
Por moléculas secretadas
Señalización autocrina La diana es la propia célula secretora.
Señalización paracrina La célula secretora y la célula diana son adyacentes.
Señalización endocrina (hormonal) La célula secretora y la célula diana están alejadas, la
molécula señal (hormona) se transporta por la sangre.
Señalización intracrina La molécula señal interacciona con un receptor
intracelular en la propia célula.
Señalización sináptica La molécula señal (neurotransmisor) es secretada por
una neurona e interacciona con el receptor en otra
neurona o en una célula muscular que están en estrecha
proximidad (sinapsis)
Por moléculas unidas a la membrana (señalización Interacción directa de moléculas de membrana con
yuxtapuesta o yuxtacrina) receptores de membrana de la célula diana
Por uniones comunicantes Conexiones directas entre el citoplasma de las dos
células
Moléculas señal Ejemplos
Factores de crecimiento Factores de crecimiento epidérmico (EPF) y factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Hormonas
Péptidos y proteínas Hormonas pancreáticas insulina y glucagón.
Esteroides Hormonas adrenales y sexuales
Derivados de aminoácidos Hormonas tiroideas
20
Neurotransmisores Glutamato, γ-aminobutirato (GABA), dopamina,
serotonina, acetilcolina, etc. (solo son relevantes en las
neuronas)
Otros Nucleótidos, retinoides, derivados de ácidos grasos,
óxido nítrico, monóxido de carbono, etc.
Tipos de receptor
Intracelulares Proteínas situadas en citosol y núcleo, que unen
moléculas señal hidrófobas.
De superficie celular Proteínas integrales de membranas que unen moléculas
señal hidrófilas.
Con actividad enzimática intrínseca. Ejemplo: tirosina quinasas, como el receptor PDGF, y el
de insulina.
Asociados a canales iónicos Ejemplo: Receptor de acetilcolina.
Asociados a enzimas. Ejemplo: Receptor de hormona de crecimiento.
Asociados a proteínas G triméricas. Ejemplos: Receptores de adrenalina y de glucagón. Las
proteínas G están acopladas, a su vez a canales iónicos
o a enzimas
2. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EXTRACELULAR AL INTERIOR

Existen muchas posibilidades de transmisión de la señal, por simplicidad la descripción se centrará en el
mecanismo de activación en el que interviene la proteína Ras, causante de numerosos procesos
cancerosos. Su activación es un paso esencial en la transducción de señales producidas por muchos factores
de crecimiento.
1. La molécula señal actúa como ligando al interaccionar con gran afinidad y de modo reversible con el
dominio extracelular de una proteína receptora específica, cuyo dominio transmembranario hidrófobo
está insertado en la bicapa lipídica. El número de receptores de un tipo concreto en cada célula es muy
variable, desde cientos amillones. En el caso de la ruta que activa a Ras, la señal procede de diversos
receptores: para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF), la insulina, etc.
21
2. Al unirse el ligando al receptor, éste se estimula. En el caso del receptor de PDGF, forma un dímero y
se activa una actividad intrínseca como quinasa de proteínas, concretamente del tipo tirosina quinasa,
con lo que fosforila, con gasto de ATP, el dominio intracelular propio o bien otras proteínas.
3. El paso siguiente, que llamaremos

‘‘primera cascada de transmisión de
la señal’’, puede realizarse por varias
vías en las que, en general, se
producen modificaciones en la
conformación de una proteína que a
su vez permiten la interacción con
otras proteínas ‘‘adaptadoras’’ o su
fosforilación.
4. La propagación de la señal continúa mediante la activación de la proteína Ras, una proteínaG

monomérica (también llamada p21Ras, por su masa de 21 kDa). Las proteínas G actúan en numerosos
procesos como ‘‘interruptores moleculares’’, al poder pasar de su forma inactiva, unida a GDP, al
estado activo, unida a GTP. En este caso, el complejo activo Ras:GTP transmite la señal mediante su
interacción con otras quinasas de proteínas citoplasmáticas (proteínas ‘‘efectoras’’), activándolas, con
lo que comienza una ‘‘segunda cascada de transmisión de la señal’’. La consiguiente hidrólisis del GTP
por Ras devuelve a ésta al estado inactivo, interrumpiendo así la transmisión de señal hasta que haya
un nuevo estímulo. Debe añadirse que, aunque Ras fue la primera descubierta y es la más importante,
existen otras proteínas relacionadas que forman la familia Ras e intervienen en varios procesos
celulares (como Rab, Rho y Arf).
Una alteración frecuente en una proporción elevada de tumores (en especial de colon y páncreas) es
la mutación del gen ras, dando lugar a una proteína Ras que es incapaz de hidrolizar el GTP, por lo que
permanece continuamente en su forma activa Ras:GTP, desencadenando una señal de proliferación
continua y no regulada, responsable de dichos cánceres.
5. Cada proteína efectora activada por Ras produce a continuación cambios de conformación o
fosforilaciones en sucesivas proteínas componentes de la ‘‘segunda cascada de señales’’, entre las que
cabe citar Raf, MEK y MAP quinasas.
6. Finalmente, algunas de estas quinasas de proteínas de la

segunda cascada fosforilan un factor de transcripción. Como
consecuencia, éste cambia su conformación, lo que le
permite unirse al DNA y activar o reprimir la transcripción de
genes específicos que codifican proteínas que regulan el
ciclo celular y la apoptosis.
22
EXPRESIÓN GÉNICA
23
24
ESTRUCTURA DEL GÉNOMA
IDENTIFICACIÓN
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR FECHA: JULIO DE 2017
El concepto de gen ha sufrido una notable evolución a medida que los biólogos han aprendido más acerca de la
naturaleza de la herencia. Los estudios iniciales revelaron que los genes son factores retenidos a través de la vida
de un organismo que pasan a su progenie. Después de estos hallazgos se puso en evidencia, en la siguiente mitad
del siglo pasado, que estos factores hereditarios residían en los cromosomas y estaban formados por el DNA (ácido
desoxirribonucleico), una macromolécula con propiedades extraordinarias. En los decenios que siguieron a este
punto de inflexión, una rama importante de la biología molecular comenzó a concentrarse en el genoma, que es el
cuerpo colectivo de información genética presente en una especie. Un genoma contiene todos los genes necesarios
para “construir” un organismo específico. Durante la última década poco más o menos, la colaboración de muchos
laboratorios en todo el mundo ha permitido descubrir las secuencias completas de nucleótidos de muchos genomas
distintos, incluido el de nuestra propia especie y el genoma del chimpancé, nuestro pariente vivo más cercano. Por
primera vez en la historia del ser humano, disponemos de los medios para reconstruir la trayectoria genética de la
evolución humana comparando regiones correspondientes del genoma de organismos afines. Es posible descubrir
cuáles regiones de nuestro genoma han sido duplicadas y cuáles se han perdido desde que nos separamos a partir
de un ancestro común; puede observarse cuáles nucleótidos de un gen o de una región reguladora específicos han
sufrido cambio y cuáles han permanecido constantes; lo que es más importante, es posible inferir cuáles partes de
nuestro genoma se han visto sujetas a la selección natural y cuáles son producto del azar en el transcurso del
tiempo. También ha comenzado a utilizarse esta información para descubrir más acerca de nuestra historia como
especie: cuándo y de dónde surgimos, cómo nos relacionamos unos con otros, y cómo llegamos a ocupar las
regiones de la Tierra que habitamos.
“El DNA es una macromolécula”: un ensamblaje de un gran número de átomos que permanecen unidos en un
ordenamiento definido cuya estructura tridimensional puede precisarse mediante técnicas como la cristalografía
de rayos X. Empero, el DNA también es un almacén de información, lo cual es más difícil de describir en términos
moleculares. Si, como se ha señalado antes, un gen corresponde a un segmento particular de DNA, la suma de la
información genética que un organismo individual hereda de sus padres es equivalente a la suma de todos los
segmentos de DNA presentes en el huevo fecundado que inicia la vida. Todos los sujetos que integran una población
de especies muestran el mismo grupo de genes, si bien los diferentes individuos poseen de modo invariable ligeras
diferencias (alelos) de muchos de estos genes. De esta forma, cada especie de organismo muestra un contenido
único de información genética, el cual se conoce como genoma. Para los seres humanos, el genoma es equivalente
en esencia a toda la información genética presente en un solo grupo (haploide) de los cromosomas humanos, que
incluye 22 autosomas diferentes y los cromosomas sexuales X y Y.
1. Concepto de gen
INVESTIGUE, y cree sus propias conclusiones sobre el concepto de gen, aquí en este texto no le vamos a
decir todo, es solo una guía. Después me entenderá.
25
2. Complejidad del genoma
Para entender cómo se determina la complejidad del genoma, es necesario primero considerar una de las
propiedades más relevantes de la doble hélice de DNA: su capacidad para separarse en las dos cadenas que
lo componen, una propiedad que se denomina desnaturalización.
 Desnaturalización del DNA Como lo sugirieron por primera vez Watson y Crick, las dos cadenas de
una molécula de DNA están unidas por medio de enlaces débiles no covalentes. Cuando el DNA se
disuelve en solución salina y la solución se somete a calentamiento lento, se alcanza cierta
temperatura en la que las dos cadenas de DNA empiezan a separarse. Con pocos grados, el proceso
suele ser completo y la solución contiene moléculas de cadena sencilla que se separan del todo de
sus cadenas originales. Por lo general se cuantifica el progreso de la desnaturalización térmica (o
fusión del DNA) por el incremento de la absorbancia de radiación ultravioleta por el DNA disuelto.
Una vez que las dos cadenas de DNA se separan, se reducen de manera notoria las interacciones
hidrófobas que dan origen al apilamiento de las bases, con cambios en la estructura electrónica de
las bases y mayor absorbancia de la radiación ultravioleta. La temperatura que corresponde a la
mitad del cambio de la absorbancia se llama temperatura de fusión (Tm). El alto contenido de GC
(%G + %C) en el DNA tiene una alta Tm. Este incremento de la estabilidad del contenido GC en el
DNA refleja la presencia de puentes de hidrógeno adicionales entre las bases en comparación con
los pares de AT.
 Renaturalización del DNA La separación de las dos cadenas de DNA dúplex por calentamiento no es
un hallazgo inesperado, pero la revinculación de cadenas sencillas en moléculas estables de doble
cadena con una correcta unión de pares de bases parece casi inconcebible. Sin embargo, en 1960
Julius Marmur y sus colaboradores de la Harvard University encontraron que si enfriaban con
lentitud una solución de DNA bacteriano desnaturalizado por calentamiento, el DNA obtenía de
nueva cuenta las propiedades de doble hélice, es decir, absorbía menos radiación ultravioleta, y
otra vez funcionaba como material genético y era capaz de transformar células bacterianas. A partir
de estos estudios se hizo evidente de esta forma que las moléculas complementarias de cadena
sencilla de DNA serían capaces de reagruparse, un suceso denominado renaturalización. Este
hallazgo ha probado ser una de las observaciones más valiosas jamás hechas en la biología
molecular. Por un lado, la renaturalización ha servido como base para la investigación de la
complejidad del genoma, un tema que se describe en la siguiente sección. Por otra parte, la
renaturalización ha llevado al desarrollo de una metodología conocida como hibridación de ácidos
nucleicos, en la cual las cadenas complementarias de ácidos nucleicos obtenidas de diferentes
fuentes pueden mezclarse para formar moléculas de cadenas dobles (híbridas). Ejemplos de estos
señalamientos se han respondido luego de permitir que las cadenas sencillas de ácidos nucleicos
se hibriden como se discute más adelante en el capítulo y como lo ilustra la figura. La hibridación
de ácidos nucleicos desempeña una función clave en la biotecnología moderna, incluidas la
secuenciación, clonación y amplificación del DNA.
A continuación, se mencionan otras características del genoma que serán expuestas en los siguientes apartados de
este capítulo: Replicación, Traducción, Daño, Reparación, Recombinación.
26
REPLICACIÓN, TRANSCRIPCIÓN DEL ADN
IDENTIFICACIÓN
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR FECHA: MARZO DE 2017
En este apartado se tocará someramente la replicación, transcripción y traducción del ADN (La traducción no se
toca en este capítulo ni en ningún otro, así que le toca prestar atención a la clase), resaltando los puntos
importantes y a tener en cuenta por lo tanto si usted ha llegado acá a primera instancia para estudiar sin tener
alguna lectura previa, es posible que se enrede y tire la toalla, por lo tanto le recomendamos que antes lea la
literatura pertinente y vea videos en YouTube.
1. REPLICACIÓN
La replicación del ADN es un proceso:
 Semiconservativo: Se conserva una hebra madre.

 Multifocal: En el genoma eucariota tiene varios orígenes.
 Semidiscontinua: Las dos hebras no se replican a la misma velocidad.
 Bidireccional: Ocurre en dos direcciones según la hebra 5’→3’
 Enzimático: Se hace necesaria la participación de un complejo multienzimático enzimas.
 Senescencia: Investigar.
La replicación puede suceder en diferentes pasos dentro de un todo.
 Desnaturalización de la molécula
o Eliminación de las fuerzas de Van Der Walls.
o Eliminación de los puentes de hidrógeno.
o Actuación de las proteínas estabilizadoras.
 Síntesis
o Síntesis del cebador (ARNpol dependiente de ADN)
o Polimerización del ADN.
27
A continuación, se expone el complejo enzimático que participa en el proceso de replicación.
ENZIMAS RESPONSABLES
PROCESO Y DESCRIPCIÓN FUNCIÓN
PROCARYOTAS EUCARYOTAS
Cortan o forman enlaces
Desnaturalización del ADN
Topoisomerasa I fosfodiéster en una de las dos

Eliminación de fuerzas de Van Der Walls hebras
Cortan o forman enlaces en las
Topoisomerasa II ADN girasa
dos hebras.
Eliminación de puentes de hidrógeno Helicasa
Evitan la formación de
RPA (Proteína puentes de hidrógeno entre
Actuación de proteínas estabilizadoras SSB
replicación A) las dos cadenas separadas por
la helicasa.
Síntesis de cebador ADNprimasa* Síntesis de cebador de ARN.
Llenado de brecha después de
I replicación, reparación y
recombinación.
ADN Polimerasa
Lectura de pruebas y
II
Síntesis
reparación de ADN.
Polimerización del ADN β Reparación de ADN.
γ Síntesis de ADN mitocondrial.
Síntesis de cadena adelantada,
III ε
posesiva.
DnaG α* Relacionada con la primasa.
δ Síntesis de cadena retrasada.
Retira cebadores de ARN
Remoción de los cebadores Rnasa H1 durante la síntesis de
fragmentos de Okazaki.
Enzima que cataliza la
formación de enlaces
Unión de los extremos Okazaki Ligasa
Fin
forfodiéster para unir los

fragmentos Okazaki.
Alargamiento de los
telomerosos, con función de
Replicación de Telómeros - Telomerasa
polimerasa y dependiente de
ARN
La máquina principal de desenrollamiento durante la replicación. La helicasa DnaB consiste en seis subunidades
estructuradas que forman una proteína semejante a un anillo que encierra a una sola cadena de DNA. La helicasa
DnaB se coloca primero sobre el DNA en el origen de replicación (con la ayuda de la proteína DnaC) que se desplaza
en una dirección 5' → 3' a lo largo de la plantilla de la cadena retrasada, lo que desenrolla la hélice durante este
proceso.
28
En la actualidad se han aislado las cinco DNA polimerasas “típicas” de las células eucariotas y se conocen como α,
β, γ, δ, ε. De estas enzimas,
 La polimerasa γ replica el DNA mitocondrial.

 La β funciona en la reparación del DNA.
Las otras tres polimerasas tienen funciones de replicación.
 La polimerasa α está muy relacionada con la primasa y juntas inician la síntesis de cada fragmento de
Okazaki. La primasa comienza la síntesis por el ensamble de un iniciador corto de RNA, el cual se amplía
por la adición de unos 20 desoxirribonucleótidos por medio de la polimerasa α.
 La polimerasa δ es la principal enzima sintetizadora de DNA durante la replicación de la cadena rezagada
 La polimerasa ε se considera la principal enzima sintetizadora de DNA durante la replicación de la cadena
líder.
La “PINZA deslizante” PCNA
De la misma manera que la principal enzima de replicación de E. coli, las

polimerasas δ y ε requieren una “pinza deslizante” que mantiene unida
la enzima al DNA y ello hace posible a ésta moverse de manera continua
a lo largo de la plantilla.
La pinza deslizante de las células eucariotas es muy similar en estructura

y función a la pinza β de la polimerasa III. En eucariotas, la pinza
deslizante se conoce como PCNA. El cargador de pinza que coloca a la
PCNA sobre el DNA se llama RFC y es análogo al complejo cebador de
pinza de la polimerasa III de E. coli.
1. Después de sintetizar un iniciador de RNA-DNA, la polimerasa α

se sustituye en la unión de plantilla e iniciador por el complejo PCNA-polimerasa δ, que completa la síntesis
del fragmento de Okazaki. Cuando la polimerasa δ alcanza el extremo 5' del fragmento de Okazaki recién
sintetizado, la polimerasa continúa a lo largo de la plantilla de la cadena seguidora, desplazando al iniciador.
2. Una endonucleasa (FEN-1) corta del DNA recién sintetizado el iniciador desplazado, y una DNA ligasa sella
la muesca resultante en el DNA. Se cree que FEN-1 y la DNA ligasa se atraen a la horquilla de replicación
mediante la interacción con la pinza deslizante PCNA.
3. De hecho, se cree que PCNA tiene una participación importante en la orquestación de los fenómenos que
ocurren durante la replicación, reparación y recombinación del DNA. Por esta capacidad para unirse con
un conjunto diverso de proteínas, PCNA se ha denominado “cinturón de herramientas moleculares”.
PROTEÍNA RFC1
La proteína RFC1 es la subunidad grande del factor C de replicación, que es una proteína accesoria de la ADN
polimerasa, compuesta por cinco subunidades. El factor C de replicación es una ATPasa dependiente de ADN
necesaria en los procesos de replicación y reparación del ADN. Esta proteína actúa como un activador de la ADN
polimerasa, uniéndose al extremo 3' de los oligonucleótidos, y promoviendo una síntesis coordinada de las dos hebras
de ADN. También podría jugar un papel en la estabilidad de los telómeros.
29
2. TRANSCRIPCIÓN
En el caso de las eucariotas, el proceso se realiza en el núcleo, y es similar al de las procariotas, pero de
mayor complejidad. Diferentes ARNp transcriben distintos tipos de genes. La ARNpII transcribe los pre-
ARNm, mientras que la ARNpI y ARNpIII transcriben los ARN-ribosomales y ARNt, respectivamente. Los
ARNs transcritos son modificados posteriormente. El pre-ARNm, por ejemplo, sufre un proceso de
maduración que tras cortes y empalmes sucesivos elimina ciertos segmentos del ADN llamados los
intrones para producir el ARNm final. Durante este proceso de maduración se puede dar lugar a
diferentes moléculas de ARN, en función de diversos reguladores. Así pues, un mismo gen o secuencia de
ADN, puede dar lugar a diferentes moléculas de ARNm y por tanto, producir diferentes proteínas. Otro
factor de regulación propio de las células eucariotas son los conocidos «potenciadores» (en inglés:
enhancers), que incrementan mucho (100 veces) la actividad de transcripción de un gen, y no depende de
la ubicación de éstos en el gen.
A diferencia de la replicación, la transcripción solo tiene una enzima participante, la ARNpol la cual se
encuentra en diferentes variedades y posee varias subunidades. La transcripción puede darse en diferentes
momentos, escuche la con atención la clase y tome apuntes, si ya lo hizo, felicitaciones.
 Pretranscripccional.
 Transcripcional.
 Postranscripcional.
 Pretranscripcional.
 Pretraduccional.
 Traducción.
 Postraducciónal.
30
MOTIVOS DE ADN
IDENTIFICACIÓN
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR FECHA: MARZO DE 2017
MOTIVOS DE ADN
Motifs o motivos hace referencia a la estructura que poseen los dominios de unión de ADN en los factores de
transcripción, que le permiten su interacción con el ácido nucleico.
Por lo general, los factores transcripcionales contienen al menos dos dominios:
 Dominio de ADN: Se enlaza a secuencias específicas de pares de bases de ADN.

 Dominio de activación: Regula la transcripción al interactuar con otras proteínas.
La comparación de las actividades de unión de las proteínas que contienen estos motivos lleva a varias
generalizaciones importantes.
a. La unión debe ser de alta afinidad al sitio específico, y de baja afinidad a otro DNA.
b. Regiones pequeñas de la proteína hacen contacto directo con el DNA; el resto de la proteína, además de
proporcionar los dominios de activación trans, puede estar comprendida en la dimerización de monómeros
de la proteína de unión, proporcionar una superficie de contacto para la formación de heterodímeros,
proveer uno o más sitios de unión a ligando, o proporcionar superficies para interacción con coactivadores
o correpresores.
c. Las interacciones entre proteína y DNA se mantienen mediante enlaces de hidrógeno, interacciones
iónicas, y fuerzas de van Der Waals.
d. Los motivos que se encuentran en estas proteínas son singulares; su presencia en una proteína de función
desconocida sugiere que la proteína puede unirse al DNA.
e. Las proteínas con los motivos de hélice-giro-hélice o de cremallera de leucina forman dímeros, y sus sitios
de unión a DNA respectivos son palíndromos simétricos. En proteínas con el motivo de dedo de cinc, el sitio
de unión se repite dos a nueve veces. Estas características permiten que haya inter acciones cooperativas
entre sitios de unión, y aumentan el grado de unión y la afinidad de la misma.
31
LOS MOTIVOS:
1. Hélice-giro-helice (HTH) Helix-turn-helix

 Formado por dos segmentos peptídicos
en hélice α, de estructura rígida,
separados por un corto tramo peptídico
que permite que las dos hélices se
aproximen entre sí.
 Una de las hélices a (llamada ‘‘hélice de
reconocimiento’’) se encaja en el surco
mayor del DNA, de forma que los residuos
de aminoácidos de un lado de la hélice
interaccionan mediante puentes de
hidrógeno o enlaces de van der Waals con
las bases nitrogenadas expuestas en ese
surco.
 El diámetro de la hélice α posee la
dimensión adecuada (1,2 nm) para entrar
en el surco.
 Algunos aminoácidos, situados en la cara opuesta de la misma hélice, establecen interacciones con
otros de la segunda hélice, fijando la posición relativa de ambas en un ángulo casi perpendicular.
La segunda hélice a queda así cruzada sobre la de reconocimiento y situada en el exterior del ADN.
 Es frecuente que una proteína presente dos motivos HTH o bien que se asocien dos moléculas de
proteína iguales (es decir, un homodímero), cada una con un motivo HTH. En ambos casos, las dos
hélices de reconocimiento (una de cada motivo) se sitúan a una distancia mutua de unos 3,5 nm,
lo que coincide con el paso de hélice del B-DNA (3,54 nm) y, por tanto, con dos posiciones
consecutivas de su surco mayor. Es decir, ambos motivos interaccionan de manera simultánea con
el DNA, contribuyendo a estabilizar la unión de la proteína.
Ejemplos:
o Proteína receptora de AMP cíclico. –Operón lactosa–

o Proteína Cro del Fago lamda. –Represor del fago Lamda–
2. Hélice-asa-hélice o Helice-bucle-helice (HLH)

 Consta también de dos segmentos en hélice a, pero en este caso el
péptido que los une es más largo, lo que lo dota de mayor flexibilidad
y, en consecuencia, hay más posibilidades de orientación mutua de las
dos hélices.
 A menudo es precedido por un grupo de aminoácidos muy básicos
cuyas cargas positivas de las cadenas laterales hacen contacto con el
ADN y determinan la especificidad del factor de transcripción.
 Las proteínas con este HLH (bHLH) básico siempre se presentan como
dímeros.
 Genes distintos suelen codificar las dos subunidades del dímero, lo que
determina que la proteína sea un heterodímero.
32
APLICACIÓN: LINFOMA DE BURKITT
Los factores transcripcionales que contienen HLH participan en el control
de la proliferación celular y al parecer en la generación de ciertos tipos de
cáncer. El gen MYC el cual codifica una proteína bHLH del cromosoma 8 se
transloca a un locus en el cromosoma 14 que contienen sitio de regulación
para un gen que codifica parte de una molécula de anticuerpo. Se supone
que la expresión excesiva del gen MYC en su nueva localización es un factor
importante para el desarrollo de este linfoma.
3. Dedos de Zinc.
 Al igual que en las estructuras anteriores, es frecuente que una misma proteína posea más de un
motivo; en este caso, se observan normalmente múltiples dedos de zinc consecutivos.
 Éste es un elemento estructural formado por unos 30 aminoácidos, de los cuales 2 cisteínas y 2
histidinas aparecen en posiciones constantes, coordinando tetraédricamente un ion Zn+2.
 Esta unión obliga a un plegamiento de la cadena peptídica, de forma que el motivo se caracteriza
por una conformación tridimensional alargada, en forma de ‘‘dedo’’, que le da nombre.
 Entra en contacto con alrededor de 5bp.
 Una mutación de aminoácido único en uno u otro de los dedos de zinc de la proteína receptora
1,25 (OH)2-D3 Calcitriol, da por resultado resistencia a la acción de esta hormona, y el síndrome de
raquitismo.
 Los investigadores intentan diseñar una nueva especie de proteínas con dedos de zinc capaces a
dirigirse a secuencias de ADN que regulan la regulación de genes particulares de interés. Se espera
que tales proteínas tengan la capacidad para actuar como fármacos al activar o desactivar la
expresión de genes relacionados con la enfermedad.
4. Cremallera de Leucina
 Se trata de una región de la proteína cuya secuencia tiene un residuo de leucina cada 7
aminoácidos.
 Al adoptar la conformación α-helicoidal se concentran en un lado los aminoácidos hidrófobos, pues
Leu se repite en la misma cara cada dos vueltas de hélice (2 vueltas de 3,6 residuos 7 aminoácidos).
 Dos cadenas peptídicas de este tipo pueden asociarse debido al efecto hidrófobo, intercalando sus
restos de Leu como si se tratara de los dientes de una cremallera (en inglés, leucine zipper).
 En el otro extremo del motivo las dos hélices a encajan en el surco mayor del DNA y presentan en
la cara exterior abundantes aminoácidos básicos que interaccionan favorablemente con los
fosfatos.
 De alguna manera, este modelo se asemeja a una ‘‘Y’’, en la que el tallo correspondería a la
cremallera de leucina y los brazos a los tramos de las hélices que contactan con el DNA.
 Existen como dímeros.
 El segmento básico y la cremallera de Leucina juntos se refieren como estructura bZIP.
 En consecuencia, como las proteínas bHLH, las porciones de hélice α de las proteínas bZIP son
importantes en la dimerización, en tanto que el grupo de aminoácidos básicos permite a la proteína
reconocer una secuencia nucleotídica específica en el DNA.
 AP-1, es un ejemplo de factor transcripcional tipo bZIP, es un heterodímero cuyas dos subunidades
(Fos y Jun) están codificadas por los genes FOS y JUN. Estos dos genes desempeñan una función
33
importante en la proliferación celular y su mutación puede ocasionar que la célula se convierta en
maligna. Las mutaciones en cualquiera de los dos genes que impiden que las proteínas formen
heterodímeros también impiden que las proteínas se unan al DNA, lo que indica la importancia de
la formación de dímeros en la regulación de su actividad como factores transcripcionales.
5. Homodominio
Se puede considerar como una ampliación del motivo hélice-giro-hélice (HTH), pero adquiere entidad
propia por aparecer repetidamente, con idéntica estructura, en distintas proteínas. Además de la
disposición de dos hélices cruzadas típica del HTH, existe un tercer tramo en hélice a, del que sale una
región sin estructura secundaria definida cuyos aminoácidos interaccionan de manera directa con el DNA.
Este motivo (en inglés, homeodomain) es importante por aparecer en las proteínas que regulan el
desarrollo embrionario, estudiadas especialmente en Drosophila.
34
SISTEMAS DE REPARACIÓN Y RECOMBINACIÓN DEL ADN

IDENTIFICACIÓN
ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
EDITORES: MICHELLE SÁNCHEZ, LUIS EDUARDO SOTO FECHA: MARZO DE 2017
De todas las moléculas en una célula, el ADN está colocado en la posición más precaria. Por un lado, es esencial que
la información genética permanezca de manera primordial sin cambio conforme ésta pasa de una célula a la
siguiente y de un individuo a otro. Por otra parte, el ADN es una de las moléculas celulares más susceptible al daño
El mantenimiento de la integridad de la información en las moléculas de ADN es lo más importante para la

supervivencia de la especie. De esta manera, se concluye que las especies sobrevivientes han adquirido por
evolución mecanismo para reparar el daño del ADN que se produce como resultado de errores de replicación o de
fenómenos adversos ambientales.
La principal responsabilidad para la fidelidad de la replicación reside en el pareado específico de bases de

nucleótidos. La formación apropiada de pares de bases depende de la presencia de los tautómeros favorecidos de
los nucleótidos de purina y pirimidina.
No todas las mutaciones producen una alteración permanente del genoma, existen sistemas que están regulados
genéticamente y que son capaces de reparar los daños del ADN.
Cuando el ADN no se afecta por errores en la replicación sino por factores externos como:
 Radiación ionizante (Rayos X y rayos γ): puede provocar apertura de los anillos, fragmentación de las bases,
así como rotura del esqueleto covalente del DNA. También generan (por fotólisis del agua) radicales
hidroxilo, que producen 8-hidroxiguanina, entre otros. Debido a su mayor poder de penetración, estas
radiaciones afectan a todo tipo de tejidos, a diferencia de la luz UV, que provoca lesiones solamente en la
piel.
 Reactivos químicos, algunos de los cuales se generan por el metabolismo de la célula misma, las bases de
una molécula de ADN pueden alterarse de manera estructural.
 Radiación ultravioleta hace que la pirimidinas adyacentes en las cadenas de ADN tiendan a formar a partir
de sus dobles enlaces anulares un sistema tricíclico con un anillo de ciclobutano, que se conoce como
dímero de timina. La formación de este enlace distorsiona la estructura de la doble hebra de tal forma que
compromete la copia o la transcripción de esta, por lo que han de ser reparados antes de que este proceso
concluya.
 Absorción de energía térmica producida por el metabolismo es suficiente para eliminar las bases de adenina
y guanina de unión a los azúcares en el esqueleto del ADN.
¡La magnitud de estas alteraciones espontáneas, o lesiones, pueden reconocerse si se considera que cada célula de
un mamífero de sangre caliente pierde alrededor de 10 000 bases por día! Pero se ha estimado que menos de un
cambio de base en miles escapa a los sistemas de reparación de una célula. La falla para reparar estas lesiones
produce anomalías permanentes, o mutaciones en el ADN. Si la mutación tiene lugar en una célula destinada ser
un gameto, la alteración genética puede pasar de una generación a la próxima. Pero si la mutación tiene lugar en
35
una célula somática puede interferir en la transcripción y la replicación, lo que causa la transformación maligna de
una célula o acelera el proceso por medio del cual un organismo envejece.
La existencia de esos sistemas provee un excelente ejemplo de los mecanismos que mantienen la homeostasis
celular.
MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN

MECANISMO PROBLEMA SOLUCIÓN
Radicales libres oxidativos, Se evita la lesión oxidativa.
Eliminación de mutágenos
productos de la desaminación
Fotodímeros y presencia de grupos Se soluciona inmediatamente el
Reversión directa.
aquilo en las bases. cambio.
Daño espontáneo, por sustancias Eliminación de un oligómero de
Reparación por escisión de
químicas o por radiación, de un aproximadamente 30 nucleótidos y
nucleótidos.
segmento de ADN. remplazo.
Daño espontáneo, por sustancias Eliminación de base mediante N-
Reparación por escisión de base químicas o por radiación, de un glucosidasa, eliminación de azúcar
segmento de ADN. básico, reemplazo.
Errores de copiado (base única o Corte de cadena dirigido hacia
Reparación de errores de
asas no apareadas de dos a cinco metilo, digestión por exonucleasa, y
apareamiento.
bases) reemplazo.
Reparación de rotura de la doble Radiación ionizante, quimioterapia, Sinapsis, desenrollamiento,
cadena. radicales libres oxidativos. alineamiento, ligadura.
1. Eliminación de mutágenos: Consiste en evitar las lesiones antes de que se produzcan, mediante la
neutralización de compuestos mutágenos. Uno de tales mecanismos de destoxificación lo ejerce la
superóxido dismutasa, que evita la acumulación de radicales superóxido, agentes causantes de lesiones
oxidativas en el DNA.
1.1 Agente mutagénico: es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información
genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima
del nivel natural.
1.2 Agente Teratogénico: Es cualquier sustancia, organismo,
agente físico o estado de deficiencia que, estando presente
durante la gestación, puede causar un defecto congénito,
el cual es toda alteración estructural, funcional o
metabólica identificable al nacimiento o más tardíamente
y que resulta de un proceso de desarrollo prenatal
anormal.
2. Reversión Directa De La Lesión: La forma más inmediata de reparar una mutación es la regeneración de la
base dañada revirtiendo la transformación química que ha sufrido.
2.1 Reparación De Fotodímeros: La luz ultravioleta provoca la formación de anillos de ciclo butano entre
dos pirimidinas adyacentes, lo que supone una distorsión estructural que impide físicamente la
replicación y la transcripción. La radiación UV puede causar que la citosina y la timina reaccionen con
bases vecinas que también sean C y T, y se forman enlaces que distorsionan la doble hélice y causan
36
errores en la replicación del ADN. El tipo más común de unión, el dímero de
timina, se compone de dos bases de timina que reaccionan entre sí y se
unen químicamente. El mecanismo de reparación se basa en el
reconocimiento donde Interviene una enzima que detecta dímeros de
pirimidina que se producen en restos adyacentes C-C, C-T (siendo el más
frecuente T-T) o un fotodímero por la enzima fotoliasa, que lo escinde,
mediante una reacción de transferencia electrónica iniciada por absorción
de luz visible, regenerando sus dos bases originales.
2.2 Reversión De Bases Modificadas Con Grupos Alquilo: El grupo alquilo de la

base lo elimina una alquil Transferasa, que lo transfiere a un residuo
cisteína de su propio centro activo. Éste no puede regenerarse, por lo que
la ‘‘catálisis’’ inactiva la propia enzima. Dada esta inactivación, la célula
debe sintetizar nuevas moléculas de alquil Transferasa para mantener el
proceso reparador. En este caso de la metilación de restos de guanina
para formar O6-MetilGuanina, donde la 6-M-Guanina-Metil Transferasa
quita el grupo metilo reparando la base.
Análogo de base: Es un mutágeno químico, una molécula que puede sustituir a las purinas o a las
pirimidinas durante la biosíntesis de los ácidos nucleicos.
2.3 Reparación por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair)

Opera por un mecanismo de corte y plegado que elimina diversas lesiones
voluminosas, incluidos los dímeros de pirimidina y los nucleótidos en los
cuales distintos grupos químicos se unen. Se conocen dos vías de NER:
 Una vía acoplada a la transcripción en la cual las cadenas de ADN
plantilla de los genes que se transcriben de forma activa se reparan
de manera preferencial. La reparación de una cadena platilla ocurre
al parecer a medida que el ADN se transcribe y la presencia de la
lesión puede señalarla una ARN polimerasa atorada. Esta vía de
reparación preferencial garantiza que estos genes que la célula
transcribe de manera activa reciban la prioridad más alta en la “lista
de reparación”.
 Un mecanismo lento y menos eficiente es la vía genómica global
que corrige las cadenas de ADN en el resto del genoma.
Un componente clave de la maquinaria de reparación NER es el factor TFIIH,

el cual dentro de sus subunidades están la XPB y XPD que poseen actividad
de helicasa.
1. El reconocimiento del daño en la vía global lo media una proteína XPC, pero el reconocimiento del
daño en las vías acopladas a la transcripción tiene quizás mediación de una ARN polimerasa en
conjunción con una proteína CSB.
2. Separación de las cadenas de ADN por medio de las proteínas XPB y XPD, dos subunidades de
helicasa de TFIIH.
37
3. Corte mediante la proteína XPG en el extremo 3’ y el complejo XPF-ERCC1 en el extremo 5’.
4. Eliminación por exonucleasa de un fragmento de aproximadamente de 27 a 29 nucleótidos de
largo.
5. Reparación del ADN por medio de la síntesis (a través de una ADN polimerasa δ o ε)
6. Ligación mediante una ADN ligasa I.
2.4 Reparación por escisión de bases. (BER, base excision repair)

Elimina los nucleótidos alterados generados por reactivos químicos
presentes en la dieta o por el metabolismo.
1. Una ADN glucosilasa reconoce la alteración.
2. La ADN glucosiasa remueve la base por medio del corte del enlace
glucosídico que une la base al azúcar.
3. El remanente decapitado de la desoxirribosa de fosfato en el sitio, se
suprime (entiéndase por ‘suprimir’ a dejar un ‘hueco’ en la hebra pero
sin quitar la desoxirribosa fosfato) por la acción combinada de una
endonucleasa especializada AP (apurínico, apirimidínico), la cual
hidrolizan un enlace fosfodiéster, originando una mella; cortan siempre
al lado 5’ del sitio abásico, generando un extremo nucleótido-3’-OH y
otro 5’-fosfodesoxirribosa. Sitios AP: Sitios sin base nitrogenada pero con azúcar-
fosfato.*
4. La ADNpol β con su actividad de desoxirribofosfodiesterasa elimina el
azúcar-fosfato remanente.
5. Ahora, la misma ADNpol β añade el nucleótido complementario
correspondiente.
6. La ADN ligasa III, liga el nucleótido a la hebra de ADN.
El hecho que la citosina pueda convertirse en uracilo puede explicar porqué
la selección natural favoreció el uso de la timina, más que el uracilo, como
una base del ADN. Si el uracilo hubiera retenido como una base de ADN
habría causado dificultades en los sistemas de reparación para distinguir
entre un uracilo “relacionado” con un sitio particular y uno que se generó a
partir de una alteración de una citosina.
Detección del daño durante la BER (Ejemplo)
1. Una ADN glucosilasa (llamada hOGG1) inspecciona una base pareada con citosina.
2. La base es proyectada fuera del ADN dublex.
3. En este caso, la base resulta ser una versión oxidada de guanina, la 8-oxoguanina, y tiene la
capacidad de embonar en el sitio activo de la enzima.
4. En este caso el azúcar extruido es una guanina normal, que no embona en el sitio activo de la
glucosilasa y es devuelta a la pila de base.
38
2.5 Reparación por errores de apareamiento
Los emparejamientos incorrectos se producen por errores de la replicación o como consecuencia de
recombinación; el mismo sistema es también capaz de corregir pequeñas inserciones de 1 a 4
nucleótidos en una de las hebras. Un apareamiento erróneo de pares de bases causa una distorsión en
la geometría de la doble hélice que puede reconocer una enzima de reparación.
Normalmente, la mayoría de los errores cometidos inicialmente por la DNA polimerasa se rectifican
gracias a su propia actividad correctora de pruebas (exonucleasa 3’), pero unos pocos pueden
permanecer sin corregir. Es entonces cuando entra en juego este mecanismo, formado por proteínas
que reconocen la presencia de un par de bases incorrectamente emparejadas y eliminan la base
errónea o bien un tramo de la hebra de DNA que la contiene. Éstas son luego repuestas por los
mecanismos de reparación ya estudiados, con intervención de las DNA polimerasas δ y ε y sus
cofactores RFC y PCNA. En humanos se han podido identificar 5 genes que codifican proteínas de este
sistema de reparación, llamados hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 y GTBP/hMSH6.
Para que las células reconozcan cual es la hebra de la doble hélice del ADN mal apareada existen varios
mecanismos para esto, pero uno de ellos se basa en la metilación del DNA. Las enzimas encargadas de
la metilación de bases tardan un tiempo en actuar, por lo que en el DNA bicatenario recién replicado
la hebra nueva aún no está
metilada, mientras que la
hebra progenitora sí lo está.
Esto permite a las proteínas
reparadoras diferenciar la
hebra nueva, que ha de ser la
que contiene la mutación, y
corregir ésta. Este
mecanismo se conoce bien en
E. coli, y posiblemente actúe
bajo principios similares en
eucariotas.
2.6 Reparación de rotura de la doble cadena.

Los rayos X, los rayos gamma y las partículas liberadas por los
átomos radiactivos se describen como radiación ionizante
porque genera iones que atraviesan la materia. Las roturas de
doble cadena (DSB) son consecuencia de esto pero además
pueden deberse a ciertos químicos, incluidos los utilizados en la
quimioterapia del cáncer (p. ej., bleomicina) y radicales libres
generados por el metabolismo normal de la célula. La vía
principal en las células de mamíferos se llama unión de extremos
no homólogos (NHEJ).
1. Una proteína heterodimérica en dorma de anillo llamada Ku

detecta la lesión.
2. Se unen los extremos cortos de ADN.
3. La proteína Ku unida al ADN recluta a otra proteína, denominada ADN-PKcs, la cual es la subunidad
catalítica de una cinasa dependiente de ADN.
39
4. La mayoría de los sustratos fosforilados por esta cinasa de proteína se desconocen. Estas proteínas
mantienen juntos los extremos del ADN roto en una forma tal, que es posible que los una la ADN
ligasa IV para regenerar un ADN dúplex intacto.
Otra vía de reparación DSB incluye la recombinación genética y es considerablemente más compleja.
Los defectos en ambas vías de reparación se han vinculado con un incremento de la susceptibilidad del
cáncer.
Reparación por recombinación del

ADN: Se produce entre regiones
homologas de cromosomas, por
ruptura y reunión de las
moléculas. Fenómeno que
origina nuevas combinaciones de
genes por intercambios entre
cromosomas homólogos. Este
mecanismo es complejo que
utiliza una estrategia de
recombinación similar a la que
opera en el intercambio de
cromátidas que se da en la
meiosis, uniendo regiones
homólogas de los cromosomas
paternos y maternos.
El tipo de alteraciones que se reparan mediante este mecanismo suelen ser aquellas que, por
diferentes razones, no permiten disponer de hebra molde (rotura de hebras, apareamientos anómalos
entre bases, etc.). Este último tipo de anomalía ha de ser reparada antes de que la zona sea replicada
por la polimerasa, ya que de no ser así se podría bloquear el proceso replicativo en dicho punto o
inducir una mutación permanente en la descendencia celular. Si durante la fase S del ciclo celular, la
polimerasa de ADN se encuentra una alteración que no ha sido reparada anteriormente, puede ocurrir
que introduzca un nucleótido al azar con el consiguiente riesgo de mutación, o continúe su labor
dejando sin replicar la zona alterada hasta su reparación. La solución al problema consiste en retirar la
porción de una de las hebras no replicadas y seguidamente sintetizar una hebra nueva de ADN por un
mecanismo que toma como molde la hebra complementaria del cromosoma homólogo.
En general la fase S del ciclo celular resulta crítica para la vida de la célula, ya que en ella el material
genético a replicar ha de estar en las mejores condiciones posibles antes de ser transferida a la
descendencia, de tal forma que si dicha copia está muy dañada podría bloquear el proceso replicativo,
hasta el punto de que la célula opte por el “suicidio” (apoptosis) para evitar que pasen genes
defectuosos a la descendencia. El mismo sistema que regula la entrada en apoptosis alerta a los
mecanismos de reparación de errores en la copia del ADN celular a transcribir. En caso de que este
sistema falle podrían acumularse un número excesivo de mutaciones en la célula.
40
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA REPARACIÓN DEL ADN
1. Xeroderma Pigmentosum (XP): Enfermedad genética autosómica recesiva. El síndrome clínico incluye
sensibilidad notoria a la luz solar (luz ultravioleta), con formación subsiguiente de múltiples cánceres
cutáneos y muerte prematura. En individuos con XP el riesgo de aparición de cáncer cutáneo se incrementa
1 000 a 2 000 veces. El efecto hereditario parece comprender la reparación del ADN dañado, en particular
dímero de timina. Las células en cultivo de pacientes con xeroderma pigmentoso muestran actividad baja
para el proceso de reparación por escisión de nucleótido. Se han identificado siete grupos de
complementación usando análisis de células híbridas, de manera que están involucrados al menos siete
productos de gen (XPA a XPG). Dos de ellos (XPA y XPC) están incluidos en el reconocimiento y la escisión.
XPB y XPD son helicasas y despierta interés que son subunidades del factor de transcripción de TFIIH. Para
los individuos con XP, es útil el uso de cremas (Dimecricine) dérmicas que contiene mima enzima bacteriana
que repara el ADN.
2. Síndrome de Cockayne (CS), caracterizado por enanismo, retraso mental y síntomas neurológicos
progresivos causados por desmielinización, también con una sensibilidad moderada a la radiación
ultravioleta, se origina por mutaciones en los genes CSA o CSB, relacionados con la reparación acoplada a
la transcripción. Algunas mutaciones de XPB, XPD y XPG dan lugar a síndromes solapantes XP/CS. ¿Por qué
las personas con deficiencias en el mecanismo de reparación están sometidas a alteraciones específicas como
el enanismo? Como sabemos, la patología se debe a mutaciones en los genes CSA o CSB, los cuales también
pueden alterar la transcripción de ciertos genes y llevar al retraso del crecimiento y un desarrollo anormal
del sistema nervioso. Esta posibilidad apoya el hallazgo de que en algunos casos los síntomas de CS también
pueden observarse en personas con XP que portan mutaciones específicas en el gen XPD.
3. Tricotiodistrofia (TTD): debida a mutaciones en los genes TTD-A, XPB o XPD. Se trata más bien de un defecto
de la transcripción, que se puede corregir mediante inyección de TFIIH a las células. Sus síntomas incluyen
caries dental, ictiosis, anomalías esqueléticas y retraso mental progresivo por desmielinización. Muestran
mayor sensibilidad a la luz solar pero sin el riesgo incrementado de desarrollar cáncer. Los enfermos con
TTD sufren síntomas adicionales que incluyen pelo quebradizo y piel con escamas.
Tales datos indican que los tres padecimientos distintos (XP, CS y TTD) se deben a defectos en un solo gen, con
la enfermedad determinada de manera particular por las mutaciones específicas presentes en el gen. Estudios
estructurales de moléculas XPD mutantes sugieren que estas distintas mutaciones afectan a las funciones de la
proteína.
APLICACIÓN: MUTACIÓN EN XPF

En 2006, un niño de 15 años de edad que sufría quemaduras solares frecuentes y
ciertas características de envejecimiento prematuro llamó la atención de
investigadores clínicos. El análisis genético mostró que el niño portaba una
mutación en el gen XPF, cuya proteína codificada hace uno de los cortes en la vía
NER. Los pacientes con mutaciones leves en XPF desarrollan XP y tienen NER
anormal. Este niño tenía una mutación más grave en el gen XPF, lo que hacía que
sus células fueran incapaces de reparar los enlaces covalentes que se forman en
ocasiones entre las dos cadenas de un DNA dúplex. Los estudios en las células del
paciente, así como en ratones con una mutación correspondiente, sugerían que
los enlaces no reparados aumentaban la muerte celular (apoptosis), lo que
41
promueve el envejecimiento prematuro en forma directa o indirecta. Según una
hipótesis:
 Los defectos en los sistemas de reparación de DNA que conducen sobre
todo a un aumento en la velocidad de mutación de las células se relacionan
con una mayor susceptibilidad al CÁNCER
 Los defectos en los sistemas de reparación del DNA que conducen
principalmente a la muerte celular se relacionan con ENVEJECIMIENTO
acelerado.
Aún se debate si alguno de estos síndromes de envejecimiento prematuro
aporta información sobre los mecanismos del envejecimiento normal.
4. Síndrome de Lynch: La reparación fallida de errores de apareamiento se ha enlazado con cáncer de colon
hereditario no poliposo (HNPCC), uno de los cánceres hereditarios más frecuentes. Estudios genéticos
enlazaron al HNPCC en algunas familias a una región del cromosoma 2. Después se demostró que el gen
localizado, designado hMSH2, codifica para el análogo humano de la proteína MutS de E. coli que participa
en la reparación de errores de apareamiento. Las mutaciones de hMSH2 explican 50 a 60% de los casos de
HNPCC. Otro gen, el hMLH1, se relaciona con casi todos los otros casos. hMLH1 es el análogo humano del
gen de reparación de errores de apareamiento bacteriano MutL. ¿De qué modo la reparación fallida de
errores de apareamiento da por resultado cáncer de colon? Los genes humanos se localizaron porque se
detectó inestabilidad de microsatélite. Esto es, las células cancerosas tenían un microsatélite de una
longitud diferente del que se encuentra en las células normales del individuo. Parece ser que las células
afectadas, que portan una enzima de reparación de errores de apareamiento hMSH2 o hMLH1 mutada,
son incapaces de eliminar asas pequeñas de DNA no pareado y, así, el microsatélite aumenta de tamaño.
Finalmente, la expansión de DNA microsatélite debe afectar la expresión o la función de una proteína
crucial en la vigilancia del ciclo celular en estas células del colon.
5. XP-V: Grupos de individuos que tal y como los que sufren de XP son muy susceptibles a desarrollar cáncer
de piel como resultado de la exposición al sol. Sin embargo diferencia de las células de los pacientes que
tienen XP, las células de estos sujetos poseen el mecanismo d reparación de la escisión de nucleótidos y
solo fueron un poco más sensibles a la luz ultravioleta en comparación con las células normales. Además,
tienen una mutación en el gen que codifica a la polimerasa η y tienen dificultad para reparar los pasados
dímeros de timidina. En ciertas ocasiones, la maquinaria de replicación llega al sitio dañado en la cadena
plantilla y permanece allí. Cuando esto sucede, algún tipo de señal emitida lleva al reclutamiento de una
polimerasa especializada que es capaz de saltar la lesión. Supóngase que la lesión en cuestión es un dímero
de timidina y se debe a la exposición a la radiación ultravioleta en una célula de la piel.
Cuando la polimerasa de replicación (pol δ) alcanza el obstáculo, la enzima se reemplaza de forma temporal
por una DNA polimerasa “especializada” designada como η, la cual es capaz de insertar dos residuos de A
en la cadena nuevamente sintetizada enfrente de los dos residuos de T que están unidos de manera
covalente como parte de un dímero. Una vez que este “salto del daño” se realiza, la célula regresa a la
polimerasa de replicación normal y la síntesis de DNA continúa sin mostrar ningún signo de que se ha
resuelto un problema serio.
6. Ataxia-telangiectasia: Conocida como Síndrome de Louis-Barr es una enfermedad hereditaria con un patrón
de herencia autosómica recesiva. Esta causada por una mutación en el gen ATM, localizado en el
cromosoma 11. Su función consiste en la detección de roturas de doble cadena de ADN, en la coordinación
42
de los puntos de control del ciclo celular antes de la reparación, y en reclutamiento de otras proteínas que
intervienen en la reparación del daño.
7. Anemia de Fanconi: Es una enfermedad hereditaria rara con una frecuencia de 1 por cada 350.000
nacimientos. Tiene un patrón de herencia autosómica recesiva. Esta enfermedad está asociada a
mutaciones en alguno de los 15 genes FANC actualmente descritos. Estos genes codifican una serie de
proteínas encargadas de la reparación del ADN.
RECOMBINACIÓN GENÉTICA
Comprende la rotura física de moléculas individuales de ADN y la ligadura de los extremos dobles cortados de un
ADN con los extremos dobles cortados del cromosoma homólogo.
 Falta de entrecruzamiento: Caso en el que las dos dobles contienen sólo fragmentos cortos de intercambio
genético.
 Entrecruzamiento: Cuando la doble hélice de una molécula de ADN se une por enlace covalente con la doble
de la molécula homóloga, lo que crea un sitio de recombinación genética.
1. Modelo Holliday: Mecanismos de la recombinación donde se da la

ruptura de las dos cadenas de ADN homólogas, luego se da el
apareamiento de las 2 cadenas de ADN homólogas, después se da la
regeneración de los enlaces fosfodiester para unir las cadenas
homólogas y por último se da la ruptura de las otras 2 cadenas y
volver a unirlas. En este proceso participa el complejo recBCD y la
proteína RecA. La formación de uniones Holliday y la migración de
rama tienen lugar en el paquiteno.
Quiasma: Disolución del SC, que deja los cromosomas unidos entre sí
en puntos específicos por estructuras con forma de X. Sucede en el
diploteno.
43
2. Modelo De La Vía RecBCD De Recombinación Homóloga: Es la vía
principal de recombinación que se utiliza en muchas bacterias para
reparar rupturas en la doble cadena de ADN que pueden ser causadas
por la luz ultravioleta y otras radiaciones, así como mutágenos químicos
y errores en la replicación de ADN.
1. RecBCD se une a un extremo de la doble cadena del ADN.
2. RecBCD desenrolla el ADN actuando como una helicasa en la hebra 5'
del ADN, y RecB actuando en la hebra 3' del ADN. Esto produce dos
colas de ADN de una sola hebra y un bucle.
3. Las dos colas se recogen para producir un segundo bucle.
4. Al llegar a la secuencia de punto de acceso Chi RecBCD recorta la
hebra 3' del ADN.
5. RecBCD carga la proteína RecA en la cola Chi. Luego las subunidades
RecBCD se desarman.
6. El complejo de RecA y una cadena de DNA invade un dúplex de ADN
homólogo intacto para producir un bucle.
7. El bucle se corta y se hibrida con el hueco en el primer ADN para
producir una unión de Holliday; donde se da el corte, el intercambio de
hebras, y la ligadura; luego en las puntas de flecha abiertas por alguna
combinación de RuvABC y RecG produce dos recombinantes
recíprocos.
8. El extremo 3' de la cola Chi ceba la síntesis de ADN, de la que se puede
generar una horquilla de replicación.
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GENÉTICA
45
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MUTACIONES
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLE: ANDRES JULIAN SALCEDO SEMESTRE: III ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: ABRIL DE 2017 FUENTES:
Genética Clínica. Del Castilo Ruiz Victoria, Uranga R., Zafra R. 2012. Editorial Manuel Moderno
Biología Molecular e Ingenieria Genética. Herraez Angel. 2012. Editorial Elsevier.
GRUPO: B Salazar Montes, A., Sandoval A. and Armendáriz , J. (2016). Biología molecular. 1st ed. México, D.F.: McGraw Hill Education.
Pierce, B. (n.d.). Genética. 1st ed. Editorial Médica Panamericana.
Una mutación es una variación espontánea o inducida del genoma, de manera permanente y heredable en la
secuencia de ADN en nucleótidos, o bien en la disposición del ADN en el genoma.
Para tener en cuenta:
A. Contenido n y valor de C:
Durante el ciclo celular, la formación de gametos y la fertilización tienen lugar variaciones en el número
de cromosomas de la célula, indicadas mediante los múltiplos de n. En humanos y animales, estas
variaciones transcurren entre n (haploide) y 2n (diploide). No debe confundirse esa variación con la del
contenido en ADN de cada célula, aunque éste también varía durante los procesos citados. Para indicar
este contenido se emplea una notación basada en denominar C a la cantidad de DNA (bicatenario)
correspondiente a un juego haploide de cromosomas (es decir, n) antes de su replicación. Se pueden
encontrar células, tanto haploides como diploides, cuyo contenido C es diferente:
n, C Gameto maduro (óvulo y espermatozoide)

Célula haploide
N, 2C Gametocito secundario (precursor de los gametos maduros)
Célula somática cuando no está en división, antes de sufrir la replicación
2n, 2C
de su DNA
Célula diploide Célula somática tras sufrir la replicación, a punto de dividirse por mitosis
2n, 4C Gametocito primario, antes de dividirse por meiosis dando 2
gametocitos secundario
B. CARIOTIPO:
Es el patrón cromosómico de una especie expresado a través de un código, establecido por convenio, que
describe las características de sus cromosomas. Debido a que en el ámbito de la clínica suelen ir ligados,
el concepto de cariotipo se usa con frecuencia para referirse a un cariograma, el cual es un esquema, foto
o dibujo de los cromosomas de una célula metafásica ordenados de acuerdo a su morfología
(metacéntricos, submetacéntricos, telocéntricos, subtelocéntricos y acrocéntricos) y tamaño, que están
caracterizados y representan a todos los individuos de una especie. El cariotipo es característico de cada
especie, al igual que el número de cromosomas; el ser humano tiene 46 cromosomas (23 pares porque
somos diploides o 2n) en el núcleo de cada célula, 1 organizados en 22 pares autosómicos y 1 par sexual
(hombre XY y mujer XX). Cada brazo ha sido dividido en zonas y cada zona, a su vez, en bandas e incluso
las bandas en sub-bandas, gracias a las técnicas de marcado. No obstante puede darse el caso, en
humanos, de que existan otros patrones en los cariotipos, a lo cual se le conoce como aberración
cromosómica.
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GRUPO PARES TAMAÑO CENTRÓMERO
A 1, 2 y 3 GRANDES METACÉNTRICOS
B 4y5 GRANDES SUBMETACÉNTRICO
C 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 MEDIANOS SUBMETACÉNTRICO
D 13, 14 y 15 MEDIANOS ACROCÉNTRICO
E 16, 17 y 18 PEQUEÑOS SUBMETACÉNTRICOS
F 19 y 20 PEQUEÑOS METACÉNTRICOS
G 21 y, 22 PEQUEÑOS ACROCÉNTRICOS
C. NOMENCLATURAS DE LAS ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS:

En la descripción de las anomalías cromosómicas, la nomenclatura utilizada se basa en la de la dotación
cromosómica normal, que se expresa como 46, XY en células diploides del varón y 46, XX en la mujer. Se
añaden abreviaturas para expresar aspectos relativos a la morfología del cromosoma o para indicar las
causas de la anormalidad. Los detalles de aplicación de la nomenclatura se describen en cada anomalía.
Símbolo Significado Símbolo Significado

46, XY Célula masculina normal, diploide 46, XX Célula femenina normal, diploide
47, XXY Un cromosoma X adicional. 69, XXX Célula femenina triploide
p Brazo corto pat Origen paterno
q Brazo largo mat Origen materno
cen Centrómero dic Cromosoma dicéntrico
ter Extremo (terminal, telómero) der Cromosoma derivado
del Deleción i Isocromosoma
ins Inserción r Cromosoma anular (ring)
dup Duplicación mar Cromosoma marcador
inv Inversión fra Sitio frágil
t Translocación + Ganancia
rep Translocación recíproca - Pérdida
rob Translocación Robertsoniana : Rotura
/ Mosaicismo :: Rotura y unión
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Las mutaciones pueden clasificarse desde diferentes enfoques, entre estos están:
 TAMAÑO: Génicas (Puntuales) o Cromosómicas.

 ESTÍMULO: Inducidas y espontáneas.
 SITIO: Germinales o Somáticas.
 FUNCIÓN: Silenciosas y no silenciosas
Esto quiere decir que como tal no existe una clasificación específica de las mutaciones. En este caso
tendremos en cuenta las mutaciones clasificadas según su tamaño.
2n+1 Trisomía
Aneuploidia 2n-1 Monosomía
Numéricas
3n
Euploidia 4n Poliploidia
Cromosómicas
Delección (del)
Inversión (inv)
Estructurales Duplicación (dul)
Anillo (r)
Tamaño Isocromosoma (i)
Translocación (t)
Delección
Corrida del marco de lectura
Génicas Expansión de tripletes
Sustituciones
1. CROMOSÓMICAS
1.1 NUMÉRICAS:
 Aneuploidías: Es un desbalance que consiste por lo general en la ganancia o pérdida de
cromosomas individuales. Estas alteraciones cromosómicas son más frecuentes que las
euploidías.
Se denomina trisomía a la ganancia de un cromosoma y monosomía a su pérdida, la tetrasomía
ocurre cuando se ganan dos cromosomas de un mismo par.
Las monosomías tienen consecuencias muy graves y casi letales, una excepción a esta regla la
constituye la monosomía del X (Síndrome de Turner). Muchas trisomías de cromosomas
completos tampoco son compatibles con la vida, tal como la trisomía 16, que es una de las más
frecuentes detectadas en abortos espontáneos de
primer trimestre. La aneuploidia de cromosomas
completos se origina en especial por la no
disyunción meiótica, que refiere a la falta de
separación de los cromosomas bivalentes
homólogos durante la anafase en meiosis I, o de las
cromátidas hermanas durante la meiosis II.
Consecuencias específicas de la no disyunción:
o Si la no disyunción ocurre en meiosis I, se
pueden generar dos gametos disómicos y
dos gametos nulisóicos,
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o Si la no disyunción ocurre en meiosis II, se pueden generar dos gametos normales
(monosómicos), un gameto disómico y un gameto nulisómico.
Posibles causas de la NO DISYUNCIÓN:
o Se conoce que la no disyunción materna en meiosis I es el origen más común de las

aneuploidias en el humano, y que el riesgo de no disyunción se relaciona
significativamente con la edad materna, con un incremento leve en madres muy
jóvenes y un gran incremento a partir de los 35 años.
o Existe evidencia de que la ausencia de recombinación durante meiosis I entre
cromosomas homólogos (meiosis aquiasmática) o la recombinación muy distal o
telomérica predispone a la no disyunción, y que este tipo de recombinaciones pueden
suceder de manera azarosa e independiente de la edad. Sin embargo la capacidad de
reconocer estas configuraciones quiasmáticas anormales e impedir mala segregación
cromosómica si parece afectarse con el paso del tiempo.
o Por otro lado, la recombinación muy cercana al centrómero favorece la no disyunción
tanto en meiosis I como en meiosis II, la cual tambien se asocia al envejecimiento. Se
ha postulado que estos quiasmas proximales pueden causar la separación prematura
de las cromátidas hermanas, en el contexto de proteínas del complejo de cohesión
centromérica degradadas por la edad.
o Aunque este campo aún se encuentra en investigación, como factores genéticos
predisponentes, se han evidenciado algunos polimorfismos en el gen de la
metilentetrahidrofolato reductasa, asociados con riesgo para perdidas gestacionales
aneuploides. Con respecto a posibles factores ambientales, estos deben existir pero se
encuentra aun menos clarificados.
o La no disyunción puede suceder tambien durante las primeras divisiones mitóticas del
cigoto, lo que da origen a mosaicos celulares. Si ocurre en la primera división se
producen dos líneas, una con monosomía (45 cromosomas) y la otra con trisomía (47
cromosomas). Si el error es posterior, se producen tres líneas; monosómica, trisómica
y la línea original disómica. Se debe aclarar que la condición monosómica por lo
general es incompatible con la supervivencia celular normal, por lo tanto, en el
cariotipo de pacientes con mosaicismo pudiera detectarse solo la línea normal y la
trisómica. Una excepción a eta regla son los mosaicos de
cromosomas sexuales.
o Otro error caracterizado en las primeras divisiones
mitóticas es el rezago anafásico, en el cual uno de los
cromosomas se pierde como partícula, originando una
célula hija con monosomía y la otra célula con un
complemento cromosómico normal.
o El rezago anafásico tambien buede “rescatar” un cigoto
trisómico cuando, debido a este error, una de las células
hijas recupera el complemento normal. Por tanto, el
rezago anafásico tambien es causa de mosaicismo (y de
disomía uniparental).
50
Algunas aneuploidias autosómica sólo son compatibles con la vida postanatal en este
estado. Ejemplos bien conocidos son la trisomia 8 y la trisomia 9 en mosaico.
Las aneuploidias originadas por no disyunción o rezago anafásico se pueden adquirir también
a lo largo de la vida, en tejidos con una tasa elevada de recambio celular, las cuales pueden ser
muy variadas y son observadas en virtualmente todos los tipo de cáncer, dada la inestabilidad
genómica de las células en esta condición. Por lo tanto esto no solo se restringe a los síndromes
cromosómicos malformativos y a las perdidas gestacionales.
 Euploidías: Es el estado celular en el cual la célula tiene uno o más juegos completos de
cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su especie.
El número haploide de cromosomas en el humano es de 23, representado como “n”. Las
euploidias corresponden a las variaciones en el número normal de cromosomas (2n), pero que
son múltiplos del número haploide, es decir triploidia (3n), tetraploidia (4n), pentaploidia (5n),
entre otros y se denominan en general poliploidías.
La triploidia es la poliploidia más frecuente observada y se identifica después de una pérdida
gestacional, ya que 7.5% de todos los abortos espontáneos
tiene cariotipo 69, XXX, 69 XXY o 69 XYY. Rara vez un
producto triploide llega al tercer trimestre de la gestación y
cuando sucede es muy probable que se evite o muera en
etapa neonatal.
Los casos que llegan a término o sobreviven posnatalmente,
de manera habitual son mosaicos celulares con una línea
diploide normal. Los mecanismos citogenéticos que llevan a
la triploidia son fenómenos de diginia y diandira.
o Diginia: Ocurre cuando un espermatozoide haploide normal fertiliza un óvulo con
doble contribución genética debido a que incorpora su segundo cuerpo polar al
núcleo. Aunque los productos triploides por diginia tienen más probabilidades de
sobrevivir que los triploides por diandria, tienen consecuencias graves como retraso
grave en el crecimiento intrauterino con macrocefalia relativa, placenta muy pequeña
y oligohidramnios (Poco líquido amniótico).
o Diandria: Ocurre cuando un óvulo haploide es fertilizado de forma simultánea por dos
espermatozoides (o rara vez por uno diploide), esta triploidia produce con frecuencia
molas hidatiformes incompletas, lo que tiene consecuencias clínicas también para la
madre, produciendo incremento de hormona gonadrotropona coriónica humana en
suero, riesgo de preeclampsia y de coriocarcinoma. El feto presenta crecimiento muy
restringido, además de múltiples malformaciones y oligohidramnios.
Como se mencionó, los productos con una línea celular diploide (mosaicismo 3n/2n) tienen
mayor sobrevivencia, aunque su fenotipo también es anormal e incluye sindactilia parcial en
manos y pies, pie equino caro, asimetría corporal, alteraciones pigmentarias en piel y retraso
psicomotor.
Individuos 46, XX/69, XXY pueden presentar ambigüedad genital. Se debe destacar que
habitualmente sólo es posible evidenciar la línea triploide mediante cariotipo en piel, ya que el
cariotipo en sangre suele ser normal. Los mecanismos por los que se puede generar mosaicismo
51
son errores durante las primeras divisiones del cigoto, conocidos como diginia o diandria
retardada o tardía, durante las cuales el cuerpo polar o un segundo pronúcleo espermático son
incorporados de manera tardía en una de las blastómeras. Por otro lado, también se ha
evidenciado el quimerismo como causa de productos con ambas líneas celulares.
La tetraploidía (4n) es aún más rara que la triploídia ésta se origina por el fenómeno de
endorreduplicación, cuando después de la mitosis no se completa la división citoplasmática,
quedando la célula con doble de material genético. Esta explicación es apoyada por el hecho
de que los cariotipos tetraploides son 92, XXXX y 92, XXYY.
1.2 ESTRUCTURALES
Los individuos que tienen alterada la información genética por pérdida, ganancia o cambio de posición
de segmentos cromosómicos, se dice que tienen anomalías estructurales en sus cromosomas.
Salvo casos de acumulación de la información genética de dos cromosomas en uno por translocación,
son individuos que presentan 46 cromosomas.
Deleción terminal
Deleción intersticial
Duplicación
Inversión pericéntrica
Inversión paracéntrica
Isocromosoma
Translocación
reciproca
Translocación
robertsoniana
Inserción directa
Inserción invertida
Anillo
 DELECIÓN (del): Es el cambio estructural que tiene como resultado la pérdida de un trozo de
cromosoma y de la información genética que en él se contiene. Pueden ser de dos tipos:
o Deleción terminal: Si la pérdida es de un extremo de uno de los brazos cromosómicos
y la subsecuente regeneración telomérica.
Ejemplo: Varón con deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4 con punto de
rotura en final de p15.
Fórmula simplificada: 46, XY, del (4) (p15)
Fórmula detallada: 46, XY, del (4) (:p15, qter)
o Deleción intersticial: Es la pérdida de un segmento dentro de uno de los brazos de un
cromosoma.
Ejemplo: Mujer con deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 5 con puntos
de rotura y reunión en p14 y p13.
52
Fórmula simplificada: 46, XX, del (5) (p13, p14)
Fórmula detallada: 46, XX, del (5) (pter→p14::p13→qter)
Obsérvese que en las fórmulas simplificadas cuando hay dos puntos del mismo brazo
se cita primero siempre al más cercano al centrómero.
 DUPLICACIÓN (dup): Anomalía estructural que supone la repetición o duplicación de una

sección del cromosoma. Las deleciones y duplicaciones pueden generarse por una
recombinación desigual, causan monosomías y trisomías parciales. Atendiendo a su
localización se pueden clasificar en:
o Duplicaciones en tándem cuando el segmento duplicado se encuentra adyacente con
el original.
o Duplicaciones desplazadas cuando el segmento duplicado no está adyacente con el
original.
En cualquier caso de variación por localización se utiliza la misma simbología (dup) y
sólo esporádicamente aparece indicado que la duplicación es en tándem mediante las
letras ‘tan’.
Atendiendo a su orientación las duplicaciones pueden clasificarse en directas (dir) o
invertidas (inv).
o Son directas aquellas en las que la información del segmento duplicado tiene la misma
orientación que el original tomando como referencia el centrómero.
Ejemplo: Hombre con duplicación en tándem directo desde q22 hasta q34 del
cromosoma 7.
Fórmula simplificada: 46, XY, dup (7) (q22q34) ó 46, XY, dir dup (7) (q22q34)
Fórmula detallada: 46, XY, dup (7) (pter→q34::q22→qter)
o Se consideran inversas o invertidas aquellas en las que la disposición de la información
genética, respecto al centrómero, en el segmento duplicado es al revés de la
disposición en el original. Si la duplicación es en tándem no es necesario indicar la
orientación pues el orden de los puntos de rotura y reunión ya lo establece.
Ejemplo: Mujer con duplicación en tándem inverso desde q22 hasta q34 del
cromosoma 7.
o Fórmula simplificada: 46, XX, dup (7) (q34q22) ó 46, XX, inv dup (7) (q34q22)
 ANILLO (r): Anomalía estructural consistente en la pérdida de dos segmentos cromosómicos

que incluyen ambos telómeros, formándose un cromosoma circular. Es una doble deleción
terminal con circularización del cromosoma.
Ejemplo: Mujer con cromosoma 8 en anillo y puntos de rotura y reunión en p23 y q24.
Fórmula simplificada: 46, XX, r (8) (p23q24)
Fórmula detallada: 46, XX, r (8) (: p23→q24)
Siempre se cita primero el punto de rotura y reunión del brazo corto y después el del largo.
Se han reportado anillos en todos los cromosomas pero los más involucrados son: 13 y 18, las
consecuencias dependen de las deleciones implicadas, o en otros casos, como trisomía parcial
cuando se presentan como supernumerarios; sin embargo son inestables en mitosis debido a
los errores que pueden ocurrir en la separación de las cromátidas y como consecuencia puede
variar en número y tamaño lo que provoca un mosaico celular dinámico, compuesto por células
53
con anillo o sin él, con dos anillos entrelazados o incluso con un anillo doble, con frecuencia
esto se observa en los casos de mosaicismo pigmentario.
 INVERSIÓN (inv): Anomalía estructural que se produce por el cambio de sentido de un

segmento cromosómico dentro del propio cromosoma. Se provocan dos rupturas en el mismo
cromosoma y el material genético entre ambos puntos de rotura gira 180° y se reinserta en el
espacio que ha dejado el cromosoma. Pueden ser de dos tipos:
o Pericéntrica: Cuando el segmento invertido involucra al centrómero, es decir cuando
se produce los puntos de ruptura en los dos brazos.
Ejemplo: Mujer con inversión en el cromosoma 18 y puntos de rotura y reunión p11 y
q21 (se trata de una inversión pericéntrica con un punto de inversión en cada uno de
los brazos cromosómicos).
Fórmula simplificada: 46, XX, inv (18) (p11, q21)
Fórmula detallada: 46, XX, inv (18) (pter→p11::q21→p11::q21→qter)
Recuérdese que en las anomalías con dos puntos de rotura y reunión en el mismo brazo
se formulará primero el que se encuentre más cercano al centrómero.
o Paracentrica: Cuando el segmento invertido no involucra al centrómero, es decir

cuando se produce los puntos de ruptura en un solo brazo del cromosoma.
Ejemplo: Hombre con inversión en cromosoma 3 y puntos de rotura y reunión q21 y
q26 (se trata de una inversión paracéntrica del brazo largo).
Fórmula simplificada: 46, XY, inv (3) (q21, q26)
Fórmula detallada: 46, XY, inv (3) (pter→q21::q26→q21::q26→qter)
Cuando dos puntos de rotura y reunión están uno en cada brazo se indica siempre
primero el del brazo corto.
Las inversiones cromosómicas no generan desbalance genómico, pero si alguno de los puntos
de rotura ocurre al interior de un gen, esta alteración balanceada puede generar un fenotipo
anormal. Se estima que las inversiones pericéntricas se encuentran con frecuencia de entre
0.12% y 0.7% de la población; mientras las paracéntricas con 0.1% a 0.5% de los individuos.
Las inversiones cuyos puntos de rotura se encuentra dentro de las regiones heterocromáticas
de los cromosomas 1, 9, 16 y Y, se consideran como polimorfismo normales del cariotipo.
Los portadores de las inversiones producen gametos desbalanceados como consecuencia de
la recombinación entre homólogos durante la meiosis. Para que se lleve a cabo el
entrecruzamiento con un homólogo invertido es necesario que se forme una estructura de lazo
en donde el bivalente se alinea por homologías y cuando hay recombinación dentro del lazo,
se generan dos nuevos cromosomas recombinantes:
54
 Si se trata de una inversión
pericéntrica un cromosoma tendrá
una duplicación de la región distal
del brazo corto, con la respectiva
deleción en el brazo largo y el otro
tendrá duplicación del brazo largo y
deleción del brazo corto, si existe
fecundación esto dará lugar a cigotos
con trisomías y monosomías
parciales.
 Si la inversión es paracéntrica, las
consecuencias son aún más
deletéreas puesto que se generan un
cromosoma dicéntrico y un
acrocéntrico, este último no es
visible debido a que no posee el
punto de anclaje para el huso
mitótico; mientras que los
cromosomas dicéntricos durante la
meiosis pueden seguir tres caminos:
 El primero es que el cromosoma dicéntrico se dirija a hacia una célula hija;
 El segundo es que al unirse ambos centrómeros al huso mitótico, este jale en
direcciones opuestas y haga que el cromosoma se rompa;
 El tercero es que las fuerzas sean tales que no se logre ir hacia uno u otro polo
de la célula y quede suspendido y excluido de los núcleos de las células hijas;
todo lo anterior puede producir un cigoto con duplicaciones y deleciones
parciales del cromosoma.
Las inversiones pericéntricas en los cromosomas sexuales tienen diversas implicaciones. Cuando
estos re-arreglos ocurren en el cromosoma X los puntos de rotura puede localizarse en regiones
críticas las cuales generan un fenotipo anormal en los portadores (varones o mujeres); aunque en
el caso de las mujeres se pueden disminuir los riesgos al inactivar selectivamente el cromosoma X
invertido, las regiones que escapan a esta inactivación pueden ser causantes de un fenotipo
alterado. La inversión pericéntrica del cromosoma Y, es muy poco común y por lo general no tiene
efectos adversos, incluso ocurre de manera habitual.
 TRANSLOCACIÓN RECIPROCA (t): Es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un

nuevo lugar en el genoma. (Entre cromosomas no homólogos).
Como los dos cromosomas que intervienen son a la vez donantes y receptores, debe
establecerse el orden de citación: en primer lugar se citan los cromosomas sexuales (el X antes
del Y si el intercambio es entre dos cromosomas sexuales en un individuo de sexo
heterogamético) y a continuación los autosomas; si el intercambio se produce entre dos
autosomas se citara primero el que tenga el centrómero de número más bajo. Si el intercambio
se produce en cromosomas homólogos uno de ellos se subraya. La cita de los puntos de
55
translocación será estrictamente el mismo que el de los cromosomas por lo que no será
necesario indicar en la fórmula simplificada a que cromosomas pertenece cada punto.
Ejemplo: Hombre heterocigoto para una translocación recíproca entre los cromosomas X y 19
cuyos puntos de intercambio son Xq26 y 19q13.
Fórmula simplificada: 46, Y, t (X; 19) (q26; q13).
Fórmula detallada: 46, Y, t (X;19) (Xpter→Xq26::19q13→19qter; 19pter→19q13:Xq26→Xqter)
Nótese que al tener el cromosoma X translocado tras el 46 y la coma sólo se indica el
cromosoma Y por ser el único cromosoma sexual normal en el individuo.
Ejemplo 2: Mujer heterocigota para una translocación recíproca entre los cromosomas 6 y 13
cuyos puntos de translocación son 6p23 y 13q22.
Fórmula simplificada: 46,XX,t(6;13)(p23;q22)
Fórmula detallada: 46, XX, t (6;13) (6qter→6p23::13q22→13qter; 13pter→13q22::6p23→6pter)
Nótese que se describen los cromosomas empezando por el centrómero de número menor sin
importar los segmentos que lleven en sus extremos. Además cuando un cromosoma tiene dos
telómeros de brazo corto o como en este caso dos de brazo largo se comienza describiendo el
del centrómero receptor.
 TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA (t): Translocación recíproca entre dos cromosomas

acrocéntricos y puntos de translocación pericentroméricos de tal suerte que los dos brazos
cortos quedan juntos y los dos largas también, teniendo como consecuencia la pérdida
sistemática e inmediata de los brazos cortos (el número de cromosomas del individuo quedaría
reducido a 45 si no se le suman otras anomalías).
Ejemplo: Hombre con translocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21.
Fórmula simplificada: 45, XY, rob (14; 21) (q10;q10) o 45,XY,der(14;21)(q10;q10)
Fórmula detallada: 45, XY, rob (14;21) (14qter→14q10::21q10→21qter)
 ISOCROMOSOMA (i): Se refiere a un cromosoma que muestra una imagen en espejo de dos
brazos cromosómicos iguales a ambos lados del centrómero. Este cromosoma puede ser
supernimerario provocando una tetrasomía del brazo cromosómico involucrado y monosomía
del brazo faltantes por ejemplo, i (18q); el isocromosoma puede formar parte de los 46
cromosomas, lo cual provocaría una trisomía parcial y la monosomía respectiva o estar
presente en un cariotipo de 45 cromosomas lo cual genera nulisomía del brazo faltante. El
mecanismo por el cual se originan estos cromosomas es rotura y fusión de las cromátidas
hermanas de un cromosoma duplicado, involucrado el centrómero conocida fisión
centromérica, ambos mecanismos provocan que el brazo p o q de un cromosoma formen el
cromosoma en espejo y dan lugar a un i(p) o un i(q); esta alteración puede ser meiótico o
post-cigótico.
Ejemplo: Hombre con 46 cromosomas y con isocromosoma del brazo largo del cromosoma 18
Fórmula simplificada: 46, XY,i (18) (q10)
Fórmula detallada: 46, XY,i (18) (qter→q10::q10→qter)
56
Ejemplo 2: Mujer con 45 cromosomas e isocromosoma del cromosoma 21. Los dos
cromosomas 21 se han unido por el centrómero dando lugar a un iso 21.
Fórmula simplificada: 45, XX,i (21) (q10)
Fórmula detallada: 45, XX, i (21) (qter→q10::q10→qter)
2. GÉNICAS O PUNTUALES
Son las que implican habitualmente a un solo nucleótido (y como consecuencia, a su complementario en
la otra hebra del ADN). Sin embargo, también se incluyen aquí aquellas otras lesiones a pequeña o mediana
escala que afectan a varios pares de bases.
Las mutaciones puntuales son tan representativas que a veces se asumen como el único tipo de mutación
existente. Es importante resaltar que es la estabilidad del cambio lo que hace que la mutación se perpetúe
en la progenie celular, al pasar por replicación. En algunos casos, cuando la modificación se produce en una
región génica (estructural o reguladora) puede ser suficiente para alterar su mensaje, afectando a la
funcionalidad de su producto génico y conduciendo a una enfermedad hereditaria. Al depender de la
alteración de un único gen, estas enfermedades se denominan monogénicas, y se caracterizan por
transmitirse a la descendencia según las leyes de Mendel.
Como excepción, las mutaciones en el genoma mitocondrial se transmiten por herencia materna
exclusivamente, debido a que el número de mitocondrias que aporta el espermatozoide en la formación
del cigoto es muy inferior al procedente del óvulo.
2.1 Tipos de cambio en la secuencia del ADN

2.2 La descripción de los distintos tipos de mutaciones se hará atendiendo a su causa molecular en el ADN:
mutaciones por sustitución, por inserción y por deleción.
 Sustitución: Consiste en cambio de un nucleótido por otro. Es relativamente común en el ADN,

tanto codificante como no codificante. En casos raros, pueden reemplazarse de forma
simultánea varias bases agrupadas.
o Transiciones: Son sustituciones de una pirimidina por otra (C→T; T→C) o de una purina
por otra (A→G o G→A). Existen, pues 4 posibilidades, una para cada base original.
o Transversiones: Son sustituciones de una purina por una pirimidina (A o G → T o C), o
viceversa (T o C → A o G). Existen 8 posibilidades, dos por cada base original.
Teóricamente, si la sustitución de las bases fuera aleatoria, la frecuencia de una transversión

en el genoma debería ser mayor que la de una transición, pues hay doble posibilidad de que
ocurra. Sin embargo, se observa en diferentes procesos mutagénicos que las transiciones son
más comunes que las transversiones, en especial en el DNA no funcional.
APLICACIÓN: HEMOFILIA B
La transición de una base (G→A) en la región 5’ no traducida del gen del
factor IX de la coagulación (región que contiene islotes). El cambio de
secuencia en esa región reguladora impide la unión de un factor de
transcripción clave que, en condiciones normales, activa el promotor
del gen. Como consecuencia, disminuye la expresión del gen y se
sintetiza menos factor IX, lo que produce hemofilia de tipo B, un
57
trastorno de la coagulación con una actividad coagulante disminuida en
dos tercios.
 Deleción, pérdida o eliminación: Consiste en la pérdida de uno o más nucleótidos de una

secuencia. Es muy común en el ADN no codificante, pero infrecuente en el ADN codificante.
Suelen ser mutaciones pequeñas, y sólo en raras ocasiones afectan a zonas lo suficientemente
grandes como para ser visibles a escala citogenética (en regiones con repeticiones en tándem
o entre repeticiones dispersas). Si se dan en una región codificante, normalmente producen un
cambio en el marco de lectura, razón por la cual se comprende que sean tan infrecuentes: el
efecto sobre la proteína es dramático.
 Inserción: Se trata de la situación contraria a la anterior, la aparición de uno o varios

nucleótidos adicionales en una secuencia. Es muy común en el ADN no codificante, pero rara
en el DNA codificante (en el que, al igual que la deleción, introduce un cambio de marco de
lectura). Un ejemplo es la ‘‘repetición de trinucleótidos’’ o ‘‘expansión de tripletes’’, un
aumento en el número de copias de un triplete de nucleótidos observado en un gen o en sus
proximidades.
2.3 Efecto sobre la secuencia de la proteína sintetizada. (De acuerdo con la secuencia de aminoácidos)
El cambio de secuencia del ADN generado por la mutación puede tener distintos efectos sobre la
secuencia de aminoácidos codificada y, en consecuencia, sobre la proteína que se sintetice y su función.
Se distingue por ello entre mutaciones silenciosas y no silenciosas.
 Mutaciones silenciosas: sinónimas, neutrales o asintomáticas (término no recomendable:

mutaciones con sentido, calco del inglés sense mutations), y son muy numerosas (23-25% de
todas las mutaciones en ADN codificante). Se caracterizan porque, a pesar de haber un cambio
en la secuencia del ADN, no se altera la secuencia de su producto proteico. Esto es posible
debido a la degeneración o redundancia del código. Habitualmente, la mutación es silenciosa
porque afecta a la tercera base de un codón de tal forma que el nuevo triplete es sinónimo del
original, es decir, codifica el mismo aminoácido.
 Obviamente, las mutaciones silenciosas pasan inadvertidas, pues no se detectan en el fenotipo
ni confieren ventaja o desventaja alguna al organismo en cuyo genoma surgen. En
consecuencia, no están sometidas a la presión de selección evolutiva ni influyen en la
susceptibilidad frente a enfermedades. Sin embargo, pueden originar una enorme diversidad
genética en una población, conocida como polimorfismo genético, en este caso no génico.
 Mutaciones no silenciosas: En este caso, la alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a

la secuencia proteica, pues codifica uno o varios aminoácidos diferentes de la secuencia
original.
o Mutaciones de aminoácido: Cuando el cambio que se produce en la secuencia modifica
el codón y este no codifica para el mismo aminoácido antes del cambio. La mayoría de
las mutaciones en regiones codificantes son de este tipo (73%), por lo que son causa
58
de muchos trastornos
observados. Además, la
formación de más de una
versión proteica supone
que el polimorfismo
génico generado por
estas mutaciones da lugar también a un polimorfismo proteico.
Lógicamente, estas mutaciones son particularmente relevantes cuando tienen lugar
en regiones génicas estructurales. Por ejemplo, son de este tipo la mayoría de las
mutaciones que producen hemoglobinopatías. Se dividen a su vez, en dos tipos:
 Sustitución conservadora. (Neutra): El aminoácido se reemplaza por otro con una
cadena lateral químicamente similar, por lo que el efecto sobre la estructura y
función de la proteína puede ser mínimo. Esta situación se aproxima, pues, a
las mutaciones silenciosas. En cierto modo, parece que el código genético se
ha adaptado para reducir el efecto de las mutaciones pues, además de la
degeneración, los codones que especifican aminoácidos similares son a su vez
parecidos. Por ejemplo, los codones para Asp (GAC, GAU) y Glu (GAA, GAG)
son muy parecidos, de modo que el cambio de la tercera base en un codón
GAN (donde N es cualquier nucleótido) o bien es silencioso o tiene un efecto
mínimo, el cambio de un aminoácido ácido por el otro. También pueden ser
conservadores algunos cambios en la primera posición del codón, por
ejemplo, CUN (Leu), GUN (Val), donde N representa cualquier nucleótido.
 Sustitución no conservadora. (Sentido equivocado, cambio de sentido): El
aminoácido se sustituye por otro no similar, diferente en carga, polaridad,
tamaño de la cadena lateral, etc. Son no conservadoras casi todas las
sustituciones en la primera o segunda posición de un codón; por ejemplo, CGN
(Arg) GGN (Gly), CCN (Pro), CUN (Leu) o CAN (Gln/His), etc.
o Mutaciones que cambian el marco de lectura: El desplazamiento, desfase o cambio del

marco de lectura (frameshift mutation) consiste en que la inserción o deleción de
nucleótidos, aun sin afectar en
gran medida a la secuencia de
bases, cambia la forma como se
leen los tripletes, por lo que
produce una alteración radical en
la secuencia de la proteína.
Se produce un cambio de marco cuando hay inserciones o deleciones de uno o más
pares de bases, en número no múltiplo de 3 (es decir, un número no entero de
codones). El cambio en la secuencia de aminoácidos se produce a partir de la primera
inserción o deleción, hasta el extremo carboxilo-terminal de la proteína. Por ello, en
general la proteína resulta muy alterada en su estructura.
59
APLICACIÓN: ENFERMEDAD DE TAY- SACHS
La mutación más común encontrada en judíos asquenazíes (es decir,

con antepasados de Europa central u oriental) que padecen la
enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno autosómico recesivo con
acumulación de gangliósidos en los lisosomas neuronales. El gen
afectado es el que codifica la subunidad a de la enzima lisosómica
hexosaminidasa A (o isoenzima A de a b-N-acetilhexosaminidasa). La
deficiencia enzimática total es responsable del fenotipo grave
observado clásicamente en la forma infantil de la enfermedad.
o Mutaciones que no cambian el marco de lectura: La inserción o deleción de 3 pb en el

ADN (o múltiplos de tres), aunque añade
o elimina algún aminoácido a la proteína,
no cambia el marco de lectura, por lo que
el resto de la secuencia de aminoácidos es
normal. El efecto de estas mutaciones es,
por tanto, mucho menor y puede no
afectar a la función de la proteína.
APLICACIÓN: FIBROSIS QUÍSTICA

En el 70% de todos los alelos asociados con la mucoviscidosis, o fibrosis
quística, se observa una deleción triple, en el cromosoma 7q. La
mutación afecta al gen de una proteína de membrana, transportadora
de aniones cloruro. La proteína mutada se pliega de manera incorrecta,
por lo que durante su procesamiento postraduccional queda retenida
en el lumen del retículo endoplásmico, unida a proteínas chaperonas;
se impide así su llegada a la membrana plasmática, con consecuencias
que afectan a varios tejidos y glándulas endocrinas (insuficiencia
pancreática y afecciones respiratorias). La enfermedad se diagnostica
por un exceso de cloruro en el sudor.
o Mutaciones con terminación prematura de la proteína (Sin sentido): Algunas

mutaciones no afectan a la secuencia de aminoácidos codificados, sino que la
sustitución, la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos tiene como efecto la
aparición de un codón de terminación o de paro (UAA, UAG o UGA en el mRNA
citoplásmico de eucariotas superiores). Como consecuencia, se provoca el cese
60
prematuro de la traducción del mRNA y se obtiene una proteína acortada, truncada
(con carencia de un segmento C-terminal).
Este tipo de mutaciones terminadoras o finalizadoras es poco frecuente; por ejemplo,
suponen cerca del 4% de las sustituciones en el DNA codificante. (No es recomendable
el término mutación sin sentido, calco de nonsense mutation, pues sí hay un
significado: la terminación de
la elongación.) El
acortamiento de la proteína
es a menudo considerable,
por lo que se ven afectadas
dramáticamente su
estructura tridimensional, su
estabilidad y su función. Con
frecuencia esta alteración
acelera la degradación
intracelular de la proteína no
funcional, ocasionando
generalmente un efecto
fenotípico.
Como ejemplo específico cabe citar la mutación causante de la neurofibromatosis de

tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen, un trastorno autosómico dominante
localizado en el cromosoma 17q.
Otro ejemplo similar, aunque no se trata de una mutación sino del resultado de un
mecanismo biológico regulado, es la edición del mRNA de la apolipoproteína B, que
tiene como consecuencia la conversión de un codón CAA en uno UAA y la formación
de la proteína truncada apoB48 en lugar de la apoB100.
o Mutación con terminación retrasada: De la misma forma que una mutación puntual
puede provocar la aparición de un codón de terminación, también puede eliminar uno
existente, sustituyéndolo por otro que codifique un aminoácido. En ese caso, la
traducción del mRNA continúa más allá del extremo 3’ codificante original, hasta que
se alcance un nuevo codón de terminación. Por tanto, se sintetiza una proteína de
mayor longitud, cuya secuencia de aminoácidos en la región C-terminal no tiene
significado estructural ni funcional. Las consecuencias fenotípicas son, en general,
similares a las de la terminación prematura.
61
2.4 CAUSAS DE LAS MUTACIONES
Las mutaciones son el resultado de factores internos y externos. Las que surgen por cambios naturales
en la estructura del ADN denominan mutaciones espontáneas, mientras que las provocadas por
cambios causados por sustancias químicas ambientales o por radiación son mutaciones inducidas.
 Errores espontáneos de replicación:

Antes se creía que la causa primaria de esos errores eran cambios tautoméricos, en los que
cambiaban las posiciones de los protones en las bases del ADN. Watson y Crick propusieron
que los cambios tautoméricos podían causar mutaciones. Sin embargo las investigaciones
demuestran en la actualidad poca evidencia acerca de estas estructurasen el ADN. También

pueden producirse errores de apareamiento a través del tambaleo, en el que las bases
normales, las protonadas y de otras formas pueden aparearse gracias a la flexibilidad en la
estructura helicoidal del ADN.
o Cuando se incorpora una base apareada de manera incorrecta en una cadena
nucleotídica recién sintetizada, se dice que ha ocurrido un error incorporado.
o El error incorporado conduce a un error replicado que crea una mutación permanente,
porque ahora todas las bases se aparean de forma correcta y no hay un mecanismo en
los sistemas de reparación que permita detectar este error.
o Deslizamiento de las cadenas: cuando una
cadena nucleotídica forma un bucle pequeño Si
los nucleótidos que quedan hacia afuera están en
la cadena recién formada, se produce una
inserción. En la siguiente ronda de replicación, la
inserción se incorporará en ambas cadenas de la
molécula de DNA. Si los nucleótidos que
quedaron por fuera se encuentran en la cadena
molde, entonces habrá una deleción en la cadena
reciente que se perpetuará en las rondas de
replicación siguientes.
o Durante el entrecruzamiento normal, las secuencias homólogas de las dos moléculas
de DNA se alinean y el entrecruzamiento no produce cambio neto en el número de
nucleótidos en ninguna de las moléculas. El apareamiento de dos moléculas alineadas
en forma incorrecta puede causar un entrecruzamiento desigual, que generará una
molécula de DNA con una inserción y otra con una deleción.
Los tramos de secuencias repetidas, como las repeticiones de trinucleótidos o las
repeticiones de homopolímeros (más de cinco repeticiones de una misma base en una
hilera), son propensas al deslizamiento de las cadenas. Los tramos con más repeticiones
tienen mayor probabilidad de sufrir ese deslizamiento.
62
Las secuencias replicadas o repetitivas pueden alinearse en forma incorrecta durante el
apareamiento, lo que conduce a un entrecruzamiento desigual. El deslizamiento de ambas
cadenas y el entrecruzamiento desigual producen copias duplicadas de secuencias, las que
a su vez promueven más deslizamiento de las cadenas y entrecruzamiento desigual. Esta
cadena de eventos puede explicar el fenómeno de anticipación que suele observarse para
la expansión de repeticiones de trinucleótidos.
“Los errores espontáneos de la replicación surgen de estructuras de bases alteradas y del

apareamiento de bases por tambaleo. Las inserciones y deleciones pequeñas pueden
producirse por deslizamiento de las cadenas durante la replicación y por entrecruzamiento
desigual.”
 Cambios químicos espontáneos:

o Despurinación: Es la pérdida de una base purínica de un nucleótido. La despurinación
se produce cuando se rompe la unión covalente que conecta la purina con el átomo
de carbono 1’ del azúcar desoxirribosa, y produce un sitio apurínico (un nucleótido que
carece de su base purínica). Un sitio apurínico no puede hacer de molde para una base
complementaria durante la replicación.
En ausencia de la restricción del apareamiento de bases, enfrente del sitio apurínico
se incorpora un nucleótido incorrecto (con mayor frecuencia la adenina) a la cadena
de DNA recién sintetizada, lo que lleva casi siempre a la incorporación de un error. El
error incorporado se transforma luego en un error replicado en la siguiente ronda. La
despurinación es una causa frecuente de mutación espontánea.
o Desaminación: Es la pérdida de un grupo amino (NH2) de una base. La desaminación
puede producirse en forma espontánea o ser inducida por sustancias químicas
mutagénicas. La desaminación puede alterar las propiedades de apareamiento de una
base: la desaminación de la citosina, por ejemplo, produce un uracilo (fig. 17-17a), que
se aparea con la adenina durante la replicación. Después de otra ronda de replicación,
la adenina se aparea con la timina y crea un par T*A en lugar del par original C*G
(C»G^U*A—>T*A); este cambio químico es una mutación de transición.
“Algunas mutaciones provienen de modificaciones espontáneas en la estructura del DNA,

como la despurinación y la desaminación, que pueden alterar las propiedades de
apareamiento de las bases y causar errores en las siguientes rondas de repicación.”
 Mutaciones inducidas:
o Agentes químicos alquilantes: Transfieren grupos, generalmente metilo o etilo, a un
átomo nucleófilo (O o N) de las bases nitrogenadas.
o Agentes intercalantes: Estos compuestos, con estructura plana e hidrófoba, se insertan
entre los pares de bases apilados del DNA y distorsionan su estructura helicoidal.
Algunos provocan el desplazamiento del marco de lectura.
– Naranja de acridina, proflavina, etc.
– Benzo[a]pireno, uno de los productos que se encuentran en el humo.
– Otros hidrocarburos aromáticos policíclicos: 2-acetamidofluoreno, N-metil-4-
antraceno.
– Compuestos naturales: actinomicina D, aflatoxina.
63
o Agentes entrecruzantes: Reaccionan con el DNA y establecen enlaces cruzados entre
bases de la misma hebra de ambas hebras.
– Compuestos de cisplatino.
Otros agentes químicos:
– 5-bromouracilo: se incorpora en lugar de T durante la replicación, gracias a su
analogía estructural. BrU adopta con mayor facilidad que T la forma tautomérica enol
(pág. 16), que empareja con G en lugar de A; como consecuencia, la incorporación de
BrU provoca mutaciones de par T= A a par C = G.
– Ácido nitroso (HNO2): acelera la desaminación oxidativa C = U.
– Compuestos que pueden metabolizarse a ácido nitroso, como nitritos o nitratos.
– Aminas aromáticas: N-metil-4-aminoazobenceno (MAB).
– Varios fármacos: ciclofosfamida, dietilestilbestrol.
– Compuestos inorgánicos: arsénico, asbestos, berilio, cadmio, cromo.
3. ANTICIPACIÓN GÉNICA
La anticipación génica es un fenómeno que tiene lugar en determinadas enfermedades genéticas,
especialmente en aquellas que son debidas a la expansión de tripletes en la secuencia de ADN
(normalmente, en una zona donde el mismo triplete se repite ya varias veces en la secuencia normal, pero
aumenta en mayor proporción en los pacientes afectados).
En este tipo de enfermedades el número de tripletes en la secuencia afectada es normal hasta que, en
determinadas divisiones celulares (especialmente en la gametogénesis), se ve aumentado. Un ligero
aumento en el número de tripletes puede no provocar la enfermedad; sin embargo, con el paso de las
generaciones (y las sucesivas gametogénesis) el número va aumentando, hasta que se llega a un momento
crítico en que se provoca la enfermedad.
Se da el caso que, en este tipo de enfermedades, cuanto mayor es el número de tripletes, mayor es la
gravedad de la enfermedad y más temprana la edad a la que aparece. Por eso, conforme van avanzando
las generaciones y se aumenta el número de tripletes, la enfermedad se manifiesta antes en el tiempo,
provocando ese fenómeno de anticipación génica del que estamos hablando.
Son varias las enfermedades humanas que demuestran claramente anticipación genética:
 Distrofia miotónica de Steinert (DM)
 Retraso mental del Síndrome X frágil
 Enfermedad de Huntington
 Atrofia muscular espinal y bulbal (Enfermedad de Kennedy)
 Distrofia miotónica tipo 1, el gen afectado es el DMPK (proteína quinasa de distrofia miotónica,
que codifica la kinasa miosina), expresada en los músculos esqueléticos. Este gen se localiza en
el brazo largo del cromosoma 19. La DM2 es similarmente causada por un defecto del gen
ZNF9 en el cromosoma 3 q21.
La DM está incluida dentro de las enfermedades por expansión de trinucleótidos. Ciertas áreas
del ADN tienen secuencias repetidas de dos o tres nucleótidos. En DM1, hay una repetición del
triplete citosina - timina - guanina (CTG) en el gen DMPK. El número de repeticiones varía
grandemente de persona a persona, pero en promedio en un sujeto sano es entre 5 y 37. A
veces cuando las secuencias repetitivas de ADN se replican en la división celular, la maquinaria
celular agrega una copia extra de la repetición triple a la secuencia. Así hay 37 repeticiones
triples en el gen DMPK, la secuencia comienza a ser inestable y los deslizamientos son más
64
probables. La población afectada de DM1 tienen entre 50 y 2000 repeticiones. Los individuos
afectados débilmente desarrollan cataratas cuando son adultos, con poca o ninguna debilidad
muscular. Los individuos gravemente afectados demuestran una miopatía más grave y pueden
tener retraso mental. En su forma más extrema, la enfermedad es mortal justo después del
nacimiento.
 Síndrome X frágil: El trinucleótido CGG se repite a lo largo del cromosoma X, en la posición 27.3
del brazo largo (q), afectando al gen FMP1. En este gen hay una amplificación de la repetición
del trinucleótido CGGn, el cual se expande considerablemente en individuos con una mutación
completa. Los individuos en la población tienen de 6 a 50 repeticiones, generalmente, y los
individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero
generalmente se consideran no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a
cantidades mayores de 200, el individuo está normalmente afectado por el síndrome X frágil y
el gen FMR1 está metilado de tal modo que la producción de la proteína no tiene lugar, ya que
se silencia el gen. Es, por tanto, la ausencia o deficiencia de la proteína que produce el gen
FMR1, denominado FMRP, la que causa el Síndrome X frágil.
 Enfermedad de Huntington: Triplete repetido es CAG. La enfermedad produce alteración
psiquiátrica y motora, de progresión muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo
externo más asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades
(movimientos coréicos) y la aparición de muecas repentinas. Además, se hace progresivamente
difícil el hablar y recordar.
4. CARACTERÍSTICAS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE MUTACIONES

Tipo de mutación Definición
Sustitución de una base Cambia la base de un solo nucleótido de ADN.
Sustitución de una base en la que una purina reemplazar a otra purina o una pirimidina reemplaza a
Transición
otra pirimidina.
Sustitución de una base en la que una purina reemplaza a una pirimidina o una pirimidina reemplaza a
Transversión
una purina.
Inserción Agregado de uno o más nucleótidos.
Deleción Deleción de uno o más nucleótidos.
Mutación de cambio de marco de lectura Inserción o deleción que altera el marco de lectura de un gen.
Deleción o inserción en marco de lectura Inserción o deleción de un múltiplo de tres nucleótidos que no altera el marco de lectura.
Secuencia repetida de tres nucleótidos (trinucleótido) en la que está aumentado el número de copias
Expansión por repetición de trinucleótidos
del trinucleótido.
Mutación directa (foward) Cambia el fenotipo silvestre por uno mutante.
Mutación inversa Vuelve el fenotipo mutante al fenotipo silvestre.
Cambia un codón codificante por otro codón codificante, lo que provoca la incorporación de un
Mutación de cambio de sentido (missense)
aminoácido diferente en la proteína.
Cambia un codón codificante por otro codón no codificante (sin sentido), lo que provoca la terminación
Mutación sin sentido
dela traducción en forma prematura.
Mutación neutral Cambia la secuencia de aminoácidos de una proteína sin alterar su funcionamiento.
Genera una pérdida de función completa o parcial.
Mutación con pérdida de función
Origina la aparición de un rasgo o una función nuevos, o provoca la aparición de un rasgo en los tejidos
Mutación con ganancia de función
inapropiados o en los momentos inadecuados.
Mutación letal Origina la muerte prematura.
Mutación supresora Suprime el efecto de una mutación previa en un sitio diferente.
Mutación supresora intragénica. Suprime el efecto de una mutación previa dentro del mismo gen.
Mutación supresora intergénica. Suprime el efecto de una mutación previa en otro gen.
65
PORGRAMA DE MEDICINA
EJERCICIOS DE MUTACIONES
IDENTIFICACIÓN
AUTOR: ANDRES JULIAN SALCEDO SEMESTRE: III ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: ABRIL DE 2017
FUENTE: VARIAS
GRUPO: B
1. Interprete textualmente los siguientes cariotipos:

 45, XX,t (13;14) (p10;p10)
_______________________________________________________________________________
 47, XY +16
_______________________________________________________________________________
 46, X, del (X) (q26q28)
_______________________________________________________________________________
 45, X/46, XX
_______________________________________________________________________________
 69, XYY
_______________________________________________________________________________
 48, XX, +21, +18
_______________________________________________________________________________
 47, XXY
_______________________________________________________________________________
 92, XXXY
_______________________________________________________________________________
 45, XY, -22
_______________________________________________________________________________
 45, X0
_______________________________________________________________________________
 47, XXX
_______________________________________________________________________________
 47, XX, +18
_______________________________________________________________________________
 47, XY, +21
_______________________________________________________________________________
 46, XX / 45 X0
_______________________________________________________________________________
 46, XY / 47 XY, +21
_______________________________________________________________________________
 46, XX, del 5 p
_______________________________________________________________________________
 46, XY, rob (q14:q21)
_______________________________________________________________________________
 46, XX, dup p7 21.3
66
_______________________________________________________________________________
 46, XX, -10
_______________________________________________________________________________
 46, XX, inv (9) (p11 21)
_______________________________________________________________________________
 46, XX, t (14, 21)
_______________________________________________________________________________
 46, X, r (X) (p22, q 32)
_______________________________________________________________________________
 46, X, i (Xq)
_______________________________________________________________________________
2. Escriba el cariotipo de las siguientes anomalías cromosómicas:
 Un varón de 3 años con síndrome de Down por trisomía 21 libre.

……………………………………………………
 Un feto masculino nacido muerto con trisomía 13.
……………………………………………………
 Una niña recién nacida con trisomía 18 en mosaico, con una línea normal.
……………………………………………………
 Un feto femenino malformado con tripliodía.
……………………………………………………
 Una mujer con síndrome de Down por translocación entre los cromosomas 14 y 21.
……………………………………………………
 Un hombre con retardo mental y microcefalia con deleción terminal del cromosoma 10 con punto de
ruptura en q25.
……………………………………………………
 Una niña con síndrome de Turner con monosomía del X en línea pura.
……………………………………………………
 Un niño con hidrocefalia y fisura labial con una translocación recíproca entre los cromosomas 4 y 18
con puntos de ruptura en p16 y q22.
……………………………………………………
 Una mujer sana en la que se halló inesperadamente una inversión de un segmento del brazo corto del
cromosoma 2 que comprende las bandas entre 13 y 23.
……………………………………………………
67
3. Preguntas de selección multiple:
 Las mutaciones génicas son :  Una mutación ¿puede resultar beneficiosa?
 Las que afectan a un cromosoma.  Siempre, ya que un cambio siempre es
 Las que afectan a una célula entera. beneficioso.
 Las que afectan al número de  Nunca, siempre produce un perjuicio.
cromosomas.  Casi siempre son beneficiosas.
 Las que afectan a la estructura de un  Alguna vez, ya que puede dar origen a
gen. un carácter ventajoso.
 Existen tres tipos de mutaciones denominadas:  Respecto de las mutaciones:
 Génicas, genotípicas y cromosómicas.  Sólo se producen en las células
 Génicas, corpusculares y genómicas. sexuales.
 Génicas, cromosómicas y genómicas.  Son siempre beneficiosas para el
 Génicas, cariotípicas y genómicas. organismo No afectan al ADN.
 El síndrome conocido como “crit de chat”  Pueden producirse en cualquier célula
 “maullido de gato”, está producido del organismo.
por:  Una trisomía es una mutación cromosómica que
 Una duplicación en la pareja de origina que el individuo afectado:
cromosomas sexuales.  Tenga tres cromosomas extras.
 Una variación en el número de  Tenga un cromosoma de más.
cromosomas.  Tenga un cromosoma de menos.
 Una alteración en la estructura de un  Tenga triplicado el cromosoma sexual
gen. Y.
 Los individuos afectados por el síndrome de  Algunas mutaciones son beneficiosas porque:
Klinefelter tienen el siguiente genotipo:  Producen caracteres más bonitos.
 44 autosomas + XO.  Pueden producir personas más altas.
 44 autosomas + XYY.  Pueden producir un cambio favorable
 44 autosomas + XY. sobre el que puede actuar la selección
 44 autosomas + XXY. natural.
 Si un individuo tiene una trisomía 21 decimos  Una mutación es un cambio:
que tiene:  En los orgánulos celulares.
 El síndrome de Edwars.  En la forma de heredar los caracteres.
 El síndrome de Klinefelter.  En la información genética.
 El síndrome del “maullido de gato”.  En las biomoléculas de la cél
 El síndrome de Down.
4. Preguntas problema:
 ¿Cuál es la diferencia entre una transición y una transversión? ¿Qué tipo de sustitución de bases es la más común?
 Describa brevemente la expansión por repetición de trinucleótidos. ¿Cómo se relaciona con el fenómeno de anticipación?
 ¿Cuál es la diferencia entre la mutación de cambio de sentido imissense) y una mutación sin sentido? ¿Y entre una mutación
silenciosa y una neutral?
 ¿Cuál es la diferencia entre la frecuencia de mutación y la tasa de mutación?
 ¿Cómo surgen las inserciones y las deleciones?
 Un codón que codifica el aminoácido Gly sufre una sustitución de una base que genera una mutación sin sentido. De acuerdo
con el código genético, ¿esta mutación es una transición o una transversión? ¿En qué posición del codón se produce la
mutación?
68
 La siguiente secuencia de nucleótidos se encuentra en la cadena molde del DNA. En primer lugar, determine los aminoácidos
de la proteína codificada por esta secuencia, utilizando el código genético. Luego, describa la secuencia de aminoácidos
alterada de la proteína que se encontrará en cada una de las mutaciones siguientes.
Secuencia de la cadena molde del DNA
3 —TAC TGG CCG TIA GTT GAT ATA ACT—5 '
Número del nucleótido 1 24
a. Mutante 1: una transición en el nucleótido 11.
b. Mutante 2: una transición en el nucleótido 13.
c. Mutante 3: una deleción en el nucleótido 7.
d. Mutante 4; una transversión T-> A en el nucleótido 15.
e. Mutante 5: una adición de TGG después del nucleótido 6.
f. Mutante 6; una transición en el nucleótido 9.
 Un polipéptido posee la siguiente secuencia de aminoácidos:
Met- Ser-Pro- Arg- Leu-Glu-Gly
Se determinó la secuencia de aminoácidos de este polipéptido en una serie de mutantes que se enumeraron de la a a la e. Para
cada mutante, indique el tipo de cambio producido en el DNA (sustitución de una base, inserción, dcleción) y el efecto fenotípico
de la mutación (mutación sin sentido, mutación de cambio de sentido, mutación de cambio de marco de lectura, etc,).
a. Mutante 1: Met-Ser-Ser-Arg-Leu-Glu-Gly
b. Mutante 2: Met-Ser-Pro
c. Mutante 3: Met-Ser-Pro-Asp-Trp-Arg-Asp-Lys
d. Mutante 4; Met-Ser-Pro-Glu-Gly
e. Mutante 5: Met-Ser-Pro-Arg-Leu-Leu-Glu-Gly
 La enfermedad de Tay Sachs es una enfermedad genética autosómica recesiva grave que produce sordera, ceguera, convulsiones
y finalmente la muerte. La enfermedad es el resultado de un defecto en el gen HEXA, que codifica para hexosaminidasa A. Esta
enzima normalmente degrada los gangliósidos GM2. En ausencia de hexosaminidasa A, los gangliósidos GM2 se acumulan en el
encéfalo. Los resultados de algunos estudios moleculares recientes mostraron que la mutación más frecuente que produce la
enfermedad de Tay Sachs es una inserción de 4 pb que produce un codón de terminación prematuro distal. Los resultados de
nuevos estudios han revelado que la transcripción del gen HEXA es normal en las personas que tienen la enfermedad de Tay Sachs,
pero el mRNA de HEXA es inestable. Proponga un mecanismo que explique el modo en que un codón de terminación prematuro
podría producir inestabilidad del mRNA.
 Un gen codifica una proteína con la siguiente secuencia de aminoácidos:

Met-Arg-Cys-Ile-Lys-Arg
La mutación de un nucleótido altera la secuencia de aminoácidos a:

Met-Asp-Ala-Tyr-Lys-Gly-Glu-Ala-Pro-Val
Se produce una segunda mutación de un único nucleótido en el mismo gen y suprime el efecto de la primera mutación (una
mutación supresora intragénica). Con la presencia de la mutación original y la supresora intragénica, la proteína tiene la siguiente
secuencia de aminoácidos:
Met-Asp-Gly-Ile-Lys-Arg
¿Cuál es la naturaleza y la localización de la primera mutación y de la mutación supresora intragénica?
 Explique por qué las mutaciones por inserción o por deleciones modifican el marco de lectura.
 Explique por qué en células germinales una mutación se transmite a la descendencia y en células somáticas no.
 ¿Qué importancia tienen las mutaciones en la evolución de los organismos?
 ¿Cuál es el origen de las mutaciones?
69
70
GENÉTICA MENDELIANA, VARIABILIDAD Y POLIMORFISMO
IDENTIFICACIÓN
FECHA: ABRIL DE 2017 FUENTES:
Biología Molecular e Ingenieria Genética. Herraez Angel. 2012. Editorial Elsevier.
GRUPO: B Pierce, B. (n.d.). Genética. 1st ed. Editorial Médica Panamericana. y Lourdes Varela
POLIMORFISMOS
La diversidad o variabilidad genética se debe a variaciones en la secuencia del genoma; por tanto, en un sentido
amplio el concepto de diversidad se hace sinónimo de polimorfismo (en su significado literal, muchas formas) o,
más concretamente, polimorfismo genético, de secuencia o de ADN.
Cualquier variación puede tener lugar en células germinales o reproductoras, con lo que se transmite a la
descendencia (polimorfismo hereditario, por ejemplo en las enfermedades congénitas), o bien en células
somáticas, no reproductoras, en cuyo caso no se transmite (polimorfismo no hereditario, por ejemplo en la mayoría
de los cánceres).
Lógicamente, la causa última de la existencia de polimorfismo es la mutación del DNA. La distinción entre el uso de
los términos mutación y polimorfismo no es clara ni unánime, pero en general se asocia el primero con situaciones
excepcionales, en especial si son patológicas, mientras que se habla de polimorfismo cuando la presencia de la
variación genética es razonablemente común en la población y, por tanto, estable y nada o poco perjudicial. Como
consecuencia, el polimorfismo ha de ser heredado, mientras que la mutación puede o no serlo. Por convenio, se
dice que un locus es polimórfico cuando la variabilidad afecta a más del 1% de la población. Dicho de otro modo, el
segundo alelo más frecuente se presenta con frecuencias superiores a 0,01.
Cuando se habla de polimorfismo no solamente se hace referencia a la secuencia de nucleótidos en el ADN, sino
que también se hace referencia a las variaciones en el tamaño de los cromosomas y en la forma de las proteínas,
por lo que se hace necesario la revisión del concepto de polimorfismo.
 Polimorfismo cromosómico: Un tipo de polimorfismo cromosómico es aquel que se da por la variación en

la cantidad de heterocromatina en la región centromérica. Por lo general los cromosomas, 1, 3, 9, 16 y Y
son los cromosomas más polimórficos eso quiere decir que en estos encontraremos mayor variabilidad en
su medida o en la cuantificación del ADN.
 Polimorfismo de ADN o génico: Es el que hace referencia generalmente como ‘polimorfismo’, y quiere decir
a variación en la secuencia de nucleótidos, los cuales pueden ser SNPs (Polimorfismo de un solo nucleótido),
RFLPs (Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción), VNTRs (Polimorfismo en el número de
repeticiones en tándem). Esta variación
 Polimorfismo proteico: Este caso se da cuando hay una variación en la secuencia de aminoácidos.
Polimorfismo del Gen AB0
La existencia de los grupos sanguíneos humanos del sistema AB0 fue el primer caso descrito (1990) de diversidad
proteica determinada genéticamente. La existencia de tres alelos determina cuatro fenotipos en la sangre humana,
denominados grupos sanguíneos 0, A, B y AB.
71
Desde el punto de vista de la biología molecular, es de sumo interés considerar las implicaciones genéticas y
bioquímicas de un sistema polimórfico tan representativo como el de los grupos sanguíneos AB0. Éste consiste en
un polimorfismo de oligosacáridos (carbohidratos), que es el resultado de un polimorfismo proteico en las
glicosiltransferasas responsables de la síntesis de esos oligosacáridos. Éste se origina, a su vez, en un polimorfismo
génico, la existencia de 3 alelos para el gen que codifica la glicosiltransferasa. Por otra parte, la expresión de los
antígenos A y B está condicionada, además, por la de otro gen Alelos Genotipos Fenotipos
polimórfico, el gen H, cuyo producto proteico es otra IA IA A
A B
glicosiltransferasa que sintetiza el carbohidrato precursor IA I I AB
A
(antígeno H) sobre el que actúan las transferasas codificadas B I i A
por el gen AB0. Los aspectos particulares de todo el sistema se
I B B
I I B
muestran comparativamente a continuación. i IB i B
Entonces el locus para el gen AB0 tiene tres alelos con i i 0
alternativas para expresarse, las cuales son: IA, IB, i.
POLIMORFISMO DE ADN
1. SNPs (Polimorfismo de un solo nucleótido).

Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single
Nucleotide Polymorphism, pronunciado snip) es una
variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola
base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G) de
una secuencia del genoma. En ocasiones estas
variaciones de nucleótido único se asocian a otro
término conocido como SNV (Single Nucleotide Variant),
que a diferencia de los SNPs carece de limitaciones de
frecuencia. La causa de este tipo de polimorfismo es una
mutación por sustitución. Y se representa (por ejemplo) ‘G/P’, donde ‘G’ es el tipo silvestre y ‘A’ es el
polimórfico.
Los SNPs por si mismos no proporcionan información sobre genes específicos; simplemente indican una
localización cromosómica que es probable que esté estrechamente asociada con un fenotipo dado.
Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300
bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de
una citosina (C) por una timina (T). Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta
de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc.
Los SNP que se localicen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o no la cadena de
aminoácidos que producen; se llama SNP no-sinónimos a los primeros y SNP sinónimos (o mutaciones
silenciosas) a los segundos. Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener
consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores
de transcripción o modificar la secuencia de ARN no codificante.
En cualquier caso, los SNP que alteren de algún modo la expresión génica reciben el nombre de SNPe (SNP
de expresión) y pueden encontrarse tanto aguas arriba como aguas abajo de la secuencia codificante. Por
72
otra parte, aunque pueden estar tanto en regiones codificantes como en regiones intrónicas o intergénicas,
los SNP que afectan a las regiones codificantes son los que más impacto tienen sobre la función de una
proteína (si bien podrían no alterar la secuencia aminoacídica como consecuencia de la degeneración del
código genético). Por otra parte, cualquier tipo de SNP puede estar relacionado con una enfermedad o
tener asociado un fenotipo observable, de forma que:
 Ciertos SNP en las regiones no codificantes de algunos genes correlacionan con un aumento en la
probabilidad de desarrollar cáncer.
 Algunos SNP en regiones codificantes consistentes en sustituciones sinónimas, pese a no modificar
la secuencia aminoacídica de la proteína, podrían alterar su función. Esto ocurre, por ejemplo, en
el caso del receptor de resistencia múltiple a drogas 1 (MDR1), donde un SNP de mutación
silenciosa ralentiza la traducción del péptido naciente, haciendo que se pliegue adoptando una
conformación alternativa menos funcional que la estructura tridimensional nativa.
 Los SNP que implican una sustitución con cambio de sentido alteran la secuencia aminoacídica y
son los que más frecuentemente están asociados a la aparición de enfermedades. Un ejemplo de
esto es el SNP 1580G>T en el gen LMNA, que provoca el cambio de arginina por leucina en la
proteína, fenotipo relacionado con enfermedades como la progeria o la displasia mandibuloacral.
 Los SNP sin sentido provocan la aparición de un codón de stop prematuro que trunca la proteína
resultante, haciéndola incompleta y normalmente no funcional. Esto se refleja en la mutación
G542X en el gen CTFR, causante de la fibrosis quística.
2. VNTRs (Polimorfismo de variación repeticiones en tándem).

Una repetición en tándem es una secuencia corta de ADN que se repite consecutivamente, cabeza con
cola, en un locus cromosómico específico. Se encuentran repartidas por todo el genoma humano. Algunas
secuencias se encuentran en un solo sitio -un locus único- del genoma. Para muchas de las repeticiones en
tándem, el número de unidades repetidas varía entre individuos; tales loci se llaman VNTRs. Un ejemplo de
VNTR en humanos es una secuencia de ADN de 17 pb que se repite entre 70 y 450 veces en el genoma. El
número total de pares de bases en ese locus puede así variar entre 1190 y 7650.
Detección de Polimorfismo en la secuencia de ADN.

Para detectar las variaciones (polimorfismo) en la secuencia del genoma de distintos individuos se acude a
estrategias diversas. En principio, la forma más directa de detectar un polimorfismo es la secuenciación del ADN,
pero por su laboriosidad se suele acudir a otras técnicas, basadas en la hibridación de Southern o en la PCR.
1. Detección de SNPs.
El caso conceptualmente más simple es aquel en el que el polimorfismo se manifiesta en forma de
nucleótidos alternativos en una cierta posición del genoma. Los pasos para detectar el polimorfismo son:
 Extracción de la muestra de ADN.

 Realización de una PCR para aislar el fragmento.
 Utilización de una enzima de restricción que corte la secuencia nucleotídica.
 Realizar electroforesis.
Tomaremos como ejemplo el polimorfismo G/A.

73
Alelo Genotipo Fenotipo
GG Homocigoto para el alelo silvestre
G
GA Heterocigoto
A
AA Homocigoto para el alelo polimórfico.
Para hallar la frecuencia alélica se puede calcular a partir de los números o las frecuencias de los genotipos. Para
calcular la frecuencia alélica a partir de los números de los genotipos, contamos la cantidad de copias de un alelo
particular presente en una muestra y la dividimos por el número total de alelos de la muestra:
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑝𝑖𝑎𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜

𝑓𝑟𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑢𝑛 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜 =
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑝𝑖𝑎𝑠 𝑑𝑒 𝑡𝑜𝑑𝑜𝑠 𝑙𝑜𝑠 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜𝑠
Para un locus, en este caso, con solo dos alelos (G y A), las frecuencias de los alelos suelen representarse con los
símbolos p y q, y pueden calcularse de la siguiente manera:
#𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐺𝐺 ∙ 2 + #𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐺𝐴

𝑝 = 𝑓(𝐺) =
𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜𝑠
#𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐴𝐴 ∙ 2 + #𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐺𝐴

𝑝 = 𝑓(𝐴) =
𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜𝑠
La suma de las frecuencias alélicas siempre es igual a 1 ( p + q = 1); por

consiguiente, tras haber obtenido el valor de p, es posible determinar el valor
de q mediante la sustracción q = 1 – p.
Al momento de hacer la electroforesis, si se dice que el alelo G tiene1.5kb y

el alelo A tiene 500 pb, se obtendría algo como se muestra en la imagen,
teniendo en cuenta que las bandas del genotipo heterocigoto serán más
delgadas.
2. Polimorfismo RFLPs (Longitud de los fragmentos de restricción).

Se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas
de restricción (también llamadas endonucleasas de restricción) y que varían entre individuos. En un
cromosoma humano, una enzima de restricción puede producir un gran número de cortes en los lugares
donde reconozca la secuencia específica para hacerlo. La variación puede surgir con una mutación que
elimine esa diana o sito de reconocimiento lo que hace que desaparezca un fragmento de ADN, o puede
pasar todo lo contrario, puede surgir una diana o sitio de reconocimiento que haga que aparezca otro
fragmento de ADN.
En este caso se estudiará un fragmento ADN despues del corte (el más grande), que debido a la presencia
de un polimorfismo la enzima de restricción lo volvió a cortar.
74
Entonces los alelos serian:
A: Silvestre (Un fragmento)
B: Polimórfico (Dos fragmentos)
Alelo Genotipo Fenotipo

AA Homocigoto para el alelo silvestre
A
BB Heterocigoto
B
AB Homocigoto para el alelo polimórfico.
Al momento de hacer la electroforesis, el genotipo AA,

aparecería una sola banda y se ubicaría en la región de
1kb, el genotipo AB, aparecerían tres bandas y se
ubicarían en el lugar de la banda A y las bandas B.
Entonces ahora el alelo BB, aparecerá dos bandas en
los respectivos lugares de su peso molecular, en este
caso 200pb y 800pb.
3. VNTRs (Variación en el número de repeticiones en tándem).

STRs, hace referencia a la variación de microsatelite. Y será por un cambio en la repetición de un
dinucleótido o trinucleótido.
Por ejemplo: Si tenemos un VNTRs, los alelos serian la
diferente cantidad de repeticiones que puede tener
una repetición en tándem (10, 15, 20, 25…) y los
genotipos resultarían de la combinación de los alelos
(10-10, 10-15, 10-20…) por esta razón se dice que entre
más cantidad de alelos, mayor será la cantidad
genotipos se encontraran en la población; es por esta
razón que el polimorfismo STR, dará mayor información
de la variabilidad genética. En la imagen, que
representa la electroforesis solo se tomaran los
genotipos (10-10, 10-15, 10-20, 20-25)
 10: 1kb
 15: 1.5kb
 20: 2.5kb
 25: 3kb
75
Aplicación del polimorfismo
El análisis del polimorfismo genético da pie a numerosas aplicaciones, tanto en investigación básica como en clínica,
que se basan en los tipos de polimorfismos antes descritos.
 Los polimorfismos del DNA que no tienen efecto fenotípico se utilizan para la comprobación de la identidad
(huella dactilar genética). Por ejemplo:
 Diagnóstico de la paternidad biológica y seguimiento de árboles genealógicos.
 Identificación de sospechosos en investigación policial y procedimientos penales, por comparación
con el DNA procedente de diversos restos biológicos (sangre, semen, saliva, raíces de cabello,
tejidos corporales diversos, piezas dentales, etc.).
 Identificación post mórtem de individuos, en casos judiciales o catástrofes.
 Otras aplicaciones de interés diverso. Por ejemplo, es posible aplicar estas metodologías a
muestras clínicas con el fin de comprobar identidad de las biopsias, posibilidades de trasplante,
inestabilidad genética característica de ciertos tumores, etc.
 El estudio de los polimorfismos que tienen una contribución a la susceptibilidad frente a ciertos procesos
patológicos posee interés médico, especialmente en la prevención de enfermedades complejas.
 Los polimorfismos que desempeñan un papel directo en la aparición de un fenotipo patológico son,
evidentemente, aplicables para el diagnóstico, así como para el estudio de los mecanismos moleculares de
la enfermedad (patología molecular).
Análisis de polimorfismo con fines diagnósticos.
El análisis de polimorfismos es también un método óptimo para el diagnóstico, en especial por la posibilidad de
detectar la enfermedad antes de que se desarrolle, o de evaluar la predisposición genética para ciertas
enfermedades cuya causa no es única. Es de enorme interés, por ejemplo, el diagnóstico prenatal de enfermedades
congénitas, es decir de ‘‘toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular presente al
nacer (aunque pueda manifestarse más tarde), externa o interna, familiar o esporádica, hereditaria o no, única o
múltiple’’ (definición de la OMS).
Una vez realizada la exploración médica del paciente, es decir, delineado el fenotipo clínico, la contribución del
laboratorio al diagnóstico puede hacerse a tres niveles: expresión y herencia de los genes (nivel génico o genoma),
efecto sobre el producto génico anormal resultante (proteoma), y vía metabólica o desequilibrio químico afectado
(nivel bioquímico). Cualquiera de estas situaciones constituye un objetivo y debe ser estudiada en patología
molecular, una materia hoy día multidisciplinar.
El conocimiento de la causa de las enfermedades genéticas en familias se ha acelerado gracias al análisis de

marcadores genéticos. El diagnóstico evoluciona hacia el conocimiento de un catálogo de variaciones genéticas
mediante una aplicación tecnificada, en conjunción con la bioinformática. Se trata de buscar un perfil genético que
permita identificar las enfermedades a las que podemos estar predispuestos, desde el punto de vista de las
mutaciones. En definitiva, supone un gran paso hacia la medicina predictiva, que permite tomar medidas
terapéuticas precoces para eliminar el riesgo de enfermedad.
Los errores congénitos se pueden considerar como paradigma de los trastornos bioquímicos determinados
genéticamente en la estructura y función de moléculas proteicas. La enfermedad es simplemente la ilustración más
evidente de una variación genética que afecta a la salud.
76
A diferencia de los adultos, en quienes se suelen utilizar muestras de frotis bucales, sangre u otros tejidos, en el
diagnóstico prenatal se emplean dos tipos de técnicas: no invasivas, que incluyen ultrasonidos y radiografía, e
invasivas, como amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas, cordocentesis o biopsias de hígado fetal. Si el
contenido de DNA en la muestra no es suficiente, puede amplificarse la región de interés mediante PCR.
a. Valoraciones preliminares:
Entre los parámetros de carácter básico o preliminar para la monitorización fetal y el diagnóstico prenatal
se emplean la gonadotropina coriónica (hCG), una glicoproteína producida por el embrión en desarrollo,
que se detecta como indicador de embarazo desde los primeros días de la concepción, el lactógeno
placentario (hPL) sintetizado por la placenta, que aumenta en sangre materna hasta el término del
embarazo, y el estriol, un esteroide sintetizado por el feto y la placenta. Estos ensayos han sido superados
por la investigación ultrasónica y cardiotocográfica. Para establecer riesgos de malformación fetal se mide
la fetoproteína a (AFP), sintetizada en saco vitelino e hígado fetal, que debido a su pequeño tamaño pasa
del plasma a la orina fetal y, por tanto, al fluido amniótico y sangre materna. Un aumento por encima de lo
normal es índice de anomalías congénitas, especialmente defectos del cierre del tubo neural (espina bífida,
anencefalia, etc.). Además de estos parámetros, pueden también medirse, con distintos fines diagnósticos,
los niveles de bilirrubina y la concentración de fosfolípidos en líquido amniótico, el pH, gases sanguíneos y
concentración de lactato en sangre fetal, etc.
b. Ensayos genéticos:
El ensayo genético detecta la patología buscando, como ya se ha descrito, el alelo asociado a la
enfermedad, si se conoce su gen, o mediante otro polimorfismo cuyo locus muestre ligamiento con el locus
patológico desconocido. Se aplican los métodos ya descritos, basados en el ligamiento de genes,
polimorfismos, reacción de la PCR, etc. Como ejemplos cabe citar:
 Medida de un sitio de restricción alterado por la mutación, como en el polimorfismo RFLP con Mst
II en la anemia de células falciformes.
 Empleo de oligonucleótidos sintéticos como sondas para la secuencia alterada, cuando el trastorno
genético se debe a un cambio de un nucleótido específico. Un ejemplo es la deficiencia en
antitripsina a1, que conduce a una mayor probabilidad de desarrollar enfisema pulmonar, debido
a un cambio en un solo nucleótido. Un análisis de Southern con una sonda sintética permite
determinar si el DNA contiene la secuencia normal o la mutada.
 Ensayos por PCR. Puesto que esta técnica permite amplificar la región de DNA potencialmente
defectuosa, puede emplearse para el diagnóstico prenatal de enfermedades siempre que se
conozca el sitio exacto de la mutación.
Diagnóstico de enfermedades poligénicas
Cuando no basta con examinar la secuencia de una única región del genoma –la mutación en un solo gen
responsable de la enfermedad–, sino que ésta es el resultado de la confluencia de numerosas variaciones en
distintos genes –que, además, no determinan inequívocamente la situación patológica sino que contribuyen
parcialmente o predisponen (‘‘factores de riesgo’’), el diagnóstico genético resulta, obviamente, más complejo. En
estas situaciones, uno de los principales avances deriva de la aparición de la tecnología de matrices, micromatrices
y chips de DNA (pág. 172). La posibilidad de analizar una muestra del DNA genómico del paciente, o bien de los
mRNA expresados en sus células (respectivamente, genoma y transcriptoma) en un único ensayo contra todas las
77
variantes génicas (SNP o de otro tipo) cuya relación con la enfermedad ya se conoce supone un aporte de
información impensable con los abordajes anteriores.
Como modelo de metodologías que permiten este tipo de planteamiento pueden citarse:
 La síntesis, mediante química combinatoria sobre un chip de DNA, de colecciones de moléculas de

oligonucleótido con todas las secuencias posibles permite descubrir, sin información previa, secuencias
asociadas a enfermedades. Dichas secuencias pueden entonces buscarse en las bases de datos del genoma
para identificar su ubicación y, posiblemente, el gen al que pertenecen.
 La extracción de mRNA de personas sanas y enfermas permite, mediante su análisis comparado, encontrar
los genes que se expresan de forma diferente en la situación patológica, y utilizarlos después para incluirlos
en matrices de DNA que permitan diagnosticar a pacientes potenciales.
Se han desarrollado ya varias micromatrices o chips de DNA para su uso en diagnóstico, si no rutinario, al menos
regular. Por ejemplo:
 Un chip para el diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar, que permite detectar más de 250 mutaciones
que afectan a los genes del receptor de lipoproteínas LDL, de la apolipoproteína B y de la proteína PCSK9,
que interviene en la homeostasis del colesterol.
 Un chip para ayudar en la predicción de la respuesta individual a fármacos, detectando variantes en más de
30 genes y 90 polimorfismos SNP relacionados con enzimas que metabolizan los fármacos (enzimas de fase
I, como la familia del citocromo P450, y enzimas de fase II, implicadas en reacciones de conjugación) o con
transportadores, receptores, etc.
 ‘‘Oncochips’’ que incluyen fragmentos de entre 6.000 y 9.000 genes, seleccionados por su función
directamente relacionada con procesos tumorales, por la alteración de su expresión en las células
cancerosas o por su localización en regiones cromosómicas en las que se detectan alteraciones frecuentes.
Estos chips son útiles no sólo para la detección temprana del cáncer, sino particularmente para discriminar
entre tipos y subtipos de cáncer cuya evolución (por ejemplo, su potencial metastático), pronóstico clínico
o respuesta a terapias son diferentes.
 Aunque en este caso no hay enfermedad, también existe un chip para el genotipado de grupos sanguíneos
de cara a definir la compatibilidad entre donante y receptor (no sólo de sangre, sino también para
trasplante de órganos). Se caracterizan en él 128 polimorfismos relacionados con 10 sistemas de grupos
sanguíneos, lo que incluye para los que no se dispone de antisueros, y antígenos plaquetarios.
78
GENÉTICA Y ANALISIS MENDELIANO
Gregor Mendel sentó los principios básicos de la herencia y publicó sus descubrimientos en 1866. La relevancia de
su trabajo no fue apreciada ampliamente hasta 1990.
Las razones del éxito de Mendel son las siguientes
 Selección del sujeto experimental a la arveja Pisum

sativum, la cual le proporcionaba diversas ventajas
como:
 Fácil de cultivar.
 Crecimiento rápido. (Completan una
generación en una única estación de
crecimiento)
 Produce muchos descendientes.
 Gran variedad de las plantas.
 Elección de siete características. Las cuales no mostraban rasgo de variación.
 Adopción de la perspectiva experimental. A diferencia de muchos de los primeros investigadores, que
simplemente describían los resultados de los cruzamientos, formuló hipótesis basándose en sus
observaciones iniciales y luego condujo cruzamientos adicionales para probarlas.
Terminología genética.
Resumen de los términos genéticos importantes

Término Definición
Factor genético (una región del ADN) que ayuda a determinar una
Gen
característica.
Alelo Una de las dos o más formas alternativas de un gen.
Locus Lugar específico ocupado por un alelo en un cromosoma.
Genotipo Conjunto de alelos que posee un organismo individual.
Heterocigoto Un individuo que posee dos alelos diferentes en un determinado locus.
Homocigoto Un individuo que posee dos alelos iguales en un determinado locus.
Fenotipo o rasgo Apariencia o manifestación de una característica.
Carácter o característica Atributo o cualidad.
LEYES DE MENDEL
Las tres leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser los caracteres físicos (fenotipo) de un nuevo individuo.
Frecuentemente se han descrito como «leyes para explicar la transmisión de caracteres» (herencia genética) a la
descendencia. A continuación solo se definirán las Leyes de la genética Mendeliana, y consecuente a esto se
explicará detalladamente la importancia y la praxis de las mismas. Hay que tener en cuenta que hay tres leyes de
Mendel que explican los caracteres de la descendencia de dos individuos, pero solo son dos las leyes mendelianas
de transmisión, La Ley de segregación de caracteres independientes (Segunda ley, que, si no se tiene en cuenta la
ley de uniformidad, es descrita como primera) y la Ley de la herencia independiente de caracteres (Tercera ley, en
ocasiones descrita como Segunda Ley):
79
 Primera ley, Ley de la segregación de caracteres independiente, basado en el Principio de segregación
que afirma que durante la formación de los gametos, cada alelo de un par se separa del otro miembro
para determinar la constitución genética del gameto.
 Segunda ley, Ley de la independencia de los caracteres hereditarios, afirma que diferentes rasgos son
heredados independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por lo tanto el patrón de
herencia de un rasgo no afectará al patrón de herencia de otro. Solo se cumple en aquellos genes que
no están ligados (es decir, que están en diferentes cromosomas) o que están en regiones muy separadas
del mismo cromosoma, se asume que no se produce entrecruzamiento.
1. CRUZAMIENTOS MONOHÍBRIDOS
Mendel verificó que cada variedad fuera genéticamente pura
(homocigótica para cada uno de los rasgos que eligió estudiar) y estudió
los cruzamientos monohíbridos, es decir, aquellos entre progenitores
que diferían en una sola característica.
 En un experimento, cruzó una planta de guisantes homocigótica
para semillas lisas (RR) con una homocigótica para semillas
rugosas (rr) (RR x rr), en esta generación el cruzamiento es
Parental (Generación P).
 La descendencia de la Generación P es la generación F1 (filial), la
cual examinó y observó que las semillas expresaban solo uno de
los fenotipos presentes en la generación parental, pues todas las
semillas eran lisas (Rr).
 A continuación Mendel dejó que las plantas de la generación F1
se autofecundaran y dieran origen a la generación F2. Ahora los
dos rasgos de la generación P aparecieron. Mendel entonces
contó 5474 semillas lisas y 1850 semillas rugosas en la F 2.
Advirtió que el número de semillas lisas y rugosas representaba
una proporción aproximada de 3 a 1; es decir, que alrededor de
¾ de las semillas de la F2 eran lisas y ¼ de las semillas eran
rugosas.
Conclusiones de los cruzamientos monohíbridos
1. Cada planta poseía dos factores genéticos que codificaban una

característica, estos ‘factores’, ahora se conocen como ‘alelos’. Esta
conclusión se debe a la presencia de semillas lisas y rugosas en las
plantas F2 solo podía explicarse si las plantas F1 tenían los factores
genéticos tantos lisos como rugosos que habían heredado de la
generación P.
2. Los dos alelos de cada planta se separaban para formarse los gametos, y que cada uno iba a un gameto
diferente.
Cuando dos gametos (uno de cada progenitor) se unían para formar el cigoto, el alelo materno y el
paterno se juntaban un alelo R de la planta se semillas lisas y un alelo r de la planta de semillas rugosas,
pero se expresaba el de semillas rugosas, por ser este ‘dominante’ frente al otro.
80
3. Cuando los alelos dominantes y recesivos están juntos, el alelo recesivo se encuentra enmascarado o
suprimido, dejando así es concepto de ‘Dominancia’.
4. Los dos alelos de una planta individual se separan con igual probabilidad para ingresar en los gametos.
Cuando las plantas de la F1 heterocigota (con genotipo Rr) producían los gametos, la mitad de los
gametos recibían el alelo R para semillas lisas y la otra mitad, el alelo r para semillas rugosas.
Las conclusiones que extrajo Mendel sobre la herencia a partir de los cruzamientos monohíbridos se han
desarrollado y formalizado mejor en el principio de la segregación y el concepto de dominancia.
 El principio de la segregación (primera ley de Mendel), afirma que cada organismo diploide tiene
dos alelos para una característica determinada. Estos dos alelos se segregan (separan) cuando se
forman los gametos, y un alelo va hacia cada gameto. Más aún, los dos alelos se segregan en los
gametos en proporciones iguales. El concepto de dominancia establece que, cuando hay dos alelos
diferentes en un genotipo, solo se observa el rasgo codificado por uno de ellos (el alelo
“dominante”) en el fenotipo.
 Mendel confirmó estos principios al permitir que sus plantas F2 se autofecundarán para producir
la generación F3.
Relación de los cruzamientos genéticos con la meiosis
Los símbolos empleados en los cruzamientos genéticos,

como R y r, son solo notaciones taquigráficas para
secuencias particulares de ADN de los cromosomas que
codifican fenotipos particulares. Los dos alelos de unos
genotipos se encuentran en cromosomas diferentes pero
homólogos. Un cromosoma de cada par homólogo se
hereda de la madre, y el otro se hereda del padre. En la
fase S de la interfase meiótica, se replica cada
cromosoma, lo que produce dos copias de cada alelo, una
en cada cromátida. Los cromosomas homólogos se
segregan en la anafase I, y de esta manera se separan los
dos alelos diferentes. La segregación cromosómica es la
base del principio de segregación. En la anafase II de la
meiosis, se separan los dos cromátidas diferentes de cada
cromosoma replicado; así, cada gameto resultante de la meiosis lleva un único alelo en cada locus, como
predice el principio de segregación de Mendel.
Si en la profase I de la miosis ha habido un entrecruzamiento, las dos cromátidas de cada cromosoma

replicado ya no son idénticas, y en la anafase I y en la anafase II se produce la segregación de alelos
diferentes. Sin embargo, Mendel no conocía la existencia de los cromosomas. No debemos olvidar que
estos principios funcionan porque se basan en el comportamiento de los cromosomas durante la meiosis.
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Predicción de los resultados de cruzamientos genéticos.
Uno de los objetivos de Mendel al llevar a cabo sus experimentos con plantas de guisantes fue desarrollar una
manera de predecir el resultado del cruzamiento entre plantas con diferentes fenotipos. En esta sección, usted
aprenderá, primero, un método abreviado, simple, para predecir los resultados de cruzamientos genéticos (el
cuadro de Punnett) y después aprenderá a aplicar la probabilidad para predecir los resultados de cruzamientos.
 CUADRO DE PUNNETT
Esto es algo que usted ya debe saber, por lo tanto solo se resolverá un
ejemplo para recordar el procedimiento a seguir al solucionar un
problema genético con el cuadro de Punnett.
Ejemplo: Las plantas de guisantes presentan un alelo de tallo alto (T)
como dominante, y un alelo de tallo bajo (t) como recesivo. Se cruzan
plantas con los genotipos Tt y tt.
 PROBABILIDAD
La probabilidad de un evento particular puede determinarse conociendo algo acerca de cómo y con
qué frecuencia tiene lugar el evento. Dos reglas de probabilidad son útiles para predecir las
proporciones de descendencia producida en cruzamientos genéticos.
 LA REGLA DE LA MULTIPLICACIÓN: Afirma que la probabilidad de que dos o más eventos

independientes ocurran de manera simultánea se calcula multiplicando sus probabilidades
independientes. El indicador clave para aplicar la regla de la multiplicación es la conjunción
y. Para que la regla de la multiplicación sea válida, los eventos cuya probabilidad conjunta
se quiere calcular deben ser independientes: el resultado de uno no debe influir en el
resultado del otro.
Ejemplo: Consideremos un cruzamiento entre las plantas de guisantes heterocigóticas para
el locus que determina la altura, Tt x Tt. La mitad de los gametos producidos por cada una
de las plantas llevará el alelo T, en tanto que la otra mitad llevará el alelo t; por lo tanto, la
probabilidad para cada tipo de gameto es ½.
Es posible combinar los gametos de los dos progenitores de cuatro maneras diferentes
para producir la descendencia. Si aplicamos la regla de la multiplicación, podemos
determinar la probabilidad para cada tipo posible. Si “se desea calcular la probabilidad de
recibir un alelo T del primer progenitor y un alelo T del segundo progenitor”, estaríamos
hablando de eventos independientes por lo tanto se multiplican. De igual manera se puede
hacer lo mismo para las demás combinaciones,
TT (gameto T y gameto T) ½x½=¼ alto
Tt (gameto T y gameto t) ½x½=¼ alto
tT (gameto t y gameto T) ½x½=¼ alto
tt (gameto t y gameto t) ½x½=¼ bajo
 LA REGLA DE LA ADICIÓN: Afirma que la probabilidad de dos eventos mutuamente

excluyentes se calcula sumando las probabilidades de estos eventos. Para que la regla de
82
la adición sea válida, los eventos cuya probabilidad se calcula deben ser mutuamente
excluyentes, lo que significa que un evento descarta la posibilidad de que ocurra el otro
evento. El indicador clave para aplicar esta regla es la conjunción o.
Ejemplo: Consideremos el cruzamiento del ejemplo anterior.
Observe que existen dos formas de generar una progenie heterocigota: un heterocigoto
puede recibir un alelo T del primer progenitor y un alelo t del segundo progenitor, o recibir
un alelo t del primer progenitor y un alelo T del segundo progenitor.
Después de determinar las probabilidades de obtener cada tipo de progenie, podemos
utilizar la regla de la adición para establecer las proporciones fenotípicas resultantes.
Debido a la dominancia, “una planta alta puede tener el genotipo TT, Tt o tT, calcule la
probabilidad de tener una progenie alta”. Entonces, si aplicamos la regla de la adición
podemos calcular la probabilidad de la progenie alta que será ¼ + ¼ + ¼ = ¾ Dado que un
único genotipo (tt) codifica el fenotipo bajo, la probabilidad de obtener un progenie baja
es de ¼.
 PROBABILIDAD CONDICIONAL: En ocasiones, tenemos información adicional que modifica o

“condiciona” la probabilidad” una situación denominada probabilidad condicional.
Ejemplo: asuma que cruzamos dos plantas de guisantes heterocigóticas (Tt × Tt) y
obtenemos una progenie alta. ¿Cuál es la probabilidad de que esta planta alta sea
heterocigótica (Tt)?
Usted podría asumir que la probabilidad sería ½, la probabilidad de obtener una progenie
heterocigótica en un cruzamiento entre dos heterocigotos.
Sin embargo, en este caso contamos con cierta información adicional (el fenotipo de la
planta de la progenie) que modifica la probabilidad. Cuando se cruzan dos individuos
heterocigóticos, esperamos que la progenie sea ¼ TT, ½ Tt y ¼ tt. Sabemos que la progenie
en cuestión es alta, de manera que podemos eliminar la posibilidad de que su genotipo sea
tt. La progenie alta debe tener genotipo TT o genotipo Tt, y en un cruzamiento entre dos
heterocigotos, estos ocurren en una proporción 1:2. Por lo tanto, la probabilidad de que
una progenie alta sea heterocigótica (Tt) es dos de tres, o 2/3.
 EXPANSIÓN BINOMIAL Y PROBABILIDAD:

Consideres dos progenitores heterocigotos para el ALBINISMO. Cuando se aparean dos
progenitores heterocigóticos para albinismo (Aa × aa), la probabilidad de que tengan un
hijo con albinismo (aa) es de ¼, y la probabilidad de tener un hijo con pigmentación normal
(AA o Aa) es de ¾.
Suponga que deseamos conocer la probabilidad de esta pareja de tener tres hijos
con albinismo. En este caso, hay solo una manera en la que puede suceder esto:
su primer hijo tiene albinismo y su segundo hijo tiene albinismo y su tercer hijo
tiene albinismo.
Aquí, simplemente aplicamos la regla de la multiplicación: ¼ × ¼ × ¼ = 1/64.
83
Suponga que ahora nos preguntamos cuál es la probabilidad de que esta pareja
tenga tres hijos, uno con albinismo y dos con pigmentación normal.
o El primer hijo podría tener albinismo, mientras que el segundo y el tercero
podrían no estar afectados; la probabilidad de esta secuencia de eventos
es ¼ × ¾ × ¾ = 9/64.
o Alternativamente, el primero y el tercer hijo podrían tener pigmentación
normal, mientras que el segundo podría presentar albinismo; la
probabilidad de esta secuencia es ¾ × ¼ × ¾ = 9/64.
o Por último, los primeros dos hijos podrían tener pigmentación normal, y
el tercero, albinismo; la probabilidad de esta secuencia es ¾ × ¾ × ¼ =
9/64.
Dado que la primera secuencia o la segunda o la tercera producen un hijo con

albinismo y dos con pigmentación normal, aplicamos la regla de la adición y
sumamos las probabilidades 9/64 + 9/64 + 9/64 = 27/64.
Si deseamos conocer la probabilidad de que esta pareja tenga cinco hijos, dos con
albinismo y tres con pigmentación normal, se vuelve más difícil deducir todas las
diferentes combinaciones de hijos y sus probabilidades. Esta tarea puede
simplificarse si aplicamos la expansión binomial.
El binomio toma la forma (p + q)n, donde p equivale a la probabilidad de un evento,
q equivale a la probabilidad del evento alternativo, y n equivale al número de veces
que ocurre el evento. Para deducir la probabilidad de que dos de cinco hijos tengan
albinismo:
p = probabilidad de un hijo de tener albinismo (1/4)
q = probabilidad de un hijo de tener pigmentación normal (3/4)
El binomio para esta situación es (p + q)5, porque hay cinco hijos en la familia
(n=5). La expansión es la siguiente:
(p+q)5= p5 + 5p4q + 10p3q2 + 10p2q3 + 5pq4 + q5
Cada uno de los términos de la expansión expresa la probabilidad de una

combinación particular de rasgos en los niños.
o El primer término de la expansión (p5) equivale a la probabilidad de que
los cinco hijos tengan albinismo, dado que p es la probabilidad de tenerlo.
o El segundo término (5 p4q) equivale a la probabilidad de tener cuatro hijos
con albinismo y uno con pigmentación normal.
o El tercer término (10 p3q2) equivale a la probabilidad de tener tres hijos
con albinismo y dos con pigmentación normal, y así sucesivamente.
Para obtener la probabilidad de cualquier combinación de eventos, insertamos los

valores de p y q; entonces, la probabilidad de tener dos de cinco hijos con
albinismo es:
10p2q3 = 10 (¼)2 (¾)3 = 270/1024 = 0,26
84
Utilizando los otros términos de la expansión, podemos determinar con facilidad
la probabilidad de cualquier combinación deseada de albinismo y pigmentación.
¿Cómo expandimos el binomio en este ejemplo?

Por lo general, la expansión de cualquier binomio ((p + q)n consiste en una serie
de n + 1 términos. En el ejemplo anterior, n = 5, entonces n + 1 = 6 términos: p 5,
5p4q, 10p3q2, 10p2q3, 5pq4 y q5. Para escribir estos términos, primero hay que
determinar sus exponentes. El exponente de p en el primer término siempre
comienza con la potencia del binomio, es decir n. En nuestro ejemplo, n = 5, de
manera que el primer término es p5. El exponente de p disminuye en 1 en cada
término sucesivo; entonces, el exponente de p es 4 en el segundo término (p4), 3
en el tercer término (p3), y así sucesivamente. El exponente de q es cero en el
primer término (sin q) y va aumentando de a uno en cada término sucesivo; en
nuestro ejemplo, aumenta hasta 5.
Los coeficientes para los términos en la expansión binomial pueden determinarse
a partir del triángulo de Pascal.
Otra manera de determinar la probabilidad de una combinación particular de
eventos es utilizar la siguiente formula:
𝑛! 𝑝 𝑠 𝑞 𝑡
𝑃=
𝑠! 𝑡!
Donde p equivale a la probabilidad total de un evento X con la probabilidad p de
ocurrir s veces y de un evento Y con probabilidad q de ocurrir t veces. En nuestro
ejemplo del albinismo, el evento X sería la aparición de un hijo con albinismo (1/4),
y el evento Y sería la aparición de un hijo con pigmentación normal (¾); s
equivaldría al número de hijos con albinismo (2) y t, al número de hijos con
pigmentación normal (3). El símbolo ‘!’ significa factorial y corresponde al
producto de todos los enteros de n a 1. En este ejemplo, n = 5, de manera que n!
= 5 × 4 × 3 × 2 × 1. Aplicando esta fórmula para calcular la probabilidad de que dos
de los cinco hijos tengan albinismo, obtenemos:
1 2 3 3
5! (4) (4)
𝑃=
2! 3!
5×4×3×2×1 1 2 3 3
𝑃= ( ) ( ) = 0,26
2×1×3×2×1 4 4
Cruzamiento de prueba
Una herramienta útil para analizar los cruzamientos genéticos es el cruzamiento de prueba, en el que un
individuo de genotipo desconocido se cruza con otro individuo de genotipo homocigótico recesivo para el
rasgo en cuestión. El cruzamiento de prueba investiga o revela el genotipo del primer individuo. Suponga
que le entregaron una planta de guisantes altas sin ninguna información sobre sus progenitores. Como la
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altura es un rasgo dominante en los guisantes, su planta podría ser homocigótica (TT) o heterocigótica (Tt),
pero usted no sabe cuál de las opciones es correcta. Podría determinar su genotipo realizando un
cruzamiento de prueba. Si la planta fuera homocigótica (TT), un cruzamiento de prueba produciría toda la
progenie alta (TT × tt → todos Tt); si la planta fuera heterocigótica (Tt), la mitad de la progenie sería alta, y
la mitad, baja (Tt × tt → ½ Tt y ½ tt). Cuando se practica un cruzamiento de prueba, cualquier alelo recesivo
del genotipo desconocido se expresa en la progenie, porque se apareará con un alelo recesivo del
progenitor homocigótico recesivo.
2. CRUZAMIENTOS DIHIBRIDOS
Además de su trabajo con cruzamientos monohíbridos, Mendel cruzó
variedades de guisantes que diferían en dos características: un
cruzamiento dihíbrido. Por ejemplo, tenía una variedad homocigótica de
guisante con semillas lisas y amarillas; otra variedad homocigótica con
semillas rugosas y verdes.
 Cuando cruzó ambas variedades, las semillas de toda la progenie

F1 eran redondas y amarillas. Después, autofencundó la F1 y
obtuvo la siguiente progenie en la F2: 315 semillas lisas, amarillas;
101 semillas rugosas, amarillas; 108 semillas lisas, verdes; y 32
semillas rugosas, verdes. Mendel reconoció que estos resultados
aparecían en una proporción de alrededor de 9:3:3:1; es decir,
9/16 de las semillas de la progenie eran lisas y amarillas, 3/16 eran
rugosas y amarillas, 3/16 eran lisas y verdes, y 1/16 eran rugosas y
verdes.
Mendel llevó a cabo una serie de cruzamientos dihíbridos para pares de

características y siempre obtuvo una proporción 9:3:3:1 en la F2. Esta
proporción es perfectamente coherente respecto de la segregación y la
dominancia si agregamos un tercer principio, que Mendel reconoció en los
cruzamientos dihíbridos: el principio de la distribución o selección
independiente (segunda ley de Mendel). Este principio afirma que los alelos
de diferentes locus se separan en forma independiente entre sí.
Un error frecuente consiste es pensar que el principio de la segregación y el de la distribución o selección
independiente hacen referencia a dos procesos distintos. En realidad, el principio de la distribución o
selección independiente es una extensión del principio de la segregación. Este último afirma que los dos
alelos de un locus se separan cuando se forman los gametos; el principio de la distribución o selección
independiente afirma que, cuan la segregación indica que los alelos de cada locus se separan, y un alelo de
cada locus ingresa en cada gameto. Por lo tanto, los gametos producidos por el progenitor liso, amarillo,
contienen alelos RY, mientras que los gametos producidos por el progenitor rugoso, verde, contienen alelos
ry.
Estos dos tipos de gametos se fusionan para producir la F1, toda con genotipo Rr Yy. Como liso es dominante
sobre rugoso y amarillo es dominante sobre verde, el fenotipo de la F1 será liso y amarillo.
Cuando Mendel autofecundó las plantas F1 para producir la F2, se separaron los alelos de cada locus e
ingresó uno en cada gameto. En este evento es donde cobra importancia el principio de la distribución o
selección independiente.
86
Los genes localizados en el mismo cromosoma no se segregan en forma independiente (a menos que estén
localizados lo suficientemente lejos para que se produzca entrecruzamiento en cada división meiótica.
 PROBABILIDAD
Cuando los genes de dos locus se separan de manera independiente, un cruzamiento dihíbrido
puede considerarse como dos cruzamientos monohíbridos. Estudiemos el cruzamiento dihíbrido
de Mendel (Rr Yy × Rr Yy) considerando cada característica por separado. Si consideramos solo la
forma de las semillas, el cruzamiento fue Rr × Rr, que determina una proporción fenotípica. A
continuación, consideremos la otra característica, el color de la semilla. El cruzamiento fue Yy × Yy,
que produce una proporción fenotípica 3:1 (progenie con 3/4 de semillas amarillas y 1/4 de semillas
verdes).
Ahora, podemos combinar estas proporciones monohíbridas aplicando la regla de la multiplicación
para obtener la proporción de progenie con diferentes combinaciones de forma y color de las
semillas. La proporción de progenie con semillas lisas y amarillas es ¾ (la probabilidad de semilla
lisa) × 3/4 (la probabilidad de semilla amarilla) = 9/16. La proporción de la progenie con semillas
lisas y verdes es de ¾ × ¼ = 3/16; la proporción de la progenie con semillas rugosas y amarillas es
de ¼ × ¾ = 3/16; y la proporción de progenie con semillas rugosas y verdes es de ¼ × ¼ = 1/16.
 DIAGRAMA RAMIFICADO
Los diagramas ramificados son una manera cómoda de organizar todas
las combinaciones de características.
o En la primera columna, enumere las proporciones de los
fenotipos para una característica (en este caso, ¾ lisa y ¼
rugosa).
o En la segunda columna, enumere las proporciones de los
fenotipos para la segunda característica (¾ amarilla y ¼ verde),
al lado de cada uno de los fenotipos de la primera columna:
coloque ¾ amarilla y ¼ verde al lado del fenotipo liso y de
nuevo al lado del fenotipo rugoso.
o Trace líneas entre los fenotipos de la primera columna y cada
uno de los fenotipos de la segunda columna.
o Ahora, siga cada rama del diagrama y multiplique las
probabilidades para cada rasgo a lo largo de esa rama. Una
rama conduce de liso a amarillo, lo que da origen a una
progenie lisa y amarilla. Otra rama conduce de liso a verde, lo
que da origen a progenie lisa y verde, y así sucesivamente.
La probabilidad de obtener una progenie con determinada combinación de rasgos se calcula

mediante la regla de la multiplicación: la probabilidad de semillas lisas (¾) y amarillas (¾) es de ¾
× ¾ = 9/16. La ventaja del diagrama ramificado es que ayuda a tener en cuenta todas las
combinaciones posibles de rasgos que pueden aparecer en la progenie. Puede ser empleado para
determinar proporciones fenotípicas o genotípicas para cualquier número de características.
87
Cruzamiento dihibrido de prueba
Vamos a practicar el uso del diagrama ramificado determinando los tipos y las proporciones de fenotipos
en un cruzamiento dihíbrido de prueba entre las plantas F1 de semillas lisas y amarillas (Rr Yy) obtenidas
por Mendel en su cruzamiento dihíbrido y las plantas de semillas rugosas y verdes.
Descomponga el cruzamiento en una serie de cruzamientos de un solo locus. El cruzamiento Rr × rr da

origen a una progenie ½ lisa (Rr) y ½ rugosa (rr). El cruzamiento Yy × yy da origen a una progenie 1/2
amarilla (Yy) y ½ verde (yy). Aplicando la regla de la multiplicación, hallamos que la proporción de progenie
lisa y amarilla es de ½ (la probabilidad de lisa) × ½ (la probabilidad de amarilla) = ¼. En la descendencia,
aparecen cuatro combinaciones de rasgos con las siguientes proporciones: ¼ Rr Yy, lisas y amarillas; Rr yy,
lisas y verdes; ¼ rr Yy, rugosas amarillas; y ¼ rr yy, rugosas verdes.
RESUELVA EL SIGUIENTE PROBLEMA: En los ratones, el pelaje de color negro (B) es dominante respecto del
color marrón (b), y un patrón liso (S) es dominante respecto del moteado blanco (s). Tanto el color como el
moteado están controlados por genes que se segregan de manera independiente. Se cruza un ratón negro
moteado, homocigótico, con un ratón marrón liso, homocigótico. Todos los ratones de F1 son negros y lisos.
Después, se realiza un cruzamiento de prueba apareando los ratones de F1 con ratones marrones
moteados.
a. Indique los genotipos de los progenitores y los ratones F1.

b. Indique los genotipos y fenotipos, junto con las proporciones esperadas, de la progenie prevista a partir
del cruzamiento de prueba.
ANALISIS MENDELIANO
Al momento de hacer un análisis mendeliano se tendrán en cuenta tres modelos de herencia de una
enfermedad, el autosómico dominante, el autosómico recesivo y el ligado al cromosoma X.
 En el modelo autosómico dominante solo es necesario tener un alelo dominante para tener la
enfermedad.
 Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado
del mismo carácter (excepto en el caso de aparición por nueva mutación).
 El carácter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el
caso de disminuya su penetrancia).
 Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
 En la descendencia aparecerán tantos individuos afectados como no afectados.
 La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un
normal estarán afectados.
 Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales serán normales.
Comentarios:
 La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos homocigotos para
un carácter dominante.
 Algunas observaciones sugieren que estos individuos estarían afectados de manera más
temprana y más severa o que la enfermedad progresaría más rápidamente.
88
 La penetrancia y expresividad del carácter son factores importantes.
 Si la enfermedad no es compatible con la reproducción, su frecuencia sería igual a la de
aparición por mutación (tasa de mutación).
 El carácter puede aparecer por una mutación, y luego transmitirse, si los defectos
provocados son graves, se eliminará rápidamente
Ejemplos:
o Acondroplasia
o Aniridia
o Síndrome de Marfan
o Distrofia miotónica de Steinert
o Polidactilia
o Poliposis adenomatosa del colon
o Neurofibromatosis
 En el modelo autosómico recesivo existen portadores, y son aquellos que tienen un genotipo
heterocigoto, pues a pesar de que no están enfermos, son capaces de pasar la enfermedad a su
progenie. Solo se enferman los que son homocigotos recesivos.
 En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales
(sin el carácter).
 Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
 En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo afectado por cada tres
individuos normales.
 Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo, generalmente tiene
hijos normales (ya que será improbable que el otro sea heterocigoto portador).
 La enfermedad puede manifestarse en sólo un individuo: dado el escaso número de
descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparición por mutación de
novo.
 Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de
consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de alelos defectivos aumenta cuando
hay un antepasado común).
 Cuando sucede una mutación nueva, el fenotipo no aparece en el individuo portador de
ésta.
Comentarios:
 El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con discapacidades
similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son tratados en los mismos centros y
tienen actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones
entre ellos.
 La mayor parte de enfermedades relacionadas con déficits de funciones enzimáticas son
autosómicas recesivas.
 Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son individuos
heterocigotos portadores.
 En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de homocigosidad: herencia
intermedia; la capacidad de detección de la heterocigosidad permite el consejo genético.
89
 A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o no tienen
descendencia.
 Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y tienen descendientes
(ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados se casan con individuos portadores de
fenotipo normal, el patrón de herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de
una transmisión dominante. Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de
individuos heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis quística es de
4/10,000. ---> la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100).
 Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carácter, que puede ser
variable.
Ejemplos:
o Los VI tipos de glucogenosis.
o Las intolerancias a los azúcares: galactosa, fructosa, sacarosa y lactosa.
o Los VI tipos de mucopolisacaridosis, excepto la II (enfermedad de Hunter, recesiva ligada
al cromosoma X).
o La mayor parte de las enfermedades metabólicas de los aminoácidos: fenilcetonuria,
tirosinosis, cistinosis, leucinosis, variantes del albinismo (excepto el albinismo ocular, que
es recesiva ligada al cromosoma X), etc...
o Numerosas enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico.
o Enfermedad de Wilson.
o Numerosas enfermedades relacionadas con la síntesis de hormonas, principalmente
tiroideas y adrenales.
o Anemia falciforme, talasemia.
o Deficiencias de los factores I, II, V, VII, XII y XIII.
o Fibrosis quística.
 En el modelo ligado al cromosoma X, hay que tener en cuenta los cromosomas sexuales, las
mujeres pueden estar enfermas si son homocigotas para la enfermedad y pueden ser portadoras
si son heterocigotas para la enfermedad, a diferencia de los hombres que siempre que tengan un
alelo de la enfermedad en su cromosoma X, este, presentará la enfermedad.
 Los individuos afectados generalmente son descendientes de progenitores normales.
 En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho carácter.
 En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones u otros familiares
varones afectados.
 Los individuos afectados son generalmente varones.
 En la descendencia, uno de cada dos varones estará afectado y una de cada dos mujeres
será portadora.
Ejemplos:
o Daltonismo
o Hemofilias A y B
o Angioqueratosis (enfermedad de Fabry)
o Distrofia mulscular de Duchenne
o Incontinencia pigmentaria (incontinentia pigmenti o síndrome de Bloch-Sulzberger)
o Agammaglobulinemia, tipo de Bruton
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o Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)
PRUEBA CHI-CUADRADO
Si usted espera una proporción de cucarachas marrones y amarillas de 1:1 pero el cruzamiento produce 22
cucarachas marrones y 18 amarillas, es probable que no se sorprenda demasiado, aunque no haya habido
una proporción 1:1 perfecta. En este caso, parece razonable suponer que el azar produjo la desviación
entre las proporciones esperadas y las observadas. Pero si usted observara 25 cucarachas marrones y 15
amarillas, ¿la proporción sería aún de 1:1? Algo diferente del azar podría haber causado la desviación.
Quizá la herencia de esa característica sea más complicada de lo que se creía o quizá una parte de la
progenie amarilla murió antes de ser contabilizada. Es evidente que necesitamos algún medio para evaluar
cuán posible es que el azar sea el responsable de la desviación entre los números observados y los
esperados.
Para evaluar el efecto del azar en las desviaciones ocurridas entre los valores observados y los esperados,
se utiliza una prueba estadística denominada prueba de bondad del ajuste de Chi-cuadrado (χ2 o chi-
cuadrado). Esta prueba proporciona información acerca de cuán correctamente se ajustan los valores
observados a los valores esperados. Antes de aprender a calcular la Chi-cuadrado, es importante
comprender qué indica y qué no indica esta prueba acerca de un cruzamiento genético.
La prueba de Chi-cuadrado no puede decirnos si el cruzamiento genético se ha realizado en forma correcta,

si los resultados son correctos ni si hemos elegido la explicación correcta para esos resultados. Lo que sí
puede indicarnos es la probabilidad de que la diferencia entre los valores observados y los esperados se
deba al azar. Es decir, indica la probabilidad de que sea únicamente el azar el que haya causado la desviación
entre los valores esperados y los observados.
Si en la progenie de un cruzamiento genético esperábamos 20 cucarachas marrones y 20 amarillas y

obtuvimos 25 cucarachas marrones y 15 amarillas, la prueba de Chi-cuadrado nos da la probabilidad de que
la desviación de la proporción esperada de 20:20 se deba solo al azar. Esta hipótesis de que solo el azar es
responsable de cualquier desviación entre los valores observados y esperados se denomina a veces
hipótesis nula. Cuando la probabilidad calculada mediante la prueba de Ji-cuadrado es alta, asumimos que
solo el azar produjo la diferencia (la hipótesis nula es verdadera). Cuando la probabilidad es baja, asumimos
que otro factor distinto del azar (algún factor significativo) produjo la desviación (la hipótesis nula es falsa).
Para utilizar la prueba de bondad del ajuste de Ji-cuadrado, debemos determinar primero cuáles son los
resultados esperados. La prueba de Ji-cuadrado siempre se debe aplicar a números de la progenie, nunca
a proporciones ni a porcentajes.
Consideremos un locus del color del manto de los gatos domésticos, para el cual el color negro (B) es
dominante sobre el gris (b). Si cruzamos dos gatos negros heterocigóticos (Bb × Bb), esperaríamos una
proporción de gatitos negros y grises de 3:1.
Una serie de cruzamientos de este tipo produjo un total de 50 gatitos, 30 negros y 20 grises. Estos números
son nuestros valores observados. Podemos obtener los valores esperados multiplicando las proporciones
esperadas por el número total de la progenie observada. En este caso, el número esperado de gatitos
negros sería 3/4 × 50 = 37,5, y el número esperado de gatitos grises sería 1/4 × 50 = 12,5. El valor de Ji-
cuadrado (χ2) se calcula mediante la siguiente fórmula:
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(𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑑𝑜 − 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑜)2
𝑋2 = ∑
𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑜
En la que Σ representa la sumatoria. Se calcula la sumatoria de todos los cuadrados de las diferencias entre
observado y esperado y se divide por los valores esperados. Para calcular el valor de χ2 para los gatitos
negros y grises,
 En primer lugar deberíamos restar el número de gatitos negros observado del número de gatitos
negros esperado (30 − 37,5 = −7,5) y elevar este número al cuadrado: −7,52 = 56,25. Luego,
dividimos este resultado por el número de gatitos negros esperados: 56,25/37,5 = 1,5.
 Repetimos los cálculos para el número de gatitos grises esperados:
(20 − 12,5)2/12,5 = 4,5. Para obtener el valor global de Chi-
cuadrado, sumamos los valores (observados −
esperados)2/esperados: 1,5 + 4,5 = 6.
 El siguiente paso consiste en determinar la probabilidad asociada
con este valor de Ji-cuadrado calculado, que es la probabilidad de
que la desviación entre los valores esperados y los observados se
deba al azar. Este paso requiere la comparación del valor calculado
de Chi-cuadrado (6) con los valores teóricos que tienen los mismos
grados de liberada en una tabla de Ji-cuadrado. Los grados de
libertad representan el número de formas en las cuales las clases
esperadas son libres para variar.
 En la prueba de bondad del ajuste de Chi-cuadrado, los grados de
libertad son iguales a n − 1, donde n es el número de fenotipos
diferentes esperados. Aquí, perdemos un grado de libertad
porque el número total de progenie esperado debe ser igual al
número total de progenie observada.
 En nuestro ejemplo, tenemos dos fenotipos esperados (negro y
gris), entonces n = 2, y los grados de libertad son 2 − 1 = 1. Ahora
que ya hemos calculado el valor de Ji-cuadrado y hemos obtenido
los grados de libertad asociados, podemos hallar la probabilidad
mediante una tabla de Chi-cuadrado. Los grados de libertad se
indican en la columna de la izquierda, y las probabilidades, en la
parte superior de la tabla; en el cuerpo de la tabla, se indican los
valores de Ji-cuadrado asociados con estas probabilidades.
o Primero, identifique la fila correspondiente a los grados de libertad apropiados; en nuestro
ejemplo con 1 grado de libertad, es la primera fila de la tabla.
o Después, debe encontrar a lo largo de esa fila el valor teórico que mejor coincida con
nuestro valor de Ji-cuadrado calculado (6). Los valores teóricos de Chi-cuadrado aumentan
de izquierda a derecha a lo largo de la fila, y los valores de la probabilidad disminuyen en
ese mismo sentido.
o Nuestro valor de Ji-cuadrado de 6 se ubica entre el valor de 5,024 asociado con una
probabilidad de 0,025 y el valor de 6,635 asociado con una probabilidad de 0,01.
92
Por consiguiente, la probabilidad asociada con nuestro valor de Chi-cuadrado es menor de 0,025 y es mayor
de 0,01. Esto significa que existe una probabilidad menor del 2,5% de que la desviación obtenida entre los
valores observados y esperados de gatitos negros y grises se deba al azar.
 La mayoría de los científicos utilizan un nivel de probabilidad de 0,05 como valor límite: si la
probabilidad de que el azar sea el responsable de la desviación observada es igual o mayor a 0,05,
suponen que las diferencias observadas son aleatorias.
 Cuando esta probabilidad es menor de 0,05, los científicos aceptan que el azar no es el responsable
de la desviación y que existe una diferencia significativa. La expresión diferencia significativa quiere
decir que algún factor distinto del azar es responsable de que los valores observados sean
diferentes de los esperados.
 Respecto de nuestros gatitos, quizá uno de los genotipos experimentó mayor tasa de mortalidad
antes de que la progenie fuera contabilizada o quizá hubo otro factor que sesgó las proporciones
observadas.
 Al elegir 0,05 como valor límite, los científicos se han puesto de acuerdo en aceptar que, aunque
obtengamos una probabilidad de, por ejemplo, 0,01, aún existe un 1% de probabilidad de que las
diferencias entre los valores observados y los esperados se deban solo al azar. En la figura 3-14, se
ilustra el cálculo del valor de Chi-cuadrado.
93
94
GEN SRY y DETERMINACIÓN SEXUAL
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLES: Javier Cahuana, Gabriela Jaimes, Melissa Pinedo, Daniela Ferrer ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: JULIO DE 2017 GRUPO: B SEMESTRE: III
FUENTES:
-Solari, A.J. (2011). Genética humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina (4ª edición). Buenos Aires, Argentina: Editorial Médica Panamericana.
-Dra. Yoerquis Mejías Sánchez, Dr. Orgel José Duany Machado y Dr. Noel Taboada Lugo3. (2007). Trastornos de la diferenciación sexual: presentación de un caso de
genitales ambiguos y revisión del tema. Revista Cubana de Pediatría.
-Thompson & Thompson. Genética En Medicina. Séptima Edición. El Sevier Masson.
Genética Un Enfoque Conceptual Pierce; determinación del sexo y características ligadas al sexo. Capítulo 4 Pag. 73-97
-Allen, G. E. (1990). McClung, C.E. En: Charles Scribner’s sons, eds. Dictionary of Scientific Biography, New York, vol. XVIII, Suplemento II, pp. 586-590.
-Brush, S. G. (1978). Nettie M. Stevens and the Discovery of Sex Determination by Chromosomes, Isis, 69 (247), 162-172.
-Maienschein, J. (1984). What Determines Sex? A Study of Converging Approaches, 1880-1916, Isis, 75, 457-480.
-Oliva, R., Ballesta, F., Oriola, J., Clària, J. Genética médica (3ª eidición). España: Publicaciones i edicions Universitat de Barcelona.
-Harley VR. (2002). The molecular action of testis-determining factors SRY and SOX9, de PubMed.gov
-Bernard, P. & Harley, V.R (2007) Wnt4 action in gonadal development and sex determination.
-Bacino CA, Lee B. Sex chromosome aneuploidy. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor N, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, PA: Elsevier;
2016:chap 81.
-Saenger P, Bondy CA. Turner syndrome. In: Sperling MA, ed. Pediatric Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014:chap 16.
-Hacker, A.; B. Capel;, P. Goodfellow y R. Lovell-Badge (1995). “Expression of Sry the Mouse Sex Determining Gene. Development 121:1603-1614 Genital Ridges”, Dev. Dyn.
221: 201-205.
-Svingen, T.; A. Beverdam; P. Bernard; P. McClive; V. Harley; A. Sinclair y P. Koopman (2007). “Sex-specific Expression of a Novel Gene Tmem 184a During Mouse Testis
Differentiation”, Reproduction. 133: 983-989
-Libro: El síndrome de Turner. Autores: Rosa Mª Fernández García, Eduardo Pásaro Méndez, Juan Pedro López Siguero, Almudena del Pino de la Fuente y Emilia Villegas
Muñoz
-Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:405-
13
-Anastasia Morales-Hernández, Luis Gómez-Valencia, Miriam Margot Rivera-Angles, María de los Remedios Briceño-González, Ezequiel Toledo-Ocampo, Ramón Miguel
Cornelio-García3. (2009). Síndrome de Turner mosaico 45, X/46, XX/47, XXX asociado al síndrome de Klippel-Feil. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. vol.66 no.5 México sep./oct.
2009-
-Sánchez de La Cruz B, Guzmán J, Carrero F, Nieto A, Pérez M, Caraballo A, García V.Hermafroditismo Verdadero .Rev. Venez. Endocrinol. Metab. v.3 n.2 Mérida jun. 2005
-American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile female: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98:302-307.
Un sistema de determinación del sexo es un sistema biológico que determina el desarrollo de las características
sexuales de un organismo. Partiendo de que la mayoría de los organismos solo presentan dos fenotipos sexuales:
masculino y femenino; la determinación sexual inicia en el momento de la concepción, con la fertilización de un
óvulo portador de un cromosoma X y por un espermatozoide portador de un cromosoma X o de un cromosoma Y.
Teniendo en cuenta que los cromosomas sexuales (X e Y) cumplen un papel importante en la especificación del
sexo primario gonadal, se presentan también cierto número de genes que están localizados en los cromosomas
autosomas e interfieren en la determinación del sexo.
Debido a las características génicas que presenta el cariotipo masculino (XY), el cromosoma Y es el principal
determinante de la diferenciación sexual masculina, postulando la existencia de un factor determinante testicular.
“Cuando nace un niño con sexo incierto; calamidad y aflicción se apoderan del lugar, y el señor de la casa nunca
será feliz.”
Proverbio babilónico
La intersexualidad plantea un delicado problema que es necesario manejar con mucho cuidado para evitar
desagradables consecuencias. La intersexualidad queda definida en sentido amplio por la existencia de cualquier
discordancia entre los criterios de definición: sexo cromosómico, gonadal, genital, fenotípico o morfológico y
psicosocial.
95
El sexo va a ser definido, primeramente a nivel genético, por el establecimiento de los cromosomas sexuales que
se encuentren en el cigoto. Esta expresión genética lleva a que las estructuras no diferenciadas se desarrollen en el
tipo de gónadas que corresponde según el estímulo que reciban, para alcanzar finalmente el sexo fenotípico.
Cabe destacar que existen tres clases de determinación genética del sexo, determinación cromosómica,
determinación génica y determinación por haplodiploidia.
En los seres humanos, la determinación del sexo es cromosómica, ya que depende de los heterocromosomas o
cromosomas sexuales. Las personas tenemos en nuestras células 46 cromosomas, 44 autosomas y 2 heterosomas.
Las mujeres son XX y los hombres XY. Los óvulos y espermatozoides se forman por meiosis en las gónadas a partir
de las células precursoras.
En la especie humana, se distinguen dos tipos de heterocromosomas: El cromosoma X y el cromosoma Y. El sexo

homogamético es el que presenta la pareja de cromosomas iguales: XX. El sexo heterogamético presenta el par XY.
El número de cromosomas de un individuo es 46 (23 parejas) de las cuales 22 parejas son iguales en el hombre y la
mujer (autosomas).
Cada óvulo tiene 22 autosomas (44 cromosomas) y un cromosoma X. De los espermatozoides que se producen, la
mitad de ellos llevaran 22 autosomas (44 cromosomas) y un cromosomas X, y la otra mitad 22 autosomas y un
cromosoma Y.
1. CROMOSOMAS SEXUALES
Son los cromosomas que determinan el sexo de un individuo.
Lo que se conoce como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace aproximadamente 300
millones de años. Los datos más recientes apoyan la llamada "ley de Ohno" (formulada por Susumu Ohno en 1967),
que dice que el primer paso en el proceso de creación del dimorfismo de los cromosomas sexuales en mamíferos
fue la fijación del gen responsable del desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que se convertiría
en el futuro cromosoma Y) y su pérdida en el otro cromosoma del par (el futuro X).
Después, la limitación progresiva de recombinación entre ambos cromosomas condujo a una evolución separada:
el Y perdió material rápidamente por la falta de recombinación, sufrió varias duplicaciones y se quedó con pocos
genes, de los cuales un gran porcentaje tienen homólogos en el X. El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor
gracias a la existencia de recombinación entre las dos copias presentes en mujeres, y fue evolucionando
progresivamente desde metaterios (mamíferos sin placenta, como los marsupiales) a euterios (mamíferos con
placenta).
Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos en las dos pequeñas regiones
pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo.
1.1 Estructura:
En el cromosoma X
 Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas X
e Y (al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en Xp
e Yp) tiene un tamaño de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el extremo del brazo largo de ambos
cromosomas) mide 330 kb.
96
 Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del brazo
largo del cromosoma X. Una pequeña porción de ésta región se encuentra transpuesta al
cromosoma Y (XTR, "X-transposed region"), calculándose que dicha transposición tuvo lugar
hace 5 millones de años, después de la separación de humanos y chimpancés.
 Una región "añadida" (XAR, "X-added region") más joven que XCR, al parecer incorporada al
cromosoma X a partir de otro autosoma hace unos 100 millones de años en mamíferos
placentarios (euterios). Esta región representa la mayor parte del brazo corto del cromosoma
X actual. Algunos fragmentos de la porción más distal de este brazo, cercanos a la PAR1, están
también presentes en el cromosoma Y, distinguiéndose hasta 12 bloques de homología entre
ambos cromosomas.
En el cromosoma Y
Es el más peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que sólo 23 Megabases (de un total
estimado de 50 Mb) están formadas por eucromatina. Por ello, este cromosoma es también el más
pobre en genes. La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento
durante la meiosis: lógicamente, no puede quedar sin emparejar durante la meiosis, y de hecho se
empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones pseudoatosómicas que contiene en los
extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente. El resto del cromosoma Y no se
recombina nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones y degenerando con el tiempo.
2. FACTORES GENÉTICOS QUE INTERVIENEN EN LA DETERMINACIÓN SEXUAL.
La dotación cromosómica determina cómo se desarrollará el individuo, es decir qué órganos reproductores
desarrollará. A partir del estado indiferenciado, los genitales externos masculinos se desarrollan. Cuando el
gen SRY no está presente, la gónada se convierte en un ovario (lo que indica sexo femenino; cariotipo 46, XX) con
involución de los conductos mesonéfricos y los paramesonéfricos que forman útero y trompas de Falopio.
Además del mencionado SRY, otros genes en el cromosoma X y en algunos autosomas están implicados en la
conversión de esa gónada indiferenciada en testículos u ovarios. El gen DAX1 ubicado en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21) está involucrado en una interacción de regulación con el SRY en un período crítico del
desarrollo, que conlleva a la formación de testículos. Así, una duplicación de este gen resulta en un exceso del factor
de transcripción codificado, lo que puede suprimir la función determinante masculina normal del gen SRY, y resultar
en un desarrollo ovárico.
El gen SOX9, ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, se expresa en períodos iniciales del desarrollo y es
requerido para la formación normal de los testículos. También los genes WT1 y DMRT1 con loci en los brazos cortos
de los cromosomas 11 y 9 respectivamente, codifican para factores de transcripción relacionados con el desarrollo
gonadal. Mutaciones dominantes en estos genes alteran el desarrollo testicular normal.
3. GEN SRY
Es el gen de determinación sexual en los mamíferos marsupiales y placentarios, localizado en el brazo corto del
cromosoma Y, más concretamente se localiza en la región Yp11.3, constituida por un solo exón, que está muy
próxima a la región seudoautosómica. A veces, erróneamente, el gen SRY entra en un proceso de entrecruzamiento
meiótico entre el Y y el X, y se transfiere a un cromosoma X, haciendo que aparezca la fórmula XX con fenotipo
masculino.
97
El SRY se expresa solo de manera breve al principio del desarrollo en las células de la cresta germinal,
inmediatamente antes de la diferenciación testicular. El SRY es el principal determinante de la masculinización en
los seres humanos.
El cromosoma Y, por sí solo, no determina el sexo de un individuo. El cromosoma Y es el portador de un factor

génico capaz de determinar la formación del testículo. Además, este factor es independiente del número de
cromosomas X presentes; es decir, siempre que se encuentre presente este factor determinante, se dará desarrollo
testicular, sin importar si hay más o menos cromosomas X.
Debido a diferentes análisis de DNA de pacientes con sexo cromosómico XX, pero sexo fenotípico masculino o sexo
cromosómico XY pero sexo fenotípico femenino, se descubrió el gen SRY, responsable de la diferenciación gonadal.
Estos pacientes perdieron o tenían alterada la región del gen SRY.
El gen SRY codifica un factor de transcripción que contiene una región tipo HMG (“high mobility group”) o “caja
GAM”, que interviene en la interacción con el DNA: esta proteína tiene una capacidad específica de unirse a DNA,
aunque se desconocen los genes que regula.
Existe una proteína llamada SRY, esta pesa 24Kd y tiene 204 aminoácidos, de los cuales 80 forman en su parte
media una región conservada conocida como caja GAM o grupo de proteínas de alta movilidad, que en el espacio
tiene forma de “L” y posee carga neta positiva.
La unión de la proteína SRY al ADN lo doblan en un ángulo alrededor de 83 grados, que pueden variar según la
ausencia de ADN. Cuanto mayor sea la afinidad de la proteína SRY por la secuencia mayor será el doble del ADN. La
asociación del SRY- ADN se lleva a cabo por la ranura menor del ADN, lo que da lugar a una menor especificidad de
esta unión respecto de las que tienen lugar en la ranura mayor.
Existen varias decenas de mutaciones del gen SRY que producen reversión sexual y, la mayoría, están asociadas a
la codificación de la “caja GAM”.
La “caja GAM” es la encargada de la unión del gen al

DNA. La proteína SRY se une específicamente a un
DNA bicatenario con secuencia de aminoácidos
AACAAAG para inducir un plegamiento de la doble
hélice en un ángulo aproximado de 83º. Varias de las
mutaciones del gen SRY que tienen como
consecuencia una reversión del sexo, anulan o
disminuyen la capacidad de la proteína para poder
dar ese plegamiento en el DNA.
4. GENES ASOCIADOS A LA DETERMINACIÓN Y DESARROLLO SEXUAL

4.1 GEN WNT4: Este gen WNT4, se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 1 en la posición
36,12. (1p36.12) y contiene 5 exones.
Este gen es de gran importancia porque proporciona instrucciones para la producción de una proteína
utilizada para la formación del sistema reproductivo femenino, los riñones, y varias glándulas
98
productoras de hormonas. Durante el desarrollo del sistema reproductor femenino, la proteína WNT4
regula la formación de los conductos de Müller, que son estructuras en el embrión que se desarrollan
en el útero, trompas de Falopio, cuello uterino y la parte superior de la vagina. Esta proteína también
está involucrado en el desarrollo de los ovarios, desde antes del nacimiento hasta la edad adulta, y es
importante para el desarrollo y mantenimiento de óvulos (ovocitos) en los ovarios, regular la
morfogénesis del ducto Mulleriano, vascularización de la gónada en desarrollo y la migración de células
sexuales específicas.
Se emitió la hipótesis de que WNT4 suprimiría el desarrollo de las células de Leydig en el ovario y, en
efecto, ya en el año 1984 se había descrito que la duplicación de 1p provocaba una ADS en un paciente
46,XY, habiendo sido confirmado recientemente que la duplicación del fragmento 1p31-1p35 provoca
una ADS 46,XY disgenética. La hipótesis actual sería que en el sexo femenino 46, XX, el gen WNT4
regularía la expresión del gen DAX-1, el cual suprimiría la expresión del gen SOX-9 o de otros genes
masculinizantes de la gónada indiferenciada, mientras que en el sexo masculino 46, XY, el gen SRY
suprimiría la expresión de WNT4 y, por tanto, la del gen DAX-1, pudiendo entonces actuar el o los genes
determinantes de la diferenciación testicular.
4.2 GEN DAX-1: Se encuentra localizado en la región entre Xp21.2 y Xp22.1 un locus denominado DSS (del
inglés dosage sensitive sex reversal) que contiene el gen DAX-1, que codifica un factor represor de la
transcripción. Se encarga de codificar un miembro de la familia de los receptores hormonales nucleares
y cuyas mutaciones causan hipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotrópico.
DAX-1 es un pequeño gen con dos exones de 5kb de ADN genómico, localizado en Xp21.3-21.2. Codifica
una proteína clasificada como un receptor nuclear “huérfano” a pesar de la carencia de un dominio
para la unión al ADN.
Esta proteína también funciona como un gen anti-testículo actuando antagónicamente a SRY. Las
mutaciones en este gen producen en ambos vinculados-X hipoplasia suprarrenal congénita y
hipogonadismo hipogonadotrópico.
En la actualidad, se piensa que el gen DAX-1 tendría un papel represor de la expresión de la cadena de
genes masculinizantes de la gónada, que el gen SRY suprimiría el efecto represor de DAX-1 y que su
hiperexpresión, a pesar de la presencia de SRY, impediría el efecto del gen SRY.
La presencia de pérdida de la función de este gen puede prevenir el efecto represor de los genes
masculinizantes y por lo tanto determinar el desarrollo testicular en individuos XX.
4.3 GEN SOX9: Se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 en la posición 24.3 (17q24.3)
Es un gen que proporciona instrucciones para hacer una proteína que juega un papel fundamental
durante el desarrollo embrionario. La proteína SOX9 es especialmente importante para el desarrollo
del esqueleto y juega un papel clave en la determinación del sexo antes del nacimiento. Los agregados
de proteínas SOX9 (se une) a regiones específicas de ADN y regula la actividad de otros genes, en
particular aquellos que controlan el desarrollo esquelético y la determinación del sexo. Sobre la base
de esta acción, la proteína SOX9 se llama factor de transcripción.. Este factor de transcripción participa
en la determinación de la gónada masculina y se expresa también en el cartílago hialino de los huesos
largos. SOX-9 reconoce la CCTTGAG secuencia junto con otros miembros de la HMG box proteínas de
99
unión al ADN de clase. Actúa durante condrocito diferenciación y, con el factor esteroidogénico 1,
regula la transcripción de la hormona antimulleriana SOX9.
Al trabajar con Sf1, SOX-9 puede producir AMH en las células de Sertoli para inhibir la creación de un
sistema reproductivo femenino. La expresión transitoria de gen SRY inicia una cascada de interacciones
de genes orquestada por SOX9, lo que lleva a la formación de testículos de gónadas bipotenciales.
SOX-9 también juega un papel fundamental en el desarrollo sexual masculino; al trabajar con Sf1, SOX-
9 puede producir AMH en las células de Sertoli para inhibir la creación de un sistema reproductivo
femenino, regulando la transcripción de la hormona antimulleriana.
5. EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA REPRODUCTIVO
Determinación del sexo diferenciación sexual
El sexo del embrión viene determinado genéticamente en el momento de la fertilización, pero las
gónadas no adquieren características morfológicas masculinas o femeninas hasta la séptima semana
de desarrollo. Al principio las gónadas aparecen como un par de crestas longitudinales (las crestas
genitales o gonadales). Se forman por la proliferación del epitelio y una condensación del mesénquima
subyacente.
Las células germinales primigenias se originan en el epiblasto, migran a través de la línea primitiva y
hacia la sexta semana del desarrollo embrionario es que llegan a las gónadas primitivas e invaden las
crestas genitales. Si no consiguen llegar a las crestas, las gónadas no se desarrollan. Por consiguiente,
las células germinales primigenias tienen una influencia inductiva sobre el desarrollo de la gónada en
ovario y testículo.
Poco antes de la llegada de células primigenias y durante la misma, el epitelio de la cresta genital
prolifera y las células epiteliales se introducen en el mesénquima subyacente. Aquí forman un número
de cuerdas conformadas irregularmente (los cordones sexuales primitivos).
Tanto en los embriones femeninos como masculino, estos cordones conectan con el epitelio superficial
y es imposible diferenciar entre la gónada masculina y la femenina. La gónada se conoce como gónada
indiferenciada.
Si el embrión es masculino, las células germinales primigenias llevan un complejo cromosómico sexual
XY. Bajo la influencia del gen SRY del cromosoma Y, que codifica el factor que determina la formación
de los testículos, los cordones sexuales primitivos siguen proliferando y se introducen profundamente
en la médula para formar el testículo o cordón medular.
En el cuarto mes, los cordones testiculares se componen ahora de células germinales primitivas y de
células de Sertoli. Así mismo las células intersticiales de Leydig, se encuentran en los cordones
testiculares. Estas células se caracterizan por la producción de testosterona y el testículo tiene
capacidad para influir en la diferenciación sexual de los conductos genitales y genitales externos.
100
6. ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA DETERMINACIÓN SEXUAL
6.1 Anomalías del gen SRY
Se definen como Anomalías en la expresión del gen SRY, la existencia de contradicción entre uno o
más de los criterios que definen el sexo. Aunque su incidencia es baja, aproximadamente 1/20.000
recién nacidos, su etiología y sus manifestaciones son muy diversas.
Clasificación: La clasificación expuesta a continuación atiende a la estructura de la gónada:
6.2 Ausencia de gónada
Anorquia congénita o síndrome del testículo desaparecido: Se trata de una entidad muy rara, descrita
por primera vez por Overzier y Linden en 1956, en la que los potenciales testículos no llegan a formarse.
 Etiopatogenia: Se produce por un fallo en el desarrollo embrionario, posiblemente en los

mecanismos de diferenciación de la gónada primitiva. Atendiendo al momento en que tiene
lugar la noxa, nos encontraremos ante diferentes formas clínicas. Si los testículos se pierden
antes de las 8 semanas de gestación, resultará un individuo con genitales femeninos,
amenorrea y caracteres sexuales secundarios poco desarrollados. Si los testículos se pierden
entre la octava y la décima semana, el niño tendrá genitales ambiguos al nacer. Sin embargo,
si los testículos se pierden después de la fase crítica de diferenciación masculina, entre las
semanas 12 y 14, el individuo tendrá genitales masculinos externos e internos normales (pene
y escroto), pero presentará ausencia de testículos.
 Diagnóstico: El diagnóstico por la imagen y/o los métodos quirúrgicos evidencian la ausencia
de gónada. Los esteroides sexuales están bajos y las gonadotropinas, elevadas. Existe una
incapacidad de aumento de testosterona al administrar HCG. Todo ello, con un cariotipo 46,
XY.
6.3 Disgenesias gonadales
El término disgenesia gonadal hace referencia solo a la gónada e incluye a los individuos en cuyas
gónadas no se observan células germinales ni elementos de la vía germinal, es decir, formaciones
foliculares, independientemente de los caracteres somáticos y de la estructura de los cromosomas,
aunque la mayoría de las veces se encuentran estructuras de la gónada tales como estroma ovárico,
células hiliares y formaciones reticulares. Los genitales externos son femeninos, pero infantiles, y
presentan elevados niveles de gonadotropinas. Constituyen entre un 15-50%, según las diferentes
estadísticas, de las amenorreas primarias. Dentro de este grupo se incluyen: síndrome de Turner,
disgenesia gonadal pura y disgenesia gonadal mixta.
 Disgenesia Gonadal Pura: Con este término se ha propuesto (Hoffenburg y Hackon, 1987)
designar a un grupo de individuos con gónadas rudimentarias (cintillas gonadales y ausencia
de células germinales), con cariotipo normal XX o XY, y biotipo femenino normal, aunque
hipoplásico. La talla es normal y los genitales, tanto externos como internos, son femeninos
por ausencia de andrógenos en la etapa de diferenciación sexual. No se observan órganos
derivados del conducto de Wolff. Los sujetos presentan amenorrea primaria y las
gonadotropinas están elevadas. La disgenesia gonadal pura se transmite por herencia
autosómica recesiva. Se supone que en su etiología intervienen, fundamentalmente, factores
101
genéticos, como se evidencia en los casos familiares descritos, pero también pueden existir
factores ambientales o adquiridos (medicamentos, infecciones como parotiditis, etc.) (7). Entre
las causas genéticas productoras de gónadas rudimentarias se han invocado fallos en la
formación del esbozo gonadal y/o alteraciones de las células germinales que emigran a dicho
esbozo. Los casos XX tienen una apariencia femenina normal, aunque hipoplásica, y presentan
amenorrea primaria. Ocasionalmente, se ha observado en algunos casos familiares sordera
neurosensorial (síndrome de Perrault), microcefalia, aracnodactilia, cardiopatías, insuficiencia
renal, hipertensión y talla baja (8,9). En las formas XX no está aumentado el riesgo de
degeneración maligna de la gónada rudimentaria. Los casos XY son el denominado síndrome
de Swyer. Fue descrito por primera vez en 1950.
Se cree que la etiología de la disgenesia gonadal pura 46, XY se debe a una deleción del brazo
corto del cromosoma Y que afecta al gen SRY, o a una mutación del SRY o de otros genes que
provoca la inhibición de este.
 Disgenesia Gonadal Mixta: Este término fue introducido por Sohval (1963). Estos individuos
suelen tener características somáticas similares al síndrome de Turner. Sus genitales externos
pueden ser femeninos o existir masculinización parcial. El cariotipo más común es el 45, XO/46,
XY. Poseen una gónada acintada en un lado y un testículo disgenético o de aspecto normal en
el otro lado del abdomen, con múltiples permutaciones posibles que representan la proporción
relativa de células 45, X y 46, XY en la cresta gonadal. La incidencia de tumores en la gónada
disgenética es del 25%, por lo que se recomienda gonadectomía profiláctica. Milet, Plunkett y
Carr (1967) describieron un síndrome caracterizado por talla baja, gónada rudimentaria,
infantilismo sexual con ausencia de otras malformaciones somáticas, con inteligencia normal y
con frecuentes anomalías tiroideas, especialmente tiroiditis de Hashimoto.
6.4 Doble gónada
 Hermafroditismo verdadero
El hermafroditismo verdadero se caracteriza por la coexistencia de tejido ovárico y testicular,

que puede estar contenido en una misma gónada (ovoteste) o, con menor frecuencia, un lado
puede ser un testículo y el otro un ovario. La existencia de espermatozoides en el eyaculado
permite afirmar con certeza la presencia de tejido testicular, si bien para hacer el diagnóstico
es conveniente demostrar histológicamente la presencia de túbulos seminíferos. La sola
existencia de células de Leydig no es suficiente para diagnosticar tejido testicular. El
diagnóstico de tejido ovárico comporta la presencia de elementos foliculares. La existencia de
estroma de tipo ovárico con o sin túbulos de la rete por sí sola no puede ser considerada como
gónada ovárica.
Llama la atención cómo puede haber tejido testicular sin existir un cromosoma Y, ya que hasta
ahora se suponía que la diferenciación testicular se realizaba precisamente por la presencia de
este cromosoma. También llama la atención la presencia de tejido ovárico existiendo un
cromosoma Y. Se supone que el hermafroditismo verdadero en pacientes 46, XX se produce
por fecundación de un óvulo por un espermatozoide X, que lleva genes determinantes
masculinos procedentes de un cromosoma Y, por translocación o intercambio durante la
profase de la primera división meiótica. De esta forma, resulta un cigoto XXY. Las células con
102
XY activo diferencian en el tejido gonadal testículo, y las con X activo, ovario. En las tres cuartas
partes de los varones 46, XX se ha encontrado una secuencia Y-ADN. Actualmente no puede
admitirse que todo hermafroditismo verdadero es una constitución mosaico evidente u oculta,
aunque algunos sí lo son. También se han defendido otras hipótesis para explicar la producción
del hermafroditismo verdadero, como la transferencia del material Y a un autosoma
(intercambio Y-autosoma) o la mutación de un gen autosómico.
La mayoría de los hermafroditas verdaderos tienen genitales externos de aspecto masculino y

han sido inscritos y educados como varones. Sin embargo, frecuentemente la masculinización
no es completa y los genitales externos tienen un aspecto ambiguo, con una uretra hipospádica
y un falo no totalmente desarrollado. A pesar de ello, el 75% de estos individuos presentan
ginecomastia. En cuanto a los genitales internos, el útero frecuentemente existe y está bien
desarrollado, y el 50% de estos individuos presentan menstruaciones tras la pubertad. Con
frecuencia falta una trompa, la correspondiente al lado en el que existe gónada masculina,
mientras que la del otro lado suele existir. En los casos de ovotestes, el desarrollo de la trompa
guarda relación con la mayor o menor proporción de tejido ovárico. La vagina muestra un grado
variable de desarrollo; unas veces es normal en amplitud y longitud, y otras es tan delgada que
es difícilmente sondable. Pueden existir estructuras procedentes de los conductos de Wolff
con un grado variable de desarrollo, como próstata, vesículas seminales y epidídimo.
Gónadas: Pueden existir:
Ovarios semejantes a los de una mujer normal, habitualmente situados intrabdominalmente.

Más rara vez están situados en un saco herniario o permanecen en estado prepuberal.
o Testículos que tienen una capacidad funcional inferior al ovario, aunque

pueden contener espermatozoides. Habitualmente están contenidos en el escroto y
más rara vez en el canal inguinal o en un saco herniario.
o Ovotestes situados intraabdominalmente o en el canal inguinal, alguna vez en el
escroto.
o La gónada en cualquiera de sus formas puede experimentar degeneraciones quísticas
o incluso desarrollar un tumor maligno (disgerminoma).
El 70% tiene cariotipo 46, XX, el 20% 46, XY, y el resto son mosaicos con al menos una línea
celular 46, XX. Las determinaciones hormonales son variables, dependientes de la proporción
de tejido ovárico y testicular funcional.
Gónada normal femenina y genitales externos con características masculinas
6.5 Seudohermafroditismo femenino
Son individuos con gónadas y sexo genético femenino, que muestran un grado más o menos intenso
de masculinización. Las mujeres con masculinización poseen genitales internos normales y son mujeres
desde el punto de vista del sexo genético, pero los genitales externos no son los de una mujer normal.
Los genitales internos no se afectan por el exceso de hormonas androgénicas, debido a que su
formación finaliza a las 10 semanas de gestación, mientras que la corteza suprarrenal no alcanza una
103
función significativa hasta las 10-12 semanas. La causa más frecuente es la hiperplasia adrenal o
síndrome adrenogenital.
Seudohermafroditismo femenino sin hiperplasia suprarrenal Este grupo es mucho menos numeroso
que el seudohermafroditismo femenino de causa suprarrenal. Se trata de individuos con sexo genético
y gonadal femenino y con desarrollo normal femenino de los genitales internos, es decir, con útero y
trompas, pero que muestran un grado variable de masculinización de los genitales externos. En este
grupo incluimos: 1. Masculinización por hormonas exógenas. 2. Tumores virilizantes. 3. Masculinización
de causa desconocida.
Gónada normal masculina y genitales externos con características femeninas
6.6 Seudohermafroditismo masculino
Los seudohermafroditas masculinos son individuos que poseen sexo gonadal y genético masculino, con
los genitales externos (o caracteres sexuales secundarios) más o menos feminizados, ambiguos o de
aspecto masculino, y con estructuras müllerianas con distinto grado de desarrollo. Distinguimos cuatro
grupos fundamentales de seudohermafroditismo masculino.
 Seudohermafroditismo masculino por anomalías gonadotropas: déficit de LH, secreción de LH

estructuralmente anómala o por receptor de LH anómalo.
 Seudohermafroditismo masculino producido por defectos innatos de la secreción de
testosterona: a. Seudohermafroditismo masculino por defectos enzimáticos de la biosíntesis
de la testosterona: de 20-OH/22-OH/20,22 desmolasa, 3-b-ol-deshidrogenasa, 17-hidroxilasa,
17, 20-desmolasa y 17-ceto-reductasa. b. Seudohermafroditismo por defectos de la
diferenciación de las células de Leydig: agenesia o hipoplasia de las células de Leydig,
resistencia testicular a las gonadotropinas.
 Seudohermafroditismo por anomalías en la célula diana androgénica.
o Déficit de 5a-reductasa.
o Síndrome de insensibilidad a los andrógenos.
 Déficit aislado de factor antimülleriano (MIF)
6.7 Otros trastornos del cariotipo
Quedan una serie de entidades que deberemos englobar en este apartado para que la clasificación sea
completa. Los síndromes de adición del cromosoma X en la mujer o Y en el hombre no presentan
estigmas del sexo opuesto. Son individuos prácticamente normales, con unas alteraciones
cromosómicas que, en algún caso, pueden cursar con problemas de esterilidad. Se han descrito casos
de mujeres que poseen uno o más cromosomas X extras, es decir, 47, XXX o triple-X, tetra-X (48, XXXX)
y penta-X (49, XXXXX).
Tienen biotipo femenino sin anomalías físicas aparentes, y algunas de ellas preservan la fertilidad. En
algunos casos presentan amenorrea secundaria o menopausia precoz, y el estudio de los ovarios
muestra escasez de formaciones foliculares. Se ha demostrado que estas anomalías cromosómicas son
más frecuentes en mujeres con déficit mental que entre la población normal. Finalmente, el
síndrome de Klinefelter fue descrito por primera vez en 1942 por Klinefelter, Reifenstein y
Albright. Se trata de un estado intersexual con cariotipo 47, XXY y fenotipo masculino con aspecto
104
eunucoide, talla alta, testículos pequeños y ginecomastia. Se trata de un hipogonadismo
hipogonadotropo. Los niveles de andrógenos se encuentran disminuidos o en el límite inferior de la
normalidad respecto a las cifras normales de un adulto masculino. Las gonadotropinas se hallan
elevadas. El cariotipo y la clínica harán una aproximación diagnóstica de estos casos muy asequible.
 SÍNDROME DE TURNER
El síndrome de Turner es una genética rara que consiste en la pérdida total o parcial de un
cromosoma X durante el desarrollo del embrión. Esto quiere decir que en lugar de dos
cromosomas sexuales, estas niñas tienen, al menos en parte de sus células, un solo cromosoma
X. Solo un pequeño porcentaje de estos embriones llega a término, y las niñas que nacen con
este defecto pueden parecer normales en principio, al no producir alteraciones llamativas, ni
físicas ni mentales. En general una niña Turner es una niña normal, de estatura baja y con
problemas de desarrollo.
Causas e Incidencia
Los seres humanos tienen 46 cromosomas que contienen todos los genes y el ADN. Dos de
estos cromosomas, los cromosomas sexuales, determinan el género de una persona. En las
mujeres, ambos cromosomas sexuales se denominan cromosomas X (lo cual se escribe como
XX), los hombres tienen el X y el Y (se escribe XY). Los dos cromosomas sexuales ayudan a la
persona a desarrollar la fertilidad y las características sexuales de su género.
En el síndrome de Turner, la niña no posee el par usual de los dos cromosomas X completos.
El escenario más común es que la niña tiene sólo un cromosoma X en sus células. Algunas de
las niñas afectadas por este síndrome sí poseen dos cromosomas X, pero uno de ellos está
incompleto. En otros casos, algunas células en el cuerpo de la niña tienen dos cromosomas X,
pero otras tienen sólo uno.
Actualmente sabemos que este síndrome es relativamente frecuente, aparece en una de cada
2.000 niñas recién nacidas y al menos en el 10% de los abortos espontáneos.
También sabemos que tiene una base cromosómica bien definida: en el año 1959 Ford y sus
colaboradores realizaron el primer análisis cromosómico a mujeres Turner y encontraron que
todas ellas tenían solo un cromosoma X, en lugar de dos. Ford demostró así que el síndrome
de Turner es el resultado de la ausencia total o parcial del segundo cromosoma sexual en
humanos.
Existen dos teorías que intentan explicar esta anomalía cromosómica (pérdida de uno de los
cromosomas sexuales):
o La teoría meiótica dice que durante la formación del óvulo o los espermatozoides
(gametogenesis), alguno de ellos pudo haber sufrido un error y llevar, por esta razón,
un cromosoma sexual menos. Si el óvulo, o bien el espermatozoide, ha sufrido esta
pérdida cromosómica, el individuo que se forme a partir de la fertilización portará este
error cromosómico.
105
o La teoría mitótica afirma que la perdida de uno de los cromosomas no se produce en
los gametos (óvulo o espermatozoide) sino que se origina más tarde, durante el primer
periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de gestación). Esto
explicaría el mosaicismo presente en muchas de estas pacientes; es decir, la existencia
en un mismo individuo de células con un contenido genético y cromosómico diferente,
teniendo poblaciones celulares con un solo cromosoma X y poblaciones con dos de
ellos. Las investigaciones más recientes apoyan esta última teoría y no la primera.
Síntomas
Entre los posibles síntomas sómaticos se incluye una combinación de:
o Baja estatura
o Cuello unido por membranas (pterigium colli)
o Párpados caídos (ptosis)
o Epicanto
o Baja implantación del cabello y de las orejas
o Cubito valgo (deformidad del codo)
o Tórax plano, amplio "en forma de escudo"
o Desarrollo retrasado o incompleto de la pubertad, que incluye mamas pequeñas y vello
púbico disperso
o Infertilidad
o Ojos resecos
o Ausencia de la menstruación: puede ser primaria (nunca llega a producirse) o bien
secundaria (se produce un fallo ovárico prematuro, tras un periodo con
menstruaciones normales).
o Carencia de la humedad normal en la vagina; relaciones sexuales dolorosas.
Complicaciones
o Defectos cardiovasculares: disminución del calibre de la aorta en su tramo proximal

(coartación de la aorta), válvula aórtica bicúspide.
o Anomalías renales (hidronefrosis, agenesia renal)
o Hipertensión arterial
o Alteraciones metabólicas: obesidad, diabetes, dislipemias.
o Tiroiditis de Hashimoto
o Cataratas
o Artritis
o Escoliosis (en adolescentes)
o Las infecciones del oído medio son comunes si existen anomalías en la trompa de
Eustaquio
Diagnóstico: signos y exámenes
El síndrome de Turner se puede diagnosticar al momento del nacimiento o durante la niñez, la

pubertad o la edad adulta y también se puede diagnosticar antes del nacimiento realizando un
cariotipo como parte de un examen prenatal.
106
Los bebés con el síndrome de Turner suelen ser difíciles de reconocer. Un dato que ayuda al
diagnóstico es el edema de pies y manos, debido a un defecto en el drenaje del sistema
linfático.
Cuanto antes se diagnostique la alteración, antes podrá la niña ser tratada por su médico
especialista. Implicará que podrá ser tratada con la hormona de crecimiento y con las
hormonas sexuales cuando el médico lo crea oportuno. Todo lo que lleve a "suavizar" los rasgos
Turner de la niña le ayudará a relacionarse con los demás, y puede disminuir la incidencia de
las complicaciones.
Durante un examen físico, el médico podrá apreciar las características fenotípicas del
síndrome, como genitales y mamas subdesarrollados, cuello unido por membranas, baja
estatura, desarrollo anormal de los huesos del tórax, línea de cabello baja en la espalda, pliegue
simiano.
Cariotipo
El diagnóstico definitivo del síndrome de Turner ha de hacerse mediante un cariotipo. En este

estudio de los cromosomas deben ser analizadas un número lo suficientemente alto de células
para poder excluir el mosaicismo cromosómico.
Se recomienda el estudio con sondas del cromosoma Y en todas aquellas niñas o mujeres con
síndrome de Turner que presenten algún signo de "masculinización" (como mucho vello
corporal o genitales ambiguos) y también si en su cariotipo han aparecido algún fragmento
cromosómico.
Las investigaciones más recientes defienden la utilización conjunta de técnicas citogenéticas y

moleculares (cariotipo, FISH y PCR). Un buen estudio genético debe comprender tres pasos:
o Estudio de los cromosomas mediante la realización de un cariotipo. Esta técnica es la

que habitualmente se emplea en los hospitales y se realiza a partir de una pequeña
muestra de sangre. Consiste en la obtención, tinción y clasificación de los cromosomas
de la paciente. Si la paciente presenta un solo cromosoma X en todas o en parte de sus
células, o si uno de los cromosomas X esta alterado, se habla de síndrome de Turner.
o Estudio detallado de los cromosomas mediante la técnica de Hibridación in situ
fluorescente (FISH) con sondas específicas para los cromosomas X e Y. Cuando la
sospecha clínica existe se debe ampliar los estudios genéticos con esta técnica. Deben
ser empleadas sondas para el centrómero del cromosoma Y y del gen SRY.
o Los trabajos de investigación que se han hecho demuestran que para un buen
diagnóstico en el síndrome de Turner es necesario aplicar técnicas de biología
molecular. El empleo rutinario de la técnica de FISH permite detectar mosaicos de muy
bajo porcentaje y también permite detectar el origen de pequeños fragmentos
cromosómicos, anillos, deleciones, derivados del cromosoma Y, etc.
o Estudio molecular del cromosoma Y mediante PCR (Reacción en cadena de la
polimerasa). Esta técnica permite detectar la presencia de pequeños fragmentos
derivados del cromosoma Y por muy pequeños que sean.
107
o Cuando por medio de un estudio del cariotipo se ha detectado pequeños o incluso
diminutos fragmentos cromosómicos de origen desconocido, es imprescindible la
aplicación de la técnica de PCR.
A parte de los estudios encaminados al diagnóstico del síndrome en si, se puede realizar una
serie de pruebas para descartar las posibles complicaciones y así poder establecer lo más
pronto posible un tratamiento que reduzca sus consecuencias.
Exámenes a realizar
o Un cariotipo para observar los cromosomas

o Un ultrasonido para detectar órganos reproductores femeninos pequeños o
subdesarrollados.
o Un ultrasonido del riñón para evaluar las anomalías renales
o Un examen ginecológico para observar si hay resequedad del recubrimiento de la
vagina.
o Los niveles de la hormona luteinizante sérica pueden estar elevados.
o Los niveles de la hormona foliculoestimulante sérica pueden estar elevados.
Resultados que pueden ser alterados por la enfermedad
o Frecuentemente se realiza un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) y una IRM del

pecho después del diagnóstico, para evaluar posibles defectos en el corazón. Estriol en
orina.
o Estriol en suero.
o Estradiol.
Síndrome de Turner y Síndrome de Noonan
En general podemos decir que, salvo muy raras excepciones, el síndrome de Turner afecta solo
a mujeres. Pero no podemos decir tajantemente que no exista el síndrome de Turner en
varones, ya que la excepción viene dada por los niños que combinan células 45, X y células 46,
XY. Tienen por lo tanto células características de varón (que serían las 46, XY) pero también
tienen células típicas del síndrome de Turner (es decir las 45, X). Estos serían casos de varones
que han perdido durante el desarrollo embrionario el cromosoma Y en algunas poblaciones
celulares, por lo que no son capaces de expresar las características fenotípicas del sexo
masculino.
Dependiendo del momento embrionario en el cual hayan aparecido las células 45, X, del tipo
de órgano afectado por dichas células, y de la alteración o no del cromosoma Y, puede ocurrir
que el resultado sea un niño o una niña. Ambos con rasgos característicos del síndrome de
Turner.
Existen otros varones con algunos rasgos que recuerdan al síndrome de Turner, pero con
cariotipo no alterado 46, XY. Pertenecen al síndrome denominado NOONAN. Este síndrome se
caracteriza por presentar alteraciones semejantes a las que aparecen en el síndrome de
Turner, pero el cariotipo no está alterado. Tienen un cariotipo 46, XY igual al de cualquier otro
108
varón. Son por lo tanto, Turner y Noonan, son dos síndromes con origen y nombre diferentes,
aunque tienen rasgos físicos muy parecidos.
Tratamiento
Las personas afectadas por el síndrome de Turner pueden tener un período de vida normal y
una vida productiva normal siempre y cuando se les realice un control médico cuidadoso. No
se conoce la forma de prevenirlo. Sin embargo se pueden adoptar una serie de medidas para
atenuar las características principales de este síndrome.
o Se puede considerar la hormona del crecimiento, con inyecciones diarias, a las que se
les suele añadir un andrógeno, durante cuatro años antes del cierre de las epífisis de
los huesos (momento en el que termina el crecimiento) para ayudar a un niño con
síndrome de Turner a incrementar su estatura.
o La terapia con estrógeno se inicia usualmente a los 12 ó 13 años de edad para estimular
el desarrollo de las mamas, del vello púbico y de otras características sexuales.
Normalmente, las mujeres con el síndrome de Turner toman tratamientos de
estrógeno-progesterona hasta, por lo menos, la menopausia para proteger de la
osteoporosis a los huesos.
o Se encuentran disponibles los programas de donación de óvulos para ayudar a las
mujeres afectadas por este síndrome que quieran quedar embarazadas.
Por otro lado el rápido diagnóstico y tratamiento de enfermedades metabólicas que se dan
con mayor frecuencia en estos pacientes, como la diabetes mellitus, las dislipemias o la
hipertensión reducen el riesgo de complicaciones más graves como infartos o disección
aórtica. También hay que prestar atención a otras patologías: del 5 al 10% de las niñas con el
síndrome de Turner, presentan una disminución del calibre de la aorta a su salida del corazón,
un padecimiento conocido como "coartación de la aorta". Esto se puede corregir
quirúrgicamente tan pronto como sea diagnosticado. Tanto como el 15% de los adultos con el
síndrome de Turner tienen "válvulas aórticas bicúspides", una deformidad en la válvula que
controla el paso de la sangre entre el corazón y la aorta. Requiere cuidadoso seguimiento
médico, debido a que las válvulas aórticas bicúspides se pueden deteriorar o infectar. En
general, se aconseja que todas las personas con el síndrome de Turner se sometan a
evaluaciones cardíacas anuales.
En la ausencia de defectos severos al nacer, las mujeres sobreviven hasta la edad adulta con
inteligencia normal. Sin embargo, las niñas y las mujeres con el síndrome de Turner, pueden
tener dificultad con las habilidades específicas de coordinación visual-espacial (p.e., rotar
objetos en el espacio mentalmente) y en el aprendizaje de las matemáticas (geometría,
aritmética).
6.8 Hiperplasia suprarrenal congénita clásica por deficiencia de 21 alfa HIDROXILASA (CAH 21-OHD clásica)
La hiperplasia suprarrenal congénita clásica por déficit de 21-hidroxilasa es la forma más común de
hiperplasia suprarrenal congénita, caracterizada por las formas virilizante simple o perdedora de sal,
109
que pueden manifestarse con genitales ambiguos en mujeres y, en ambos sexos, con insuficiencia
suprarrenal y que se presenta con deshidratación, hipoglucemia durante el periodo neonatal
(potencialmente mortal si no se trata) e hiperandrogenia.
Epidemiología
La prevalencia es de aproximadamente 1/14.000.
Descripción clínica
La CAH 21-OHD clásica puede dividirse en 2 grupos clínicos: virilización simple o perdedora de sal. Los
sígnos clínicos de la CAH 21-OHD clásica se observan en el periodo prenatal o al nacimiento. Las niñas
presentan genitales ambiguos (clitoromegalia, labios mayores parcialmente fusionados con
rugosidades, seno urogenital común) y el ''espectro'' de la virilización puede variar desde una
apariencia casi masculina a una clitoromegalia mínima. Se han observado úteros normales y varios
grados de desarrollo vaginal anormal. Los genitales externos en chicos son normales. Las formas de
CAH con pérdida de sal conducen a síntomas de deshidratación e hipotensión en las primeras semanas
de vida por un déficit de aldosterona. Pueden desarrollar un retraso en el crecimiento, hiponatremia,
hiperpotasemia, acidosis e hipoglucemia potencialmente mortales si no se tratan inmediatamente. El
aumento de andrógenos se manifiesta con: velocidad de crecimiento y maduración esquelética
aceleradas (estatura baja en la edad adulta), edad ósea avanzada, pubarquia prematura y pubertad
precoz durante la infancia, acné e hirsutismo, problemas menstruales, subfertilidad, y trastornos
metabólicos y obesidad durante la edad adulta.
Etiología
La enfermedad está causada por una mutación en el gen CYP21A2 localizado en el cromosoma 6p21
que controla la síntesis de cortisol y aldosterona.
Métodos diagnósticos
En general, se diagnostica a las niñas con CAH clásica al nacer cuando presentan genitales ambiguos.
Los fetos pueden ser diagnosticados para CAH en el periodo prenatal midiendo los niveles de 17-
hidroxiprogesterona (17-OHP) en el líquido amniótico. Los programas de cribado sistemático
nacionales en muchos países europeos diagnostican casos de CAH al nacer.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye otras formas de CAH, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) u otras
enfermedades con exceso de andrógenos.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se realiza mediante biopsia de vellosidades coriales (CVS) durante las semanas
10ª-12ª de la gestación o por amniocentesis durante las semanas 15ª-18ª midiendo la actividad
enzimática de 17-OHP.
110
Manejo, tratamiento y Pronóstico
El tratamiento prenatal con dexametasona puede administrarse a los fetos femeninos en riesgo de
desarrollar CAH clásica. Cuando se administra antes de la 9ª semana de gestación, previene la
producción excesiva de andrógenos responsable de la ambigüedad genital en mujeres. Si se diagnostica
tras el nacimiento, la operación de vaginoplastia se suele realizar en niñas en el primer año de vida. Es
necesaria una terapia hormonal de reemplazo de por vida para tratar la insuficiencia suprarrenal y
disminuir los elevados niveles hormonales de andrógenos, para permitir un crecimiento y una pubertad
normal. La hidrocortisona suele darse a los niños como terapia de reemplazo con glucocorticoides (GC)
(10-15 mg/m2/día dividido en 2 o 3 dosis) y 9-alfa-fludrocortisona para reemplazo con
mineralocorticoides (MC). La dosis se controla y modifica durante los periodos de estrés. Existe riesgo
de desarrollar insuficiencia suprarrenal aguda y otras complicaciones por el hiperandrogenismo
crónico. El sobretratamiento con GC causa rasgos cushingoides y el exceso de MC causa hipertensión.
Es importante un seguimiento regular por un equipo multidisciplinar, que incluya endocrinos, cirujanos,
ginecólogos y psicólogos pediatras. Con el tratamiento adecuado los pacientes deberían tener una
esperanza de vida normal.
7. ESTERILIDAD-INFERTILIDAD MASCULINA
Para la Organización Mundial de la Salud, la infertilidad se define como la falta de concepción después de al menos
12 meses de relaciones sexuales sin protección. En Francia, por ejemplo, la prevalencia de la infertilidad se sitúa en
torno al 15%, lo que significa que 1 de cada 6 parejas consultará a lo largo de su vida reproductiva debido a
dificultades para concebir. El término «esterilidad» debe aplicarse a la incapacidad total y definitiva para concebir,
un diagnóstico que sólo puede formularse ante una causa evidente e incurable de infertilidad. El 3-4% de las parejas
son estériles.
La infertilidad masculina se encuentra presente en más del 50% de los casos de infertilidad de la pareja, de forma
aislada o no. Su diagnóstico requiere un enfoque metódico y riguroso, basado en el conocimiento de los
mecanismos anatomofisiológicos y de las causas potenciales de infertilidad.
Además, tiene diversas causas, a menudo multifactoriales, que en el 61% de los casos se traducen por una anomalía
cuantitativa y/o cualitativa del semen.
7.1 Morfofisiopatologia
Testículo
Esbozada en la 4 a semana del desarrollo embrionario, la gónada primitiva se diferencia, según el sexo
genético, durante la 7. a semana y bajo el control del gen SRY localizado en el cromosoma Y. Su
activación permite la diferenciación de las células de Sertoli, que producen la hormona antimülleriana
(AMH) e inducen la esteroidogénesis testicular.
El futuro testículo contiene la línea germinal destinada a la producción de los espermatozoides (función
exocrina). Esta línea se encuentra estrechamente relacionada con la línea somática destinada a
proporcionar el tejido de sostén, así como los componentes nutricios y secretores de hormonas de la
gónada (función endocrina). En esta fase embrionaria, la producción hormonal del testículo va a
111
permitir la regresión de los conductos de Müller, la transformación de los túbulos mesonéfricos y del
conducto de Wolff, y la diferenciación masculina de los órganos sexuales externos.
Función exocrina
Depende de los túbulos seminíferos, cuyos extremos convergen con el fin de anastomosarse y formar
la red testicular, de la cual emergen los conductos eferentes de origen mesonéfrico. Aunque los túbulos
seminíferos se excavan al sexto mes de la vida intrauterina, las espermatogonias, células primordiales
de la línea germinal, permanecen quiescentes hasta la pubertad.
En la edad adulta, los testículos tienen 200-300 lóbulos (que representan el 85-90% del volumen
testicular) constituidos por 2-3 túbulos seminíferos de unos 50 cm de largo. En el túbulo se produce la
espermatogénesis, con seis estadios sucesivos de diferenciación celular germinal.
Las espermatogonias, células diploides 46, XY, se multiplican por mitosis, y constituyen así la reserva
de células primordiales y la producción de células aptas para entrar en el ciclo meiótico. La primera
división meiótica reducciones transforma los espermatocitos primarios, células de 46 cromosomas
haploides y 4 n ADN (ácido desoxirribonucleico), apareados de dos en dos bajo una forma bivalente,
en espermatocitos secundarios, células haploides de 23 cromosomas compuestos por dos cromátidas
hermanas (2 n ADN). Durante la profase de la primera división meiótica se producen los crossing over,
entrecruzamiento o recombinación genética que permite intercambios al azar entre el patrimonio
genético paterno y materno. La segunda división meiótica, ecuacional, termina en el estadio de
espermátidas primitivas, células haploides (23 cromosomas y n ADN). En la fase de espermiogénesis,
que dura 23 días, las transformaciones celulares de las espermátidas primitivas redondas conducen a
las espermátidas tardías flageladas que, por último, se diferencian en espermatozoides. Éstos son
liberados en la luz de los túbulos seminíferos durante la espermiación.
En el hombre, la espermatogénesis se desarrolla fisiológicamente a una temperatura de 32-35 °C

durante un ciclo espermatogénico de 74 días [4]. La hormona foliculoestimulante (FSH) promueve la
división de las espermatogonias. Los andrógenos intratesticulares actúan durante la meiosis y la
espermiogénesis por medio de las células de Sertoli.
Función endocrina
Células de Sertoli
Durante la embriogénesis, las células de Sertoli secretan AMH (cuyo valor más elevado se determina
en la 8. a semana), asegurando la regresión del esbozo mülleriano. Su proliferación, que depende del
control del gen SRY, se detiene en la pubertad. El número final es correlativo a la función exocrina del
adulto.
Localizadas en el espesor de los túbulos seminíferos y en contacto con el compartimento intersticial

periférico, las células de Sertoli cumplen después de la pubertad las funciones siguientes:
mantenimiento estructural y trófico de las células germinales, síntesis del plasma seminal primitivo,
actividad paracrina respecto a la función de las células de Leydig, retrocontrol sobre la actividad
hipotalamohipofisaria, síntesis de la proteína transportadora de andrógenos o ABP (transportadora
local de los esteroides testiculares), y fagocitosis del excedente citoplásmico de las espermátidas en la
112
espermiación . La ABP, implicada en la iniciación de la meiosis y la espermiación, es regulada de forma
positiva por la FSH, la testosterona y las células peritubulares y germinales.
Células de Leydig
En la fase embrionaria, las células progenitoras

comienzan a proliferar y a diferenciarse por efecto
de la gonadotropina coriónica humana (hCG) de
origen placentario. La cantidad de células de Leydig
es máxima al 5. ° mes fetal y luego disminuye de
manera progresiva hasta el nacimiento.
En el transcurso de la vida embrionaria y fetal, estas células participan en la masculinización del

conducto de Wolff (7. a semana), en la diferenciación del seno urogenital en uretra, próstata, pene y
escroto (3. er -4. ° mes, en presencia de la 5 alfa-reductasa), y en la migración del testículo (7. ° mes)
con regresión fibrosa del mesonefros, que formará el gubernaculum testis.
En la pubertad, y bajo control de la hormona luteinizante (LH), las células de Leydig producen
testosterona, 17β-estradiol, dihidrotestosterona (DHT), dehidroepiandrosterona (DHEA) y
androstenodiona.
DHT, DHEA, androstenodiona y 17β-estradiol plasmáticos provienen en su mayoría de la conversión

periférica de la testosterona y de las síntesis suprarrenales. En cambio, el 95% de la testosterona
plasmática es de origen testicular. Circula en el plasma en forma libre (2%) o débilmente unida a la
albúmina (38%) (son las formas conocidas como biodisponibles), y en forma inactiva (60%) unida a la
globulina transportadora de testosterona-estradiol (TeBG). La síntesis hepática de TeBG es estimulada
por los estrógenos, la carencia androgénica, el déficit de hormona de crecimiento y el hipertiroidismo.
Dicha síntesis disminuye al administrar andrógenos, hormona de crecimiento o glucocorticoides, y en
caso de acromegalia, obesidad o hipertiroidismo. Las concentraciones intratesticulares de testosterona
son 50-100 veces superiores a las del plasma. La testosterona mantiene la espermatogénesis por su
acción sobre las células de Sertoli y las células peritubulares.
Regulación hipotalamohipofisaria de la espermatogénesis
En la pubertad, el núcleo arqueado del hipotálamo secreta la hormona liberadora de gonadotropinas

(GnRH) de forma pulsátil, que es transportada hacia la adenohipófisis, donde se secretan las
glucoproteínas LH y FSH. En las zonas diana respectivas, la LH y la FSH aumentan el colesterol
intracelular y su transporte intramitocondrial, primera etapa de la esteroidogénesis en la célula de
Leydig y de la síntesis por las células de Sertoli.
La testosterona, la inhibina B y el 17β-estradiol ejercen un retrocontrol largo sobre el eje

hipotalamohipofisario, complementario y sinérgico respecto al mantenimiento de la
espermatogénesis. Los retrocontroles cortos son ejercidos por la célula de Sertoli sobre la
esteroidogénesis de las células de Leydig.
113
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante de los folículos; ABP: proteína transportadora
de andrógenos (síntesis en las células de Sertoli); TeBG: globulina transportadora de testosterona-
estradiol (síntesis hepática).
7.2 Función del cromosoma Y en la fertilidad masculina
El cromosoma Y es el cromosoma humano más pequeño. Aunque no resulta imprescindible para la

supervivencia, su información (gen SRY) es necesaria para el determinismo sexual masculino.
El cromosoma Y se divide de forma esquemática en tres partes.
o La región seudoautosómica, situada en los dos extremos del cromosoma Y, necesaria para el
apareamiento de los cromosomas X e Y durante la meiosis.
o La región pericentromérica, que contiene el gen SRY, los genes expresados en varios tejidos y
también presentes en el cromosoma X, y los genes expresados de forma específica o
preponderante en el testículo.
o Una gran región heterocromatina, muy variable de un varón a otro.
En la región eucromatínica pericentromérica se encuentran, de forma no exclusiva, más de 30 genes o

familias de genes indispensables para una espermatogénesis normal. La región AZF (Yq11), dividida en
tres subdominios a, b y c, contiene numerosos genes implicados en la infertilidad masculina. En la
espermatogénesis, y en su regulación, intervienen además otros genes autosómicos.
114
Cariotipo o gen patológico y Frecuencia en los recién
Mecanismos y causas genéticas de infertilidad
su locus nacidos
Origen hipotalámico
Síndrome de Kallmann de Morsier KAL1(Xp22.3)-KAL2(8p11.2) 1/30.000
Hipoplasia congénita suprarrenal DAX-1 (Xp21) infrecuente
Síndrome de Prader-Willi deleción 15q11-13 (75%) 1/20.000
Origen hipofisario
Hiperplasia congénita de las suprarrenales (HCS) 6p21.3 1/5.000
por déficit de 21-hidroxilasa (90% de las HCS)
Mutación del gen receptor de la GnRH 4q21.2 infrecuente
Displasia septoóptica HESX1 (3p21.1) infrecuente
Déficit aislado de LH LH β (19q13.3) infrecuente
Déficit aislado de FSH FSH β (11p13) infrecuente
Déficit adenohipofisario combinado PROP-1 (5q35) infrecuente
β-talasemia 11p15 1/20-30
Anemia de células falciformes 11p15.5 1/600
Origen testicular
Anomalías de número de los cromosomas
Síndrome de Klinefelter 47XXY o 46XY-47XXY 1/500
Disgenesia gonadal mixta 45XO/46XY 1/1.500
Síndrome del varón XYY XYY 1/1.000
Anomalías de estructuras cromosómicas o génicas
Deleción, translocación, inversión, duplicaciones 1/600-1/1.000
cromosómicas
Microdeleciones AZF a, b, c Yq11 1/4.000
Síndrome del varón XX Translocación SRY (75%) 1/20.000
Mutación del receptor de los andrógenos Xq11-12 1/60.000
Mutación de la 5 α-reductasa 2 2p23 infrecuente
Hiperplasia congénita de las suprarrenales por 1p11-13 infrecuente
déficit de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(tipo IV)
Déficit de receptores de LH o FSH 2p21 infrecuente
Discinesias ciliares primitivas (Kartagener y Usher) 1p35.1 1/30.000
Síndrome de Noonan PTPN11 (12q24) 1/2.000
Enfermedad de Steinert 19q13.2 1/8.000
Origen postesticular
Agenesia vesiculodeferencial bilateral CFTR (7p31.2) 1/2.500
Síndrome de persistencia de los conductos de AMH (19p13.3) o receptor infrecuente
Müller AMH (12q13)
Síndrome de Young ¿? 1/1.000
Anomalías estructurales del cromosoma Y
La longitud del cromosoma Y es variable dentro de la población general, si bien es una característica
constante entre padre e hijo, de manera que cuando se detecta una alteración en un cromosoma Y,
este debe compararse con el del padre. Como regla general podría decirse que las deleciones del brazo
115
largo del cromosoma Y no afectan a la determinación testicular, por lo que los pacientes son
fenotípicamente varones, mientras que las deleciones del brazo corto que provocan la pérdida del gen
SRY dan lugar a un fenotipo femenino. No obstante, deleciones y otros reordenamientos en el
cromosoma Y son relativamente frecuentes y son una de las principales causas de infertilidad masculina
por problemas en la espermatogénesis.
 Translocaciones
Las translocaciones son el resultado de roturas y reorganizaciones de segmentos

cromosómicos entre cromosomas. Representan la anomalía estructural más frecuente entre
los individuos vivos (1/1000). Los portadores de una translocación equilibrada presentan
habitualmente un fenotipo normal, excepto en los casos en los que alguno de los puntos de
rotura cromosómicos afecta a la expresión de algún gen relevante lo que, según se estima,
sucede en aproximadamente un 6% de los casos. Cuando se analiza por técnicas de microarrays
de CGH de alta resolución, el 30%-40% de los casos puede presentar algún desequilibrio
(deleción o inserción) en los puntos de rotura. En cualquier caso, una translocación equilibrada
puede dar problemas en la descendencia como resultado del desequilibrio cromosómico
derivado de una segregación anormal en la meiosis. Según el segmento traslocado, el riesgo
varía y se puede observar en la descendencia una proporción variable de hijos fenotípicamente
normales (portadores o no de la translocación), abortos, mortinatos e hijos con
malformaciones.
Existen varios tipos de translocaciones. Las transposiciones o inserciones se producen cuando

un segmento cromosómico se inserta en otro cromosoma. Son las menos frecuentes y los
portadores de estas anomalías presentan efectos fenotípicos adversos. Las translocaciones
recíprocas suceden cuando se produce un intercambio de segmentos cromosómicos entre
cromosomas no homólogos. A mayor tamaño de segmentos intercambiados menor viabilidad
de los desequilibrios cromosómicos. Los portadores de translocaciones recíprocas donde los
segmentos intercambiados son pequeños tienen mayor riesgo de tener hijos malformados a
término.
Las translocaciones robertsonianas (ROB) son las más comunes y se producen entre dos
cromosomas acrocéntricos, de los grupos D (13-15) y/o G (21-22). Tienen la característica de
que, al reordenarse los dos cromosomas acrocéntricos, se forma un cromosoma derivativo
(der) que está formado por los brazos largos de los dos cromosomas acrocéntricos implicados
en la translocación. El 90% de estas translocaciones es heredado.
La translocación robertsoniana más común es la t (13; 14) con una frecuencia de 1 en 500
individuos adultos; el resto de combinaciones son raras. Los portadores de esta translocación
tienen un riesgo de un 30% de que en su descendencia se produzcan abortos y el riesgo de
tener hijos con trisomía 13 es menor de un 2%; el 60% de su descendencia presentará la
translocación en equilibrio o un cariotipo normal. La segunda translocación más frecuente es
la t (14; 21). Los portadores equilibrados de esta translocación tienen un riesgo de trisomía 21
para la descendencia del 8% si la madre es la portadora y del 1% si el portador es el padre.
Aunque sean aparentemente equilibradas cuando en un diagnóstico prenatal se ponga de
manifiesto que implican a cromosomas improntados es recomendable realizar un estudio de
disomía uniparental
116
 Varones XX
Se presenta con una incidencia de 1 cada 20 000 recién nacidos, y con un fenotipo parecido al
del síndrome de Klinefelter, aunque con una talla media inferior y ginecomastia menos
frecuente. El gen SRY está presente en la mayoría de los varones XX, de forma que parte del
brazo corto del cromosoma Y está translocado al brazo corto del cromosoma X como resultado
de un intercambio anómalo durante la meiosis paterna. No obstante, existen varones XX en los
que no se pone de manifiesto la presencia del gen SRY. Se sabe que existe también un gen
autosómico dominante determinante de factor testicular (TDFA), que puede tener una
expresión variable en los individuos XX, a menudo para causar una ambigüedad sexual o un
hermafroditismo verdadero. Es recomendable completar el estudio citogenético de las
gonosomopatías con los estudios moleculares, para clarificar posibles alteraciones
estructurales asociadas y poner de manifiesto la presencia de mosaicismos de baja frecuencia.
Los individuos afectados tienen un fenotipo masculino, testículos y pene pequeños, y no

presentan restos de tejido ovárico o de conductos müllerianos. Parecen ser, por ello, distintos
de los pacientes con trastorno ovotesticular del desarrollo sexual. Pueden presentarse
testículos no descendidos e hipospadias en una minoría de pacientes. En prácticamente todos
los casos existe infertilidad y las características histológicas de los testículos son
fundamentalmente las mismas que en el síndrome de Klinefelter. Los pacientes con el
trastorno generalmente buscan atención médica en la vida adulta por hipogonadismo,
ginecomastia o infertilidad. El hipogonadismo hipergonadotropo se produce como resultado
de la insuficiencia testicular. Se han diagnosticado algunos casos de forma prenatal como
consecuencia de discrepancias entre la ecografía prenatal y los hallazgos del cariotipo.
En un 90% de los varones XX con genitales externos masculinos normales, uno de los
cromosomas X porta el gen SRY (región de determinación del sexo en el cromosoma Y). El
cambio del cromosoma Y al X se produce durante la meiosis paterna, cuando se emparejan los
brazos cortos del par de cromosomas Y y X. Los varones XX heredan un cromosoma X materno
y un cromosoma X paterno que contiene el gen determinante del sexo masculino translocado.
También se han identificado algunos casos de varones 46, XX con translocaciones 9P. La
mayoría de los varones XX que se identifican antes de la pubertad tiene hipospadias o
micropene; este grupo de pacientes puede carecer de secuencias específicas del cromosoma
Y, lo cual sugiere la existencia de otros mecanismos de virilización. Para identificar segmentos
pequeños de ADN del SRY se han empleado las técnicas de hibridación fluorescente in situ y
de cebado in situ. Las alteraciones del fragmento Yp pueden causar fenotipos con ambigüedad
sexual.
 Varones 45, X
En unos pocos pacientes varones reconocidos con cariotipo 45,X, las secuencias Yp se han
translocado a un cromosoma autosómico. En un caso, la región terminal del brazo corto del
cromosoma Y fue translocado a un cromosoma X. En otro, se postuló una translocación
SRY/autosómica. También se ha descrito un varón con cariotipo 45,X y discondrosteosis de
Leri-Weill, pérdida del gen SHOX y translocación de SRY a Xp.
117
 Varones 47, XXX
Un varón japonés con desarrollo escaso del vello púbico, testículos con escroto hipoplásico (4
ml), pene normal y talla normal, ginecomastia y discapacidad intelectual grave tenía un
cariotipo 47, XXX debido a un intercambio anómalo X-Y durante la meiosis paterna y a una no
disyunción X-X durante la meiosis materna.
8. ESTERILIDAD / INFERTILIDAD FEMENINA
En las mujeres se pueden dividir las causas genéticas en anomalías de los cromosomas sexuales, alteraciones de los
genes y otras. En el síndrome de Turner (45X) están implicadas anomalías de los cromosomas sexuales. Esta
afección fue descrita en 1930 en mujeres de baja estatura con disgenesia gonadal, valgo del cúbito y cuello corto.
Dicho síndrome corresponde a varías anomalías de cromosomas X que van desde la deleción de uno de ellos (45X)
a deleciones parciales asociadas con irregularidades en el ciclo menstrual y durante el embarazo (Lippe, 1991). La
incidencia de diferentes tipos de variaciones del cromosoma X es estimada en ~1: 2.000 niños nacidos vivos. Algunas
de las deleciones parciales del cromosoma X incluyen la deleción del brazo corto del cromosoma X que produce el
síndrome de Turner típico y la deleción del brazo largo que causa una amenorrea primaria sin todos los estigmas
del síndrome de Turner. Las deleciones parciales del brazo largo del cromosoma X originan diferentes
manifestaciones clínicas, dependiendo de la región cromosómica involucrada.
Comúnmente esterilidad e infertilidad son considerados sinónimos, es importante resaltar lo siguiente:
 Esterilidad femenina: la unión de óvulo y espermatozoides, es decir, la fecundación, no puede

producirse debido a problemas relacionados con el óvulo. También se entiende como
esterilidad cuando la fecundación ocurre pero el embrión no consigue implantar.
 Infertilidad femenina: aunque se produce la fecundación y se obtiene el embrión resultante de
la fusión, éste no llega a desarrollarse de forma completa por lo que el embarazo no llega a
término. Se produce por tanto el aborto.
En cualquier caso, ambos impiden que la mujer pueda tener un hijo y por tanto, son tratados como
iguales a la hora de hablar de causas, síntomas y tratamientos.
Causas de esterilidad en la mujer
Los problemas de fertilidad en la mujer pueden surgir por alguna o varias de estas alteraciones:
 Problemas en la producción de óvulos
Uno de los problemas por los que no se logra el embarazo puede ser las alteraciones en el ciclo ovulatorio.
Se conoce como factor o causa endocrina porque el ciclo menstrual está regulado por diferentes hormonas
como la GnRH (gonadotropina coriónica humana), la FSH (hormona folículo estimulante), la LH (hormona
luteinizante), la progesterona o el estradiol.
Variaciones en los niveles hormonales puede causar:
o Anovulación o ausencia de ovulación (liberación del óvulo).

o Ovulación en un momento no esperado.
118
o Fallo en la producción ovárica.
En un ciclo regular, sin problemas endocrinos, la ovulación ocurre aproximadamente a mitad de ciclo (día
14), considerando que el día 1 del ciclo es el día en que baja la menstruación. Por tanto, los días de mayor
fertilidad corresponden a los días cercanos a la ovulación, que es cuando el óvulo sale del ovario y espera
la llegada del espermatozoide en las trompas de Falopio.
Si la mujer presenta alguno de los problemas de ovulación anteriormente mencionados, no lograré el

embarazo aun manteniendo relaciones en los días fértiles.
Es importante resaltar que una alteración puntual en el ciclo menstrual no es signo de esterilidad. Se
considera que la mujer es estéril cuando el problema persiste en el tiempo.
La ausencia o alteración de la ovulación lleva generalmente a problemas en la menstruación e incluso a

amenorrea (ausencia de regla). Sin embargo, hay casos en los que las menstruaciones siguen siendo
regulares a pesar de la aparición de problemas hormonales que impiden el embarazo:
o Fallo ovárico oculto: se trata de una insuficiencia ovárico que impide la ovulación.
o Fase lútea insuficiente: tras la ovulación, en la fase lútea del ciclo menstrual, se produce la
liberación de progesterona, cuya principal función es favorecer el desarrollo del endometrio para
permitir la implantación del embrión y con ello el embarazo. Hay situaciones en las que el
endometrio no se desarrolla correctamente debido a la baja producción de progesterona y ello
impide la gestación.
o Síndrome del folículo luteinizado y no roto: el folículo, donde se encuentra el óvulo antes de la
ovulación, sigue su desarrollo hasta la fase lútea a pesar de no haber liberado el ovulo de su interior.
No podrá dar la fecundación puesto que el óvulo no ha salido del ovario.
Algunas causas por las que pueden aparecer problemas hormonales que afecten al sistema endocrino de
regulación ovárica son el estrés, la obesidad, la anorexia, algunos problemas de tiroides, medicación
especial, quimioterapia, radioterapia, factores ambientales.
Los ginecólogos evalúan el desarrollo del ciclo ovárico mediante ecografías y análisis de sangre. Así, se
controlan las concentraciones hormonales y se determina si existe alguna patología a nivel endocrino que
esté impidiendo el embarazo.
 Alteraciones uterinas
Existe dos motivos principales que pueden causar esterilidad en el útero: malformaciones uterinas y
problemas con el endometrio, que es la capa interna del útero en la que se produce la implantación y
anidación del embrión.
Las alteraciones uterinas pueden ser congénitas, es decir, estar presentes desde el nacimiento, o aparecer
posteriormente por la formación de pólipos, miomas o quistes.
Por otra parte, la endometriosis también es causa uterina de infertilidad. Se trata de una enfermedad
causada por la inflamación del tejido endometrial y el crecimiento de éste en lugares fuera de la cavidad
119
uterina. Es una de las principales causas de consulta ginecológica en España y dependiendo del grado de la
enfermedad afecta con distinta gravedad a la fertilidad de la mujer.
 Otras causas de infertilidad
Existen otros factores que afectan a la esterilidad pero se pueden producir en ambos sexos como son:
o La esterilidad de origen desconocido: a pesar de realizar numerosas pruebas tanto en el hombre

como en la mujer, no se detecta ninguna anomalía específica responsable de la infertilidad.
o Esterilidad inmunológica: las causas más comunes de esterilidad inmunológica son la presencia de
anticuerpos antiespermatozoides ya sea por parte de la mujer o del hombre, y el Síndrome
Antifosfolípido, por el que la mujer crea un su organismo un estado de hipercoagulación que impide
el adecuado funcionamiento de la placenta y por tanto lleva al aborto.
o El factor psicológico: las emociones, sensaciones y sentimientos juegan un papel muy importante
en la capacidad reproductiva. No es extraño ver casos de parejas que han necesitado la
reproducción asistida para tener a su primer hijo y sin embargo, el segundo embarazo se produce
de forma natural. Muchos especialistas explican esta situación basándose en la relajación y la
eliminación del estrés que causa la esterilidad.
o Problemas a nivel vaginal: el vaginismo impide la penetración y eyaculación debido a la contracción
de los músculos perivaginales.
o Factor genético: existen alteraciones genéticas y cromosómicas que pueden dificultar o impedir la
concepción y también afectar a la evolución normal del embarazo, causando abortos espontáneos.
 Fertilidad de la mujer según la edad
Al contrario de lo que ocurre e n el hombre, la mujer no produce óvulos de novo sino que nace con una
cantidad finita de óvulos. Desde la pubertad y hasta la menopausia, se producirá la ovulación de gran parte
de ellos y el resto degenerarán en el camino de maduración hacia la ovulación.
El periodo fértil de la mujer abarca aproximadamente desde los 16 a los 30-35 años. A partir de esta edad
y especialmente desde los 40 años, la fertilidad de la mujer desciende progresivamente hasta el completo
agotamiento de la reserva de óvulos en la menopausia.
El estilo de vida actual ha llevado a un retraso de la maternidad hasta edades biológicamente avanzadas.
Por ello, una de las principales causas de esterilidad actuales es la edad de la mujer.
120
9. CASOS CLÍNICOS
9.1 CASO CLÍNICO 1
Pseudohermafroditismo Masculino
Caso clínico publicado en la revista Cubana Pediatría v.79 n.3 Ciudad de la Habana jul.-sep. 2007.
Hospital Pediátrico «Eduardo Agramonte Piña» (Camagüey)
Presentación del caso
Paciente nacido a las 41,3 semanas de

gestación producto de un parto eutócico,
líquido claro, sin sufrimiento fetal agudo (Apgar
9/9). Las mensuraciones estuvieron dentro de
parámetros normales: peso 3750 g; talla 52 cm;
perímetro cefálico 37 cm y perímetro torácico
de 36 cm. Edad materna al embarazo: 26 años.
Historia obstétrica: 5 gestaciones, 2 partos anteriores (una hembra y un varón fenotípicamente sanos),
2 abortos (interrupciones provocadas del embarazo por decisión de la pareja). No se recogen
antecedentes de trastornos genéticos ni de otra índole, tanto por vía materna como paterna. Al revisar
el carné obstétrico se constata que se trató de un embarazo normal, clasificado como de bajo riesgo
obstétrico, con un adecuado seguimiento médico. Todos los exámenes de laboratorio realizados en los
tres trimestres mostraron resultados compatibles con la normalidad.
En el examen dismorfológico realizado al nacimiento se encontraron hallazgos positivos solamente a

nivel de los genitales externos: micropenisomía y engrosamiento a lo largo de la línea media en su cara
ventral, dado por una hiperplasia del rafe desde la base del pene hasta el prepucio, con un orificio
uretral anatómicamente bien situado en el extremo del glande. Por debajo del micropene se
encuentran dos rodetes cutáneos que remedan labios mayores y que al separarlos hacen evidente una
estructura que simula un introito vaginal, o bien unos escrotos bífidos e hipoplásicos (figura).
Exámenes complementarios:
Ultrasonido del hemiabdomen inferior. No se visualiza útero, ovarios ni vagina. Presencia de ambos
testículos en canal inguinal.
o Cromatina sexual en frotis de mucosa oral: 0 % de cuerpos de Barr.

o Cariotipo en sangre periférica con técnicas de bandas G (GTG): 46, XY
Conclusión del caso: Dada la utilidad de conocer los niveles plasmáticos de testosterona y cetoesteroides
en este caso, se remitió al paciente al servicio de endocrinología para cuantificación y posterior
seguimiento. La impresión diagnóstica es de pseudohermafroditismo masculino.
121
9.2 CASO CLÍNICO 2
Síndrome de Turner
Caso clínico publicado en el Boletín médico del Hospital Infantil

de México vol.66 no.5 México sep./oct. 2009.
Paciente femenino con talla baja y estigmas físicos del síndrome

de Turner, que presenta limitación para los movimientos de
rotación del cuello y adopta una posición obligada de inclinación
lateral derecha de su cráneo. El cariotipo mostró un
complemento cromosómico 45, X/46, XX/47, XXX;
radiológicamente se observó fusión de la primera a la quinta
vértebras cervicales y fusión vertebral de la séptima cervical con
la primera torácica.
Conclusión: Pudiera representar el primer caso de síndrome de Turner con esta variedad citogenética
asociada al síndrome de Klippel-Feil.
Presentación del caso
Paciente del sexo femenino de 11 años de edad, originaria y residente de Amatán, Chiapas, México;
producto de la primera gesta, de embarazo normo evolutivo (no se refieren antecedentes
teratogénicos), de término, parto aparentemente normal, atendido en su domicilio por empírica.
Período neonatal sin complicaciones, desconociéndose somatometría al nacimiento. El desarrollo
neurológico en su infancia fue retardado: sedestación a los 10 meses de vida, deambulación a los 18
meses, e inició lenguaje con pronunciación de frases a los tres años. Padres no consanguíneos, madre
de 16 años de edad y padre de 27 años en el momento del nacimiento de la paciente.
A la exploración física se encontró: peso 27 kg (dentro de la percentil 10), talla 101 cm (por debajo de
la percentil 3), por lo que aparenta ser de menor edad, complexión delgada, cráneo con aplanamiento
de occipucio, pestañas con alargamiento no usual, fisuras palpebrales horizontalizadas, frente
estrecha, puente nasal aplanado, pabellones auriculares de implantación baja, rotados hacia atrás,
boca en carpa, paladar alto y ojival, micrognatia. El cuello es corto y ancho, con implantación baja de
pelo en la región posterior del mismo y limitación para los movimientos de rotación del cuello. La niña
adopta una posición obligada de inclinación lateral derecha de su cráneo.
Los estudios de rutina consistentes en biometría hemática, química sanguínea y examen general de
orina resultaron normales
El cultivo de linfocitos de sangre periférica para análisis cromosómico evidenció la existencia de tres
líneas celulares: 45, X/46, XX/47, XXX, en 64, 24 y 12%, respectivamente.
122
Discusión
Uno de cada 400 a 500 recién nacidos vivos presenta anormalidades de los cromosomas sexuales. El
síndrome de Turner se presenta con una incidencia de 1/2 000 a 1/3 000 niñas recién nacidas vivas y
se debe a la ausencia o anomalía de un cromosoma X, dando como consecuencia: talla baja, disgenesia
gonadal y estigmas físicos. En 50% de los casos hay ausencia de todo un
cromosoma X, observándose un complemento cromosómico 45, X,
mientras que el otro 50% presenta múltiples anomalías cromosómicas
como: mosaicismos, deleciones parciales o translocaciones. Dentro de los
mosaicismos más comunes se encuentran 45, X /46 , XX; 45, X/46, XX iq;
y 45, X/46, XY. Se ha descrito la asociación de este síndrome con otras
alteraciones como las enfermedades de origen autoinmune, entre las que
se incluyen: enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,
tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus.
El fenotipo del síndrome de Klippel-Feil tiene una triada que se presenta en menos de 50% de los casos,
caracterizada por implantación baja de cabello, cuello corto y limitación de la movilidad del cuello;
compartiendo estas características con el síndrome de Turner, con excepción de la limitación de la
movilidad del cuello.
El caso que aquí se informa corresponde a una niña de 11 años de edad con un complemento
cromosómico que incluye tres líneas celulares: 45, X/ 46, XX/47, XXX, con manifestaciones clínicas de
síndrome de Turner y con limitación a los movimientos de rotación de la cabeza, por lo que clínica,
citogenética y radiológicamente corresponde a un caso de síndrome de Turner mosaico asociado con
el de Klippel-Feil, correspondiendo posiblemente al primer caso de síndrome de Turner con esta
variedad citogenética asociada al de Klippel-Feil.
123
124
GENÉTICA DE POBLACIONES Y
ENFERMEDADES GENÉTICAS
125
BIOTECNOLOGÍA, ADN RECOMBINANTE Y GENÉTICA MOLECULAR
IDENTIFICACIÓN
FECHA: MAYO DE 2017 FUENTES:
Murray R. Bender D. Botham K. HARPER BIOQUÍMICA ILUSTRADA. 28ª edición. McGrawHill
GRUPO: B Pierce, B. (n.d.). GENÉTICA. 1st ed. Editorial Médica Panamericana. y Lourdes Varela
Los nuevos recursos que se dan para la genética molecular y la secuenciación directa de ADN permiten a los
investigadores hacer preguntas y manipular secuencias genómicas, así como examinar perfiles tanto de ARNm
como de proteínas celulares en el ámbito molecular. El entendimiento de esta tecnología tiene importancia por
varias razones:
 Ofrece un método racional para entender las bases moleculares de diversas enfermedades, por ejemplo la
hipercolesterolemia familiar, la enfermedad de células falciformes, las talasemias, fibrosis quística, distrofia
muscular, así como enfermedades multifactoriales más complejas, como enfermedad vascular, cáncer y
diabetes.
 Es posible producir proteínas de origen humano en abundancia para terapia (por ejemplo, insulina, hormona
de crecimiento activador plasmanógeno hístico)
 Esta tecnología se usa para diagnosticar enfermedades existentes y predecir el riesgo de una enfermedad
dada y la respuesta individual a la farmacoterapia.
 Técnicas especiales han llevado a notorios avances en la medicina forense.
 Es factible idear terapia génica para, en potencia, curar enfermedades causadas por una deficiencia de un
gen único, como la enfermedad de células falciformes, las talasemias, la deficiencia de adenosina
desaminasa y otras.
TECNOLOGÍA DEL ADN RECOMBINANTE
El aislamiento y la manipulación del ADN, incluso unión extremo con extremo terminal de secuencias de fuentes
muy distintas para hacer quiméricas, es la esencia de la investigación del ADN recombinante. Esto incluye varias
técnicas y reactivos únicos.
1. CLONACIÓN DE GENES.
Muchos métodos de ADN recombinante requieren numerosas copias de un fragmento de ADN específico.
Una manera de amplificar un fragmento específico de ADN es colocar el fragmento en una célula bacteriana
y permitir que esta replique el ADN. Este procedimiento se denomina clonación de genes, porque se
producen copias idénticas (clones) del fragmento original de ADN. Por lo general se sigue la siguiente lógica
a nivel clínico y genético:
IDENTIFICAR SELECCIONAR AISLAR LA MOLÉCULA

POBLACIÓN TEJIDO BLANCO
VEHICULIZAR LA MOLÉCULA (VECTOR)
126
La técnica se basa en el hecho en el hecho de que moléculas de ADN quiméricas o híbridas pueden
construirse en vectores de clonación –típicamente plásmidos, fagos o cómisdos bacterianos– que después
se siguen replicando en una célula huésped bajo sus propios sistemas de control. Entonces se podría decir
que:
“Un vector de clonación es una molécula de ADN estable que se replica y a la cual puede unirse un
fragmento de ADN extraño para introducirlo en una célula.”
Un vector de clonación eficaz tiene tres características importantes:

 ORI: Un origen de replicación, que garantiza que el vector se replique
dentro de la célula.
 GEN DE RESISTENCIA: Funciona como marcador seleccionable, que
permite seleccionar o identificar cualquier célula que contenga el
vector.
 POLILYNKER: Uno o más sitios de únicos en los que puede insertarse
un fragmento de ADN. Los sitios de restricción empleados para la
clonación deben ser únicos; si se corta un vector en múltiples sitios
de restricción, se generan varios fragmentos de ADN y volver a
reunirlos en el orden correcto es posible pero sumamente difícil.
Según el propósito, los vectores pueden ser de:

 CLONACIÓN: Por ejemplo, para hacer una librería genética (Genoteca).
 EXPRESIÓN: Por ejemplo para producir insulina.
La diferencia se encontrará en los elementos de la secuencia reguladora que tiene la estructura.
1.1 Vectores plasmídicos

Los plásmidos bacterianos son moléculas de ADN pequeñas, circulares,
dúplex, cuya función natural es conferir resistencia a antibiótico a la célula
huésped. Ellos contienen orígenes de replicación y, por lo tanto, pueden
replicarse en forma independiente del cromosoma bacteriano. Los
plásmidos generalmente usados en la clonación se han construido a partir
de plásmidos bacterianos naturales más grandes y tienen múltiples sitios de
restricción, un sitio de origen de replicación y marcadores seleccionables.
El método más fácil para insertar un gen en un vector plasmídico consiste

en:
1. Cortar el ADN extraño (que contiene el gen) y el plásmido con la misma
enzima de restricción.
Si la enzima de restricción práctica cortes escalonados en el ADN, se
producen extremos cohesivos complementarios en el ADN extraño y
plásmido.
2. Se mezcla ADN y plásmido; algunos de los fragmentos de ADN extraño
se aparearan con los extremos cortados del plásmido.
3. Se utiliza ADN ligasa para sellar las muescas del esqueleto de azúcar-fosfato, lo que crea un
plásmido recombinante que contiene fragmento de ADN extraño.
127
TRANSFORMACIÓN
Cuando se ha colocado un gen dentro de un plásmido, este debe ser introducido en una célula
bacteriana. Por lo general, esta tarea se logra mediante la transformación, en la que las células captan
el ADN del ambiente externo. La transformación se puede hacer por electroporación, biobalística,
reactivos químicos, etc.
EVALUACIÓN DE LA TRANSFORMACIÓN (DETECCIÓN DE PLÁSMIDOS RECOMBINANTES EN LAS CÉLULAS)
Es posible detectar las células que contienen plásmidos recombinantes mediante el uso de los
marcadores seleccionables del plásmido. Los marcadores seleccionables comunes son genes que
confieren resistencia a antibiótico: cualquier célula que contenga un plásmido de este tipo podría vivir
en presencia del antibiótico, que normalmente destruye las células bacterianas.
Una manera común de investigar la presencia de un plásmido recombinante en las células consiste en
1. Utilizar un fragmento del gen lacZ, una pequeña parte del

extremo delantero del gen.
 El gen lacZ parcial contiene una serie de sitios de
restricción únicos en los que es posible insertar y clonar
un fragmento de ADN.
 Las bacterias que realizaran el trabajo de clonación
tendrán características especiales que tornan evidente
la presencia del plásmido recombinante.
 Las bacterias que serán transformadas por el plásmido
son lacZ- y carecen del extremo delantero del gen lacZ
pero contienen su extremo posterior.
 Sin el plásmido las bacterias no pueden sintetizar β-
galactosidasa.
 Si no se ha insertado ADN extraño en el gen lacZ parcial
del plásmido, el extremo delantero del gen (provisto por
el plásmido) y el extremo posterior del gen (provisto por
la bacteria) actúan juntos dentro de la célula bacteriana
para producir β-galactosidasa.
2. Si el ADN extraño se inserta de manera exitosa en el sitio de
restricción, altera el extremo delantero del gen lacZ y no se
produce β-galactosidasa.
 Por lo general, el plásmido también contiene un
marcador seleccionable, que puede ser un gen que confiere resistencia a un antibiótico,
como ampicilina.
 Las bacterias lacZ- son transformadas por los plásmidos y sembradas en medio que
contiene ampicilina. Solo sobrevivirán y crecerán las células que han sido transformadas
en forma exitosa y que contienen un plásmido con el gen de resistencia a ampicilina.
 Algunas de estas células contienen un plásmido intacto, mientras que otras contienen un
plásmido recombinante.
128

El medio también contiene la sustancia química X-gal, que produce una sustancia azul
cuando es degradada.
 Las células bacterianas con un plásmido intacto (sin un fragmento insertado) tienen un gen
lacZ funcional (el extremo delantero del gen provisto por el plásmido y el extremo posterior
provisto por las bacterias).
3. Estas bacterias pueden sintetizar β-galactosidasa, que degrada X-gal y torna azul a las bacterias.
4. En cambio, las células bacterianas con un gen recombinante tiene el extremo delantero del gen de
β-galactosidasa alterado por el ADN insertado; no sintetizan β-galactosidasa y permanecen
blancas.
 Así el color de la colonia bacteriana permite determinar con rapidez si la célula contiene
un plásmido recombinante o intacto.
 Una vez identificadas las células con el plásmido recombinante, se puede hacer que estas
crezcan en grandes números y repliquen el fragmento de ADN insertado.
RESUMEN
Si se necesita producir insulina, se siguen los siguientes

pasos:
1. Aislar el gen de la insulina.

2. Seleccionar el vector.
3. Maquinaria donde su reproducción.
4. Selección de los clones recombinantes.
5. Aislación y crecimiento de los clones transformados.
6. Separación de la insulina. Pueden existir señales
(Poliadenilación) y promotores que inviten a la transcripción del gen.
a. Obtención de la biomasa (Centrifugación).
b. Extraer proteínas.
c. Purificación.
Las ventajas de un vector están dados por su contenido.
1.2 Otros vectores:

 Los fagos (virus de bacterias) por lo general tienen moléculas de ADN lineales en las que puede
insertarse DNA extraño en varios sitios de enzima de restricción. El ADN quimérico se recolecta
luego de que el fago procede por su ciclo lítico y produce partículas de fago infecciosas,
maduras. Una ventaja importante de los vectores fago es que mientras que los plásmidos
aceptan fragmentos de ADN de alrededor de 6 a 10 kb de largo, los fagos pueden aceptar
fragmentos de DNA de 10 a 20 kb de largo, limitación impuesta por la cantidad de DNA que
puede aglomerarse en la cabeza del fago durante la propagación del virus.
 Fragmentos de mayor tamaño de DNA se pueden clonar en cósmidos, que combinan las
mejores características de los plásmidos y los fagos. Los cósmidos son plásmidos que contienen
las secuencias de ADN, denominadas sitios cos, necesarias para aglomerar ADN del
bacteriófago lambda hacia la partícula fago. Estos vectores crecen en la forma de plásmido en
bacterias, pero dado que se ha eliminado gran parte del ADN lambda innecesario, puede
aglomerarse más ADN quimérico en la cabeza de la partícula. Con cierta frecuencia los
cósmidos portan insertos e E. coli. Estos vectores aceptarán y propagarán insertos de ADN de
129
varios cientos de kilobases o más, y en su mayor parte han reemplazado a los vectores
plásmido, fago y cósmido para algunas aplicaciones de clonación y mapeo de gen eucariótico.
de DNA quimérico que tienen 35 a 50 kb de largo.
 Pueden incorporarse fragmentos de ADN de tamaño aun mayor hacia cromosoma artificial
bacteriano (BAC), cromosoma artificial de levadura (YAC), o vectores basados en P1 (PAC) de
bacteriófago.
2. ELECTROTRANSFERENCIA E HIBRIDACIÓN
La hibridación se da en dos momentos, una primera etapa, de
transferencia y una segunda etapa, de hibridación propiamente dicha.
La visualización de un fragmento de DNA o RNA específico entre los
muchos miles de moléculas “contaminantes” en una muestra
compleja requiere la convergencia de diversas técnicas, denominadas
en conjunto electrotransferencia. Southern (ADN), Northern (ARN) y
Western (proteína). (El primero se denomina en honor a quien ideó la
técnica [Edward Southern], y los otros nombres empezaron como jerga
de laboratorio, pero ahora son términos aceptados.) En Southern la
membrana es de nitrocelulosa por lo general.
 Estos procedimientos son útiles para determinar cuántas
copias de un gen hay en un tejido dado, o si hay alguna
alteración gruesa en un gen (deleciones, inserciones o
reordenamientos) porque el paso de electroforesis que
constituye un requisito separa las moléculas con base en el
tamaño.
 A veces, si una base específica se cambia y un sitio de
restricción se altera, estos procedimientos pueden detectar
una mutación puntual.
 Las técnicas de electrotransferencia Northern y Western
(Membrana de nylon) se usan para medir y cuantificar
moléculas de RNA y proteínas específicas, respectivamente.
 Una cuarta técnica de hibridación, la electrotransferencia
Southwestern, examina interacciones entre proteína y ADN
(que no se muestran). En este método, las proteínas se
separan por medio de electroforesis, se electrotransfieren a
una membrana, se renaturalizan, y son analizadas para buscar
una interacción con una secuencia particular mediante
incubación con una sonda de ácido nucleico marcada específicamente.
130
2.1 HIBRIDACIÓN DE PLACA.
La colonia o hibridación de placa es el método por medio del cual clonas específicas se identifican y
purifican.
 Las bacterias se cultivan como colonias en una placa de agar, y son cubiertas con un papel filtro
de nitrocelulosa orientado.
 Las células de cada colonia se pegan al filtro y se fijan de manera permanente al mismo
mediante calor o rayos UV, que con tratamiento con NaOH también lisa las células y
desnaturaliza el DNA de manera que está disponible para hibridarlo con la sonda. Se añade una
sonda radiactiva al filtro y (después de lavado) el complejo híbrido se localiza por medio de
exposición del filtro a una película de rayos X o una pantalla de imágenes.
 Al hacer coincidir la mancha sobre la autorradiografía (placa de rayos X expuesta y revelada)
con una colonia, esta última se puede recoger de la placa. Se usa una estrategia similar para
identificar fragmentos en bibliotecas de fago.
 Rondas sucesivas de este procedimiento dan por resultado un aislado clonal (una colonia de
bacterias) o una placa de fago individual que contiene una inserción de ADN única.
 Todos los procesos de hibridación que se comentan en esta sección dependen de las
propiedades de formación de pares de bases específicas de cadenas de ácido nucleico
complementarias antes descritas.
 Las coincidencias perfectas se hibridan con facilidad y soportan temperaturas altas en las
reacciones de hibridación y lavado.
 También se forman complejos específicos en presencia de concentraciones bajas de sal. Las
coincidencias menos que perfectas no toleran estas condiciones difíciles (es decir,
temperaturas altas y concentraciones bajas de sal); de este modo, la hibridación nunca ocurre
o queda alterada durante el paso de lavado.
 Las familias de genes, en las cuales hay cierto grado de homología, pueden detectarse al variar
lo riguroso de los pasos de hibridación y lavado.
 Con este método también pueden hacerse comparaciones de un gen dado a través de especies.
Se han ideado condiciones de hibridación capaces de detectar sólo un error de
emparejamiento de par de base (bp) único entre la sonda y el blanco.
3. ADN RECOMBINANTE SE USA EN EL ANÁLISIS MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD.
3.1 Variación de gen normales:

Hay una variación normal de la secuencia de ADN, de la misma manera que ocurre en otros aspectos
más obvios de la estructura del ser humano. Las variaciones de la secuencia de DNA, polimorfismos,
ocurren aproximadamente una vez cada 500 a 1 000 nucleótidos. Una comparación reciente de la
secuencia de nucleótido del genoma de James Watson, el codescubridor de la estructura del DNA,
identificó alrededor de 3 300 000 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en comparación con el
genoma de referencia humano secuenciado inicialmente “estándar”.
Despierta interés que más de 80% de los SNP encontrados en el DNA de Watson ya se había identificado
en otros individuos.
También hay deleciones genómicas e inserciones de DNA (es decir, variaciones del número de copias;
CNV), así como sustituciones de base única. En personas sanas, estas alteraciones obviamente suceden
en regiones no codificadoras del DNA o en sitios que no se traducen en un cambio de la función de la
131
proteína codificada. Este polimorfismo hereditario de la estructura del DNA puede relacionarse con
ciertas enfermedades dentro de una familia grande, y puede emplearse para buscar el gen específico
afectado, como se ilustra a continuación. También puede usarse en diversas aplicaciones en medicina
forense.
3.2 Variación que dan por resultado una enfermedad:

La genética clásica enseñaba que casi todas las enfermedades genéticas se debían a mutaciones
puntuales que originaban una proteína alterada. Esto todavía puede ser cierto, pero si con la lectura
de capítulos previos se predijo que la enfermedad genética podía producirse por alteración de
cualquiera de los pasos que van desde la replicación, pasando por transcripción, hasta
procesamiento/transporte de RNA y síntesis de proteína, se habría hecho una evaluación apropiada.
Este punto se ilustra de nuevo muy bien por medio del examen del gen que codifica para la globina β;
dicho gen está ubicado en una agrupación en el cromosoma 11, y en la se ilustra una versión expandida
del gen. La producción defectuosa de globina β causa diversas enfermedades, y se debe a muchas
lesiones diferentes en el gen que codifica para la globina β y alrededor del mismo.
3.3 Mutaciones puntuales

El ejemplo clásico es la enfermedad de células falciformes, que se produce por mutación de una base
única de las 3 × 109 en el genoma, una sustitución de T a A en el DNA, que a su vez suscita un cambio
de A a U en el mRNA que corresponde al sexto codón del gen que codifica para la globina β. El codón
alterado específico para un aminoácido diferente (valina en lugar de ácido glutámico), y esto produce
una anormalidad estructural de la molécula de globina β. Otras mutaciones puntuales en el gen que
codifica para la globina β y alrededor del mismo ocasionan menor producción o, en algunos casos,
producción nula, de globina β; la talasemia β es el resultado de estas mutaciones. (Las talasemias se
caracterizan por defectos de la síntesis de subunidades de hemoglobina y, de este modo, sobreviene
talasemia β cuando hay producción insuficiente de globina β.) normal (y, por ende, una proteína
normal) han quedado implicadas como una causa de talasemia β.
3.4 Deleciones y reordenamiento de ADN.

Estudios de bacterias, virus, levaduras, moscas de la fruta, y ahora seres humanos, muestran que
fragmentos de DNA pueden moverse de un lugar a otro dentro de un genoma. La deleción de un
fragmento de DNA crucial, el reordenamiento de ADN dentro de un gen, o la inserción o amplificación
de un fragmento de DNA dentro de una región codificadora o reguladora, pueden causar cambios de
la expresión de gen que dan por resultado enfermedad. De nuevo, un análisis molecular de las
talasemias produce muchos ejemplos de estos procesos —en especial deleciones— como causas de
enfermedad. Las agrupaciones del gen que codifica para globina parecen tener propensión particular
a esta lesión. Las deleciones en la agrupación de globina α, localizada en el cromosoma 16, suscitan
talasemia α. Hay una fuerte asociación étnica para muchas de estas deleciones, de manera que los
habitantes del norte de Europa, los filipinos, los sujetos de raza negra, y los pueblos del Mediterráneo
tienen diferentes lesiones que producen falta de hemoglobina A y talasemia α.
Podría hacerse un análisis similar para varias otras enfermedades. Las mutaciones puntuales por lo
general se definen mediante secuenciación del gen en cuestión, aunque en ocasiones, si la mutación
destruye o crea un sitio de enzima de restricción, la técnica de análisis de fragmento de restricción
puede emplearse para identificar con exactitud la lesión. Las deleciones o inserciones de DNA de más
132
de 50 bp a menudo se pueden detectar por medio del procedimiento de electrotransferencia Southern,
mientras que los análisis basados en PCR pueden detectar cambios mucho más pequeños en la
estructura del DNA.
3.5 Análisis de ascendencia.

La enfermedad de células falciformes proporciona una vez más un excelente ejemplo de cómo la
tecnología de DNA recombinante puede aplicarse al estudio de la enfermedad en seres humanos. La
sustitución de T por A en la cadena plantilla de DNA en el gen que codifica para la globina β cambia la
secuencia en la región que corresponde al sexto codón desde:
C C T G A G G Cadena codificadora
G G A C t C C Cadena plantilla
Hacia C C T G T G G Cadena codificadora

G G A C a C C Cadena plantilla
y destruye un sitio de reconocimiento para la enzima de restricción MstII (CCTNAGG; denotada por las
flechas verticales pequeñas; cuadro 39-1). Otros sitios de MstII 5′ y 3′ desde este sitio no quedan
afectados y, así, se cortarán. Por consiguiente, la incubación de ADN de sujetos normales (AA),
heterocigotos (AS) y homocigotos (SS) ocasiona tres modelos diferentes en la electrotransferencia
Southern. Esto ilustra de qué modo puede establecerse la ascendencia de ADN usando los principios
que se comentan en este capítulo. El análisis de la ascendencia se ha aplicado a diversas enfermedades
genéticas, y es más útil en las que se producen por deleciones e inserciones o los más raros casos en
los cuales hay afección de un sitio de división de endonucleasa de restricción, como en el ejemplo aquí
citado. Esos estudios ahora se facilitan gracias a la reacción de PCR, que amplifica y, por tanto,
proporciona suficiente ADN para análisis a partir de sólo algunas células nucleadas.
3.6 Diagnóstico prenatal.

Si se entiende la lesión genética, y se dispone de una sonda específica, es posible el diagnóstico
prenatal. El DNA de células recolectadas a partir de una cantidad tan pequeña como 10 ml de líquido
amniótico (o por medio de biopsia de vellosidades coriónicas) puede analizarse mediante
electrotransferencia Southern. Un feto con el modelo de restricción AA no tiene enfermedad de células
falciformes ni es un portador. Un feto con el modelo SS presentará la enfermedad. Ahora se dispone
de sondas para este tipo de análisis de muchas enfermedades genéticas.
3.7 Secuenciación directa de DNA genómico

Como se mencionó, avances recientes en la tecnología de secuenciación de ADN, las denominadas
plataformas de secuenciación de próxima generación (NGS), han reducido de modo notorio el costo de
secuenciación de DNA por cada base. La secuencia inicial del genoma humano costó alrededor de 350
000 000 dólares; se estima que el costo de secuenciar el mismo genoma humano diploide de 3 × 109
bp usando las nuevas plataformas de NGS es <0.03% del original. Esta notoria disminución del costo
ha estimulado diversas iniciativas internacionales para secuenciar los genomas enteros de miles de
individuos de diversos trasfondos raciales y étnicos con el objeto de determinar la magnitud verdadera
de polimorfismos de ADN/genoma presentes dentro de la población. La abundante información
133
genética resultante y el costo siempre decreciente de la secuenciación de ADN genómico están
incrementando de manera notoria la capacidad para diagnosticar y, finalmente, tratar, enfermedad en
seres humanos. Obviamente, cuando la secuenciación del genoma personal se haga común, habrá
cambios notorios en la práctica de la medicina, porque finalmente se harán terapias a la medida para
la conformación genética exacta de cada individuo.
3.8 Terapia génica y biología de células madres

Las enfermedades causadas por deficiencia de un producto de gen único se prestan en teoría a terapia
de reemplazo. La estrategia es clonar una copia normal del gen relevante (p. ej., el gen que codifica
para la adenosina desaminasa) hacia un vector que será captado e incorporado con facilidad hacia el
genoma de una célula huésped. Células precursoras de la médula ósea están bajo investigación con
este propósito, porque probablemente se volverán a asentar en la médula y se replicarán ahí. El gen
introducido empezaría a dirigir la expresión de su producto proteínico, lo cual corregiría la deficiencia
en la célula huésped.
Como una alternativa para “reemplazar” genes defectuosos para curar enfermedad en seres humanos,
muchos científicos están investigando la viabilidad de identificar y caracterizar células madre
pluripotenciales, que tienen la capacidad para diferenciarse hacia cualquier tipo de célula en el cuerpo.
Resultados recientes en este campo han mostrado que las células somáticas del ser humano adulto
pueden convertirse con facilidad en células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) evidentes por
medio de transfección con cADN que codifican para un puñado de factores de transcripción de unión
a DNA. Estos avances y otros nuevos en los campos de la terapia génica y la biología de células madre
prometen interesantes y nuevas terapias potenciales para curar enfermedades de seres humanos.
3.9 Animales transgénicos

La terapia de reemplazo de gen de células somáticas antes descrita obviamente no se transmitiría hacia
la descendencia. Se han ideado otras estrategias para alterar líneas de células germinales, pero sólo se
han probado en animales de experimentación. Un cierto porcentaje de genes inyectados hacia un óvulo
fecundado de ratón se incorporará hacia el genoma y se hallará en células tanto somáticas como
germinales. Se han establecido cientos de animales transgénicos, y éstos son útiles para análisis de
efectos específicos para tejido sobre la expresión de gen, y efectos de producción excesiva de
productos de gen (p. ej., los del gen que codifica para hormona de crecimiento u oncogenes) y en el
descubrimiento de genes involucrados en el desarrollo, proceso que hasta ahora ha sido difícil de
estudiar. El método transgénico se ha usado para corregir una deficiencia genética en ratones. Óvulos
fecundados obtenidos a partir de ratones con hipogonadismo genético se inyectaron con DNA que
contenía la secuencia codificadora para la proteína precursora de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). Este gen se expresó y reguló normalmente en el hipotálamo de un cierto
número de los ratones resultantes, y estos animales fueron normales en todos los aspectos.
Su descendencia tampoco mostró datos de deficiencia de GnRH; por ende, ésta es evidencia de
expresión del transgén en células somáticas, y de su mantenimiento en células germinales.
134
GENÉTICA POBLACIONAL
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLES: ANDRES JULIAN SALCEDO y LUIS JORGE VERGARA SEMESTRE: III ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: JUNIO DE 2017
FUENTE: Pierce, B. (n.d.). GENÉTICA. 1st ed. Editorial Médica Panamericana.
GRUPO: B
En genética, población se define como un grupo endogámico de individuos que se reproducen sexualmente y tienen
un conjunto de genes comunes, un conjunto génico o acervo.
Pero antes de entrar en materia y para entender la genética de poblaciones, se hace necesario aclarar conceptos y
poner en contexto diversos puntos específicos de la genética cuantitativa que se expondrán a continuación.
Todos reconocemos un parecido familiar: hablamos sobre la herencia de la altura de nuestro padre o de la
inteligencia de nuestra madre. Cuando los genes influyen en la variación de una característica, los individuos
relacionados se asemejan más que los individuos no relacionados. Los individuos estrechamente relacionados
(como los hermanos) se asemejarán más que los individuos lejanamente relacionados (como los primos). Por
consiguiente, la comparación de individuos con diferentes grados de parentesco brinda información acerca de la
magnitud de la influencia de los genes sobre una característica.
 Características cualitativas o discontinuas: Son las que poseen solo algunos fenotipos distinguibles; estas
características son los tipos estudiados por Medel y han sido el centro de la atención hasta el momento.
 Características cuantitativas o cualitativas: Son las que varían de manera continua a lo largo de una escala
de medición con muchos fenotipos superpuestos. También nombradas cuantitativas porque el fenotipo de
un individuo debe ser descrito utilizando una medida cuantitativa. Pueden incluir la altura, el peso y la
presión arterial en los seres humanos. Este tipo de características derivan de dos fenómenos:
o Poligénicas: Es decir que están influidas por muchos loci. Si participan muchos loci, existen muchos
genotipos posibles, cada uno capaz de producir un fenotipo ligeramente diferente.
o Factores ambientales: Aparecen cuando los factores ambientales afectan el fenotipo.
o Multifactoriales: Son las características que más varían en forma continua, se identifica por tener
el carácter poligénico y además se encuentran influidas por factores ambientales.
Relación genotipo – fenotipo.
En muchas características cualitativas existe una relación directa entre el genotipo y el fenotipo. Cada genotipo
genera un único fenotipo y la mayoría de los fenotipos son codificados por un único genotipo. La dominancia y la
epistasis pueden permitir que dos o tres genotipos generen el mismo fenotipo, mientras que la relación entre ellos
sigue siendo relativamente simple. Esta relación simple entre genotipo y fenotipo permitió que Mendel descifrara
las reglas básicas de la herencia y hoy también permite predecir los resultados de los cruzamientos genéticos así
como asignar los genotipos a los individuos.
En el caso de las características cuantitativas la relación entre el genotipo y el fenotipo por lo general es más
compleja. Si la característica es poligénica existen muchos genotipos posibles, varios de los cuales pueden producir
el mismo fenotipo.
Por ejemplo: Consideremos una planta cuya altura está determinada por tres loci (A, B y C) cada uno con dos alelos.
Supongamos que un alelo de cada locus (A+, B+ y C+) codifica una hormona vegetal que determina que la planta
135
crezca 1 cm por encima de la altura básica de 10 cm. El otro alelo de cada locus (A-, B- y C-) no codifica ninguna
hormona vegetal y por consiguiente no contribuye al aumento de la altura. Si consideramos únicamente los dos
alelos de un solo locus existen tres genotipos posibles {A+A+, A+A- y A-A-). Si se tienen en cuenta los tres loci habrá
un total de 33 = 27 genotipos multilocus posibles. Aunque existan 27 genotipos posibles, producen solo siete
fenotipos (10 cm, 11 cm, 12 cm, 13 cm, 14 cm, 15 cm y 16 cm de altura). Algunos de los genotipos producen el
mismo fenotipo por ejemplo, todos los genotipos A+A- B- B- C-C-, A-A- B+ B- C-C- y A-A- B-B- C+C-, poseen una sola
copia del gen que codifica la hormona vegetal. Estos genotipos producen una sola dosis de la hormona y una planta
de 1 1 cm de altura. Aun en este ejemplo simple de solo tres loci la relación
entre el genotipo y el fenotipo es muy compleja. Cuanto mayor sea el número
de loci que codifican una misma característica mayor será la complejidad.
La influencia del ambiente sobre una característica también puede

complicar la relación entre el genotipo y el fenotipo. Debido a los efectos
ambientales un mismo genotipo puede producir un rango de fenotipos
posibles. Los rangos fenotípicos de distintos genotipos pueden superponerse,
y determinar que sea difícil saber si la diferencia fenotípica de dos individuos
se debe a diferencias genéticas o ambientales.
“La relación simple entre genotipo y fenotipo que se observa en la mayoría de las características cualitativas
(discontinuas) está ausente en las características cuantitativas (continuas) y resulta imposible asignarle un
genotipo a un individuo sobre la base de su fenotipo solamente.”
Heredabilidad
Es la proporción de la variación fenotípica total que se debe a diferencias genéticas y es que además de ser
poligénicas, las características cuantitativas con frecuencia son influidas por factores ambientales. A menudo es útil
saber cuánto de la variación de una característica cuantitativa se debe a diferencias genéticas y cuánto a diferencias
del ambiente.
“La heredabilidad en sentido amplio es la proporción de la varianza fenotípica que se debe a la varianza genética.
La heredabilidad en sentido restringido es la proporción de la varianza fenotípica que se debe a la varianza genética
aditiva”
A pesar de su importancia la heredabilidad en general se interpreta de manera incorrecta. La heredabilidad no

provee información acerca de los genes de los individuos ni sobre los factores ambientales que controlan el
desarrollo de una característica y no dice nada acerca de la naturaleza de las diferencias entre los grupos:
 La heredabilidad no indica el grado de determinación genética de una característica: La heredabilidad es la

proporción de la varianza fenotípica que se debe a la varianza genética; no dice nada acerca del grado de
determinación genética de una característica. La heredabilidad solo indica el grado de variación de una
característica determinado por los genes. La determinación de una característica y la determinación de la
variación de una característica son dos cosas muy diferentes. La heredabilidad no indica nada acerca de si
los genes controlan el desarrollo de una característica; solo provee información sobre las causas de la
variación de una característica dentro de un grupo definido.
 Un individuo no tiene heredabilidad: La heredabilidad en sentido amplio y la heredabilidad en sentido

restringido son valores estadísticos basados en las varianzas genéticas y fenotípicas que se encuentran en
136
un grupo de individuos. Es imposible calcular la heredabilidad de un individuo y no tiene sentido hablar de
la heredabilidad de un individuo específico.
 No existe la heredabilidad universal de una característica: El valor de la heredabilidad de una cáracterística

es específico de una población determinada en un ambiente particular. La varianza genética depende de
qué genes estén presentes, algo que generalmente difiere entre las poblaciones.
 Aun cuando la heredabilidad sea alta, los factores ambientales pueden influir en una característica. Que la
heredabilidad sea alta no significa que los factores ambientales no puedan influir en la expresión de una
característica. Una heredabilidad alta solo indica que la variación ambiental a la que está expuesta la
población actualmente no es responsable de la variación en la característica. La ausencia de variación
ambiental en una característica no significa que la característica no responda a cambio en el ambiente.
 La heredabilidad no indica nada acerca de la naturaleza de las diferencias poblacionales en una característica.
Un error conceptual común acerca de la heredabilidad consiste en suponer que provee información sobre
las diferencias poblacionales en una característica. La heredabilidad es específica de una población
determinada en un ambiente determinado de modo que no puede utilizarse para extraer conclusiones
acerca del motivo por el cual las poblaciones difieren con respecto a una característica.
Expresividad variable: Aparece cuándo un genotipo se expresa en un grado diferente entre individuos que presentan
el mismo genotipo. Por ejemplo, individuos con el mismo alelo en un gen implicado en un carácter cuantitativo,
como la altura, pueden tener diferencias considerables (algunos son más altos que otros), haciendo la predicción
del fenotipo asociado a un único genotipo difícil.
Penetrantica incompleta: e llama así a la peculiaridad que tienen algunos genes de no expresarse en el fenotipo
pese a estar presentes en el genotipo, es decir no todos los que presenten un fenotipo, es debido a un genotipo
específico para una especie, pues depende de la población, la relación que exista entre genotipo y fenotipo.
Desequilibrio de ligamiento: Es propiedad de algunos genes de las poblaciones genéticas de no segregar de forma
independiente, esto es, poseen una frecuencia de recombinación menor del 50%. Esto suele deberse a que los dos
loci implicados se encuentran en el mismo cromosoma, lo que imposibilita su transferencia a la progenie de manera
aleatoria con la separación de los cromosomas en anafase.
Ahora, ya, en contexto, ingresamos de lleno al tema de genética de población diciendo: Una población evoluciona
mediante cambios de su conjunto génico; por lo tanto la genética poblacional es también el estudio de la evolución.
1. Cálculo de las frecuencias genotípicas.

Una frecuencia es solo una proporción o un porcentaje, expresado en general como una fracción decimal.
Para calculas una frecuencia genotípica, solo se suma el número de individuos que poseen el genotipo y lo
dividimos por el número total de individuos de la muestra (N). Para un locus con tres genotipos, AA, Aa y
aa, la frecuencia (f) de cada genotipo es:
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐴𝐴
𝑓(𝐴𝐴) =
𝑁
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝐴𝑎
𝑓(𝐴𝑎) =
𝑁
137
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠 𝑎𝑎
𝑓(𝑎𝑎) =
𝑁
La suma de todas las frecuencias genotípicas siempre es igual a 1.
2. Cálculo de las frecuencias alélicas.

El conjunto génico de una población también puede describirse en términos de frecuencias alélicas.
Siempre hay menos alelos que genotipos, de manera que es posible describir el conjunto génico de una
población en menos términos cuando se utilizan frecuencias alélicas. Las frecuencias alélicas pueden
describirse:
2.1 A partir de los NÚMEROS de los genotipos, y para calcularlo se cuenta la cantidad de copias de un alelo
particular presente en una muestra y la dividimos por el número total de alelos de la muestra:
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑝𝑖𝑎𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜

𝑓𝑟𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒 𝑢𝑛 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜 =
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑝𝑖𝑎𝑠 𝑑𝑒 𝑡𝑜𝑑𝑜𝑠 𝑙𝑜𝑠 𝑎𝑙𝑒𝑙𝑜𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑙𝑜𝑐𝑢𝑠
Para un locus con solo dos alelos (A y a), las frecuencias de los alelos suelen representarse con los
símbolos p y q, y pueden calcularse de la a siguiente manera:
2𝑛𝐴𝐴 + 𝑛𝐴𝑎
𝑝 = 𝑓(𝐴) =
2𝑁
2𝑛𝑎𝑎 + 𝑛𝐴𝑎
𝑝 = 𝑓(𝑎) =
2𝑁
Donde aAA, nAa y nAa representan los números de individuos AA, Aa y aa.
N representa el número total de individuos de la muestra.
Para obtener el número de copias del alelo en el numerador de la ecuación, sumamos el doble del
número de homocigotos (porque cada uno tiene dos copias del alelo cuya frecuencia se está calculando)
al número de heterocigotos (porque cada uno tiene una única copia del alelo).
Dividimos por 2N porque cada individuo diploide tiene dos alelos en un locus. La suma de las
frecuencias alélicas siempre es igual a 1 (p + q = 1); de modo que después de obtener p, q puede
determinarse por la sustracción: q = 1 - p.
2.2 A partir de las frecuencias genotípicas:

Alternativamente, las frecuencias alélicas pueden calcularse a partir de las frecuencias genotípicas. Esto
es útil si ya se han calculado las frecuencias genotípicas y no se dispone de los números de los diferentes
genotipos.
Para calcular una frecuencia alélica partir de frecuencias genotípicas, sumamos la frecuencia del
homocigoto para cada alelo a la mitad de la frecuencia del heterocigoto (porque la mitad de los alelos
del heterocigoto es de cada tipo):
138
1
𝑝 = 𝑓(𝐴) = 𝑓(𝐴𝐴) + 𝑓(𝐴𝑎)
2
1
𝑝 = 𝑓(𝑎) = 𝑓(𝑎𝑎) + 𝑓(𝐴𝑎)
2
3. Ley de Hardy – Weinberg

El objetivo principal de la genética poblacional es comprender los procesos que forman el conjunto génico
de una población. La ley es un modelo matemático que evalúa el efecto de la reproducción en las
frecuencias genotípicas y alélicas de una población. Respondiendo a las preguntas:
 ¿Cómo influye la segregación de alelos en la formación de gametos y la combinación de alelos en
la fertilización sobre el conjunto génico?
 ¿Qué efectos tienen la reproducción y los principios mendelianos sobre las frecuencias genotípicas
y alélicas?
Para un locus autosómico con dos alelos, la ley de Hardy-Weinberg puede ser establecida de la siguiente
manera:
 Supuestos:
o POBLACIÓN GRANDE:
o APAREADA AL AZAR: Suponga que en una población se presentan tres genotipos en las
siguientes proporciones: f(AA) = 0.6, f(Aa) = 0.3 y f(aa) = 0.1. Con el apareamiento al azar,
la frecuencia de apareamiento entre dos homocigotos AA (AA x AA) será igual a la
multiplicación de sus frecuencias: 0,6 x 0,6 = 0,36, mientras que la frecuencia del
apareamiento entre dos homocigotos aa {aa x aa) solo será 0,1 x 0,1 = 0,01.
o NO AFECTADA POR MUTACIÓN, MIGRACIÓN ni SELECCIÓN NATURAL: Si bien en toda
población aparecen mutaciones, su tasa es tan baja que tiene poco efecto en las
predicciones de la ley de Hardy-Weinberg (aunque puede formar en gran medida
frecuencias alélicas a lo largo de períodos de tiempo prolongados cuando no hay otras
fuerzas en acción). Pese a que la selección natural y la migración son factores significativos
en las poblaciones reales se debe recordar que el propósito de la ley de Hardy-Weinberg
consiste en examinar solo el efecto de la reproducción en el conjunto génico.
Si se cumplen estas características se pueden hacer dos predicciones
 Predicción 1: Las frecuencias alélicas de una población no cambian.

 Predicción 2: Las frecuencias genotípicas se estabilzan (no cambiarán) después de una generación
en las proporciones p2 (la frecuencia de AA), 2pq (la frecuencia de Aa) y q2 (la frecuencia de aa),
donde p iguala la frecuencia del alelo A y q iguala la frecuencia del alelo a.
Los supuestos de la ley de Hardy-Weinberg se aplican a un locus individual. Ninguna población real se
aparea al azar para todos los rasgos; ni hay una población completamente libre de la selección natural
para todos los rasgos. Sin embargo, la ley de Hardy-Weinberg no requiere el apareamiento aleatorio ni
la ausencia de selección, migración y mutación para todos los rasgos; requiere estas condiciones solo
para el locus en consideración. Una población puede hallarse en equilibrio de Hardy-Weinberg para un
locus pero no para otros.
139
La ley de Hardy – Winberg indica:
 Cuando se cumplen los supuestos, la reproducción sola no altera las frecuencias alélicas ni
genotípicas y las frecuencias alélicas determinan las frecuencias de los genotipos, por esta razón
se afirma que la reproducción por sí sola no induce a la evolución, porque la evolución requiere de
cambios en las frecuencias alélicas.
 Cuando una población está en equilibrio de
Hardy-Weinberg las frecuencias genotípicas son
determinadas por las frecuencias alélicas. En el
caso va un locus con dos alelos la frecuencia del
heterocigoto es mucho mayor cuando las
frecuencias alélicas se encuentra entre 0,33 y
0,66 y alcanza un máximo cuando las
frecuencias alélicas son cada 0,5. Asimismo, la
frecuencia heterocigótica nunca excede 0,5
cuando la población se halla en equilibrio de
Hardy-Weinberg. Además, cuando la
frecuencia de un alelo es baja, los homocigotos
para ese alelo serán raros y la mayoría de las
copias de un alelo raro estará presente en los
heterocigotos. Como se desprende de la imagen, cuando la frecuencia del alelo a es 0,2, la
frecuencia del homocigoto aa es solo 0,04 (q2), pero la frecuencia de los heterocigotos Aa es 0,32
(2pq), el 80% de los alelos a está en los heterocigotos.
 Una sola generación de apareamiento aleatorio produce las frecuencias de equilibrio de p2, 2pq y
q2. El hecho de que los genotipos estén en las proporciones de Hardy-Weinberg no demuestra que
la población se encuentra libre de selección natural, mutación y migración: solo significa que estas
fuerzas no han actuado desde que tuvo lugar el último apareamiento aleatorio.
La afirmación de que las frecuencias genotípicas se estabilizan después de una generación significa que
pueden cambiar en la primera generación después del apareamiento aleatorio debido a que se requiere
una generación de apareamiento al azar para producir proporciones de Hardy-Weinberg de los genotipos.
Cuando los genotipos están en las proporciones esperadas de p2, 2pq y q2, se dice que la población se
encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg.
4. Aplicación de la Ley Hardy – Weinberg.

Para determinar si los genotipos de una población están en equilibrio de Hardy-Weinberg las proporciones
genotípicas esperadas en la ley de Hardy-Weinberg deben compararse con las frecuencias genotípicas
observadas. Para comprobarlo, primero calculamos las frecuencias alélicas, luego hallamos las frecuencias
genotípicas esperadas utilizando el cuadrado de las frecuencias alélicas y por último comparamos las
frecuencias genotípicas observadas y esperadas mediante el empleo de la prueba de la prueba Chi2.
140
APLICACIÓN: PEROXIDASA
Jeffrey Mitton y col. encontraron tres genotipos (R2R2, R2R3 y R3R3) en un locus que
codifica la enzima peroxidasa en los árboles pino ponderosa que crecen en el Lago
Glaciar, Colorado. Los números observados de estos genotipos fueron:
Genotipos Número observado

R2R2 135
R2R3 44
R3R3 11
¿Están los árboles pino ponderosa del Lago Glaciar, Colorado, en equilibrio de Hardy-
Weinberg en el locus peroxidasa?
Solución:
Si la frecuencia del alelo R2 es igual a p y la frecuencia del alelo R3 igual a q, la
frecuencia del alelo R2 es:
2𝑛𝑅2 𝑅2 + 𝑛𝑅2 𝑅3 2(135) + 44
𝑝 = 𝑓(𝑅 2 ) = = = 0,826
2𝑁 2(190)
La frecuencia del alelo R3 se obtiene por la sustracción:
𝑞 = 𝑓(𝑅 3 ) = 1 − 𝑝 = 0,174
Las frecuencias esperadas de los genotipos en equilibrio de Hardy-Weinberg

entonces se calculan mediante el empleo de p2, 2pq y q2.
R2R2 = p2 = (0,826)2 = 0,683

R2R3 = 2pq = 2 (0,826) (0,174) = 0,287
R3R3 = q2 = (0,174)2 = 0,03
Al multiplicar cada una de estas frecuencias genotípicas esperadas por el número

total de genotipos observados en la muestra (190) obtenemos los valores
esperados para cada genotipo:
R2R2 = 0,683 * 190 = 129,8

R2R3 = 0,287 * 190 = 54,5
R3R3 = 0,03 * 190 = 5,7
Cuando se comparan estos valores esperados con los observados de cada

genotipo, vemos que hay más homocigotos R2R2 y menos heterocigotos R2R3 y
homocigotos R3R3 en la población que los esperados en equilibrio.
Se utiliza una prueba de la bondad del ajuste de Chi2 para determinar si las
diferencias entre los valores observados y esperados de cada genotipo se deben al
azar:
141
(𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑑𝑜 − 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑜)2
𝑋2 = ∑
𝑒𝑠𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑜
(135 − 129,8)2 (44 − 54,5)2 (11 − 5,7)2

= + +
129,8 54,4 5,7
= 0,21 + 2,02 + 4,93 = 7,16

El valor de la prueba de la Chi2 calculado es 7,16; para obtener la probabilidad
asociada con este valor de la prueba de la Chi2 determinamos los grados de libertad
adecuados.
En el caso de la prueba de Hardy-Weinberg debemos sustraer un grado de libertad

adicional porque los valores esperados se basan en las frecuencias alélicas
observadas; por consiguiente, los valores observados no son completamente libres
de variar. En general los grados de libertad para una prueba de la Chi2 del equilibrio
de Hardy- Weinberg igualan el número de clases genotípicas esperadas menos el
número de alelos asociados. En el caso de esta prueba de Hardy-Weinberg
particular los grados de libertad son 3 - 2 = 1.
Una vez calculado tanto el valor de la prueba de la Chi2 como los grados de libertad
puede buscarse la probabilidad asociada con este valor en una tabla de Chi2. Con
un grado de libertad, un valor de Chi2 de 7,16 tiene una probabilidad de entre 0,01
y 0,001.
Teniendo en cuenta que:

 La mayoría de los científicos utilizan un nivel de probabilidad de 0,05 como
valor límite: si la probabilidad de que el azar sea el responsable de la
142
desviación observada es igual o mayor a 0,05, suponen que las diferencias
observadas son aleatorias.
 Cuando esta probabilidad es menor de 0,05, los científicos aceptan que el
azar no es el responsable de la desviación y que existe una diferencia
significativa. La expresión diferencia significativa quiere decir que algún
factor distinto del azar es responsable de que los valores observados sean
diferentes de los esperados.
Se concluye que:
Es muy poco probable que los genotipos peroxidasa observados en el Lago Glaciar se
encuentra en proporciones de Hardy-Weinberg.
5. Apareamiento no aleatorio.
Hay dos tipos de apareamiento no aleatorio, apareamiento positivo que se refiere a una tendencia para
aparearse con individuos similares, y el apareamiento negativo, se refiere a una tendencia para aparearse
con individuos diferentes.
La endogamia, que es el apareamiento preferencial entre individuos relacionados. En realidad la endogamia

es un apareamiento clasificado positivamente para el parentesco, pero difiere de otros tipos de aparea-
miento clasificado porque afecta todos los genes, no solo los que determinan el rasgo para el cual sucede
la preferencia del apareamiento. La endogamia causa una salida desde las frecuencias de equilibrio de
Hardy-Weinberg de p2, 2pq y q2. De manera más específica, conduce a un aumento en la proporción de
homocigotos y a una disminución en la proporción de heterocigotos en una población.
El exocruzamiento es la prevención de apareamiento entre individuos relacionados. En la mayoría de las

especies con exocruzamiento la endogamia es perjudicial porque aumenta la proporción de homocigotos
y por eso estimula la probabilidad de que los alelos recesivos deletéreos y letales se combinen para producir
homocigotos con un rasgo perjudicial. La aparición aumentada de rasgos letales y deletéreos con la
endogamia se denomina depresión por endogamia; cuanto más intensa la endogamia, más grave la de-
presión por endogamia.
6. Variaciones en las fuerzas evolutivas pueden provocar cambios de las frecuencias alélicas
6.1 Mutación: Cuando la única fuerza evolutiva que actúa en una población es la mutación, las frecuencias
alélicas cambian con el paso del tiempo debido a que algunos alelos mutan en otros. Por último, estas
frecuencias alélicas alcanzan el equilibrio y se determinan solo por las tasas de mutación directa e
inversa. Cuando las frecuencias alélicas alcanzan el equilibrio, la ley de Hardy-Weinberg nos dice que
las frecuencias genotípicas también permanecerán iguales.
Las tasas de mutación para la mayoría de los genes son bajas; de modo que el cambio en la frecuencia
alélica debido a la mutación en una generación es muy pequeño y se requieren períodos prolongados
de tiempo para que una población alcance el equilibrio mutacional. El cambio debido a la mutación en
una sola generación es sumamente pequeño y, a medida que la frecuencia de p disminuye, como
resultado de la mutación, la cantidad del cambio se tornará aún menor. El efecto, de las tasas de
mutación típica en el equilibrio de Hardy-Weinberg es despreciable y se requieren muchas generaciones
para que una población alcance el equilibrio mutacional. No obstante, si la mutación es la única fuerza
143
que actúa en una población por períodos prologados de tiempo, las tasas de mutación determinarán
las frecuencias alélicas.
6.2 Migración: La migración causa cambios en la frecuencia alélica de una población mediante la
introducción de alelos de otras poblaciones. La magnitud del cambio debido a la migración depende
tanto de la magnitud de la migración como de la diferencia en las frecuencias alélicas entre las
poblaciones de origen y receptora. La migración disminuye las diferencias genéticas entre las
poblaciones y aumenta la variación genética dentro de las poblaciones.
La migración tiene dos efectos principales. Primero, produce una mayor similitud entre las dotaciones
génicas de dos poblaciones. La migración neutraliza esta inclinación y tiende a mantener las
poblaciones homogéneas en sus frecuencias alélicas. Segundo, la migración agrega variación genética
a las poblaciones. Diferentes alelos pueden originarse en poblaciones diferentes debido a
acontecimientos mutacionales ocasionales y estos alelos pueden diseminarse a poblaciones nuevas
por migración y aumentar la variación genética dentro de la población receptora.
6.3 Deriva genética: La deriva genética es el cambio en la frecuencia alélica debido a factores aleatorios. La
cantidad de cambio en la frecuencia alélica debido a la deriva genética se relaciona en forma inversa
con el tamaño efectivo de la población (el número equivalente de adultos con capacidad reproductora
en una población). El tamaño efectivo de la población disminuye cuando hay cantidades desiguales de
machos y hembras con capacidad reproductora. La deriva genética es el resultado del tamaño pequeño
continuo de la población, del efecto fundador (instalación de una población por unos pocos fundadores)
y del efecto de cuello de botella (reducción de la población). La deriva genética causa un cambio en las
frecuencias alélicas dentro de una población, pérdida de la variación genética a través de la fijación
(Cuando un alelo ha alcanzado una frecuencia de 1, la fijación conduce a una pérdida de variación
genética dentro de una población) de alelos y divergencia genética entre las poblaciones.
6.4 Selección natural: La selección natural es la reproducción diferencial de genotipos. Se mide como la
aptitud, que es el éxito reproductivo de un genotipo en comparación con otros genotipos en una
población. El cambio en la frecuencia alélica debido a la selección puede determinarse para cualquier
tipo de rasgo genético mediante el uso del modelo de selección general.
144
7. Integración de conceptos
La mutación casi siempre aumenta la divergencia entre las
poblaciones dado que en cada población se originan
mutaciones diferentes. La deriva genética también
aumenta la divergencia entre las poblaciones porque los
cambios en las frecuencias alélicas debido a la deriva son
aleatorios y es probable que cambien en direcciones
diferentes en poblaciones separadas.
La migración, por otra parte, disminuye la divergencia
entre las poblaciones porque determina que las
poblaciones sean similares en su composición genética.
La migración y la deriva genética actúan en direcciones
opuestas: la migración aumenta la variación genética
dentro de las poblaciones y disminuye la divergencia entre ellas, mientras que la deriva genética disminuye
la variación genética dentro de las poblaciones y aumenta la divergencia entre ellas. La mutación aumenta
tanto la variación dentro de las poblaciones como la divergencia entre ellas. La selección natural puede
aumentar o disminuir la variación dentro de las poblaciones y aumentar o disminuir la divergencia entre
ellas.
145
146
IMPRONTA GENÓMICA
IDENTIFICACIÓN
FECHA: MAYO DE 2017 FUENTE:
-Vasco G. C, Gil Villa AM, Piedrahita Ochoa C, Cardona Maya W, Cadavid Jaramillo A. «Influencia de la impronta genómica
masculina en la reproducción.» Actas Urológicas Españolas (2008): 1004-1012. 38 (10).
GRUPO: B -Johnny Poveda y Javier Cahuana
-M. Moreno García, E. Barreiro Miranda. «Impronta genómica.» An Esp Pediatr (1998): 567-574. 48.
- REIG, G & CONCHA, M. Impronta genómica y desarrollo embrionario. Int. J. Morphol., 30(4):1453-1457, 2012.
Las modificaciones epigenéticas constituyen un mecanismo pre-transcripcional de regulación de la expresión génica

que cambian la estructura de la cromatina por la acción conjunta y sinérgica de tres procesos:
 Variaciones en los patrones de condensación de la cromatina.

 Grado de metilación.
 Modificaciones covalentes de histonas.
1. IMPRONTA GENÓMICA
“Es el proceso que determina la expresión de un gen dependiendo de su origen parental”
El desarrollo normal de los mamíferos requiere una expresión apropiada de los genes derivados tanto del
genoma materno como paterno. La mayoría de los genes son expresados independientemente de su origen
parental. Sin embargo, un número reducido de ellos (aproximadamente 100 genes) son regulados y
transcritos en una manera mono-alélica, es decir se necesita únicamente la presencia de un alelo
(Proveniente de la madre o el padre) para su expresión adecuada.
Para estos genes, denominados genes improntados (marcados), su patrón de expresión y regulación es
dependiente de su origen parental, es decir, se comporta de una manera distinta si su origen es paterno o
materno. Por lo tanto existen mecanismos específicos de control que aseguran su correcta expresión.
Es importante resaltar que no todo el genoma funciona bajo la influencia de la impronta, debido a que luego
de la fecundación, el nuevo genoma sufre una reprogramación post-cigótica que ocurre antes de la
expresión de genes específicos durante el desarrollo embrionario, permitiendo que la regulación propia de
la impronta ocurra desde la etapa de célula germinal hasta la embriogénesis de la descendencia.
En los genes que experimentan impronta paterna, el alelo que proviene del padre es epigenéticamente
modificado con el fin de reprimir su transcripción, asegurando que el embrión exprese el alelo de un solo
progenitor, en este caso el de la madre; lo inverso ocurre en los genes maternos improntados. Todo esto
pone de manifiesto que:
“Las contribuciones genéticas materna y paterna son funcionalmente diferentes”
147
Al menos para varias regiones genómicas y que este evento es crucial en el desarrollo de los tejidos
embrionarios y extra-embrionarios.
Lo cromosomas más tienen genes improntados son el 7,9, 11 y 15.
Por eso se puede concluir que:
“La impronta genómica es una marca genética que actúa como la modificación epigenética diferencial de
las secuencias encargadas de regular la expresión de genes específicos en el oocito y en el
espermatozoide, dando origen a una sola copia del gen de acuerdo a su origen parental, el cual después
de la fecundación, se expresará en elembrión.”
1.1 Modelo de la regulación epigenética

El modelo epigenético en el que se basa la impronta genómica es la metilación. En mamíferos, el
proceso de metilación ocurre predominantemente en los motivos de dinucleótidos formados por la 5
citosina y la guanosina, conocidos como islas CpG, donde el grupo metilo (CH3) se une al carbono 5 de
la citosina formando la metilcitosina-5 en las Regiones Diferencialmente Metiladas (DMR) y en las
Regiones de Control de la Impronta (ICR).
Las DMR pueden tener diversas propiedades, algunas son metiladas en el alelo silenciado mientras
otras son metiladas en la copia activa.
Los grupos metilos pueden crear una configuración local de la cromatina que hace los genes
inaccesibles y por ello transcripcionalmente inactivos. En general, un alto nivel de metilación de los
genes se relaciona con un bajo nivel transcripcional, aunque no siempre es así.
Papel del CTCF

El CTCF es una proteína con once dominios dedos de zinc que reconoce la secuencia CCCTC y es un
regulador somático de la expresión de genes improntados, los cuales se unen a secuencias blanco
específicas del ADN y tienen un papel general en el mantenimiento de patrones de metilación
diferenciales en las células somáticas.
 Enzimas encargadas de la metilación del ADN.

La metilación del ADN en las ICR o en las DMR requiere de una enzima perteneciente a la familia
de las ADN citosina metiltransferasas (Dnmt) que tiene tres isoformas:
o Dnmt1 y Dnmt3 con funciones esenciales para la viabilidad embrionaria.
 Dnmt1 es responsable de mantener la metilación del ADN en las células
somáticas.
 Dnmt3a y Dnmt3b, es importante para la metilación de novo en células madre
embrionarias y en el embrión postimplantado.
 Se ha encontrado una isoforma llamada Dnmt3L que carece de actividad
enzimática e interactúa con Dnmt3a y Dnmt3b modulando la metilación de
novo de genes improntados en el gameto femenino
o Dnmt2 que aún no tiene bien identificada su acción transmetilasa.
148
Así las enzimas Dnmt1 y Dnmt3 se asocian a los genes improntados eliminando la metilación y
restableciéndola nuevamente durante la gametogénesis, y por tal motivo los patrones de
metilación maternos y paternos heredados por un descendiente varón, se borran en la línea
germinal masculina y se sustituyen por el patrón paterno que será llevado por cada
espermatozoide; de la misma manera, cada oocito producido por una hembra llevará el patrón
materno de metilación.
 Mecanismo de la regulación de los genes que están sometidos a impronta gracias a la metilación.
Entre los mecanismos de funcionamiento de la impronta más estudiados esta la impronta
recíproca y la regulación de la expresión mediante una cadena antisentido.
Las regiones o dominios de metilación diferencial (DMR) usualmente funcionan como sitios de
metilación del ADN dependiente del origen parental. Ciertos DMR pueden también funcionar
como “aisladores” (insulators), los cuales cumplen con dos características:
a) Cuando se ubican entre un aumentador (enhancer) y un promotor, son capaces de
prevenir la activación del promotor.
b) Cuando se ubican río arriba o debajo de un transgén, son capaces de proteger al mismo de
los efectos posicionales.
Uno de los mejores ejemplos de regulación de la expresión
génica mediado por DMR es el que afecta a los genes
imprintados Igf2/H19. El gen Igf2 codifica para un factor de
crecimiento fetal, mientras que H19 es un ARN no
codificante. Los dos genes están separados sólo por 90
kilobases, y son regulados por impronta genómica.
o El genoma paterno expresa activamente el gen IGF2

por la acción de elementos aumentadores o enhancers (E) presentes río abajo del
mismo. En tanto el gen H19, no es expresado debido a la metilaciónmsobre la región
de metilación diferencial (DMR) y en el promotor del gen.
o En tanto, en el genoma materno la ausencia de metilación en laregión DMR provoca el
reclutamiento de proteínas del tipo CTCF, las cuales bloquean la actividad de los
aumentadores sobre el gen Igf2 En consecuencia la expresión del gen Igf2 se ve
interrumpida y se favorece la actividad de los aumentadores sobre la expresión del gen
H19.
 Momentos de los procesos de demetilación y metiliación del ADN

Si bien los patrones de metilación a nivel genómico son estables y heredables, existen al menos
dos períodos del desarrollo embrionario en los que el
patrón de metilación global es borrado y re-establecido:
o En el período de pre-implantación embrionario.
El genoma de las células germinales masculinas
y femeninas maduras está altamente metilado,
aunque sufre modificaciones importantes poco
después de la fecundación.
El genoma paterno es significativa y activamente
demetilado entre 6-8 horas después de la fecundación, antes de comenzar la
149
replicación del ADN, mientras que el genoma materno es demetilado por un
mecanismo pasivo que depende la replicación del ADN después de varias divisiones
celulares.
A pesar de estos cambios globales, algunos genes imprintados, así como secuencias
repetitivas, mantienen su estado de metilación, lo que resulta esencial para el
desarrollo embrionario posterior. Durante el desarrollo posterior los patrones de
metilación son nuevamente establecidos tanto en tejidos embrionarios como
extraembrionarios.
Gracias a esta razón se puede afirmar que los genes paternos influyen en el desarrollo
placentario y los maternos en el desarrollo fetal.
o Durante la generación de las células germinales.

Esta reprogramación ocurre durante la
generación de las células germinales que tiene
lugar en el embrión. El patrón de demetilación
global incluye a los genes imprintados y se
completa entre los días embrionarios E13-E14
en el ratón, momento en el cual las células
germinales primordiales ingresan a la gónada.
Una vez que esto ocurre, las células germinales primordiales masculinas y femeninas
entran en arresto mitótico y meiótico, respectivamente.
La remetilación ocurre algunos días más tarde y se completa de manera diferencial en

ambos sexos, es decir dependiendo del sexo del embrión así será los lugares que
sufrirán metilación, ¡llevando a cabo la impronta! La línea germinal masculina alcanza
su estado “metilado” durante el estadio de proespermatogonia (E15-E16), mientras
que la línea germinal femenina lo completa luego del nacimiento, durante el
crecimiento del ovocito. De esta manera quedan establecidos nuevamente los
patrones de expresión de los genes imprintados, completando el ciclo.
Representación esquemática de
los momentos de metilación y
demetilación del genoma con los
respectivos puntos de
establecimiento de la impronta.
150
1.2 Impronta genómica en el desarrollo embrionario y placentario
El primer acontecimiento que sucede al momento de la diferenciación embrionaria, ocurre en el
estadío de mórula, donde la masa celular interna se separa de la capa celular externa o trofoectodermo,
que dará origen al tejido placentario.
La hipótesis del conflicto genético

Por medio de la impronta, el macho y la hembra logran que sus descendientes usen las fuentes
maternas como resultado de dos estrategias diferentes:
 El padre tiende a favorecer la talla de la descendencia sin considerar las fuentes maternas.
 La madre responde igualmente a la demanda fetal de nutrientes sin comprometer embarazos
futuros
De este modo, el crecimiento normal del feto es el resultado del balance de estas estrategias opuestas
basadas en la expresión monoalélica en la placenta debido a que la mayoría de los genes maternos
expresados actúan como supresores del crecimiento, mientras los expresados paternamente lo
promueven.
 Los genes expresados del padre como los siguientes mejoran el crecimiento fetal y placentario:
o Plag1 (gen adenoma pleomórfico tipo 1)
o Peg1/Mest (gen 1 expresado paternamente/ transcrito específico de mesodermo).
o Igf2 (factor insulinoide de crecimiento tipo II)
o Peg3 (gen 3 expresado paternamente)
 Los genes expresados de la madre restringen el crecimiento fetal y placentario como
o Igf2r (receptor del factor insulinoide de crecimiento tipo II)
o Grab10 (proteína de unión a la microglobulina alfa 2 relacionada con proteína G)
o H19 (gen H19)
o Cdkn1c (inhibidor de kinasa dependiente de ciclina 1C)
o Tssc3 (candidato del fragmento génico 4 transferible subcromosómico de supresión
de tumor)
o Mash2 (factor de trascripción básica hélice-asa-hélice)
o Meg3 (gen 3 expresado maternamente)
De esta forma por ejemplo, el bajo peso fetal podría ser causado por la disminución en la expresión
paterna de un gen promotor del crecimiento o por la activación alterada del alelo paterno de un gen
que restringe el crecimiento y que está normalmente silenciado.
Embarazo molar
“La mola es el resultado de una sobreproducción de tejido extraembrionario acompañada con una
reducción significativa de los componentes que forman el embrión”
o Embrión androgenético, es el que contiene todos sus cromosomas de origen paterno, se

observan fallas en el desarrollo del embrioblasto mientras que el trofoblasto prolifera
excesivamente dando como resultado una mola hidatiforme.
o Embrión ginogenéticos, es el contiene todos sus cromosomas de origen materno y se ha
observado que presentan alteraciones en el desarrollo embrionario. Básicamente, no se han
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encontrado componentes extraembrionarios aunque se observa un exagerado desarrollo
embrioblástico.
Cabe resaltar que cuando se habla de mola hidatiforme es un término que se utiliza para referirse
concretamente a un trastorno del embarazo caracterizado por la presencia de un crecimiento anormal
que contiene un embrión no viable implantado y proliferante en el útero. Y existen dos tipos de molas:
 Mola completa:
Es la variedad de mola hidatiforme más fácilmente identificable. En una mola completa, no se
desarrolla el feto (por lo que en el examen del embarazo no se observan signos de la presencia
de tejido fetal) o incluso, directamente, no lo hace la placenta. Las vellosidades coriónicas están
aumentadas de tamaño. Esto puede ocurrir por dos causas:
o Androgénesis o diandria: es el proceso por el que se forma un cigoto con dotación
cromosómica completa (diploide porque tiene dos copias de cada cromosoma), pero
procedente solo del padre, debido a que los cromosomas derivan solo del
espermatozoide sin la participación del huevo materno. Usualmente ocurre cuando un
huevo vacío es fertilizado por un espermatozoide que luego, por fallo en la disyunción
de la primera mitosis, duplica su ADN. Un 90 % de los productos de este tipo de
concepción son femeninos (cariotipo XX) y 10% masculinos (XY), por razón de que el
genotipo masculino requiere que dos espermatozoides contribuyan dos cromosomas
X y dos Y. Dado que el genoma materno es necesario para el desarrollo del feto, esta
causa explica la aparición de placentas sin feto.
o Ginogénesis o diginia: es el proceso por el que se forma un huevo con dotación

genética completa procedente exclusivamente de la madre. Este tipo de óvulo puede
ser causado por un tumor benigno llamado teratoma ovárico. Requiere, no obstante,
fecundación por parte de un espermatozoide que actúe como señal de estimulación
del huevo, pero cuyo genoma no se incorpore. Dado que el genoma del padre es
necesario para la formación de estructuras extraembrionarias, esto explica las molas
en las que no se llega a desarrollar ni siquiera la placenta.
 Mola parcial:
Pueden presentarse restos de placenta e incluso un pequeño feto atrófico. Las partes fetales
normalmente se pueden presenciar en el examen general. La causa es una herencia biparental
con poliploidía. El ADN es de origen tanto paterno como materno, pero con mayor dotación
genética de lo normal. Pueden ser triploides (69, XXX ; 69 XXY o 69 XYY, en vez de los normales
46 XX o 46 XY) o pueden incluso ser tetraploides. En todos casos resulta en un desarrollo
anormal, pero éste varía si la dotación extra procede del padre (por fecundación de dos
espermatozoides de un óvulo normal, o por duplicación del genoma del espermatozoide) o de
la madre (por duplicación del genoma del óvulo). En el primer caso aparecerá un abundante
trofoblasto y escaso desarrollo embrionario, y en el segundo caso un grave retraso en el
desarrollo embrionario con una placenta pequeña y fibrosa.
1.3 Propiedades de la impronta genómica

 No se ve alterado el ADN.
152
 Modificación de la expresión génica.
 Altamente heredable.
 Reversible.
 Autoperpetuable.
2. COMPLICACIONES DE LA IMPRONTA GENÓMICA

Los genes con impronta genómica se organizan en dominios cromosómicos donde se colocan unos muy
cerca de otros lo que sugiere que exista una regulación común para ellos. Hay dos regiones en el genoma
humano en las que se han identificado genes con impronta genómica:
 En el brazo largo del cromosoma 15 la región q11-q13.
 En el brazo corto del cromosoma 11 la región p15.5.
 Muy recientemente se ha encontrado un gen improntado en una tercera región cromosómica,
7q31-34.
En la actualidad sólo se han localizado estas regiones, pero deben existir otras, ya que con varios
cromosomas se produce patología cuando los dos miembros de la pareja proceden de un solo progenitor
(disomía uniparental), como comentaremos más adelante. Sin embargo, la localización exacta de regiones
con impronta genómica dentro de estos cromosomas aún no se ha lo grado.
En la región 15q11-13 se cree que existe un centro de improntación que regula la estructura de la cromatina,
la metilación del DNA y la expresión de los genes.
“Las mutaciones en el centro de improntación, como comentaremos más adelante, pueden ser
transmitidas de una forma silente a través de la línea germinal de un sexo, y parece que bloquean el
borrado de la impronta en la línea germinal del otro sexo.”
Se ha visto que en los genes con impronta genómica los alelos homólogos replican asincrónicamente,
teniendo un alelo una replicación más temprana y el otro más tardía. También se ha observado que las
regiones improntadas del genoma humano tienen diferencias en la frecuencia de recombinación en la
meiosis masculina y femenina.
La recombinación meiótica no ocurre al azar a lo largo del cromosoma, sino que parece estar restringida a
regiones específicas. Además, algunas regiones del genoma sufren recombinación más frecuentemente en
las células germinales de un sexo que en las de otro. Se estudió la recombinación meiótica en las dos
regiones cromosómicas que se sabe que tienen marcaje genómico, 15q11-13 y 11p15.5, y vieron que
ambas regiones recombinan con mucha mayor frecuencia durante la meiosis masculina y con muy baja
frecuencia durante la meiosis femenina.
Los genes que están marcados, “improntados”, en el alelo procedente de uno de los progenitores, son
inactivos en ese alelo y se expresan solamente en DNA heredado del otro progenitor.
Por ello, para el correcto desarrollo se requiere la contribución del material genético paterno y materno,
es decir, una contribución biparental. Esta aportación biparental puede alterarse por dos mecanismos:
 Cuando existe una deleción en el cromosoma que contiene el gen activo: El gen del otro alelo no
puede suplir su función, porque está inactivado, y por tanto va a existir una repercusión fenotípica.
Por eso a la expresión “La deleción es aportada por el padre” se puede deducir que existe la
ausencia de la información por parte de la madre.
153
 Cuando ambas copias de un cromosoma determinado, o de un segmento cromosómico, proceden
de un solo progenitor:
Esto se denomina Disomía uniparental (DUP):

o Isodisomia: Si los dos cromosomas son idénticos, resultado de duplicación de un sólo
cromosoma.
o Heterodisomia: Si los cromosomas presentes son los dos homólogos de un mismo
progenitor.
Cuando existe DUP, de un cromosoma o segmento cromosómico que contenga regiones sometidas
a impronta genómica, se produce patología, ya que el sujeto tiene las dos copias del gen inactivadas
y ninguna copia activa.
APLICACIÓN: FIBROSIS QUÍSTICA

Además, la DUP puede explicar algunos casos raros en que una enfermedad no
sigue su patrón de herencia. Así, el primer caso publicado de DUP ocurrió en
una niña con fibrosis quística cuya madre estaba también afecta. Esta
enfermedad se heredada de forma autosómica recesiva, por tanto, salvo caso
de DUP, es necesario que ambos progenitores sean portadores de la
enfermedad para tener hijos enfermos. En este caso el padre no era portador,
pero los estudios moleculares demostraron que la niña había heredado ambos
cromosomas 7, que contenían los dos alelos mutados del gen de la fibrosis
quística de la madre y ninguno del padre.
La nomenclatura utilizada para la DUP es: upd, a continuación entre paréntesis
el cromosoma al que afecta y después mat o pat según la DUP sea materna o
paterna.
Por ejemplo, en el caso anterior, una niña con DUP materna para el cromosoma
7, se escribiría: 46,XX,upd(7)mat.
La mayoría de las DUP se originan después de una concepción trisómica en la
cual, como mecanismo de rescate, unode los tres cromosomas se pierde.
Cuando en estos casos se hace diagnóstico prenatal, es frecuente encontrarse
trisomías (en todas las células o en mosaico) en la placenta y cariotipo normal
en el estudio cromosómico del líquido amniótico.
No siempre la DUP se asocia a patología, pero se sabe que sí lo hace cuando
los cromosomas implicados son los dos cromosomas 7 maternos, los 11
paternos, los 14 maternos o paternos, los 15 maternos o paternos, y los 16
maternos.
 Además de las deleciones y la DUP, existe un tercer mecanismo por el que la impronta genómica
puede verse alterada, se trata de las mutaciones de metilación.
3. SINDROME DE PRADER-WILLI Y SÍNDROME DE ANGELMAN
 El Síndrome de Prader-Willi (SPW)
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Falta (o está inactivado) el material genético de la región 15q11-13 del cromosoma 15 procedente
del padre. Se caracteriza por problemas de alimentación en la infancia, hiperfagia con obesidad de
comienzo a los 1-2 años de edad, hipotonía, talla baja y retraso mental de medio a moderado.
Otras alteraciones frecuentemente asociadas son: hipogonadismo, manos y pies pequeños, y
dismorfismo facial menor: diámetro bifrontal pequeño, ojos con forma de almendra, paladar
arqueado y boca abierta en triángulo.
 El Síndrom de Angelman (SA)
Falta (o está inactivado) el material genético de la madre para en la misma región (15q11-13). Se
caracteriza por prognatismo con lengua protuberante, retraso mental (más severo que el del SPW),
ausencia de habla, paroxismos de risa, movimientos espasmódicos atáxicos, aleteo de manos,
microcefalia, mareos y EEG anormal.
Causas mecanismos moleculares de los síndromes
 Los pacientes, tanto con SPW, como con SA, cuando son causados por microdeleción, pueden tener
piel, cabello y ojos hipopigmentados, sobre todo cuando se les compara con sus familiares res. Esto
ocurre porque la deleción afecta al gen P, su homólogo en ratones se ha visto que produce
alteraciones en la pigmentación.
Los pacientes con DUP no presentan esta hipopigmentación, porque tienen dos copias funcionales
del gen P, ya que este gen no está “improntado”. Por ello, cuando un paciente presenta
hipopigmentación indica que la causa de su SPW o SA es una microdeleción.
El SPW es el resultado de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo en el cromosoma heredado
del padre y el SA de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo en el cromosoma heredado de la
madre. Estos genes se pierden en el 65-75% de los casos por una microdeleción
 En otras ocasiones la ausencia de esos genes es debida a DUP, la DUP materna ocurre en
aproximadamente un 25% de los pacientes con SPW (ambos cromosomas 15 son maternos
faltando, por ello, los genes paternos cuya ausencia causa el SPW). La DUP paterna es responsable
del 1-5% de los SA.
 El resto de los pacientes (en torno a un 5% de pacientes con SPW y a un 25% con SA) no presenta
ni microdeleción, ni DUP, en algunos de estos casos se han visto patrones de metilación alterados,
por lo que se piensa que podrían ser causados por mutaciones en un centro de “improntación” o
marcaje (CI) (imprinting center), que controla el borrado de la impronta en las células germinales
para todos los genes con impronta genómica en la región 15q11-q13.
Estas mutaciones impedirían que se produjese el mecanismo de borrado de la impronta durante la
gametogénesis. Mutaciones paternas en el CI en pacientes con SPW y maternas en el SA producirían
una metilación del DNA uniparental y una expresión génica uniparental en loci heredados
biparentalmente.
Por tanto, a pesar de que el individuo ha heredado sus dos cromosomas 15 uno del padre y otro
de la madre, presentan metilación del ADN uniparental en 15q11-13. Estas mutaciones se llaman
mutaciones de “imprinting”, mutaciones de impronta o de metilación y se asocian a un alto riesgo
de recurrencia.
Es, por tanto, muy importante conocer por cuál de las posibles causas se ha producidos el SPW o
el SA, ya que mientras que el riesgo de recu rrencia en futuros hijos de las microdeleciones y de la
DUP es menor del 1%, el riesgo en la descendencia de un progenitor portador sano de una
mutación de “imprinting” es bien del 50% de hijos enfermos o bien del 50% de hijos portadores,
155
según el sexo del progenitor y el origen paterno o materno del cromosoma en el que porta la
mutación.
o Los padres con la mutación en el cromosoma heredado de su madre y las madres con
mutación en el cromosoma heredado de su padre tienen un 50% de riesgo de hijos afectos
de SPW en el primer caso y de SA en el segundo.
o Los padres portadores de la mutación en el cromosoma heredado de su padre y las madres
con la mutación en el cromosoma heredado de su madre tienen un 50% de riesgo de hijos
portadores, que podrán transmitir, a su vez, la enfermedad a sus hijos. En el caso de una
mutación de novo en la línea germinal, o en la embriogénesis temprana, el riesgo para él y
para sus sucesivas generaciones depende del sexo del abuelo del que proviene el
cromosoma en el que está la mutación y del sexo del paciente.
 Un 15-25% de los SA son debidos a mutaciones en el gen responsable del síndrome, que aún no ha
sido identificado. No ocurre lo mismo en el SPW, por lo que se piensa que al menos dos genes
distintos deben estar implicados la completa expresión de su fenotipo.
 Reordenamientos cromosómicos que implican a la región q11-13 del cromosoma 15 pueden ser
responsables de SPW y SA. En ocasiones son debidas a una malsegregación de una translocación
balanceada paterna que da lugar a sujetos con monosomías para la región 15q11-13.
Otras veces translocaciones aparentemente balanceadas, con puntos de rotura en esta región, son
responsables del SPW.
Mecanismos moleculares responsables de SPW y SA

Causa Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman
Delección 15q11-q13 70% (paterno) 70% (materno)
Disomia uniparental 30% (materno) 5% (paterna)
Mutación puntual No se ha detectado alguna E6-AP ligasa de ubiquitina
(10% del total pero solo se
observa en casos familiares)
Mutación del centro de 5% 5%
imprinting
Desconocido <1% 10-15%
156
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLES: ANDRES JULIAN SALCEDO, LUIS JORGE VERGARA, MICHELLE SÁNCHEZ, ANA TAFUR ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: JUNIO DE 2017 GRUPO: B SEMESTRE: III
FUENTES:
-American Cancer Society: Global Cancer Facts & Figures. Second Edition.
-Organización Mundial De La Salud, Perfil Oncológico Colombia, 2014.
-Karp, G. (2012). Biología Celular Y Molecular. 6 ed McGraw-Hill Interamericana.
-Pierce, B. (2016). Genética. 5th ed. Madrid, España: Medica Panamericana.
-Kumar, V., Abbas, A., Fausto, N., Robbins, S. and Cotran, R. (2015). Patología estructural y funcional. 9th ed. Barcelona [etc.]: Elsevier.
-Murray, R., Granner, D. and Rodwell, V. (2014). Bioquímica ilustrada de Harper. 29th ed. Porto Alegre: AMGH
-Ángel Herráez, 2001, Biología molecular e ingeniería genética, 2da Edición, Barcelona- España, Elsevier España, S.L
-Harrison Principios De Medicina Interna, 18a Edición. Longo, Dan L., Kasper, Dennis L., Jameson, J. Larry. Editorial Mcgraw-Hill Interamericana Fecha De Publicación 2012
Capítulo 90: Cáncer De Mama. Marc E. Lippman.
-Pahle, J., Menzel, L., Niesler, N., Kobelt, D., Aumann, J., Rivera, M., & Walther, W. (2017). Rapid eradication of colon carcinoma by Clostridium Perfringens Enterotoxin
suicidal gene therapy, 1–14. Disponible en: http://doi.org/10.1186/s12885-017-3123-x
-John Fredy Villamil Duarte, Lina Maria Quintero Perez, Ronal Andres Serrano Uribe, Ivone Andrea Moreno Martinez. «Consideraciones clínicas, diagnósticas y de
tratamiento del retinoblastoma.» Med UNAB 14 (2012): 180-187.
-Maricela Rodríguez-Cruz, Martha del Prado, Mauricio Salcedo. «Perspectivas en la genómica del retinoblastoma: Implicaciones del gen supresor de tumor RB1.» Revista
de investiagación clínica 57.4 (2005): 572-581
-Imigo G., F., Mansilla S., E., Delama G., I., Poblete S., M., & Fonfach Z., C. (2011). Clasificación Molecular Del Cáncer De Mama. Cuadernos De Cirugía, 25(1), 67-74.
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México, 51(Supl. 2), s197-s207.
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-Cruz-Bustillo Clarens, D. (2017). Genética molecular del cáncer colorrectal. [online] Scielo.isciii.es.
El cáncer y el envejecimiento son esas dos enfermedades que tienen la característica de ser totalmente ubicuas en
la población humana y que atacan sin discriminar alguna cualidad de un individuo. Son tan importantes que los
científicos apuntan su mirada para el conocimiento de ellas y así encontrar una manera de tratarla apostándole a
encontrar una mejor calidad de vida para los seres humanos.
El cáncer, a diferencia de muchas otras enfermedades, puede desarrollarse en cualquier etapa de la vida y en
cualquier órgano del cuerpo, teniendo una causa, un método de diagnóstico, pronóstico, tratamiento y necesidad
de atención diferente para cada paciente. Por eso se dice que el cáncer es ubicuo en la población humana, la única
manera de evitarlo, es no nacer, porque vivir ya es una amenaza.
Por esto podemos decir que el cáncer es una enfermedad que debe de ser estudiada en todos sus aspectos, en este
caso el enfoque son las bases moleculares del mismo, para poder entender desde ese pequeño punto de vista
molecular y celular las grandes implicaciones que tiene y de esta manera proponer las estrategias, y los
tratamientos para llevar a buen término esta patología que ataca injustamente a la población humana.
Antes de conocer las bases moleculares del cáncer se hace necesario precisar en términos teóricos para el mejor
entendimiento del tema, por eso se hace necesario la revisión del capítulo ya visto correspondiente al Ciclo celular,
y la aclaración del mecanismo de apoptosis que se da a continuación:
APOPTOSIS
La apoptosis, o muerte celular programada, es un hecho normal en el que una secuencia organizada de fenómenos
conduce a la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado caracterizado por el
encogimiento general del volumen de la célula y su núcleo, pérdida de adhesión a las células contiguas, formación
de vesículas en la superficie celular, disección de la cromatina en pequeños fragmentos y englobamiento rápido del
“cadáver” por fagocitosis.
157
“La apoptosis puede iniciarse por estímulos internos, como anormalidades en el DNA, y externos, como
determinadas citocinas (proteínas secretadas por células del sistema inmunitario).”
Por ejemplo, las células epiteliales de la próstata sufren apoptosis cuando se les priva de la hormona sexual
masculina testosterona. Ésta es la razón por la que el cáncer prostático que se diseminó a otros tejidos a menudo
se trata con fármacos que interfieren con la producción de testosterona.
Los estudios indican que los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización llamada vía
extrínseca, que se distingue de la utilizada por los estímulos internos, denominada vía intrínseca. Debe hacerse
notar que existe comunicación cruzada entre estas vías y que señales apoptóticas extracelulares pueden causar la
activación de la vía intrínseca.
La apoptosis está conducida por dos clases de proteasas especializadas, las CASPASAS INICIADORAS Y LAS CASPASAS
EFECTORAS. Las caspasas son cisteína proteasas que se expresan como zimógenos inactivos y que se procesan a
estado activo por proteólisis. Las iniciadoras se activan después de un estímulo apoptótico por autoproteolisis. Las
caspasas efectoras o ejecutoras se activan por las caspasas iniciadoras en una cascada amplificadora. La activación
de las caspasas es una etapa crucial para la activación de la apoptosis cualquiera que sea el estímulo. Son las
verdaderas ejecutoras de la apoptosis y presentan las características siguientes:
Las procaspasas contienen tres dominios: Uno N- terminal, una subunidad grande (p20) y otra subunidad pequeña
(p10). Hasta la fecha se han identificado 14 caspasas de mamíferos. En base a la similitud de la secuencia entre los
dominios de las subunidades, estas caspasas se dividen en tres grupos:
 El grupo inflamatorio que comprende a las caspasas -1, -4, -5, -11, -12, -13, -14.
 El grupo iniciador de la apoptosis que incluye las caspasas -2, -8, -9, -10.
 El grupo efector o ejecutor de la apoptosis que incluye a las restantes.
La capacidad proteolítica de las caspasas activas conduce a la degradación de una serie de proteínas y lleva consigo
las misiones siguientes:
 Cortar contactos con células vecinas,

 Reorganizar el citoesqueleto
 Activar las endonucleasas (fragmentación del DNA)
 Desmantelar las láminas nucleares (condensación)
 Expresar señales de fagocitosis (fosfatidilserina)
 Activar proteínas específicas para preparar a la célula para el cese de las funciones metabólicas.
Vía extrínseca
En el caso mostrado en esta figura, el estímulo para la apoptosis lo porta una proteína mensajera extracelular
llamada factor de necrosis tumoral (TNF), que recibe este nombre por su capacidad para destruir células tumorales.
158
El TNF se produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta
a factores adversos, como la exposición a radiación ionizante, temperatura
elevada, infección vírica o sustancias tóxicas como las empleadas en la
quimioterapia contra el cáncer. El TNF induce su reacción mediante la unión
con un receptor transmembrana, TNFR1. Éste es miembro de una familia de
“receptores de muerte” relacionados que median la apoptosis.
El dominio citoplásmico de cada subunidad del receptor para TNF contiene un

segmento de unos 70 aminoácidos llamado “dominio de muerte” que media
las interacciones entre proteínas.
Las últimas proteínas en unirse al complejo que se ensambla en la superficie

interna de la membrana plasmática son dos moléculas de procaspasa 8. Estas
proteínas se llaman “procaspasas” porque cada una es precursora de una
caspasa; contienen una porción adicional que debe eliminarse mediante
procesamiento proteolítico para activar la enzima. La síntesis de las caspasas
como proenzimas protege a la célula del daño proteolítico accidental. A
diferencia de la mayor parte de las proenzimas, las procaspasas tienen un nivel
bajo de actividad proteolítica.
De acuerdo a un modelo, cuando dos o más procaspasas se mantienen muy

próximas unas con otras, como se encuentran en la figura son capaces de dividir sus cadenas polipeptídicas entre
sí y convertir a la molécula en una caspasa activa. La enzima madura final (caspasa 8) posee cuatro cadenas
polipeptídicas derivadas de dos precursores procaspasa como lo muestra la figura.
En principio, la activación de la caspasa 8 es similar a la activación de los efectores por acción de una hormona o
factor de crecimiento. En todas estas vías de señalización, la unión de un ligando extracelular crea un cambio en la
conformación de un receptor que lleva a la unión y activación de proteínas si situadas corriente abajo en la vía. La
caspasa 8 se describe como una caspasa iniciadora porque comienza la apoptosis mediante la división y activación
en dirección 3', o como caspasas ejecutoras porque realizan la autodestrucción controlada de la célula, como se
describió antes.
Vía intrínseca
Los estímulos internos, como el daño genético irreparable, las concentraciones demasiado elevadas de Ca2+ en el
citosol, infección viral o el estrés oxidativo grave y la falta de señales de supervivencia desencadenan la apoptosis
por la vía intrínseca.
La activación de la vía intrínseca está regulada por miembros de la familia Bcl-2 de proteínas, que se caracteriza por
la presencia de uno o más dominios BH. Los miembros de la familia Bcl-2 pueden subdividirse en tres grupos:
 Miembros que fomentan la apoptosis (p. ej., Bax y Bak).

 Miembros antiapoptóticos que protegen a las células de la apoptosis (p. ej., Bclx L, Bcl-w y Bcl-2)
 Proteínas sólo BH3 (llamadas así porque sólo comparten un dominio pequeño, el dominio BH3, con
otros miembros de la familia Bcl-2), que fomentan la apoptosis por un mecanismo indirecto.
159
De acuerdo con la idea prevaleciente, las proteínas sólo BH3 (p. ej., Bid, Bad, Puma y Bim) pueden ejercer su efecto
antiapoptótico de dos formas distintas, según las proteínas particulares implicadas. En algunos casos parecen
promover la apoptosis por inhibición de los miembros Bcl-2 antiapoptóticos,
mientras que en otros casos parecen promover la apoptosis mediante la
activación de los miembros proapoptóticos de Bcl-2.
En cualquier caso, las proteínas sólo BH3 son los determinantes probables de
que una célula siga una vía de supervivencia o muerte. En una célula
saludable, las proteínas sólo BH3 están ausentes o muy inhibidas, y las
proteínas antiapoptóticas Bcl-2 pueden restringir a los miembros
proapoptóticos. El mecanismo por el cual ocurre esto es tema de debate.
Sólo en presencia de ciertos tipos de estrés es que se expresan o activan las

proteínas sólo BH3, lo que desplaza el equilibro en dirección de la apoptosis.
En estas circunstancias, se rebasan los efectos restrictivos de las proteínas
Bcl-2 antiapoptóticas y ciertos integrantes proapoptóticos de la familia Bcl-
2, como Bax, quedan libres para trasladarse del citosol a la membrana
mitocondrial externa. Aunque el mecanismo no se comprende del todo, se
cree que las moléculas Bax (y/o Bak) experimentan un cambio en la
conformación que las hace insertarse en la membrana mitocondrial externa
y ensamblarse en un conducto de unidades múltiples recubierto por
proteína. Una vez formado, este conducto aumenta en forma drástica la
permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y fomenta la liberación
de ciertas proteínas mitocondriales, en particular el citocromo c, que reside
en el espacio intermembrana.
La permeabilización de la membrana mitocondrial puede acelerarse

mediante un aumento en la concentración de Ca2+ citosólico después de la
liberación del ion desde el ER. Casi todas las moléculas del citocromo c presentes en todas las mitocondrias de una
célula pueden liberarse de una célula apoptótica en un periodo de sólo 5 min.
La liberación de proteínas mitocondriales proapoptóticas, como el citocromo c, parece ser el “punto sin retorno”;
o sea, un fenómeno que destina a la célula de manera irreversible a la apoptosis. Una vez en el citosol, el citocromo
c forma parte de un complejo multiproteínico llamado apoptosoma, que también incluye varias moléculas de
procaspasa 9. Se piensa que las moléculas de procaspasa 9 se activan con la simple unión del complejo
multiproteínico y no requieren división proteolítica.
Al igual que la caspasa 8, que se activa por la vía mediada por el receptor descrito antes, la caspasa 9 es una caspasa
iniciadora que activa las caspasas ejecutoras en dirección 3', lo cual causa la apoptosis. Al final, las vías externa
(mediada por receptor) e interna (mediada por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas
caspasas ejecutoras, que dividen los mismos blancos celulares.
Es posible preguntarse por qué el citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones, y la

mitocondria, un orgánulo que funciona como planta energética de la célula, participan en el inicio de la apoptosis.
Por ahora no hay una respuesta obvia a esta pregunta. La función clave de las mitocondrias en la apoptosis suscita
aún más perplejidad cuando se considera que estos organelos evolucionaron a partir de simbiontes internos
procariotas y que los procariotas no sufren apoptosis.
160
Papel del TNF
Tal y como existen señales que destinan la célula a la autodestrucción, también hay señales opuestas que
mantienen la supervivencia celular. De hecho, la interacción del TNF con un receptor para TNF transmite a menudo
dos señales distintas y contrarias hacia el interior celular: una estimula la apoptosis y la otra promueve la
supervivencia celular. Como resultado, la mayoría de las células que tienen receptores para TNF no sufre apoptosis
cuando se tratan con TNF. Esto fue un hallazgo decepcionante porque al principio se pensó que el TNF podía usarse
como agente para destruir células tumorales. La supervivencia celular casi siempre está mediada por la activación
de un factor de transcripción clave llamado NF-κB, que media la expresión de genes que codifican las proteínas para
la supervivencia celular.
Parecería que el destino de una célula (ya sea la supervivencia o la muerte), depende del equilibrio entre las señales
que fomentan y las que impiden la apoptosis.
1. BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

El cáncer se desarrolla a partir de la acumulación y selección sucesiva de alteraciones genéticas y epigenéticas, que
permiten a las células sobrevivir, replicarse y evadir mecanismos reguladores de apoptosis, proliferación y del ciclo
celular.
1.1 CAUSAS DE CÁNCER

El cáncer es una enfermedad con una causalidad multifactorial, y esta es una de las razones por las
cuales es muy difícil determinar con exactitud cómo se desarrolla la misma y hasta qué punto la
interacción de estos factores
determina la generación del mismo.
La causa primordial es el daño o
alteración de la información genética
que repercute en los trastornos
regulatorios que terminan por
producir la enfermedad, a
continuación, se muestra un esquema
generalizado donde se clasifican a los
factores de riesgo para el cáncer que
se detallarán más adelante.
1.2 FACTORES DE RIESGO

Según la organización mundial de la
salud Un factor de riesgo es cualquier
rasgo, característica o exposición de
un individuo que aumente su
probabilidad de sufrir una
enfermedad o lesión, en el caso del
cáncer los factores de riesgo están relacionados con factores genéticos, epigenéticos y ambientales.
1.2.1 Factores ambientales.

161
 Factores físicos:
o Radiación UV: La radiación UV provoca el apareamiento adyacente de las bases
pirimidinicas del DNA, dándose principalmente entre las timinas (DIMEROS DE
TIMINA) o en algunos casos se puede dar entre timina y citosina.
o Radiaciones ionizantes: Los rayos X y Gamma causan la apertura de las bases
nitrogenadas, esta ruptura puede producir la deleción de algún fragmento del
DNA.
 Factores químicos:
o Alquilantes: Son compuestos que se introducen dentro de las bandas del DNA
evitando que este se replique óptimamente, frenando el ciclo celular, sin
embargo, algunos agentes causan mutaciones en el material genético.
o Intercalantes: Se introducen dentro del DNA y separan las dos hebras de la
molécula, además de ser un factor altamente mutágeno.
 Factores biológicos:
o Estilo de vida: los hábitos poco salúdales aumentan la probabilidad de padecer
enfermedades y el cáncer no es la excepción, por ejemplo, muchos alimentos son
cancerígenos y las personas los consumen con una frecuencia elevada.
o Factores hormonales: Se asocian a factores que estimulan la división celular,
como factores de crecimiento.
1.2.2 Factores genéticos:

 Mutaciones: Las mutaciones del DNA, es desde la perspectiva molecular, la principal causa
de cáncer.
 Agentes infecciosos: Existen virus (Retrovirus) que suelen afectar el funcionamiento
celular, predisponiendo al desarrollo del cáncer en algunos tejidos. La inserción de
oncogenes virales dentro del genoma celular suele estimular la expresión de oncogenes
o la supresión de genes oncosupresores de tumores.
1.2.3 Factores epigenéticos:

 Cambios no mutacionales que afectan la regulación de la expresión de genes: Por ejemplo,
las modificaciones postraduccionales de histonas, como acetilación, metilación,
fosforilación y ubiquitinación.
 La metilación de bases citocina: Está implicada en desactivación de las actividades de
ciertos genes.
1.3 CARACTERÍSTICAS DE UNA CÉLULA CANCEROSA

Las células cancerosas se diferencian de las normales por ciertas propiedades como lo son:
1.3.1 Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los tumores tienen la capacidad de proliferar sin
estímulos externos, generalmente como consecuencia de la activación de oncogenes.
162
1.3.2 Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: los
tumores mayoría de las veces no responden a moléculas
inhibitorias de crecimiento (factor de crecimiento
transformante B, inhibidores directos de las cinasas
dependientes de ciclina (CDKI).
1.3.3 Evasión de la apoptosis: Hay una inactivación del p53 y una
activación de los genes antiapoptótico. Esto da lugar a una
resistencia por parte de los tumores a la muerte celular programada.
1.3.4 Potencial replicativo ilimitado: las células pertenecientes del tumor poseen una capacidad
proliferativa, no restringida que impide la senescencia celular y la catástrofe mitótica.
1.3.5 Angiogenia mantenida: Una característica importante es la inducción de la angiogenia. Los
tumores necesitan un aporte vascular para poder crecer.
1.3.6 Capacidad para invadir y metastizar: La mayoría de las muertes por cáncer son porque los tumores
sufren metástasis. Esta capacidad
depende de procesos intrínsecos
de la célula o que son iniciados por
señales del entorno tisular.
1.3.7 Defectos en la reparación del ADN:
no se puede reparar el daño en el
ADN causado por carcinógenos.
Esto conduce a una inestabilidad
genómica, así como a mutaciones
en los protooncogenes y los genes
supresores tumorales.
1.4 GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER

Las mutaciones, presentes en las células cancerosas, que provocan la aparición de las características
tumorales afectan a genes cuyos productos proteicos regulan la proliferación celular, la apoptosis o la
senescencia celular (envejecimiento).
En primer lugar, debe definirse la existencia de dos tipos de genes cuya alteración se relaciona con el
proceso canceroso: oncogenes (relacionados con protooncogenes) y genes oncosupresores o
supresores tumorales (y sus productos respectivos, oncoproteínas y proteínas onco-supresoras).
1.4.1 Protooncogenes.
Son secuencias del ADN genómico estrechamente relacionadas con los oncogenes. Estos genes
en células normales son responsables de funciones celulares básicas, pero cuando mutan se
convierten en oncogenes que contribuyen al desarrollo del cáncer.
1.4.2 Oncogenes.
Un oncogén se refiere a un gen alterado cuyo producto actúa de manera dominante para acelerar
el crecimiento celular o la división celular. Los oncogenes son generados por la activación de
protooncogenes celulares normales; es decir, genes que codifican para proteínas estimuladoras
del crecimiento. Esa activación puede efectuarse por cualquiera de varios mecanismos. Se
considera que alrededor del 90% de los genes causantes de cáncer son oncogenes dominantes.
163
ALGUNOS ONCOGENES Y FUNCIONES DE SUS CORRESPONDIENTES PROTOONCOGENES.
Gen Función Normal Cáncer en el que está mutando el gen
erbB Parte del receptor de factor de crecimiento. Muchos tipos de cáncer.
fos Factor de transcripción. Osteosarcoma y carcinoma endometrial.
jun Factor de transcripción, control del ciclo celular. Cáncer de pulmón, cáncer de mama.
myc Factor de transcripción. Linfomas, leucemias, neuroblastomas.
ras Unión GTP y GTPasa. Muchos tipos de cáncer.
sis Factor de crecimiento. Glioblastomas y otros cánceres.
src Cinasa de tirosina de proteínas. Muchos tipos de cáncer.
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES.

Mecanismo Explicación
Un ejemplo clásico es la mutación puntual del oncogén RAS. Esto hace
que el producto del gen, una GTPasa pequeña, tenga menos actividad en
Mutación.
tumores, y que haya estimulación resultante de la actividad de adenilil
ciclasa.
La inserción de una región promotora viral cerca del gen que lo activa.
Inserción de promotor.
La inserción de una región a aumentadora viral cerca de un gen lo activa.

Inserción de aumentador.
La base es que un fragmento de un cromosoma es dividido y unido a

otro. Los ejemplos clásicos son los involucrados en el linfoma de
Translocación cromosómica.
Burkitt** y el cromosoma filadelfia***
Ocurre multiplicación anormal de un gen, lo que da como resultado

Amplificación del gen* muchas copias. Esto puede suceder con oncogenes y con genes
involucrados en la resistencia de tumores a fármacos.
*La amplificación de un gen puede reconocerse como regiones coloreadas de manera homogénea en cromosomas, o como
cromosomas diminutos dobles.
**Linfoma de Burkitt: este es un linfoma de células b, endémico en partes de África, donde afecta principalmente la mandíbula
y los huesos faciales. También se encuentran en otros lugares. Es característica una translocación recíproca que comprende el
gen C-MYC en el cromosoma 8 y el gen que codifica para la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14.
***Cromosoma filadelfia: un cromosoma formado por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. Es la causa
de la leucemia mieloide crónica (CML). Para formar el cromosoma anormal, parte del gen BCR (región de agrupamiento de
punto de rotura) del cromosoma 22 se fusiona con parte del gen ABL (que codifica para una tirosina cinasa) del cromosoma 9,
lo que dirige la síntesis de una proteína quimérica que tiene actividad de tirosina cinasa no regulada e impulsa proliferación
celular. La actividad de esta cinasa es inhibida por el fármaco imatinib, que se ha usado exitosamente para tratar CML.
Diferentes oncogenes se activan en diferentes tipos de tumores, lo cual refleja variaciones en las vías de señalización que
operan en diversos tipos celulares (CUADRO 4). Los oncogenes según su función y sus respectivos productos son:
a. Oncogenes que codifican proteínas G: Los oncogén que muta con mayor frecuencia en los
tumores humanos son los RAS como por ejemplo el K-Ras ubicado en Cromosoma 12p12.1
el cual codifica una proteína de unión con GTP (K-Ras), que funciona como un interruptor para
164
una vía de señalización clave en el control de la proliferación celular, esta proteína Consta de
189 aminoácidos. Se une a la cara interna de la membrana citoplasmática por el aa 186 y al
GTP por los aa 10-17, 57-61 y 116-119. Los mutantes oncogénicos de RAS casi siempre
codifican una proteína en la que no puede estimularse la actividad de GTPasa y esto deja a la
molécula en su forma activa unida con GTP que emite señales de proliferación continuas por
la vía.
b. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: La primera conexión entre
los oncogenes y los factores de crecimiento se estableció en 1983, cuando se descubrió que
el virus simiesco causante de sarcoma contenía un oncogén (sis) derivado del gen celular para
el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), una proteína presente en la sangre
humana. Las células cultivadas transformadas por este virus secretan grandes cantidades de
PDGF al medio, lo cual induce la proliferación descontrolada de las células. La expresión
excesiva de PDGF se ha referido en el desarrollo de tumores cerebrales (gliomas). El gen sis
humano se encuentra en 22q12.3-13.
Se descubrió que otro virus oncogénico, el virus de la eritroblastosis aviar, porta los oncogénes
(erbB) como por ejemplo El gen c-erbB-2 se halla en el cromosoma 17 q21, genera un mRNA
de 4,8 kb, la proteína posee 1255 aminoacidos y un peso molecular 185 kDa, denominada
p185 mientras que las proteínas codificadas por el c-erbB-3, c-erbB-4 y EGFR son de 160 y 180
y 170 kDa respectivamente. Posee un dominio extracelular de 650 amino ácidos con dos
regiones ricas en cisteina, para unión del ligando, una región transmembrana y otro dominio
intracelular de 580 amino ácidos con actividad de tirosin kinasa involucrada en la transducción
de la señal luego de la unión con su ligando. El oncogén codifica un receptor para EGF que
carece de parte del dominio extracelular de la proteína que se une con el factor de
crecimiento. Se esperaría que el receptor alterado fuera incapaz de emitir señales a la célula
para dividirse, pero sucede justo lo contrario. Esta versión anormal del receptor estimula a la
célula en forma constitutiva, esto es, que la estimulación es independiente de la presencia o
ausencia del factor de crecimiento en el medio. Esta es la razón por la que las células cultivadas
que tienen el gen alterado proliferan en forma descontrolada. Se descubrió que varios tipos
espontáneos de cáncer en seres humanos contienen células con alteraciones genéticas que
afectan a los receptores para factores de crecimiento, incluido el EGFR. Lo más frecuente es
que las células malignas contengan una cantidad mucho mayor de receptores en la membrana
plasmática que las células normales. El exceso de receptores torna a las células sensibles a
concentraciones, mucho menor del factor de crecimiento, por lo que se estimulan para dividirse
en condiciones que no afectarían a las células normales. Varios estudios sugieren que las
mutaciones en EGFR ocurren comúnmente en cáncer pulmonar de pacientes que nunca han
fumado, pero no en los de fumadores. Las mutaciones en el gen KRAS presentan la
distribución opuesta. Esta observación sugiere que los tipos de cáncer pulmonar, en los dos
grupos de pacientes tienen distinta progresión genética, aunque está alterada la misma vía de
señalización (EGFR-Ras). Los receptores de factores de crecimiento se han convertido en un
blanco favorito para anticuerpos terapéuticos, que se unen al dominio extracelular del
receptor, y para inhibidores moleculares pequeños, que se unen al dominio de tirosina cinasa
intracelular del receptor.
165
c. Oncogenes que codifican proteína cinasas citoplasmicas: El gen c-Raf humano está localizado
en el cromosoma 3. consta de 17 exones - codifica una proteína quinasa de 648 aminoácidos.
Las proteínas cinasas sobreactivas funcionan como oncogenes al generar señales que causan
proliferación o supervivencia celulares inapropiadas. La proteína Raf es una proteína cinasa
de serina-treonina que encabeza la cascada de la cinasa de MAP, la principal vía de
señalización para controlar el crecimiento celular. Es evidente que Raf está en una posición
adecuada para causar devastación en una célula y su actividad enzimática se altera como
resultado de una mutación. Como sucede con los receptores para factores de crecimiento y
Ras, las mutaciones que convierten a Raf en una enzima que se mantiene siempre en la
posición de “encendido” tienen mayor probabilidad de convertir el protooncogén en un
oncogén y contribuir a la pérdida del control del crecimiento celular. Raf es el más relacionado
con el melanoma, mientras que las mutaciones en BRAF tienen una participación etiológica
en el desarrollo de casi 70% de estos cánceres.
El primer oncogén en descubrirse, SRC que pertenece a una familia que tiene 9 genes (se
parecen, pero se expresan en diferentes tejidos celulares). Las kinasas de la familia Src (SFKs)
son importantes en varios procesos. Da como resultado la proteína c-Src ésta fosforila
residuos de tirosina en sustratos proteínicos en lugar de residuos de serina y treonina. La
transformación de una célula por un virus tumoral que contenga src se acompaña de
fosforilación de una gran variedad de proteínas. Entre los sustratos aparentes de Src figuran
proteínas participantes en la transducción de la señal, el control del citoesqueleto y la
adhesión celular. Por alguna razón desconocida, las mutaciones en SRC aparecen sólo rara vez
en el repertorio de cambios genéticos de las células tumorales humanas.
d. Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear: Varios oncogenes codifican

proteínas que actúan como factores de transcripción.
La progresión de las células por el ciclo celular requiere la activación (y represión) oportuna
de una gran variedad de genes cuyos productos contribuyen de varias maneras al crecimiento
y división celular. Por lo tanto, no es sorprendente que las alteraciones en las proteínas que
controlan la expresión de estos genes puedan trastornar en grado notorio los patrones
normales de crecimiento celular. Es probable que el oncogén mejor estudiado cuyo producto
actúa como factor de transcripción sea MYC.
El gen MYC ubicado en el cromosoma 8q24 tiene 3 exones y está sujeto a una compleja
regulación: tiene varios promotores, de los cuales usa preferentemente el denominado P2. El
exón 1 no es codificante. La proteína Myc-S es una forma natural, truncada y poco abundante.
En el extremo N-terminal de la proteína c-Myc residen las funciones de transactivación. En el
extremo C-terminal existe un dominio hélice-lazo-hélice (HLH) de unión al DNA, con una zona
de carácter básico y una cremallera de leucinas (Zip), de interacción con otras proteínas.
Mediante este dominio Myc se une la proteína Max, generando el heterodímero Myc-Max
(forma funcional de Myc). Hay tres zonas de la proteína muy conservadas en toda la escala
filogenética y en todos los genes MYC: MBI, MBII y MBIII. Las zonas MBI y MBII están
implicadas en transformación celular por Myc, mientras que MBIII tiene función de resistencia
a apoptosis.
166
Las células que no se encuentran en una etapa de crecimiento y división activos tienden a
retirarse del ciclo celular y entran a una etapa conocida como G0, de la cual pueden
recuperarse. En condiciones normales, el gen MYCla proteína Myc es una de las primeras en
aparecer, cuando una célula que se halla en la etapa latente se estimula por factores de
crecimiento para reingresar al ciclo celular y dividirse. Myc regula la expresión de una enorme
cantidad de proteínas implicadas en el crecimiento y la proliferación celulares. Cuando la
expresión de MYC se bloquea de manera selectiva, se bloquea la progresión de la célula por
G1. El gen MYC es uno de los protooncogenes que se alteran en los diferentes tipos de cáncer
en humanos y muchas veces se amplifica en el genoma o cambia su ordenamiento como
efecto de alguna translocación cromosómica. Se cree que los cambios cromosómicos
remueven al gen MYC de sus influencias reguladoras normales y aumentan su nivel de
expresión en la célula, lo que produce un exceso de proteína Myc. Uno de los tipos más
comunes de cáncer entre las poblaciones africanas, el linfoma de Burkitt, se debe a la
translocación de un gen MYC a una posición adyacente a un gen de anticuerpo. La enfermedad
se desarrolla sobre todo en personas que también se infectaron con el virus de Epstein-Barr.
Este mismo virus causa sólo infecciones menores (mononucleosis) en los sujetos que viven en
países occidentales y no se vincula con el desarrollo de neoplasias.
e. Oncogenes que codifican proteínas que repercuten en el estado epigenético de la cromatina:

La metilación del ADN tiende a silenciar a los genes, mientras que las modificaciones de las
histonas activan o reprimen la transcripción génica. Estudios más recientes identifican que
existe un número de oncogenes que codifican proteínas que repercuten en la metilación de
las histonas. Estos comprenden a ADN – metiltransferasa, histonas-acetilasas o desatilasas,
histonametiltransferasa y desmetilasas y proteínas encontradas en los complejos que
remodelan la cromatina. Las mutaciones en cualquiera de estas clases de genes fomentan la
tumerigénesis al incrementar o reducir la transcripción de los genes que participan en las
diversas vías de señalización y de regulación que modifican la proliferación, supervivencia o
migración celular. Citando un ejemplo, la leucemia mieloide aguda se caracteriza por
mutaciones recurrentes en DNMT3A, gen cuyo producto interviene manteniendo los patrones
de metilación del ADN durante la replicación del mismo. La metilación reducida del mismo. La
metilación reducida del ADN aumenta el movimiento de los “transposones”, lo que provocaría
inestabilidad genética y una mayor transcripción de protooncogenes. Por el contrario, el
incremento de la metilación del ADN de las regiones promotoras de genes supresores
tumorales, silencia la expresión de los genes que ejecutan una influencia crítica sobre la
tumorigénesis.
f. Oncogenes que codifican enzimas metabólicas: Una diferencia entre las células tumorales y las
sanas es que las células tumorales dependen más de la glucólisis que las sanas, otra diferencia
es la presencia repetida de mutaciones en el ciclo enzimático TCA de isocitrato
deshidrogenasa (IDH1 e IDH2) en las células tumorales de los pacientes con glicoblastomas
(cáncer cerebral) y leucemia mieloide aguda. Estas mutaciones provocan que la enzima pierda
su actividad normal de convertir isocitrato en ᾳcetoglutarato (¿Se acuerdan de bioquímica
elBanderazu?) y en su lugar convertir el sustrato en un metabolismo anormal llamado 2-
hidroxiglotarato (2-HG), que se acumula en niveles altos en el tumor. Las concentraciones
167
altas de 2-HG repercuten en diversos procesos como la desmetilación de las histonas y la
metilación del ADN. Se supone que la alteración de estos procesos epigenéticos
probablemente provoca regulación aberrante de la expresión génica en las células tumorales.
g. Oncogenes que codifican de productos que afectan la apoptosis: La apoptosis es uno de los
mecanismos clave del cuerpo para deshacerse de células tumorales en etapa temprana de su
progresión hacia la malignidad. Por consiguiente, es de esperar que cualquier alteración que
atenúe la capacidad de una célula para destruirse a sí misma eleve la probabilidad de que esa
célula dé origen a un tumor. El oncogén con una relación más estrecha con la apoptosis es BCL-
2, se encuentra en el cromosoma 18 Y codifica una proteína unida con la membrana que inhibe
la apoptosis.
La función de BCL-2 en la apoptosis se revela con mayor claridad en los fenotipos de ratones
en los que se eliminó el gen Bcl-2. Una vez formados, los tejidos linfoides de estos ratones
presentan una regresión drástica como resultado de la apoptosis diseminada. Al igual que
MYC, el producto del gen BCL-2 se vuelve oncogénico cuando se expresa en niveles mayores
de lo normal, como sucede cuando el gen se traslada a un sitio anormal del cromosoma.
Ciertos tipos de cáncer linfoides de humanos (llamados linfomas foliculares de linfocitos se
vinculan con la translocación del gen BCL-2 a un gen que codifica la cadena pesada de moléculas
de anticuerpos. Se ha sugerido que la expresión exagerada del gen BCL-2 conduce a la
supresión de la apoptosis en los tejidos linfoides, lo que permite que las células anormales
proliferen para formar neoplasias linfoides. El gen BCL-2 también puede participar en la
reducción de la eficacia de la quimioterapia porque mantiene a las células vivas y en
proliferación a pesar del daño por el tratamiento farmacológico.
Para contrarrestar esta propiedad de las células cancerosas, varias compañías farmacéuticas
están en proceso de desarrollo de compuestos que aumentan la probabilidad de las células
cancerosas de dirigirse a la apoptosis.
ONCOGENES SELECCIONADOS Y SUS PRODUCTOS
CLASIFICACIÓN GENES INVOLUCRADOS
El gen Ras codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogén, al
Oncogenes que codifican proteínas estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación
G. celular. El oncogén, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no
puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa.
El oncogén sis codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya producción

excesiva estimula la proliferación celular.
Oncogenes que codifican factores
El erb-B rige la formación de un receptor para el factor de crecimiento EGF,
de crecimiento o sus receptores.
que al estar alterado actúa como si estuviera permanentemente unido a EGF,
estimulando la proliferación celular.
Raf (expresión del gen Raf) es una quinasa de serina-treonina que actúa en el
inicio de la cascada del AMP cíclico, que es la vía primaria del control de la
Oncogenes que codifican proteínas
proliferación celular. El oncogén mantiene a Raf en la forma activa, evitando
quinasas de serina-treonina y de
que se desactive la proliferación.
tirosina.
El gen Src es una quinasa de tirosina que produce señales intracelulares,
muchas de ellas relacionadas con la proliferación celular.
168
Oncogenes que codifican factores El gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferación celular que no
de transcripción nuclear. debería ocurrir.
Oncogenes que codifican proteínas
Mutaciones recurrentes en el gen DNMT3A que causan leucemia mieloide
que repercuten en el estado
aguda por metilación reducida.
epigenético de la cromatina.
Presencia repetitiva de mutaciones en el ciclo enzimático TCA de isocitrato
Oncogenes que codifican enzimas deshidrogenasa lo que provoca que la enzima pierda su actividad dando como
metabólicas. resultado la acumulación de un sustrato anormal llamado 2-hidroxiglutarato
que se acumula en el tumor, esto repercute en la desmetilación de histona.
Oncogenes que codifican
El gen Bcl-2, codifica una proteína unida a la membrana que inhibe la
productos que afectan a la
apoptosis.
apoptosis.
1.4.3 Genes supresores tumorales.

Es un gen que en circunstancias normales produce una proteína que suprime el crecimiento o la
división celular.
Cuando un gen de este tipo se altera por mutación el efecto inhibidor de su producto se pierde o
disminuye, esta pérdida lleva al incremento del crecimiento o la división celular, además los
productos de estos genes supresores tumorales ayudan a mantener la estabilidad genética, lo que
puede ser la razón primordial por la que los tumores contienen cariotipos tan anormales.
Por lo general, se requiere defectos de ambas copias de un gen supresor de tumores para provocar
cáncer; un organismo puede heredar una copia.
Defectuosa del gen supresor de tumores (es heterocigoto para la mutación causante de cáncer) y
no presenta el cáncer, porque el alelo normal restantes origina el producto supresor de tumores.
Sin embargo, estos heterocigotos a menudo están predispuestos al cáncer porque la desactivación
o la pérdida del único alelo restantes es todo lo que se necesita para eliminar por completo el
producto supresor de tumores.
La desactivación del alelo de tipo silvestre restante se denomina pérdida de heterocigosis. Un
mecanismo frecuente de pérdida de la heterocigosis es una deleción en el cromosoma portador
de la copia normal del gen supresor de tumores. Algunos genes supresores tumorales y sus
respectivos productos son:
 Gen p53 o TP53: El gen p53 está situado dentro de un segmento de ADN de 16 a 20 kilobases
en el brazo corto del cromosoma 17, en el locus 13.1 (17p13.1) en los humanos.
Aproximadamente el 50% de los tumores humanos presentan mutaciones en un gen
relacionado con el control del ciclo celular, denominado p53 por codificar una proteína
cuya masa molecular es de 53 kDa. Esto no quiere decir que la proteína p53 anormal sea
la única causa del 50% de los tumores, pues se acumulan mutaciones en otros genes cuyo
efecto combinado es la enfermedad. Sin embargo, las lesiones del gen p53 tienen un
efecto claro sobre la progresión neoplásica.
169
El carácter oncosupresor del gen p53 se debe a las funciones de la proteína normal que
codifica, que consisten en inducir la apoptosis y actuar como freno en el punto de control
G1/S. La concentración de la proteína p53 en células normales es baja, por lo que sólo
adquiere relevancia en situaciones especiales. Así, se ha comprobado un importante
aumento de p53 cuando existe daño en el DNA (por ejemplo, tras la exposición a
radiaciones), cuando se altera la concentración de nucleótidos en la célula, en situaciones
de hipoxia, bajo estímulos
oncogénicos, etc. En esas
condiciones, aumenta la
concentración de la proteína
p53 y se prolonga su vida media
(pasando de 5-10 minutos
hasta 150 minutos). La
presencia de daños en el DNA
es detectada por varias
proteínas, entre ellas una
quinasa de proteínas que
fosforila a p53. La forma
fosforilada de p53 es un factor
de transcripción que induce la
expresión de algunos genes y
reprime la de otros.
Entre las proteínas cuya expresión aumenta destaca, en primer lugar, p21, que inhibe la
actividad quinasa del complejo CDK2–ciclina E, necesaria para superar G1/S. En
consecuencia, y de forma similar a Rb, la función normal de p53 es frenar la progresión
del ciclo, evitando que la célula replique ese DNA dañado. Más aún, es posible que la
propia proteína p53 estimule la reparación del DNA o participe en ella.
Los defectos homocigóticos en p53 conducen, por tanto, a una falta de control en el punto
G1/S y una reducción de la entrada en apoptosis, lo que da como resultado una
proliferación celular descontrolada que ocasiona tumores. En individuos heterocigóticos
producen el síndrome de Li-Fraumeni, caracterizado por una predisposición al desarrollo
de tumores. Por último, de manera análoga a lo que ocurre sobre Rb, diversas proteínas
víricas generan tumores a través del bloqueo de p53.
 Gen RB Ubicado en 13q14.1-q14.2 El gen RB causante del retinoblastoma principalmente, es

importante en el control del ciclo célula. Su producto génico, la proteína del
retinoblastoma (Rb, pRb o p105-Rb, por su masa de 105 kDa), se encuentra presente y
actúa en el control de todo tipo de células normales; de ahí su importancia general.
La proteína RB se caracteriza por experimentar cambios de fosforilación a lo largo del ciclo

celular, que modulan la actividad como freno en el punto de control G1/S.
170
Esta actividad se debe a la asociación de
RB no fosforilada con multitud de
proteínas necesarias para la proliferación
celular, en especial factores de
transcripción inducibles como Myc y E2F.
En una célula normal, la proteína RB está
siempre presente, pero su estado de
fosforilación varia a lo largo de las etapas
del ciclo. Los factores estimuladores del
crecimiento actúan como señal que
favorece la actividad de proteínas CDK,
con lo que estas pueden fosforilar RB y
anulan así su efecto inhibido sobre la progresión del ciclo en G1/S.
La pérdida o la mutación de las 2 copias (alelos) del gen RB anulan la función de la proteína
Rb, suprime el control por CDK y provoca un paso prematuro a fase S.
 Gen APC/B-catenina. Ubicado en 5q21-q22. Los genes de la poliposis adenomatosa del colon
(APC) representan una clase de genes supresores tumorales cuya función principal es la
regulación negativa de señales que promueven el crecimiento. Cono en otros genes
supresores tumorales, deben perderse ambas copias del gen APC para que se origine un
tumor, y deben ocurrir varias mutaciones adicionales para que se desarrollen cánceres
sobre los adenomas. APC es un
componente de la vía de señal
WNT, que tiene un papel
fundamental en el control del
destino celular, la adhesión y la
polaridad celular durante el
desarrollo embrionario. WNT
señaliza a través de una familia
de receptores de superficie
celular llamados grizzlis (FRZ), y
estimula varias vías, de las
cuales la central implica la b-
catenina y APC.
La función de APC en esta vía consiste en modular negativamente a la b-catenina. En

ausencia de señales WNT, APC causa la degradación de b-catenina, evitando su
acumulación en el citoplasma. Para ello se forma un complejo macromolecular con b-
catenina, axina y GSK3b, el cual conduce a la fosforilación y finalmente ubicuitinación de
b-catenina y su consecuente destrucción por el proteasoma. Las señales de WNT
bloquean el complejo de destrucción APC-axina-GSK3b, permitiendo que se transloque la
b-catenina del citoplasma al núcleo, donde forma un complejo con un factor de
transcripción. Este factor de transcripción (TF) regula positivamente la proliferación
celular mediante el aumento de transcripción de c-MYC, ciclina D1 y otros genes.
171
Si se altera el gen APC, se altera el complejo de destrucción y la b-catenina sobrevive y se
transloca al núcleo, donde coopera con dicho TF. Así, las células con pérdida de APC se
comportan como si estuvieran bajo señal continua de WNT. La importancia de esta vía se
evidencia por el hecho de que los tumores de colon (aunque no se limita a éstos) que
tienen genes APC normales albergan mutaciones de b-catenina que impiden su
destrucción por APC, lo que permite que la proteína mutante se acumule en el núcleo y
coopere con el TF.
 Vía (TGF-B). En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas

normales, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b, transforming growth factor
beta) es un potente inhibidor de la proliferación. Regula los procesos celulares mediante
la unión a un complejo serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-b I y II. La
dimerización del receptor por la unión del ligando conduce a la activación de la cinasa y la
fosforilación de receptores SMAD (R-SMAD). Mediante fosforilación los R-SMAD pueden
entrar en el núcleo, unirse a SMAD-4 y activar la transcripción de genes, incluyendo los
CDKI p21 y p15/INK4b (FIGURA 17). Además, la señal de TGF-b conduce a la represión de
c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas Ay E. Como puede inferirse de esta explicación, estos
cambios dan lugar a una disminución de la fosforilación de RB y a la detención del ciclo
celular.
En muchas formas de cáncer, los efectos inhibitorios del crecimiento de las vías TGF-b
están afectados por mutaciones en la vía de señal del TGF-b. Estas mutaciones pueden
afectar al receptor TGF-b tipo
II o interferir con moléculas
SMAD que sirven para
transducir señales
antiproliferativas desde el
receptor hasta el núcleo. Las
mutaciones que afectan al
receptor tipo II se observan
en cánceres de colon,
estómago y endometrio. La
inactivación mutacional de
SMAD4 es frecuente en los
cánceres pancreáticos.
 Gen PTEN Ubicada en 10q23.3. La PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) es una fosfatasa
asociada a la membrana dada por el gen PTEN, que muta en el síndrome de Cowden, un
trastorno autosómico dominante caracterizado por tumores benignos frecuentes, por
ejemplo, tumores de los anejos cutáneos, y un aumento en la incidencia de los cánceres
epiteliales, sobre todo de mama, endometrio y tiroides. Como ya se ha señalado, la PTEN
actúa como supresora tumoral y sirve de freno en la rama PI3K/ AKT de la vía de los
receptores de la tirosina cinasa. La función del gen PTEN se pierde en muchos cánceres
mediante deleción, mutaciones puntuales deletéreas o silenciamiento epigenético.
172
 Gen NF1 Ubicado en 17q11.2. Es un gen supresor de tumores. La neurofibromina, el
producto proteico de este gen, presente en la cara interna de la membrana plasmática de
las células, contiene un dominio activador de GTPasa que regula la transducción de la
señal a través de la proteína RAS. Facilita la conversión de RAS desde un estado activo a
uno inactivo. Inhibe también la transducción de la señal del inhibidor de ciclo celular p21.
La mutación somática del gen NF1 se relaciona con Neuroblastomas, en cambio, las
mutaciones hereditarias dan Neurofibromatosis tipo 1, sarcomas y gliomas del nervio
óptico.
 Gen NF2 Ubicado en 22q12.2 Las mutaciones germinales del gen NF2 predisponen a la
aparición de la neurofibromatosis de tipo 2. Las personas con mutaciones de NF2 sufren
schwannomas bilaterales del nervio acústico. Además, las mutaciones somáticas de los
dos alelos de NF2 están, asimismo, presentes en meningiomas y ependimomas
esporádicos. El producto del gen NF2, denominado neurofibromina 2 o merlina, se
asemeja, en su estructura, a la proteína 4.1 del citoesqueleto de la membrana eritrocítica,
y se relaciona con la familia ERM (ezrina, radixina y moesina) de proteínas asociadas al
citoesqueleto de la membrana. Las células carentes de merlina no establecen uniones
intercelulares estables ni son sensibles a las señales normales para la detención del
crecimiento generadas por el contacto intercelular.
 Gen WT1 Ubicado en 11p13. Las mutaciones con pérdida de la función del gen WT1, se
asocian a la aparición de tumor de Wilms, un cáncer renal de la infancia. Existen formas
hereditarias y esporádicas del tumor de Wilms, y en ambas se observa una inactivación
mutacional del locus WT1. La proteína WT1 es una activadora de la transcripción de los
genes que participan en la diferenciación renal y gonadal. Regula la transición de la
mesénquima hacia el epitelio que ocurre durante el desarrollo de los riñones. Aunque no
se conoce con precisión, es probable que el efecto oncógeno de la deficiencia de WT1 se
relacione íntimamente con la función del gen en la diferenciación de los tejidos
urogenitales. Curiosamente, pese a que la WT1 actúa como supresora tumoral en el tumor
de Wilms, diversos cánceres de los adultos, entre ellos leucemias y carcinomas de mama,
sobreexpresan WT1. Como estos tejidos no expresan normalmente nada de WT1, el WT1
podría actuar como oncogén en estos cánceres. En definitiva, algunos genes que regulan
el desarrollo pueden actuar como supresores tumorales en un contexto epigenético (p.
ej., WT1 en las células renales progenitoras) y como oncogén en otro (p. ej., WTl en una
célula madre hematopoyética), ejemplo de la «interferencia» entre genes y epigenoma.
173
Genes supresores tumorales implicados en neoplasias humanas.
2. ETAPAS DEL DESARROLLO DEL CÁNCER

La carcinogénica es un proceso de múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, es decir el cáncer, una
vez está presente puede desarrollarse de forma variable, pero en general tiene tres fases, cada una con unas
posibles subetapas.
2.1 Tumor primario benigno

También denominada tumorogénesis, carcinogénesis
tumoral o transformación neoplásica. Se inicia con la
expansión clonal de una única célula progenitora o
precursora que ha sufrido una mutación en un gen o un
daño genético en un determinado tejido producido por
diferentes factores de riesgo. Su proliferación da lugar a un
clon de células mutadas, un clon neoplásico, es decir los
tumores son monoclonales.
Esta característica lo diferencia de las enfermedades

multifactoriales; porque, aunque su origen es el mismo, las
células del clon inicial se hacen genéticamente distintas por
la acumulación de nuevas mutaciones.
Por esto decimos que la mutación iniciadora confiere a la

célula una susceptibilidad tumoral, es decir una
predisposición selectiva. La acumulación en las células hijas
de sucesivas mutaciones, de los cuales principalmente son
174
dianas de daño genético los genes reguladores normales: protooncogenes, genes supresores
tumorales, genes que regulan la muerte celular programada y los genes implicados en la reparación
del ADN; los cuales favorecen la proliferación desmedida y la disminución de la apoptosis o la
inmortalidad, conduciendo de forma progresiva a las propiedades genéticas anormales del cáncer.
2.2 Cáncer in situ

En esta fase las células que hacen parte del tumor primario se mantienen en el tejido donde han sido
originadas, es decir que carecen de capacidad invasiva y se puede utilizar como tratamiento quirúrgico
la extirpación siempre y cuando se localice en sitios que no presenten altos riesgos.
2.3 Tumor maligno o cáncer propiamente dicho

En esta fase se da principalmente la progresión o propagación tumoral; la cual se divide a su vez en
diferentes subetapas.
2.3.1 Escape celular o invasividad

Las células normales que hacen parte de un tejido se mantienen adheridas a este por dos uniones,
una entre células o intercelular y la otra entre la célula y la matriz extracelular, en las cuales
participan unas proteínas transmembrana llamadas integrinas; de las cuales tienen un dominio
intracelular donde se unen a los filamentos de actina del citoesqueleto de cada célula y un dominio
extracelular que tiene afinidad con proteínas receptoras de células vecinas. En esta fase del cáncer
estas uniones se ven afectadas, favoreciendo hacía la liberación o escape de la célula de ese tejido,
convirtiéndose en una célula con potencia invasora de otros tejidos. Este puede ser causado por
enzimas proteolíticas o proteasas que destruyen los componentes de la matriz extracelular como
el colágeno y la elastina; dentro de este grupo de enzimas se destacan las metaloproteasas de
matriz extracelular (MMP), colagenasas, etc.
Un carcinoma primero debe romper la membrana basal subyacente, después atravesar el tejido
conectivo intersticial y finalmente obtener acceso a la circulación, penetrando en la membrana basal
vascular. Una vez en circulación, las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos
mecanismos como la apoptosis por perdida de adhesión o por defensas inmunitarias.
Luego las células tumorales tienden a agruparse y a unirse a las células sanguíneas,
particularmente las plaquetas intensificando la supervivencia y la capacidad de implantación de
las células tumorales.
2.3.2 Vascularización o angiogénesis

La angiogénesis es el proceso por el cual un tejido tiene la capacidad de formar su propia red
vascular, mediante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos.
Las células tumorales necesitan un aporte sanguíneo suficiente que les proporcione oxígeno y
nutrientes para la supervivencia de las células en formación y para favorecer que el tumor crezca
mucho más rápido; pero antes de la vascularización, se nutren por difusión; por esto al igual que
las células que recubren el tumor secretan factores angiogénicos o factores de crecimiento, donde
podemos destacar al factor de crecimiento endotelial (VEGF), que actúa sobre células endoteliales
vecinas para dar lugar a la formación de una nueva red de venas, arterias, capilares. Esto también
es un factor de riesgo para la migración de algunas células cancerosas al torrente circulatorio a
otros tejidos.
175
Los vasos sanguíneos que riegan tumores no son normales, su estructura suele ser desorganizada
y mucho más débiles.
 Efecto WARBURG: El científico Otto Warburg, planteo la hipótesis de que las células
cancerígenas, suelen cambiar su metabolismo, solo con la finalidad de sobrevivir en el
organismo. La teoría dice que las células cancerígenas utilizan hasta 200 veces, más
glucosa que una célula sana, además de realizar glicolisis en un 85% anaeróbica la cual
tiene como producto final la formación de ácido láctico. El Lactato tiene la propiedad de
acidificar el medio extracelular, por ello estas células suelen echar este metabolito para
evitar el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. Otra característica fue el
aumento en los niveles de ribosa-5-fosfato, la cual es el sustrato percusor para la síntesis
de bases puricas y pirimidinicas, es decir, la vía de pentosa fosfatos está altamente
activada en las células de carácter neoplásico.
2.3.3 Formación de un tumor secundario o metástasis

Tras la formación de vasos
sanguíneos, las células del tumor
primario llegan a fijarse a tejidos
normales para multiplicarse y
diferenciarse en ellos. La
diseminación de la enfermedad, da
lugar al tumor maligno o cáncer
propiamente dicho, aunque la
diseminación del cáncer no se da
únicamente por vía sanguínea, puesta
que las vías linfáticas juegan un papel
relevante en esta etapa.
Esta fase es de grave pronóstico clínico, incontrolable e irreversible, porque afecta a otros tejidos
con la manifestación de múltiples síntomas y dificultades en las intervenciones quirúrgicas.
Aunque la mayora de tumores malignos es de origen monoclonal, en el momento en que se hacen
clínicamente evidentes sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas.
3. EPIGENÉTICA Y CÁNCER
Alteraciones endógenas que han brindado un cambio radical en la forma de entender el cáncer. Se entiende que la
epigenética son alteraciones de la expresión génica, potencialmente hereditaria, que no se acompaña de ninguna
modificación en la secuencia del ADN. La potencial heredabilidad de estos cambios implica que pueden participar
en el desarrollo del cáncer y sufrir los mismos procesos selectivos que las alteraciones genéticas. En este sentido,
está bien establecido que las alteraciones epigenéticas aparecen en estadios precoces del cáncer sin necesidad de
mutaciones previas a su desarrollo, aunque tampoco es incompatible la existencia de ambos procesos
simultáneamente. Las consecuencias de los cambios epigenéticos incluyen la alteración de la transcripción del ADN,
la activación aberrante de determinados genes, la predisposición a la inestabilidad génica a través de la alteración
en el control de la replicación cromosómica y el silenciamiento de genes cuyo papel es importante en la cascada
de iniciación y progresión del cáncer. Esta última consecuencia tiene una especial relevancia, ya que puede afectar
a múltiples genes como los supresores de tumor, los factores de transcripción, los genes encargados de la
176
remodelación de tejidos, los reparadores del ADN, los que controlan el ciclo celular, los antiapoptóticos y los que
previenen la activación anómala del desarrollo tumoral. Entre las diversas alteraciones epigenéticas que comportan
una expresión génica alterada, la metilación está considerada por muchos autores como el principal mecanismo
epigenómico implicado en el cáncer, ya sea a través de un fenómeno de hipometilación global o de hipermetilación
localizada en el promotor de determinados genes.
3.1 Metilación
La metilación representa una unión covalente entre un grupo metilo y una citosina, habitualmente
ubicada en regiones del ADN ricas en este nucleótido: islas CpG, es decir, citosinas seguidas de
guaninas. Estas islas CpG están incluidas o cercanas al 40% de los promotores de genes de mamíferos,
y en el 70% en el caso de promotores de genes humanos. Esta unión covalente entre un grupo metilo
y una citosina está catalizada por unas enzimas denominadas metiltranferasas. La mayoría de las islas
CpG están localizadas en secuencias repetitivas del ADN, que incluyen regiones centroméricas,
secuencias satélites y genes repetidos, generalmente en el extremo 5’ de los genes implicados. Sin
embargo, la metilación no sólo afecta al ADN, sino que engloba una multitud de procesos, como la
modificación de histonas, la formación de ARN no codificante y los cambios en el nucleosoma, y
constituye lo que actualmente se conoce como «código epigenético». Se denomina código por su
potencial heredabilidad y capacidad de transmisión de célula a célula, y epigenético dado que se
modifica la estructura del ADN sin alterar su secuencia.
3.2 El paradigma hipometilación-hipermetilación
 Hipometilación del ADN: Desde los años setenta se conoce el fenómeno de hipometilación
como una disminución en el número de citosinas metiladas que afecta a las secuencias
repetitivas satélite, o regiones pericentroméricas, sobre todo en las neoplasias benignas
o malignas. Esto confiere un riesgo de rotura al cromosoma, conduciendo directamente a
una inestabilidad génica. De forma análoga, la hipometilación puede afectar a la
estructura de un gen, reorganizándola y, por tanto, modificando su función, activando el
que estaba silenciado, o viceversa. Además, a través del fenómeno de interferencia
transcripcional, puede influir en la metilación de genes vecinos.
 Hipermetilación del ADN: En la última década ha sido posible establecer dos tipos
diferentes de hipermetilación en el genoma humano. La metilación llamada tipo A es la
que existe de forma fisiológica a lo largo de todo el genoma, sin asociarse estrictamente
con la aparición de cáncer y, por tanto, estando presente en el tejido sano.
Característicamente, aumenta con la edad y, en algún momento, puede volverse
aberrante y afectar a genes que intervienen en el ciclo celular, conduciendo al desarrollo
de cáncer. Se desconoce el mecanismo desencadenante, pero se postula que está
relacionado con progresivos ciclos de replicación del ADN. El máximo exponente de ello
es la metilación de la región promotora del gen que codifica para el receptor de
estrógenos, ER37, aunque afecta a otros, como MyoD, CSPG2, IGF2, N33 o PAX6. La
metilación considerada como específica del cáncer, o tipo C, es la que afecta
selectivamente a genes implicados en la carcinogénesis, por lo que no está presente en el
tejido sano y es menos frecuente.
177
3.3 Nuevas técnicas para la detección de metilación
Las técnicas cualitativas de detección de metilación génica (methylation specific PCR [MSP]) han
quedado relegadas desde hace unos años en beneficio de técnicas basadas en la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) en tiempo real y tecnología TaqMan64. Estas técnicas tienen una alta
sensibilidad y especificidad, y permiten una cuantificación precisa de la metilación. En ellas, el ADN
obtenido de tejido se trata con bisulfito sódico, de forma que las citosinas no metiladas se convierten
en uracilos65, los cuales se convierten a timidinas durante el proceso de PCR, mientras que
permanecen intactas las citosinas metiladas. Esta diferencia generada en la secuencia del ADN permite
discriminar el ADN metilado del no metilado en el proceso posterior de PCR a tiempo real mediante
sondas fluorescentes específicas para las regiones promotoras de cada uno de los genes evaluados, y
cuantificar la cantidad de cada una de ellas.
4. MODELOS DE CÁNCER
4.1 RETINOBLASTOMA
El retinoblastoma es una neoplasia maligna que se presenta principalmente durante la infancia pero
también puede aparecer en estado embrionario. Se origina de células de retina y puede tener una
predisposición genética heredable, o puede ser de tipo esporádico o no hereditario. La alteración
genética se ha localizado en el gen RB1. Alteraciones en este gen favorecen también la aparición de
otros tipos de cánceres no oculares, los cuales, a largo plazo, pueden causar la muerte del paciente.
La clínica ha permanecido constante, pero su clasificación y tratamiento han variado en busca de
ofrecer un método terapéutico más acertado. A pesar de ser una enfermedad de baja prevalencia, el
retinoblastoma tiene serias implicaciones tanto en la calidad de vida, como en la sobrevida misma de
los pacientes que la padecen, por lo cual, un diagnóstico temprano y un adecuado enfoque
terapéutico son indispensables para reducir el impacto que tiene esta enfermedad, particularmente
debido a que los pacientes afectados hacen parte de la población pediátrica.
4.1.1 Genética clínica del retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor maligno de las células de la retina que surge en niños menores de
siete años y afecta en promedio a 1/15,000 nacidos vivos. Esta neoplasia se puede manifestar en
dos formas:
 La forma esporádica o no heredada, en estos casos el tumor es unilateral de manera
unifocal; generalmente se presenta a los dos años de edad y representa 60% de todos
los casos de retinoblastoma.
 Los casos hereditarios o familiares aparecen a una edad más temprana. Éstos
representan 40% de todos los casos de retinoblastoma, en donde 10% son trasmitidos
de algún padre afectado y el restante 30% originado por una mutación germinal de
novo en alguno de los progenitores no afectados. Los casos hereditarios pueden
presentarse de forma unilateral o bilateral. Se considera que en los casos heredados,
la neoplasia es transmitida como una enfermedad clásica mendeliana autosómica
dominante con penetrancia incompleta (90%) y expresividad variable. Con respecto a
la edad de aparición de esta neoplasia, existen diversos trabajos incluidos los
178
realizados en nuestro país, que mencionan que dicho padecimiento puede
presentarse durante los primeros seis años de edad.
Los primeros síntomas que presentan los pacientes con retinoblastoma es leucocoria (conocida
como “ojo de gato”), que resulta del reemplazo del humor vítreo por el tumor o por crecimiento
de éste en la mácula. Otro síntoma es el estrabismo que ocurre cuando pequeños tumores
maculares interfieren con la visión.
4.1.2 Hipótesis de Kudson.

El retinoblastoma se hereda como un
rasgo genético dominante porque los
miembros de las familias con alto
riesgo que desarrollan la enfermedad
heredan un alelo normal y uno
anormal. No obstante, a diferencia de
la mayor parte de los trastornos
dominantes, como la enfermedad de
Huntington, en la que los individuos
que heredan un gen faltante o alterado
siempre desarrollan la enfermedad, los
niños que heredan un cromosoma sin
el gen del retinoblastoma tienen una predisposición marcada para desarrollar el tumor, en lugar
de heredar el trastorno como tal. De hecho, cerca de 10% de los individuos que heredan un
cromosoma con una deleción RB nunca desarrolla el cáncer de la retina.
En 1971, Alfred Knudson de la Texas University explicó la base genética del retinoblastoma;
propuso que el desarrollo de éste requiere la mutación o eliminación de ambas copias del gen RB
de una célula retiniana para que la célula pueda dar origen a un retinoblastoma. En otras palabras,
el cáncer surge como resultado de dos “golpes” independientes en una sola célula. En casos de
retinoblastoma esporádico, el tumor se desarrolló a partir de una célula retiniana en la que ambas
copias del gen RB sufrieron mutación espontánea sucesiva.
Como la probabilidad de que ambos alelos del mismo gen sean blanco de mutaciones debilitantes
en la misma célula es extremadamente baja, la incidencia de cáncer en la población general es
bajísima.
“En la forma heredada, la primera mutación se encuentra en todas las células del individuo (de
manera germinal), en donde el alelo mutado se hereda de uno de los progenitores. La segunda
mutación es somática y afecta células de la retina que tienen la primera mutación, generando la
homocigocidad de alelos mutados.”
En cambio, las células de una persona que hereda un cromosoma con una deleción de RB ya se
encuentran a la mitad del camino de convertirse en malignas. Una mutación en el alelo RB
restante en cualquiera de las células de la retina produce una célula que carece del gen RB
normal y por tanto no puede crear un producto funcional del gen RB. Esto explica porqué los
179
individuos que heredan un gen RB anormal tienen una predisposición tan alta a desarrollar el
cáncer. El segundo “golpe” no ocurre en cerca del 10% de estos sujetos y no desarrolla la
anomalía.
Las personas que sufren la forma hereditaria del retinoblastoma también tienen un alto riesgo
de desarrollar otros tipos de tumores en edades más avanzadas, sobre todo sarcomas de tejidos
blandos (tumores de origen mesenquimatoso en lugar de epitelial). Las consecuencias de las
mutaciones RB no se limitan a las personas que heredan un alelo mutante. Las mutaciones en
los alelos RB son un fenómeno frecuente en los tipos esporádicos de cáncer de mama, próstata y
pulmón entre individuos que heredaron dos alelos RB normales. Cuando las células de estos
tumores se cultivan in vitro, la reintroducción de un gen RB de tipo nativo en las células es
suficiente para suprimir su fenotipo canceroso, lo que indica que la pérdida de esta función
génica contribuye en buena medida a la génesis tumoral. A continuación se revisa con más
detalle la participación del gen RB.
4.1.3 Bases moleculares

Uno de los genes más relacionados con esta patología es el gen RB1. Una amplia variedad de
reportes indican que de 17 a 83% de los pacientes con retinoblastoma tienen algún tipo de
alteración en RB1.
Este gen tiene una longitud de 180,388 pares de bases (pb) y está formado por 27 exones. Además
codifica para un ácido ribonucleico mensajero (RNAm) de 4.7 kb que se traduce en una
fosfoproteína nuclear (pRB) constituida por 928 aminoácidos con un peso de 105-110 kDa.
El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la región q14.2. El análisis citogenético de linfocitos

de pacientes afectados con retinoblastoma ha demostrado que sólo en 5% de los casos se observa
la pérdida de esta región cromosómica involucrando a este gen. Es importante considerar que en
el retinoblastoma existen otras anormalidades cromosómicas, las cuales parecen estar asociadas
con el desarrollo del tumor más que con la iniciación del mismo. Aun cuando el retinoblastoma es
el cáncer intraocular más frecuente en niños, en reportes internacionales aparece sólo un estudio
del tipo citogenético, en el cual se caracterizó a este tipo de pacientes pediátricos. Este estudio
mostró al igual que lo reportado en otros países, la presencia de sólo 5% de alteraciones
citogenéticas en el cromosoma. Estos resultados muestran que en cierta medida debe existir otro
tipo de alteraciones más finas, las cuales no pueden ser detectadas con esta tecnología.
En el caso específico del gen RB1 en la entidad del retinoblastoma, a la fecha se han reportado
todo tipo de mutaciones como: eliminaciones, inserciones, duplicaciones, inversiones,
transiciones en regiones CpG y mutaciones puntuales. Las mutaciones puntuales son las más
frecuentes contando cerca de 50% de las alteraciones en el gen RB1. La mayoría de los estudios
concuerdan con que los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de mutación (“hot
spots”). Estas mutaciones se localizan en el dominio amino (en los exones 3 y 8) y en el dominio
“B” (exones 18-20), figura 1D; 12-14 en este último se encuentra una de las regiones reguladoras
de la pRB.
180
Diversos estudios indican que las secuencias CpG son regiones hipermetiladas susceptibles a
mutaciones, debido a la desaminación de las citosinas metiladas originando cambios de citosina por
timina (C→T). Estas transiciones conducen a la formación de codones UGA (codón de
terminación), dando como resultado la terminación prematura de la síntesis de la proteína. Este
tipo de secuencias susceptibles a metilación pueden encontrarse dentro de la secuencia
codificadora del gen RB1. A la fecha se han identificado mutaciones en los codones CGA de los
exones 8 y 14 del gen RB1, por lo que estas citosinas hipermetiladas son puntos calientes para
mutaciones.
La mayoría de las mutaciones son transiciones C→T. La desaminación de las citosinas pudiera ser
uno de los principales mecanismos que generan las mutaciones en RB1 en cualquiera de las formas
de presentación del retinoblastoma. Otro dato importante por mencionar es que es dos veces más
frecuente encontrar alteraciones germinales (heredadas) C→T que somáticas. Además, resalta la
observación que en el exón 8 esta alteración es cinco veces más frecuente en el tipo germinal que
en el tipo somático.
Por otro lado, también se encuentran mutaciones en otros exones, que pudieran ser específicas
del tipo de entidad, es decir, mutaciones en los exones 11, 18 y 23 para el tipo germinal.
Asimismo, es interesante mencionar que las mutaciones presentadas, dan como resultado el
cambio simple de base o SNP (del inglés single
nucleotide polymorphism SNP) C→T. Esta
observación se presenta en más de 95% de las
mutaciones puntuales reportadas,
favoreciendo el cambio a treonina, aminoácido
susceptible de ser fosforilado.
Estos hallazgos sugieren una tasa mayor de

fosforilación alterando así la funcionalidad de la proteína pRB.
Por otro lado, otros estudios han mostrado que en las secuencias promotoras de RB1 también
puede presentarse una metilación anormal, es decir, una pérdida de impronta genómica que
conlleva la inhibición de la expresión del gen.18 Resumiendo estos dos mecanismos, la función
regulatoria alterada de pRB puede darse por:
A. Metilación anormal de secuencias exónicas generando una desaminación.

B. Nuevos sitios de fosforilación por la ganancia de treonina.
Sin embargo, debe tomarse en cuenta que la alteración del gen RB1 no es el único mecanismo que
predispone al desarrollo del retinoblastoma. De manera que en los casos en que el gen RB1 se
encuentra normal, es probable que otros factores o proteínas (factores de transcripción como la
familia E2F, desacetilasas de histonas, desaminasas, cinasas, ciclinas, etc.) que regulan la función
de la proteína pRB, sean los que estén alterados favoreciendo de manera indirecta el desarrollo de
retinoblastoma. Actualmente se conocen otras dos proteínas que pertenecen a la familia de la pRB,
la p107 y la p130. Todos los miembros de esta familia comparten el dominio funcional que es muy
181
importante para el control de la división celular. Se desconoce si la alteración en estas proteínas
pudiera relacionarse con el origen de esta neoplasia.
4.1.4 Patología del retinoblastoma

Macroscópicamente los retinoblastomas son tumores blandos y friables, con un patrón de
crecimiento endofítico (cerca del 60%), en el cual el crecimiento celular se dirige hacia las capas
internas de la retina y hacia la cavidad vítrea; y un patrón exofítico, con un crecimiento celular
hacia las capas externas de la retina y expansión por el espacio sub retiniano, lo que puede causar
deprendimiento de retina y posible invasión a la coroides.
Son masas de color crema que contienen calcificaciones blancas como un moteado esparcidas
entre zonas necróticas. Tienden a diseminarse en le vítreo y fluideo sub retiniano en forma de
pequeñas siembras blancas. Existe un subtipo infiltrante difuso, muy raro (2%), que crece de forma
plana entre o sobre cualquiera de las superficies de la retina sin ninguna masa obvia, en ocasiones
con fondo de ojo normal o con clínica atípica. Macroscópicamente están compuestos por
retinoblastos inmaduros: células pequeñas redondas o poligonales, con grandes núcleos
hipercromáticos y escaso citoplasma. Se caracterizaran por marcada proliferación celular con
conteos mitóticos altos y niveles extremadamente altos del marcador MIB-1. Debido al
crecimiento rápido se produce intensa necrosis celular, encontrándose las células viables
dispuestas en manguitos rodeando los vasos sanguíneos “islas de células azules en un mar de
necrosis rosada”.
Las siembras tumorales son áreas avasculares que obtienen nutrientes por difusión entre el vítreo
y el fluido sub retiniano como resultado las siembras más grandes en vítreo tienen células viable
en la periferia con un centro necrótico.
Las rosetas de Flexner-Wintersteiner son específicas del retinoblastoma y se observan el 70% de

los tumores, son bajas agrupaciones de células cuboidales o columnares bajas dispuestas
alrededor de un lumen central con el núcleo desplazado lejos del lumen. Se considera que son el
resultado de un intento del tumor para formar células fotorreceptoras.
El estudio de ojos enucleados debido a retinoblastomas avanzados ha permitido identificar

factores asociados con alto riesgo de diseminación extraocular; como la invasión del nervio óptico
mayor a 1mm posterior a la lámina cribosa, invasión coroidal masiva, el compromiso de la esclera,
calcifaciones y angiogénesis tumoral.
4.1.5 Clínica
Los retinoblastomas tienen dos formas principales de presentación clínica como lo son la
leucocoria y el estrabismo. La leucocoria de nueva aparición es el signo más común de
presentación, orientando al médico hacia la sospecha de esta patología.
Debido a la ubicación del tumor en el polo posterior éste debe presentar un gran crecimiento para
poder generar el reflejo de la leucocoria. Por tanto, este es un signo de presentación tardía, con
182
mal pronóstico para la salvación del globo ocular. El estrabismo es el segundo signo de mayor
presentación; se presenta por compromiso del tumor sobre la fóvea o mácula, con la consecuente
reducción de la agudeza visual; sin embargo, se debe tener presente que existen otras patologías
más frecuentes asociadas al estrabismo como lo son los defectos refractivos.
Los signos y síntomas de presentación atípica, comprenden ojo rojo, doloroso con glaucoma;
opacidad de la córnea; disminución de la agudeza visual; hemorragia vítrea; cambio en el color del
iris (heterocromia); o condiciones inflamatorias como retinitis, uveítis, vitreitis y endftalmitis. Estas
formas de presentación inusuales se asocian con una enfermedad más avanzada, con mal
pronóstico en la sobrevivida y de salvación del globo ocular. Los tumores hereditarios tienen una
presentación más temprana con edad promedio de 3 a 18 meses, mientras que, en los no
hereditarios la edad promedio es de 18 a 24 meses. Los tumores de origen hereditario, pueden
asocia la presentación de tumores bilaterales con tumores neuroblásticos intracraneales ubicados
en la región supracelar o pineal, en este caso serán llamados retinoblastomas trilaterales.
Si el retinoblastoma no recibe tratamiento puede sufrir diseminación extraocular, a través del

nervio óptico al sistema nervioso central, también se puede extender a través de la esclera hacia
la órbita, e invadir la vasculatura coroidal produciendo diseminación hematógena y metástasis a
distancia, comúnmente a medula ósea.
4.1.6 Diagnóstico
El diagnóstico de retinoblastoma intraocular habitualmente se realiza sin confirmación patológica.
Para examinar la retina completa, es necesario un examen con anestesia, una pupila dilatada al
máximo e indentación escleral. Se debe documentar en gran detalle el número, la ubicación y el
tamaño de los tumores; la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano; y la
presencia de diseminación subretiniana y vítrea.
La ecografía ocular bidimensional y las imágenes por resonancia magnética (IRM) son útiles para
diferenciar el retinoblastoma de otras causas de leucocoria y para evaluar la diseminación fuera
de la esclerótica y del ojo en niños con retinoblastoma intraocular avanzado. El realce del nervio
óptico en la IRM no indica necesariamente que hay compromiso por lo que estos hallazgos se
deben interpretar con cautela. La detección de ARNm de la sintasa de gangliósido GD2 mediante
reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción en el líquido cefalorraquídeo en el
momento del diagnóstico podría servir de marcador de enfermedad en el SNC.
En caso de sospechar extensión extraocular, también es necesario sopesar si se evalúa la presencia

de enfermedad metastásica mediante imágenes o evaluación de características patológicas de
riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides o compromiso de la
esclerótica o el nervio óptico más allá de la lámina cribrosa). Los pacientes que presentan estas
características patológicas en el ojo enucleado tienen un riesgo alto de metástasis. En estos casos,
se puede realizar una centellografía ósea, aspiración de la médula ósea y biopsias, así como una
punción lumbar.
Se recomienda la orientación genética para todos los pacientes de retinoblastoma.
183
Los niños con una mutación de la línea germinal en RB1 pueden continuar presentando tumores
nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico y tratamiento; por esta razón, es
necesario examinarlos con frecuencia. Es una práctica habitual que se hagan exámenes cada 2 a
4 meses durante por lo menos 28 meses. El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de
la enfermedad y la edad del niño (es decir, visitas menos frecuentes a medida que el niño crece).
Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán
la enfermedad en el ojo opuesto. Por este motivo, se realizan exámenes periódicos del ojo no
afectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.
Debido al pronóstico precario de los pacientes con retinoblastoma trilateral, es una práctica
habitual realizar exámenes de detección con neuroimaginología hasta los 5 años de edad durante
la vigilancia de los niños con formas hereditarias de la enfermedad.
4.1.7 Tratamiento
La elección de tratamiento que haga el paciente dependerá de cuánto se extienda el mal dentro
del ojo y más allá de éste. El tratamiento de elección es la cirugía, aunque otras opciones de
tratamiento con quimioterapia, termo o crioterapia. En un intento de preservar la visión el ojo
menos afectado puede tratarse con radioterapia.
En los últimos años se ha ido desarrollando una técnica conocida como quimioterapia intraarterial
supraselectiva que se está extendiendo por todo el mundo debido a sus buenos resultados, su
disminución de los efectos secundarios y la mejora en la calidad de vida de los pacientes. Dicha
técnica consiste en la introducción de un microcatéter desde la femoral hasta la propia arteria
oftálmica, lo que permite aplicar una quimioterapia localizada. De este modo se evitan las
repercusiones sistémicas de la quimioterapia tradicional, y además se pueden aumentar las dosis
del fármaco quimioterápico hasta niveles que serían mortales si se diesen por vía sistémica.
4.2 CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente y que se da casi exclusivamente en las mujeres.
Constituye la primera causa de muerte entre las mujeres de 35 a 64 años de edad. El riesgo de padecer
cáncer de mama aumenta con la edad y llega hasta el 8% a los 85 años.
Se puede decir que es la proliferación maligna de las células epiteliales que revisten a los conductos o
lobulillos del seno, que se produce como consecuencia de alteraciones genéticas somáticas o
germinales que interfieren con el control normal del crecimiento y proliferación celular; provocando
que las células cancerosas pueden crecer invadiendo los tejidos circundantes o hacer metástasis a
áreas distantes del cuerpo.
El análisis a nivel celular y molecular del cáncer de mama ha permitido el desarrollo de nuevas
herramientas para la detección temprana y de predicción de riesgo, además de una respuesta optima
en forma de un tratamiento adecuado para cada caso.
184
4.2.1 Incidencia.
El cáncer de mama es el más común entre las mujeres en todo el mundo, pues representa el 16%
de todos los cánceres femeninos. La base de datos Globocan nos muestra que la tasa de incidencia
por edad de cáncer de mama es 67.8 por cada 100.000 mujeres en las regiones más desarrolladas
de Europa, Australia, Nueva Zelanda, Norteamérica y Japón, comparadas con 23.8 por cada
100.000 mujeres en regiones menos desarrolladas (África, América Central, América del Sur y
todas las regiones de Asia, excepto Japón, el Caribe, Melanesia, Micronesia y Polinesia). El análisis
de la Subdirección de Enfermedades No Transmisibles (ENT) del Ministerio de Salud y Protección
Social da cuenta de un aumento del cáncer de mama en el país. En Colombia, esta enfermedad se
perfila como un problema de salud pública debido a que por su causa anualmente fallecen 2.649
mujeres. Alrededor de 8.686 casos son detectados al año; la mayor cantidad de estos son
registrados en Bogotá, Medellín, Cali, Barranquilla, Cartagena, Bucaramanga, Santa Marta y San
Andrés.
4.2.2 Bases moleculares del cáncer de mama.

El cáncer de mama es una enfermedad que se ha definido y clasificado por sus características
clínicas y patológicas para predecir el resultado y la respuesta al tratamiento, presenta una amplia
diferenciación celular y molecular con un gran número de genes que controlan diferentes
procesos.
Los tipos actuales del cáncer de seno se basan en gran parte en la apariencia de los tumores
cuando son observados con un microscopio. Pero también los doctores dividen los cánceres de
seno en grupos basándose en la presencia de receptores hormonales (ER y PR) y si el cáncer tiene
demasiada HER2, pudiendo a la vez clasificarlo según las características moleculares.
A. Subtipos de cáncer de mama determinados por los receptores hormonales y condición de her2.
 Receptor hormonal positivo: En este caso las células cancerosas del seno contienen
receptores de estrógeno (ER) o de progesterona(RP), designándolo como un cáncer
con receptores de hormonas positivos; estos se pueden tratar con medicamentos de
terapia hormonal que reducen los niveles de estrógeno o bloquean los receptores de
estrógeno. Esto incluye a los cánceres que son negativos para estrógeno, pero
positivos para progesterona. Los cánceres que con receptores hormonales positivos
suelen crecer más lentamente que los cánceres con receptores hormonales
negativos. Los cánceres con receptores hormonales positivos son más comunes en
mujeres después de la menopausia.
 Receptor hormonal negativo: en este caso las células cancerosas del seno no
contienen receptores de estrógeno ni de progesterona, el cáncer se identifica como
negativo para receptores. El tratamiento con los medicamentos de terapia hormonal
no es útil para estos cánceres. Estos cánceres tienden a crecer más rápidamente que
los cánceres con receptores hormonales positivos.
185
 Her2 positivo: en este caso las células cancerosas del seno que tienen demasiada
cantidad de proteína her2 o copias adicionales del gen her2 se les llama her2
positivos. Estos cánceres se pueden tratar con medicamentos que se dirigen a her2.
 Her2 negativo: en este caso las células cancerosas del seno que no tienen exceso de
her2 se les llama her2 negativos.
 Triple negativo: en este caso las células cancerosas del seno no contienen receptores
de estrógeno ni de progesterona y no tienen exceso de her2, se les llama triple
negativo. Este tipo de cáncer tiende a crecer y a propagarse más rápidamente. Debido
a que las células tumorales no tienen receptores hormonales, la terapia hormonal no
es útil en el tratamiento de estos cánceres. Tampoco son útiles los medicamentos
dirigidos a her2, pues estos cánceres no tienen exceso de HER2. No obstante, la
quimioterapia sigue siendo útil.
 Triple positivo: en este caso las células cancerosas del seno contienen receptores de
estrógeno y de progesterona y además tienen exceso de her2. Estos cánceres se
pueden tratar con medicamentos hormonales, así como medicamentos que se dirigen
a her2.
SUBTIPOS DE CÁNCER DE MAMA DETERMINADOS POR PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA
SUBTIPO INMUNOFENOTIPO COMPORTAMIENTO
Luminal A RE (+) y/o RP (+);  Subtipo más común y menos agresivo. Buen pronóstico.
HER2/neu (-); CK 8/18  Bajo grado histológico. Respuesta hormonal.
(+).  Asociado a incremento de edad.
 Alta expresión de genes relacionados con los receptores
hormonales.
 Baja expresión de genes relacionados con la proliferación
celular. Crecimiento lento. (< 14%)
Luminal B RE (+) y/o RP (+);  Similar al Subtipo Luminal A. Peor resultado que el Subtipo
HER2/neu (-). Luminal A.
 Más frecuentemente RE (+)/RP (-).
 Baja expresión de genes relacionados con los receptores
hormonales
 Altos niveles de genes de proliferación. (>14%)
LUMINAL RE (-) y/o RP (-);  Expresa citoqueratinas CK9 y CK10.
HER2/NEU HER2/neu (+).  Altos niveles de genes de proliferación mayores al subtipo
Luminal B.
Basal RE (-); RP (-); HER2/neu  Subtipo agresivo.
(-) CK 5/17 (+) y/o EGFR  Alto grado histológico e índice mitótico.
(+).  Riesgo en edades menores (<40 años).
 Más frecuente en mujeres premenopáusicas afroamericanas.
HER2/neu (+); RE (-); RP (-); HER2/neu  Menos común. Subtipo altamente agresivo.
RE (-) (+).  Alto grado histológico.
 Riesgo en mujeres <40 años, mayor que el subtipo luminal.
 La etnia afroamericana puede ser un factor de riesgo.
186
Tipos luminal A y luminal B: Los tipos luminales son positivos para
receptores de estrógeno. Los patrones de expresión genética de
estos cánceres son similares a las células normales que recubren
los conductos y las glándulas del seno.
 Tipo basal: La mayoría de estos cánceres

son de los llamados tipo triple negativo, lo que significa que carecen de los receptores
de estrógeno o progesterona y tienen cantidades normales de HER2. Los patrones de
expresión genética de estos cánceres son similares a las células en las capas basales
más profundas de los conductos y las glándulas del seno. En estos tumores existen
alteraciones de genes reparadores del DNA y el promotor de BRCA1 está metilado, lo
cual ocasiona un silenciamiento de la expresión génica, también inactivación
transcripcional de BRCA1 o ambos. El 80% de las mujeres que nacen con mutaciones
de inicio temprano en BRCA1 tienen el subtipo basal, aunque estos casos
corresponden a un pequeño porcentaje del total de tumores de subtipo basal, ya que
la mayoría son de tipo esporádico.
 Tipo HER2: Estos cánceres tienen copias adicionales del gen HER2 y algunas veces
otros genes. Por lo general, estos cánceres tienen una apariencia de alto grado
cuando son observados con el microscopio. Estos cánceres tienden a crecer más
rápidamente y tienen un peor pronóstico, aunque a menudo pueden ser tratados
exitosamente con terapias dirigidas a HER2, las cuales se administran usualmente con
quimioterapia. Por otro lado, se expresan citoqueratinas 5/6 y 17 además de
vimentina, p63, CD10, actina α de músculo liso y sobre-expresa genes ubicados en el
cromosoma 17q; que incluyen el gen del EGFR-2 (ERBB2) y el receptor del factor de
crecimiento epidérmico 7 (GRB7), además de sobreexpresar genes de proliferación y
presentar escasos genes asociados al fenotipo luminal.
B. Genes asociados al cáncer de mama hereditario.

Alrededor del 5 al 10 por ciento de los casos de cáncer de seno son hereditarios, lo que
significa que ciertas mutaciones hereditarias en el ADN pueden aumentar dramáticamente el
riesgo de padecer ciertos cánceres.
Los genes BRCA (BRCA1 y BRCA2) son genes supresores de tumores. Una mutación en uno de
estos genes puede heredarse de uno de los padres. Cuando uno de estos genes está mutado,
ya no suprime el crecimiento anormal, y es más probable que se origine el cáncer.
 Gen brca1: localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21). Tiene una
secuencia de 5.592 nucleótidos, repartidos en 24 exones (dos de ellos no se
traducen), se extiende a lo largo de 100 kb de ADN genómico. El mARN transcrito es
de 7,8 kb y se traduce a una proteína de 1.863 aminoácidos. El transcrito abunda en
testículo y timo y está presente en mama y ovario. La proteína codificada brca1
presenta en el extremo n-terminal una región altamente conservada en dedo de zinc
que interacciona con el ADN. El exón 11 genera el 60 % de la proteína y contiene
señales de localización nuclear, indicando su lugar de actuación en la célula, e
187
interacciona con rad51 (proteína de reparación del ADN), p53, rb y c-myc. El extremo
c-terminal contiene un dominio de activación transcripcional e interacciona con la
proteína brca2 y otras. Brca1 desempeña un papel fundamental en la reparación de
las lesiones del ADN y actúa en múltiples procesos: transcripción de ADN, regulación
del ciclo celular, apoptosis, etc.
 Gen brca2: localizado en el cromosoma 13 (13q12). Posee 11.385 nucleótidos,

distribuidos a lo largo de unas 70 kb de ADN genómico y está compuesto de 27
exones, el primero de los cuales no se traduce. El transcrito es de 10-12 kb y se halla
presente en células del epitelio mamario, así como en placenta. La proteína tiene
3.418 aminoácidos. La proteína brca2 presenta dominios de activación
transcripcional, está implicada en la reparación del ADN y regula la actividad de rad51,
necesaria para la recombinación homóloga que conduce a la reparación del ADN de
doble cadena.
Otras mutaciones genéticas podrían también conducir a cánceres de seno hereditarios. Estas
mutaciones genéticas se presentan con mucha menos frecuencia.
 Gen ATM: compuesto de 66 exones (4 de los cuales no se traducen), abarca más de

150 kb. Los portadores de dos mutaciones (homocigotos o heterocigotos
compuestos) en atm presentan aumento del riesgo de cáncer. La proteína atm tiene
un papel crucial en la detección temprana de estas lesiones y la subsiguiente
respuesta, que incluye la fosforilación de sustratos implicados en la reparación del
ADN, la activación de los puntos de control del ciclo celular, o la apoptosis.
 Gen TP53: provee instrucciones para producir una proteína llamada p53 que ayuda a
detener el crecimiento de las células anormales. Las personas con este síndrome
tienen un riesgo aumentado de padecer cáncer de seno, al igual que otros cánceres,
como leucemia, tumores encefálicos y sarcomas.
 Gen CHEK2: desempeña un papel crucial en la reparación del ADN, el mantenimiento

de la integridad del genoma y la regulación del punto g2/m del ciclo celular. Se activa
en respuesta a lesiones del ADN, mediante la fosforilación llevada a cabo por la
proteína del gen atm, y evita la entrada de la célula en mitosis. Interactúa con otras
proteínas involucradas en la reparación del ADN, como brca1 y p53.
 Gen PTEN: ayuda normalmente a regular el crecimiento celular. Las mutaciones

hereditarias en este gen causan un riesgo aumentado de padecer tumores malignos
y benignos del seno, así como tumores en el tracto digestivo, la tiroides, el útero y los
ovarios.
4.2.3 Sintomatología del cáncer de mama.
188
Las mujeres con cáncer de mama pueden experimentar cambios o síntomas, pero la mayoría no
presentan ninguno de estos signos o síntomas en el momento del diagnóstico. Estos incluyen:
 Un bulto que se palpa como un nudo firme o un engrosamiento de la mama o debajo del
brazo, lo cual debe asegurarse de que el cambio no sea parte del tejido mamario sano de
esa área.
 Secreción del pezón que se produce de forma repentina, contiene sangre o que se
produce solo en una mama.
 Cambios físicos, como pezón invertido hacia dentro o una llaga en la zona del pezón,
irritación de la piel o cambios en esta, como rugosidades, hoyuelos, escamosidad o
pliegues nuevos.
 Mamas tibias, enrojecidas e hinchadas, con o sin erupción cutánea con rugosidad que se
asemeja a la piel de una naranja, llamada piel de naranja.
 Dolor en la mama; particularmente, dolor en la mama que no desaparece.
4.2.4 Diagnóstico del cáncer de mama.

Para la mayoría de los tipos de cáncer, una biopsia es la única forma que permite formular un
diagnóstico definitivo de cáncer. Donde se evalúan los siguientes ítems:
 Características del tumor. El examen microscópico del tumor se usa para determinar si es
invasivo o in situ, ductal o lobular y si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos.
También se examinan los márgenes o bordes del tumor, y se mide la distancia con
respecto al tumor, lo que se denomina ancho de margen.
 ER y PR. Las pruebas de ER y PR ayudan a determinar el riesgo de recurrencia de la

paciente y el tipo de tratamiento que tiene más probabilidades de disminuir el riesgo de
recurrencia.
 HER2. El estado del HER2 ayuda a determinar si los fármacos dirigidos al receptor del
HER2, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin) para el tratamiento con anticuerpos, puede
ayudar a tratar el cáncer. Además, alrededor del 50 % de los tumores con HER2 positivo
también tienen receptores hormonales y se pueden beneficiar con ambos tipos de
terapia: hormonal y dirigida al HER2.
 Grado. Con la biopsia también se determina el grado del tumor. El grado hace referencia
a la diferencia que existe entre las células cancerosas y las células sanas y si su aspecto es
de crecimiento rápido o lento. Existen tres grados: grado 1 (mucha diferencia), grado 2
(diferencia moderada) y grado 3 (poca diferencia).
Se pueden realizar las siguientes pruebas de diagnóstico por imagen para saber más acerca de un
área sospechosa encontrada en la mama durante un examen de detección.
 Mamografía de diagnóstico.
 Ultrasonido, el cual usa ondas de sonido de alta frecuencia para producir imágenes del
tejido mamario.
189
 MRI, el cual usa campos magnéticos, en lugar de rayos X, para producir imágenes
detalladas del cuerpo.
4.3 CÁNCER COLRRECTAL

Gracias a la gran cantidad de información clínica e histopatológica referente a los tumores
colorrectales malignos, hoy se sabe que la mayoría, si no todos los cánceres colorrectales (CCR)
provienen de tumores benignos previos que son los adenomas.
El cáncer colorrectal puede presentarse en tres formas, según su forma de transmisión:

 Esporádico: La forma esporádica que es la mayoritaria, no tiene hasta el momento ningún
factor familiar o hereditario asociado. El término esporádico se utiliza a veces para describir
el cáncer que tiene lugar en individuos que no tienen historia familiar de cánceres.
 Familiar: Hasta el momento no se ha identificado ningún gen asociado a los cánceres
familiares. Sin embargo, los estudios poblacionales arrojan un riesgo dos a tres veces mayor
que la población normal de adquirir un CCR cuando los familiares de primera consanguinidad
han padecido un cáncer esporádico de colon.
 Hereditario: Los factores hereditarios pueden determinar la susceptibilidad del individuo a
padecer de adenomas y cáncer de colon, mientras que los factores ambientales
probablemente determinan quiénes de los individuos predispuestos genéticamente
desarrollarán adenomas pequeños, adenomas grandes y finalmente, cáncer colorrectal. Las
formas hereditarias de CCR más conocidas son FAP y HNPCC aunque existen otros síndromes
asociados a la predisposición a padecerlo.
Síndromes hereditarios que predisponen al CCR:
o Poliposis adenomatosa familiar (FAP).

o Poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP).
o Mutación I1307K en judíos Ashkenazi.
o Poliposis coli juvenil.
o Síndrome de Peutz-Jeghers.
o Poliposis adenomatosa ligera del colon y CCR de Burt.
o Cáncer colorrectal hereditario no polipoideo (HNPCC).
o Cáncer colorrectal familiar.
o Colitis ulcerosa familiar y enfermedad de Crohn.
Con excepción de las dos últimas, el resto se transmite de forma autosómica dominante.
La FAP tiene un fenotipo clínico muy característico representado por poliposis profusa. Se describe
como un desorden autosómico dominante que se presenta típicamente con cáncer colorrectal a
edades precoces de manera secundaria a la poliposis adenomatosa extensa en el colon. La FAP se
manifiesta en pacientes que heredan mutaciones germinales en el gen APC localizado en 5q21.
La forma atenuada de FAP (AFAP) se diferencia en que los adenomas pueden ser planos y predominan
en el colon proximal y lo más característico es que son pocos (5 a 10), a veces más de 100. El cáncer
190
aparece a edades más avanzadas (50 años de edad promedio) y se pueden encontrar asociados pólipos
de la glándula fúndica en el estómago y adenomas en el duodeno.
o El síndrome de Gardner es una variante fenotípica de la FAP que transita con quistes
epidermoides en la piel, osteomas mandibulares, CHRPE, fibromas y tumores
desmoides
o El síndrome de Turcot se caracteriza por adenomas profusos en el colon (desde 50
hasta más de 100) y transita con cánceres del SNC, específicamente del cerebro.
Presenta dos variantes en dependencia del gen mutado. La primera variante transita
con mutación germinal en el gen APC y en ella predomina el meduloblastoma; la
segunda presenta mutaciones en los genes hMLH1 o hPMS2 y predomina el
glioblastoma multiforme.
o La poliposis juvenil se caracteriza por la presencia difusa de 10 o más pólipos
hamartomatosos juveniles en el colon que también pueden aparecer en el estómago
e intestino delgado. Se identifica molecularmente por las mutaciones en el gen de la
proteína tirosina fosfato (PTEN).
o El síndrome de Peutz-Jeghers se caracteriza por la presencia de pólipos
hamartomatosos en estómago, intestino delgado y colon. Transita con pigmentación
mucocutánea de melanina casi siempre en la región perioral y se acompaña de
mutaciones en el gen que codifica para la serina-treonina quinasa (STK11) localizado
en 19p13.3.
o El HNPCC presenta adenomas sólo ocasionalmente, nunca de forma profusa. Su
diagnóstico clínico requiere descartar la FAP. Los adenomas son generalmente
mayores y más vellosos. La frecuencia de la aparición de adenomas es la misma de la
población. Se caracteriza por la aparición de CCR a edades tempranas, predominante
en colon derecho, con exceso de tumores sincrónicos y metacrónicos. Otros cánceres
asociados son los de endometrio, ovario, intestino delgado, estómago, uretra y pelvis
renal. La edad promedio al debut es de 44 años y se observa una rápida progresión
adenoma-carcinoma. Tiene una variante conocida como síndrome de Muir-Torre que
presenta además adenomas sebáceos, epiteliomas sebáceos, y otros.
El HNPCC se caracteriza molecularmente por mutaciones germinales en los genes del sistema de
reparación de apareamientos erróneos del ADN, fundamentalmente hMLH1 y hMSH2 y porque los
tumores colorrectales presentan inestabilidad en microsatélites.
La secuencia Adenoma-Carcinoma.
Las células de la mucosa normal del intestino son de origen policlonal y se desarrollan a partir de una
variedad de células madre, mientras que los CCR son monoclonales. Los CCR se desarrollan a través
de etapas definidas que van desde lesiones en la cripta del colon a través de adenomas hasta
manifestar el cáncer. Esta secuencia adenoma-carcinoma se caracteriza por la acumulación de
múltiples mutaciones en genes supresores de tumor y oncogenes que afectan al balance entre la
proliferación celular y la apoptosis. La mayoría de las formas hereditarias de CCR presentan
alteraciones en genes supresores de tumor.
191
Una clasificación más moderna subdivide a los genes supresores de tumor en dos clases: porteros y
guardianes. Los porteros son genes que inhiben directamente el crecimiento tumoral o promueven la
apoptosis, mientras que los guardianes inactivos no afectan directamente al crecimiento del tumor,
sino que conducen a la inestabilidad genómica y así contribuyen a un aumento general de la velocidad
de mutación y aceleran el desarrollo del cáncer.
El gen APC
El gen adenomatous polyposis coli (APC) es el verdadero portero de la proliferación celular en el
epitelio del colon.
El gen APC mencionado anteriormente (genes supresores tumorales) expresa la proteína APC forma
homo-oligómeros, se asocia con las cateninas y se expresa en varios tipos de tejido. Está compuesta
por un dominio de oligomerización y una región armadillo en el extremo amino-terminal, un grupo de
repeticiones de 15 y 20 aminoácidos en su porción central y un extremo carboxi-terminal que contiene
un dominio básico y sitios de unión para otras proteínas. Los múltiples dominios de APC le permiten
interactuar con otras proteínas. Cada dominio tiene su función específica para la actividad de la
proteína. El dominio de oligomerización le permite a la proteína formar homodímeros que consiste en
su forma activa, mientras que la región armadillo al parecer le permite jugar un papel en la
estabilización y motilidad del citoesqueleto, aunque no debe ser esencial para el rol de APC como gen
supresor de tumor. Las repeticiones de 15 aminoácidos le confieren a la proteína sitios de unión para
la ß-catenina y las de 20 presentan el sitio de unión para dicha proteína. Este sitio se ha encontrado
que es esencial para la unión de la ß-catenina. Las mutaciones más frecuentes del gen APC dan lugar
a proteínas truncadas inactivas. El dominio básico permite que APC se una a los microtúbulos.
A la proteína APC se le conocen diversas funciones:
o Regulación de la señalización inducida por la ß-catenina.

o Regulación de la adhesión celular a través de la ß-catenina y la E-cadherina.
o Regulación de la migración celular por mediación de la interacción con los
microtúbulos.
o Bloqueo del ciclo celular tal vez mediante inhibición directa de los componentes del
ciclo celular.
o Regulación coordinada de la adhesión y motilidad celular.
La vía de señalización WNT y su relación con la proliferación celular.

Uno de los sistemas principales de señalización es la vía Wnt. Se ha demostrado que la vía Wnt es
esencial para mantener el compartimiento de las células madre en las criptas intestinales. Las células
madre son células multipotentes que se encuentran en muchos tejidos y pueden seguir diversos
destinos. Cuando se exponen a determinados factores de crecimiento y citoquinas generan
progenitores que proliferan transitoriamente y después se retiran del ciclo celular para diferenciarse
finalmente.
Rol de APC Y ß-CATENINA en la vía de señalización WNT
192
La proteína APC juega un rol sustancial en la regulación de la vía de señalización Wnt. Normalmente,
APC formará un complejo con la ß-catenina, la axina, la glucógeno sintasa quinasa 3ß (GSK 3ß) y otras
proteínas. La axina contiene sitios de unión para los componentes esenciales de la degradación de la
ß-catenina y la GSK 3ß lleva a cabo la fosforilación de la ß-catenina en sus residuos serina y treonina.
Este marcaje de la ß-catenina es suficiente para su inmediata degradación proteolítica vía la ubiquitina.
Cuando no se forma el complejo, ya sea por una señal de la vía Wnt, inactivación de APC o una
mutación de la propia ß-catenina, la ß-catenina no se fosforila ni se degrada sino que se acumula en
el citoplasma y en el núcleo. Allí se asocia a miembros del factor celular T (TCF) y a la familia de
activadores de la transcripción de genes involucrados con la proliferación celular como son los
oncogenes c-myc y la ciclina D1. Ambas proteínas regulan el ciclo celular.
Rol de APC en la adhesión intercelular.

Las cateninas se asocian con las cadherinas que median la adhesión intercelular. Esta unión constituye
una estructura crítica del complejo de la zona adherens que participa en la adhesión y en la
comunicación intercelular. La E-cadherina sirve también de anclaje al citoesqueleto de actina. La
interacción de la E-cadherina y la ß-catenina está regulada por la fosforilación de la última y esta
fosforilación sólo se llevará a cabo si se ha formado el complejo con el homodímero de la proteína
APC. Por otra parte, APC contribuye a la migración ordenada de las células intestinales dentro de la
cripta y la ß-catenina juega un papel crucial en esta función
Sucesos en la cripta del colon.

La proliferación de los colonocitos se lleva a cabo en la porción inferior de la cripta y se caracteriza por
sufrir mitosis y porque las células del colon migran hacia la parte superior de la cripta alejándose de
las células madre. En el adenoma esta secuencia está alterada. Ocurre mitosis continua y las células
no sufren la diferenciación de manera que el compartimiento donde proliferan puede llegar a ocupar
la cripta completa.
Modelo molecular de carcinogénesis colorrectal

La survivina es un miembro de la familia de proteínas
antiapoptóticas que aparece sobre-expresada en los
cánceres. La survivina se expresa preferentemente en la
parte inferior de la cripta normal del colon, donde residen las
células madre encargadas de la proliferación celular. En la
base de la cripta, por tanto, tiene lugar la proliferación de
células madre que a medida que van subiendo por la pared
de la cripta se van diferenciando y madurando hasta alcanzar
el ápice de la misma. La función de la survivina en la base de
la cripta es, por tanto, inhibir la apoptosis para que se puedan
regenerar todas las células necesarias.
Una hipótesis muy factible sobre el cáncer colorrectal es mediante la inactivación de APC debido a una
mutación. Se ha comprobado que la mutación de APC es el evento molecular iniciador de la
tumorogénesis colorrectal. Al inactivarse APC cuya función en el colonocito ya vimos podía ser la de
controlar la proliferación celular a través de su asociación con la ß-catenina, pues no habrá
193
diferenciación ni maduración de los colonocitos y las células madre que están proliferando en la base
de la cripta, subirán al ápice sin madurar. Pero también APC mutado no podrá inhibir la survivina por
lo que la expresión de la survivina, se hará constitutiva inhibiendo la apoptosis y dando lugar a la
acumulación anormal de células en el ápice de la cripta que formarán adenomas y después tumores.
Estas células tienden a mantener su fenotipo natural de célula madre no diferenciada a medida que
migran hacia el ápice de la cripta y continúan proliferando. Esta es la hipótesis que explica la
carcinogénesis por la vía del portero que es APC.
La vía de los guardianes.

Existe otra vía posible que es mediante los genes guardianes que, aunque no está tan bien
fundamentada como la anterior, es otra vía de carcinogénesis colorrectal que da lugar a cánceres tanto
esporádicos como familiares y hereditarios. Los genes de reparación de errores en el apareamiento
de bases del ADN durante la replicación (MMR) son seis y se conoce que están implicados en la forma
de cáncer colorrectal hereditario conocida como HNPCC.
La función del sistema de reparación MMR es eliminar errores en el apareamiento entre bases. Las
primeras lesiones afectan el ADN no repetitivo y producen sustituciones de bases (por ejemplo, G→T),
mientras que los lazos afectan el ADN repetitivo y traen como consecuencias ganancias o pérdidas de
unidades cortas repetitivas (CA) dentro de microsatélites. Esto se conoce como inestabilidad en
microsatélites (MSI). Tanto en tumores colorrectales esporádicos como hereditarios (HNPCC), se
puede encontrar la MSI, pero es una característica distintiva de tumores colorrectales HNPCC. La
mayoría de los tumores que presentan MSI deben esta característica a la inactivación de uno de los
genes MMR: el gen hMLH1. La inactivación es resultado mayormente de la hipermetilación y no de
mutaciones somáticas o pérdida de heterocigosis. Sin embargo, las mutaciones germinales asociadas
a HNPCC son mutaciones en los genes de reparación mayormente en hMLH1 y hMSH2 y cuyos
productos son indispensables para que se produzca la MSI. La probabilidad de que un individuo que
tenga un defecto en el sistema MMR del ADN desarrolle un adenoma pudiera no ser mayor que la de
la población general, pero una vez que se desarrolla el adenoma, su progresión a cáncer es más rápida
en el individuo con el defecto en los genes de reparación ya que el ambiente del colon inducirá daños
irreparables.
5. ESTRATEGIAS PARA COMBATIR EL CÁNCER

Para la gran mayoría de patologías existen una infinidad de métodos terapéuticos que actúan para tratar la
enfermedad, y el cáncer no es la excepción, muchos son las estrategias que existen para intentar hacerle frente a
éste, a continuación, se mencionaran algunos de ellos, pero por motivos de énfasis en la temática tratada
ahondaremos más en los que están directamente relacionados con la biología molecular.
194
Estrategias para
combatir el cáncer
Tratamientos invasivos Tratamientos dirigidos
Quimioterapia Inmunoterapia
Inhibición de la actividad de
Radioterapia proteínas promotoras del cáncer
Resección Inhibición de la formación de nuevos

vasos sanguíneos
5.1 Tratamientos invasivos

Los tratamientos que comúnmente se utilizan para tratar el cáncer son muy limitados en el sentido en
que resulta dolorosamente evidente que, no suelen curar al paciente del cáncer metastásico. La
quimioterapia y la radioterapia matan grandes cantidades de células normales junto con las
cancerosas, gracias a esto tienden a causar graves efectos secundarios, además de tener utilidad
curativa limitada para los estados más avanzados del mismo. Por otro lado, la resección de los tumores
está altamente limitada puesto que puede o no, dar una solución definitiva y sólo es aplicable bajo
ciertas condiciones muy rigurosas. Básicamente estos tratamientos utilizan la “fuerza bruta” para
combatir al cáncer y es precisamente por esto que no son muy efectivos.
5.2 Quimioterapia.
La quimioterapia consiste en tratar el cáncer con medicamentos de acción fuerte que por lo general
se inyectan a través de una vena o se administran oralmente. En la mayoría de los casos se emplea
más de un medicamento de quimioterapia. A diferencia de la radioterapia o la cirugía, los
medicamentos quimioterapéuticos pueden tratar el cáncer que se ha propagado, ya que viajan por
todo el torrente sanguíneo. Dependiendo del tipo de cáncer y de su etapa, la quimioterapia se puede
administrar por diferentes razones.
Los efectos secundarios dependen del tipo de medicamentos utilizados en la quimioterapia, de la
cantidad administrada y de la duración del tratamiento. Los efectos secundarios más comunes son
náusea y vómito, pérdida temporal del cabello, más probabilidades de infecciones y cansancio. Los
medicamentos de quimioterapia pueden causar otros efectos secundarios. La mayoría de los efectos
secundarios se pueden controlar con medicamentos, atención de apoyo o cambiando el programa del
tratamiento.
195
5.3 Resección.
Muchas personas con cáncer se someten a una cirugía, especialmente si el cáncer parece estar
restringido a una zona (localizado). Se puede utilizar la cirugía para extirparlo junto con cualquier tejido
alrededor que pudiera contener células cancerosas.
Algunas veces es difícil determinar el alcance de la cirugía que se necesita hasta que el cirujano tiene
la oportunidad de ver la extensión del cáncer durante la operación. La cirugía es más efectiva cuando
el tumor no se ha propagado hacia otras áreas. La cirugía ofrece la mayor probabilidad de cura para
muchos tipos de cáncer, especialmente aquellos que aún no se han propagado a otras partes del
cuerpo. También se puede emplear para tratar problemas causados por el cáncer, tal como extraer
un tumor que está bloqueando el intestino.
5.4 Radioterapia.
Al igual que la cirugía, la terapia de radiación se usa principalmente para tratar cánceres localizados
(los que se encuentran en un área). La radiación destruye o daña las células cancerosas para impedir
su crecimiento. Puede usarse por sí sola o en conjunto con la cirugía o quimioterapia. Más de la mitad
de todas las personas con cáncer reciben tratamiento de radiación en alguna ocasión.
5.5 Tratamientos dirigidos

Se han desarrollado diversos tipos de terapias dirigidas contra el cáncer y muchos de esos se basan en
los principios de la biología molecular, y esta a su vez, podrían ser la base para encontrar la cura del
mismo, puesto que consiste en atacar directamente a las células cancerígenas y para hacer esto
existen diversas maneras, pero, lastimosamente no se tienen claramente identificadas las maneras en
las cuales se pueda atacar a todas las células malignas sin dañar a las normales. Algunos de estos
tratamientos son la inmunoterapia, la inhibición de la actividad de las proteínas activadoras del cáncer
y la inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos.
5.6 Inmunoterapia.
En fechas recientes se han intentado dos formas terapéuticas generales que incluyen al sistema
inmunitario: la inmunoterapia pasiva y la inmunoterapia activa. La inmunoterapia pasiva es una forma
que intenta tratar a los sujetos con cáncer mediante la administración de anticuerpos como agentes
terapéuticos. Estos anticuerpos reconocen y se unen con proteínas específicas que tienen una función
clave en las actividades del tumor contra el que se dirigen. Una vez unido, el anticuerpo orquesta un
ataque contra la célula el cual es ejecutado por otros elementos del sistema inmunitario. Se crearon
anticuerpos monoclonales capaces de unirse con antígeno blanco, pero estos fallaron por diversas
razones. La más notoria de ellas es que los anticuerpos se producían en células de ratón y estaban
codificadas por genes de ratón. Como resultado, los anticuerpos se reconocían como extraños y se
eliminaban de la corriente sanguínea antes de tener oportunidad de actuar.
196
Inmunoterapia.
Inmunoterapia Inmunoterapia
pasiva. activa.
Intenta tratar a los sujetos con cáncer Intenta que el propio sistema
mediante la administración de inmunitario de la persona participe en
anticuerpo como agentes la lucha contra las células malignas.
terapéuticos.
DIFERENCIA:
En la inmunoterapia pasiva se introducen los
anticuerpos mientras que en la inmunoterapia activa
se estimula al organismo a atacar el cáncer.
5.6.1 Inhibición de la actividad de proteínas promotoras del cáncer.

Las células cancerosas se comportan como lo hacen porque contienen proteínas que están
presentes en concentraciones anormales o exhiban actividad anormal. Las supervivencias de estas
células dependen de la actividad continua de una o más de estas proteínas anormales, esto se
conoce como adicción de oncogenes. Una de las terapias consiste en utilizar moléculas de bajo
peso molecular que inhiben de forma selectiva la actividad de proteínas promotoras de un cáncer.
5.6.2 Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Mientras un tumor aumenta de tamaño, estimula la formación de nuevos sanguíneos, para que
lleven nutrientes y oxígeno provocando crecimiento rápido de las células tumorales, para eliminar
los productos de desecho y proporcionando conductos para que las células malignas se diseminen
a otros sitios del cuerpo. Las compañías de biotecnología han creado diversos inhibidores
angiogénicos, incluidos anticuerpos y compuestos sintéticos dirigidos contra integrinas, factores
de crecimiento y receptores de factores de crecimiento.
197
198
ASESORAMIENTO o CONSEJO GENÉTICO Y BIOÉTICA
IDENTIFICACIÓN
RESPONSABLES: ANDRES QUEVEDO Y ANDRES JULIAN SALCEDO SEMESTRE: III ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR
FECHA: JUNIO DE 2017
FUENTE: Genética Clínica. Del Castilo Ruiz Victoria, Uranga R., Zafra R. 2012. Editorial Manuel Moderno
GRUPO: B
La justificación del diagnóstico genético prenatal es hacer posible que las parejas con riesgo puedan tener hijos
selectivamente no afectados por un padecimiento hereditario específico. Y se basa en el conocimiento del
diagnóstico, los mecanismos de herencia, así como en la disponibilidad y accesibilidad de los recursos médicos
necesarios tanto para el diagnóstico como para el tratamiento, rehabilitación o ambos; sin embargo, la posibilidad
de establecer un diagnóstico de certeza en la etapa prenatal, modificó de forma sustancial el asesoramiento genético
al abrir las puertas a nuevas alternativas para los padres que van desde la posibilidad de interrumpir el embarazo
hasta la terapia médica o quirúrgica prenatal.
1. SOBRE EL ASESOR
1.1 Funciones del asesor

 Proporcionar al consultante información sobre la naturaleza, evolución, posibles complicaciones y
posibilidades de tratamiento de la enfermedad genética en cuestión.
 Proporcionar al consultante información acerca de los mecanismos hereditarios y los riesgos de
recurrencia tanto para el afectado como para los familiares.
 Explicar las opciones para prevenir la recurrencia y apoyar al consultante o a la familia en las
decisiones que tomen.
 Promover la autodeterminación para que el consultante o la familia elijan la mejor opción
reproductiva según el riesgo y de acuerdo a sus creencias y para que actúe de acuerdo a la decisión.
 Ayudar a minimizar la tensión psicológica y promover a la familia a la adaptación de la enfermedad
o al riesgo de recurrencia.
 Mantener la confidencialidad del paciente.
En genética el paciente real es la familia porque sus integrantes comparten una proporción de sus
genes y el paciente tiene la responsabilidad de comunicar la información genética a los familiares en
riesgo.
1.2 Perfil del asesor

Personal profesional de salud entrenado, que comprenda y sea capaz de explicar los conceptos de la
genética médica y sus implicaciones éticas.
2. OBJETIVO PRINCIPAL
PREVENCIÓN DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Y DE LOS PADECIMIENTOS GENÉTICOS, ASÍ COMO EL

BIENESTAR EMOCIONAL Y PSICOLÓGICO DEL CONSULTANTE A SU FAMILIA.
Es recomendable por lo tanto que el asesor genético sea muy cuidadoso en el énfasis sobre los aspectos
preventivos, ya que puede tender a proporcionar sólo información apropiada para que la persona tome
199
decisiones reproductivas que sean buenas para la sociedad pero no necesariamente acordes con las
necesidades y valores de la persona.
El mundo del diagnóstico y la investigación prenatal tiene implicaciones muy serias que llaman a la reflexión sobre
el inicio de la vida, el aborto o la enfermedad fetal y neonatal, estas implicaciones permean al terreno de lo ético,
social, médico, así como legal y requieren una discusión abierta que permita llegar a acuerdos congruentes dentro
de la sociedad en la que se vive.
3. INDICACIONES DE DIAGNÓSTICO PRENATAL Y PREDICTIVO

Todas las parejas tienen riesgo de tener un hijo enfermo. Se calcula que alrededor de 3 de cada 100 recién
nacidos vivos presentarán alguna anomalía congénita, genética o ambas detectables al nacimiento. En los
nacidos muertos esta cifra alcanza 17% y en abortos espontáneos del primer trimestre, 50 a 60% presentan
una cromosomopatía.
A pesar de conocerse estas cifras la mayoría de los individuos que nacen con alguna alteración genética no
tienen antecedentes o datos clínicos que meritan sospechar desde el punto de vista prenatal la presencia
de la enfermedad, es por ello que el asesoramiento genético oportuno tiene una particular importancia.
3.1 Indicaciones de asesoramiento genético y diagnóstico prenatal

 Edad materna mayor de 35 o 37 años para algunos grupos.
 Tamizaje prenatal positivo por riesgo incrementado para síndrome de Down, defectos abiertos
del tubo neural u otras enfermedades investigadas en el tamizaje.
 Historia familiar de padecimientos genéticos o congénitos con o sin retraso psicomotor o
mental.
 Historia familiar de retardo piscomotor o mental sin otras manifestaciones.
 Padre o madre portador de translocación cromosómica o padecimientos genéticos
detectables prenatalmente.
 Retardo en el crecimiento y talla baja.
 Malformaciones congénitas mayores detectables por ultrasonido.
 Exposición a teratógenos.
 Pérdida gestacional recurrente.
 Datos ultrasonográficos de anomalías tales como alteraciones en la cantidad de líquido
amniótico, retardo en el crecimiento intrauterino o marcadores de cromosomopatía.
Es claro que en el proceso del asesoramiento genético, el acto inicial y crucial es establecer el diagnóstico
preciso de la patología objeto de la consulta, ya que un diagnóstico incorrecto llevaría a conclusiones
equivocadas y potencialmente trágicas para la familia.
3.2 Pasos para hacer el diagnóstico

1. Interrogatorio que incluye un árbol genealógico.
2. Exploración clínica intencionada y dirigida según la sospecha diagnóstica.
3. Estudios de laboratorio y gabinete pertinentes.
4. Interconsultas con los especialistas relacionados con la enfermedad en cuestión.
3.3 Estimación del riesgo de recurrencia
200
Al contar con el diagnóstico de la entidad patológica, es indispensable considerar algunos aspectos
muy relevantes relacionados con la estimación del riesgo de recurrencia. Si se trata de:
 Padecimiento monogénico o mendeliano: El riesgo de recurrencia en determinada familia se

calcula con base en los principios mendelianos sin olvidar la posibilidad de heterogeneidad
genética, de penetrantica incompleta, expresividad variable y la edad de inicio tardía.
El diagnóstico molecular, es decir, la identificación de la mutación causal de la enfermedad,

soluciona varios de estos problemas, pues se puede identificar un caso de no penetrancia y
realizar el diagnóstico de enfermedades cuya edad de aparición tardía, pero se hace difícil
predecir la gravedad de las manifestaciones clínicas y la edad en la cual aparecerán porque
por lo general no hay una buena correlación fenotipo – genotipo.
 Alteraciones cromosómicas o enfermedades multifactoriales: La estimación de riesgo se basa

en las experiencias previas por lo tanto empíricas. Estos cálculos son muy útiles para el
asesoramiento genético cuando existen datos confiables sobre los riesgos de recurrencia en las
familias y cuando el fenotipo no es demasiado heterogéneo. Sin embargo, cuando para un
determinado fenotipo el riesgo de recurrencia no se ha determinado o bien cuando hay
diversas causas con diferentes riesgos de recurrencia, la estimación se vuelve muy complicada
y el asesoramiento genético se dificulta.
3.4 Asesoramiento genético para pruebas específicas

 Para pruebas presintomáticas
Este asesoramiento da la posibilidad de prevenir la aparición de las manifestaciones clínicas o
aminorar las complicaciones iniciando el tratamiento antes de que hay daño a los órganos.
Como ejemplo están:
o Defectos congénitos del metabolismo: Fenilcetonuria, galactosemia.
o Enfermedades por acumulación lisosomal.
El diagnóstico químico o molecular por tamiz neonatal ofrece a los pacientes la posibilidad de
recibir el tratamiento de manera oportuna y de tener una vida casi normal.
Por desgracia, para la mayoría de las enfermedades genéticas no existen todavía tratamientos
efectivos. Los pacientes que deciden hacerse la prueba tienen el derecho a no conocer el
resultado, si así lo desean.
 Asesoramiento genético para pruebas genéticas de susceptibilidad

Para personas con susceptibilidad a enfermedades complejas como cáncer, diabetes o
problemas cardiovasculares. Una persona que tiene un perfil genético para este tipo de
enfermedades también requiere de los factores ambientales para que por último la desarrolle.
El asesoramiento genético en las pruebas presintomáticas proporciona información acerca del gen, del
síndrome o enfermedad, los riesgos a enfrentar mientras que, en las pruebas de susceptibilidad, se
proporciona información sobre las variantes genéticas asociadas a la enfermedad, su significado y los
riesgos que confieren, también se informa acerca delos factores de riesgo no genéticos.
201
En el asesoramiento genético de las pruebas pre sintomáticas y de susceptibilidad antes habrá que
informar acerca de:
 Alternativas a la prueba genética.

 Riesgos, beneficios y limitaciones que conlleva (psicológicos, discriminación)
 Posibles resultados, positivos, negativo, no informativo, variante desconocida.
 Precisión de la prueba.
 Opciones de manejo de acuerdo a resultados.
 Posibles implicaciones para los hijos y otros miembros de la familia
 Importancia de diseminar información entre los familiares.
 Estimación de costos y opciones de seguros.
 Forma de registro y almacenamiento de la información genética en el expediente médico.
 Firma del consentimiento informado.
En el asesoramiento genético posterior de las pruebas pre sintomáticas y de susceptibilidad debe

incluir lo siguiente
 Facilitar la compresión de los riesgos de la enfermedad de acuerdo al resultado.

 Informar acerca de las medidas preventivas y la posibilidad de biomarcadores de diagnóstico
temprano.
 Promover comportamientos saludables para prevenir la enfermedad.
 Promover la toma de decisiones sobre uso de pruebas genéticas.
 Discutir los riesgos para los familiares y los hijos.
 Promover la diseminación de la información de los resultados a los familiares.
 Discutir la edad a la cual es conveniente realizar las pruebas pre sintomáticas o de
susceptibilidad.
Es importante considerar que estas pruebas predicen que una persona “sana” desarrollará o tiene un
alto riesgo de desarrollar una enfermedad por lo tanto, existe el riesgo de que se entienda que la
persona “sana” está genéticamente enferma.
4. PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

 Cariotipo: Permite identificar las anomalías cromosómicas en la etapa fetal que son las trisomías
21, 13, y 18 así como la monosomía del X (que constituyen cerca de 95% del total de los casos
anormales), así como anomalías estructurales diversas, por lo común translocaciones
desbalanceadas o balanceadas y otras anomalías estructurales. Requiere por lo general cultivar las
células fetales (vellosidades corales, amniocitos o fluidos fetales como líquido de higroma quístico,
derrame pleural u orina) por 6 a 12 días antes de obtener el material cromosómico para estudio.
Pero las células del citotrofoblasto de las vellosidades coriales tienen un alto índice mitótico al
momento de su obtención, pueden ser cosechadas de manera inmediata obteniéndose metafases
espontáneas en el curso de 24 a 48 h después de tomada la muestra, la desventaja de esta técnica
está en la calidad del bandeo pues e mala y aumenta el riesgo de falsos positivos de mosaicismo
placentario por lo que el estudio de BVC (biopsia de vellosidades coriales) siempre debe incluir el
cultivo a largo plazo.
202
 Hibridación in situ: Las sondas más utilizadas que detectan la presencia y número de los
cromosomas más involucrados en las principales aneuploidias que son el 13, 18, 21, X y Y (sondas
de secuencia repetida). Tiene la ventaja que no requiere células en división por lo que el diagnóstico
puede obtenerse en 24 a 48 h, pero no detecta anomalías en otros cromosomas ni alteraciones
estructurales. Existe un pequeño número de casos que pueden ser falsos positivos o falsos
negativos debido a la presencia de polimorfismos centroméricos, cromosomas marcadores
supernumerarios o cromosomas dicéntricos.
 QF – PCR: Es una PCR acoplada a fluorescencia cuantitativa donde se determina el número de
alelos para un segmento de ADN determinado (de acuerdo con el número de picos), así como la
presencia de más de una copia del mismo alelo (de acuerdo a la intensidad de la fluescencia en el
mismo pico). Se ha constituido en la prueba de selección para diagnóstico rápido de trisomía, 13,
18 y 21 así como aneuploidias de cromosomas sexuales.
 MLPA (Amplificación de sonda dependiente de ligamiento múltiple): Es una metodología
relativamente sencilla que se usa como prueba rápida en otros países y tiene una sensibilidad,
especificad e índice de fallas semejante al de la QF – PCR y el FISH.
 Microarreglos: La evaluación de las variantes en número de copia (CNV) por análisis de
microarreglos a través de hibridación genómica comparada (aCGH), tiene ventajas significativas
sobre el estudio del cariotipo y está siendo un estudio de amplio uso en el recién nacido con
dismorfias o trastornos cognitivos.
203
204
“El día tiene 24 horas, ¿usted quiere aprender esta vaina?, bueno, utilice 30 horas diarias”
Emilio Yunis
Genetista colombiano
205
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207
DOGMA BIOLOGÍA
BIOLOGÍAMOLECULAR
MOLECULAR
BARRANQUILLLA—ATLÁNTICO
208
UNIVERSIDADES DEL MUDNO

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Andres J.

 Robert K. Murray, David A. Bender, Kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, Victor W.

A LAS CASAS EDITORIALES:

 Editorial Manuel Moderno.

A LOS ESTUDIANTES DEL TERCER SEMESTRE DE MEDICINA, EN LA ASIGNATURA DE

 Andres Julian Salcedo

 Luis Jorge Vergara

 Luis Jorge Vergara: HÍSTORIA - CÁNCER - GENÉTICA DE POBLACIONES.

Revisado por Luis Jorge Vergara

El químico Friedrich Miescher aisló los núcleos a partir de

Albrecht kossel demostró que la nucleína de Miescher contenía

También demostró la presencia de un glúcido de 5 carbonos.

Thomas Hunt Morgan demostró que los cromosomas son

Calvin Bridges, demostró que los genes están en los

ADN como MATERIAL GENÉTICO

Avery, McLeod y McCarty demostraron que las cepas inocuas de

Erwin Chargaff descubre las leyes que rigen la

Alfred Hershey y Martha Chase utilizando bacteriófagos (virus que

Rosalind Franklin, mediante estudios de difracción de

Watson y Crick elaboraron en modelo de la doble hélice

Crick propuso la existencia de la tautomería y la replicación

Se desarrolló El proyecto genoma humano (PGH) el cual tenía

 5-metilcitosina del ADN bacteriano y de seres humanos

 Los N-glucósidos heterocíclicos existen como conformadores sin y anti.

La secuencia de bases o estructura primaria de un polinucleótido puede

 Estructura secundaria: Con la que se inicia el análisis espacial de la molécula, correspondiente a

Tipo de ácido nucleico Ácido ribonucleico (ARN) Ácido desoxirribonucleico (ADN)

Azúcar Ribosa 2’-Desoxirribosa

3. Propiedades fisicoquímicas de los ácidos nucleicos

3.1 Propiedades en disolución:

3.3 Hidrolisis química de ácidos nucleicos.

3.3.1 Hidrolisis ácida

3.3.3 Absorción en el ultravioleta

 Posee las unidades de desoxinucleótido monoméricas, expuestas anteriormente, -desoxiadenilato,

CONTROL DE CICLO CELULAR

 Una subunidad con actividad de cinasa que transfiere

El término ‘ciclina´ se acuñó porque la concentración de

Cuando las concentraciones de ciclina son baja, la cinasa

2. Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

1. Para la mitad del G1, la actividad de Cdk es evidente por 2

2. La transición de G1 a S, que comprende el inicio de la replicación, es impulsada por la actividad de

3. Puntos de control en el ciclo celular.

CENTRO DE PROLIFERACIÓN CELULAR

2. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EXTRACELULAR AL INTERIOR

3. El paso siguiente, que llamaremos

4. La propagación de la señal continúa mediante la activación de la proteína Ras, una proteínaG

6. Finalmente, algunas de estas quinasas de proteínas de la

 Semiconservativo: Se conserva una hebra madre.

Topoisomerasa I fosfodiéster en una de las dos

forfodiéster para unir los

 La polimerasa γ replica el DNA mitocondrial.

De la misma manera que la principal enzima de replicación de E. coli, las

La pinza deslizante de las células eucariotas es muy similar en estructura

1. Después de sintetizar un iniciador de RNA-DNA, la polimerasa α

Por lo general, los factores transcripcionales contienen al menos dos dominios:

 Dominio de ADN: Se enlaza a secuencias específicas de pares de bases de ADN.

1. Hélice-giro-helice (HTH) Helix-turn-helix

o Proteína receptora de AMP cíclico. –Operón lactosa–

2. Hélice-asa-hélice o Helice-bucle-helice (HLH)