CAPITULO

Biosíntesis y degradación de nucleótidos

31 Alejandro Gugliucci y Robert Thornburg

Vías de recuperación, que reciclan bases preformadas

OBJETIVOS DE APREN DIZAJE y nucleósidos para proporcionar un aporte adecuado
de nucleótidos a las células en reposo.
Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de: Vías catabólicas de eliminación de los productos
de degradación de los nucleótidos, un proceso esencial
■ Comparar y contrastar la estructura y la biosíntesis para limitar la acumulación de concentraciones tóxicas
de las purinas y las pirimidinas, destacando las diferencias de nucleótidos en el interior de las células: el deterioro de
entre las vías de novo y de recuperación. la eliminación o el aumento en la producción de ácido úrico
■ Describir cómo satisfacen las células sus necesidades puede producir gota.
de nucleótidos en los diversos estadios del ciclo celular. Vías biosintéticas para convertir los ribonucleótidos
■ Explicar los fundamentos bioquímicos del empleo en desoxirribonucleótidos y conseguir, así, los precursores
de fluorouracilo y metotrexato en quimioterapia. para el ADN.
■ Describir la base metabólica y el tratamiento de los trastornos
clásicos del metabolismo de los nucleótidos: gota, síndrome
de Lesch-Nyhan y síndromes de inmunodeficiencia combinada
Purinas y pirim idinas
grave (SICG).

Los nucleótidos se fo rm a n a p artir de tres componentes: una

base nitrogenada, un azúcar de cinco carbonos y fosfato
Las bases nitrogenadas presentes en los ácidos nucleicos perte­
IN TRODUCCIÓN necen a uno de dos posibles grupos heterocíclicos: las purinas o
las pirimidinas (fig. 31.1). Las principales purinas del ADN y del
Los nucleótidos son moléculas formadas por una pentosa, una ARN son la guanina y la adenina. Las principales pirimidinas
base nitrogenada y fosfato. Son elementos clave de la fisiología del ADN son la timina y la citosina, mientras que en el ARN
celular porque son: son el uracilo y la citosina; la timina es exclusiva del ADN y el
uracilo lo es del ARN.
■ Precursores del ácido desoxirribonucleico (ADN) y del ácido
Cuando las bases nitrogenadas se combinan con un azúcar de
ribonucleico (ARN).
cinco carbonos, se conocen como nucleósidos. Cuando los nu­
■ Componentes de coenzimas: por ejemplo, NAD(H), NADP(H),
cleósidos se fosforilan, los compuestos se denominan entonces nucleó­
FMN(H2) y CoA.
tidos. El fosfato puede unirse a la posición 5 ’ o a la posición 3 ’ de la
■ Moneda energética, que impulsa muchos procesos
ribosa, o bien a ambas. En la tabla 31.1 se muestran los nombres
metabólicos: por ejemplo, ATP y GTP.
y las estructuras de las purinas y pirimidinas más importantes.
■ Portadores en la biosíntesis: por ejemplo, UDP para los
hidratos de carbono y CDP para los lípidos.
■ Moduladores de la regulación alostérica del metabolismo.
■ Segundos mensajeros: por ejemplo, AMPc y GMPc. M ETABOLISM O DE LAS PURINAS
Podemos sintetizar grandes cantidades de nucleótidos de purina y
pirimidina a partir de intermediarios metabólicos. De esta forma, Síntesis de novo del anillo de las purinas:
aunque ingerimos ácidos nucleicos y nucleótidos con la dieta, para sín tesis de m o no fosfato de inosina (IM P)
la supervivencia no se necesita su absorción y utilización. Dado
que los nucleótidos participan en muchos aspectos del metabolis­ Las purinas y las pirim idinas se sintetizan de novo
mo, constituyen dianas importantes para los agentes quimioterá- y también en las vías de recuperación
picos utilizados en el tratamiento de las infecciones microbianas y
La demanda de biosíntesis de los nucleótidos puede ser sumamente
parasitarias y del cáncer.
variable. Es alta durante la fase S del ciclo celular, cuando las célu­
En este capítulo se describen la estructura y el metabolismo de
las están a punto de dividirse (cap. 42). Por tanto, el proceso es muy
las dos clases de nucleótidos: las purinas y las pirimidinas. Las vías
activo en tejidos en crecimiento, en células con proliferación activa,
metabólicas se dividen en cuatro secciones:
como células sanguíneas y células cancerosas, y en tejidos en
■ Síntesis de novo de los nucleótidos a partir de metabolitos regeneración. Las biosíntesis de purinas y pirimidinas son procesos
básicos, necesaria en células en fase de crecimiento. que consumen mucha energía y que están sometidos a mecanismos

20 1 5 . Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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408 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

forma activada de la pentosa fosfato por transferencia de un grupo

pirofosfato a partir del ATP para formar 5-fosforribosil-pirofosfato
N (PRPP) (fig. 3 1 .2). En una serie de 10 reacciones, el PRPP se con­
-ir ' N
vierte en IMP. Gran parte de los carbonos y todos los nitrógenos del
Purina Pirimidina anillo de las purinas derivan de los aminoácidos; un carbono deriva
Fig. 31.1 Clasificación de los nucleótidos. Estructura básica de las de C02 y dos de N 1"-formil- tetrahidrofolato (THF), un derivado
purinas y las pirimidinas. del ácido fólico. La deficiencia de folato puede alterar la síntesis
de las purinas, lo que puede causar una enfermedad o explotarse
clínicamente para destruir células en rápida división, que tienen
una alta demanda de biosíntesis de purinas. El producto final de
esta secuencia de reacciones es el ribonucleótido IMP; el nucleósido
es la inosina y la base purina se llama hipoxantina.

Síntesis de ATP y GTP a partir de IMP

El IMP no se acumula significativamente en la célula. Como se

observa en la figura 31.3, se convierte en AMP y GMP. En cada
caso se necesitan dos reacciones enzimáticas (v. fig. 31.3). Distintas
enzimas, como adenilato cinasa y guanilato cinasa, utilizan ATP
para sintetizar los nucleótidos difosfato a partir de los nucleótidos
monofosfato. Por último, una única enzima, llamada nucleótido
difosfocinasa, convierte los difosfonucleótidos en nucleótidos tri­
fosfato. Esta enzima tiene actividad sobre todos los nucleótidos difos­
fato, incluidas las pirimidinas y las purinas y los ribonucleótidos y
desoxirribonucleótidos para sintetizar ARN y ADN, respectivamente.

V ías de recuperación para la biosíntesis

de nucleótidos de purina

Además de la síntesis de novo, las células también pueden utilizar

nucleótidos preformados y obtenidos de la dieta o a partir de la de­
gradación de ácidos nucleicos endógenos mediante vías de recupe­
ración. En los mamíferos hay dos enzimas en la vía de recuperación
de las purinas. La adenina fosforribosil transferasa (APRT)
convierte la adenina libre en AMP (fig. 3 1 .4A). La hipoxantina-
guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) cataliza una re­
acción similar para la hipoxantina (la base purina del IMP) y la
guanina (fig. 3 1 .4B). Los nucleótidos de las purinas son sintetiza­
dos de forma preferente por las vías de recuperación, siempre que
se disponga de bases nucleotídicas libres. Esta preferencia está
mediada por inhibición por la hipoxantina de la amidofosforribosil
transferasa, el paso 2 de la vía de síntesis de novo. Obsérvese que
el paso 2 es el lugar de inhibición de la biosíntesis de las purinas,
dado que el PRPP también se utiliza en otros procesos biosintéticos
como las vías de recuperación de los nucleótidos.

intracelulares que detectan y regulan eficazmente las concen­

traciones intracelulares de intermediarios y productos finales. M etabolism o de las purinas y del ácido úrico
Las materias primas para la síntesis de las purinas son: C02, ami­ en los seres hum anos
noácidos no esenciales (Asp, Glu, Gly) y derivados del ácido fólico,
que actúan como donadores de un átomo de carbono. Se necesitan Fuentes y elim inación de ácido úrico
cinco moléculas de ATP para sintetizar IMP, el primer producto
de las purinas y el precursor común de AMP y GMP. El material de El ácido úrico es el producto fin a l del catabolismo
partida para sintetizar IMP es la ribosa 5-fosfato, un producto de la de las purinas en los seres hum anos
vía de las pentosas fosfato (cap. 12). El primer paso, catalizado por El ácido úrico, el producto final del catabolismo de las purinas
la ribosa fosfato pirofosfocinasa (PRPP sintetasa), genera la en los seres humanos, no se metaboliza y debe excretarse. Sin

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 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

Fig . 3 1 .2 S ín te sis de IMP.

*EI asterisco identifica la enzima
reguladora amidofosforribosil
transferasa (2 ).

OH OH
co o - 0
5-fosforribosil-pirofosfato (PRPP)
I I
HC—NH —C—C \
I I CH
CH, C—
I h2n
coo- ^ 1
0 - R ib
5-aminoimidazol-4-(A/-sucdnilcarboxamida)
ribonucleótido (SACAIR)

F(9) 1 ,---------------------- -
A/10-formil-THF J
5-fosforribosilamina

J ^ © 10'
„N
H2N 'C' C ' ,
II CH
0=CH^ ^ M/
Y ^
H ®-R¡b
5-formilaminoimidazol-4-carboxamida
© -Rib ribonucleótido (FAICAR)
Glicinamida ribonucleótido (GAR)
i d ©,11)
De CO2
(paso 7) 0
h
De glicina
4»

(paso 3)
NH
CH2" ^CH De aspartato
^ .N De N'°-form¡l-THF
I II
^ o y / (paso 4)
O NH
I De A/10-formil-THFx
0 - R ib (paso 10) 0 _ RJb ^ De glutamina
Formilglicinamida ribonudeótido (FGAR)
De glutamina
(paso 5)

MONOFOSFATO DE INOSINA (IMP)

1. PRPP sintetasa
2. Amidofosforribosil transferasa
3. GAR sintetasa
4. GAR transformilasa
5. FGAM sintetasa
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

6. AIR sintetasa
7. AIR carboxilasa
8. SACAIR sintetasa
9. Adenilosucdnato liasa
10. AICAR transformilasa
©-Rib 11. IMP sintasa
5-aminoimidazol ribonudeótido (AIR)

embargo, el complejo control renal del urato, descrito a conti­ Esta sal es poco soluble y el líquido extracelular se satura a
nuación, sugiere que quizás sea una ventaja evolutiva disponer concentraciones de urato algo por encima del límite superior del
de niveles circulantes altos de urato. Como se señala en el capítu­ intervalo de referencia. Por tanto, el urato monosódico tiende a
lo 37, el ácido úrico es un antioxidante circulante. A pH 7,4, un cristalizar en sujetos con hiperuricem ia. La manifestación clí­
98% está ionizado y, por tanto, circula como urato monosódico. nica más evidente de este proceso es la gota, con formación

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410 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

Adenina fosforribosil

PRPP PPi

0'— P— 0

N Hipoxantina-guanina
\ fosforribosil HN-
transferasa L
k .> r nh

Hipoxantina AMP 0 - R ¡b

N
1 I)
GMP ®-R¡b
Guanina

Fig. 31.4 Vías de recuperación de las purinas. (A) Adenina fos­

Fig. 31.3 Conversión de IMP en AMP y GMP. Para cada rama de la vía forribosil transferasa. (B) Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa.
son necesarias dos reacciones enzimáticas. XMP, xantosina monofosfato.

de cristales en el cartílago, la membrana sinovial y el líquido el riñón (cálculos) y la orina. Las purinas de la dieta representan
sinovial. Esto puede acompañarse de cálculos renales (de urato) alrededor del 20% del urato excretado. Por tanto, la restricción de
y tofos (acumulación de urato sódico en partes blandas). Un las purinas en la dieta (menos carne y vino tinto) puede reducir las
aumento súbito de la producción de urato, por ejemplo durante concentraciones de urato en sólo un 1 0 -20 %.
la quimioterapia, cuando hay una rápida destrucción de muchas
células, puede dar lugar a una extensa cristalización de urato en
Formación endógena de ácido úrico
las articulaciones, pero principalmente en la orina, causando una
nefropatía por u rato aguda. Cada uno de los monofosfatos de las purinas (IMP, GMP y AMP)
Las purinas proceden de tres fuentes en el ser humano: síntesis puede convertirse en sus nucleósidos correspondientes por la
de novo, vías de recuperación y dieta. Las reservas de urato en 5 ’-nucleotidasa. La nucleósido de purina fosforilasa convierte
el organismo (y, por tanto, la concentración plasmática de ácido luego los nucleósidos inosina o guanosina en las purinas libres
úrico) dependen de las velocidades relativas de formación y ex­ hipoxantina y guanina y en ribosa-l-P. La hipoxantina es oxidada
creción de urato. Más de la mitad del urato se excreta por el riñón y la guanina es desaminada para producir xantina (fig. 31.5).
y el resto, por el intestino, donde es eliminado por las bacterias. Otras dos enzimas, AMP desaminasa y adenosina desamina-
En el riñón, el urato es filtrado y reabsorbido casi totalmente en sa, convierten el grupo amino del AMP y la adenosina en IMP e
el túbulo proximal. A nivel distal hay secreción y absorción, de inosina, respectivamente, que luego se convierten en hipoxantina.
forma que el aclaramiento total de urato es de alrededor del 1 0 % De hecho, la guanina se convierte directamente en xantina, mien­
de la carga filtrada, es decir, un 90% permanece en el cuerpo. tras que la inosina y la adenina se convierten en hipoxantina y
Normalmente, la excreción de urato aumenta si aumenta la carga luego en xantina.
filtrada. Debido al papel del riñón en el metabolismo del urato, las La x an tin a oxidasa (XO), la enzima final de esta vía, ca ­
nefropatías pueden causar retención de urato y su precipitación en taliza una reacción de oxidación de dos pasos, convirtiendo la

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 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 411

Fig. 31 .5 Degradación de las purinas

( Adenosina 3 y base bioquím ica del tratam iento
de la gota con alopurinol. El tratamien­
(2) to de la gota con alopurinol se basa en
1. 5’-nucleotidasa la inhibición de la xantina oxidasa (XO) por la
2. Adenosina desaminasa aloxantina. La uricasa falta en los primates
3. AMP desaminasa (incluido el ser humano), pero se utiliza
( Inosina IMP ) ( Guanina ) 4. Purina nucleótido con frecuencia para la determinación de
pirofosforilasa las concentraciones séricas de ácido úrico
5. Guanina desaminasa en los seres humanos. (1) 5'-nucleotidasa;
(4)|
(2) adenosina desaminasa; (3) AMP desami­
nasa; (4) purina nucleótido pirofosforilasa;
(5) guanina desaminasa.
XO XO
H
© © N

> °
H
Hipoxantina Ácido úrico

©J-
© NH2 U^r - ' INI^

N H
H H
Alantoína

hipoxantina a xantina y luego la xantina a ácido úrico. El ácido

úrico es el producto metabólico final del catabolismo de las purinas M ETABOLISM O DE LAS PIRIM IDINAS
en primates, aves, reptiles y numerosos insectos. Otros organismos,
como la mayoría de los mamíferos, peces, anfibios e invertebrados, Al igual que las purinas, las pirimidinas (uracilo, citosina y timina)
metabolizan el ácido úrico a productos más solubles, como la también se sintetizan mediante una serie compleja de reacciones
alantoína (v. fig. 31.5). que utilizan materias primas fácilmente disponibles en las cé­
lulas. Una diferencia importante es que primero se crea la base
de pirimidina y después se añade el azúcar (fig. 3 1.6), mientras
Hiperuricemia y gota que las purinas se ensamblan sobre un andamiaje de ribosa-5-P
(fig. 31.2). El monofosfato de uridina (UMP) es el precursor de los
La m ayoría de las personas con hiperuricem ia
se m antienen asintomáticas durante toda su vida, nucleótidos de las pirimidinas. La vía de novo produce UMP, que
pero no hay gota sin hiperuricem ia luego se convierte en trifosfato de citidina (CTP) y trifosfato de
timidina (TTP). Las vías de recuperación también recuperan las
La concentración plasmática de urato es, por término medio, más
pirimidinas preformadas.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

alta en los varones que en las mujeres, tiende a aumentar con la

edad y suele estar elevada en individuos obesos y en sujetos de
grupos socioeconómicos más altos. Los valores de ácido úrico Vía de novo
más elevados guardan relación con consumos altos de azúcar.
El riesgo de gota, una enfermedad dolorosa por precipitación La biosíntesis de los nucleósidos de pirimidinas y purinas comparte
de cristales de urato sódico en las articulaciones y la dermis, varios precursores comunes: C02, aminoácidos (Asp, Gln) y, para
aumenta con concentraciones plasmáticas más elevadas de urato la timina, N5,JV10-metilén-THF. La vía de la biosíntesis de UMP
(v. cuadro «Conceptos clínicos: La gota es consecuencia del exceso se describe en la figura 3 1 .6 . El primer paso, catalizado por la
de ácido úrico», pág. 4 1 4 ). La hiperuricemia puede aparecer carbam oil fosfato sin tetasa II (CPS II), utiliza bicarbonato,
por una mayor formación o una menor excreción de ácido úrico, glutamina y dos moles de ATP para formar carbamoil fosfato (la
o por ambas. La reducción de la excreción renal de urato puede CPS I se utiliza en la síntesis de arginina en el ciclo de la urea;
deberse a un descenso de la filtración y/o la secreción. Numerosos cap. 19). La mayor parte de los átomos necesarios para formar
factores (como fármacos y el alcohol) también alteran el control tu­ el anillo pirimidínico proceden del aspartato, que es añadido en
bular de los uratos y pueden causar o aumentar la hiperuricemia. un solo paso por una aspartato transcarbamoilasa (ATCasa).

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412 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

H C O 3 + glutam ina A continuación, el carbamoil aspartato es convertido en ácido dihi-

droorótico, un compuesto cíclico, por acción de la dihidroorotasa.
El ácido dihidroorótico es oxidado a ácido orótico por una enzima
mitocondrial, la dihidroorotato deshidrogenasa. La leflunomida,
un inhibidor específico de esta enzima, se utiliza en el tratamiento
de la artritis reumatoide, puesto que el bloqueo de este paso inhibe
la activación de los linfocitos y, por tanto, limita la inflamación.
0 = C -0 -® El grupo ribosil-5’-fosfato del PRPP es transferido luego al ácido
Carbamoil fosfato
orótico para formar monofosfato de orotidina (OMP). Por último,
(AspartatoAspartato
el OMP es descarboxilado para formar UMP. El UTP se sintetiza en
transcarbamoilasa Proteína dos pasos de fosforilación enzimática por las acciones de la UMP
Pi y multifuncional
cinasa y de la nucleótido difosfocinasa. La CTP sintetasa convierte
CAD
COO- el UTP en CTP por aminación del UTP (fig. 31.7). Así se completa
NH2 ^ ch 2 © la síntesis de ribonucleótidos para la síntesis de ARN.
X , . /CH. La canalización metabólica p or multienzimas
|N COO-
mejora la eficiencia
Carbamoil aspartato
En las bacterias, las seis enzimas de la biosíntesis de las pirimidinas
h; q ) (UMP) existen como proteínas distintas. Sin embargo, durante la
evolución de los mamíferos, las tres primeras actividades enzimá­
Dihidroorotasa
0 ticas se han fusionado en CAD, un único polipéptido multifun­
II cional codificado por un gen. El nombre de la enzima deriva de
X.
HN CH2 sus tres actividades: Carbamoil fosfato sintetasa, Aspartato
I I tran scarb a m o ila sa y D ihidroorotasa. Las dos actividades
^ /CH
O N ^COO- enzimáticas finales de la biosíntesis de las pirimidinas, la orotato
1 fosforribosil transferasa y la orotidilato descarboxilasa, también
H
------ ------ >Dihidroorotato se han fusionado en una única enzima, la UMP sintasa. Al igual
[ Ubiquinona j—l»^J que el complejo de la sintasa de los ácidos grasos (cap. 16), esta
Dihidroorato
(Leflunomida)0 « J © dS fusión de actividades enzimáticas secuenciales evita la difusión de
deshidrogenasa
Ubiquinona intermediarios metabólicos al medio intracelular, mejorando así
reducida la eficiencia metabólica de los pasos individuales.
------------- O
I
C
HN CH
I II CONCEPTOS AVANZADOS
/C^
O N COO- LA PRINCIPAL FUENTE DE
H
Orotato . , NUCLEÓTIDOS EN LOS LINFOCITOS
. Orotato
SON LAS VÍAS DE RECUPERACIÓN
1 fosforribosil
transferasa . UMP En el ser humano, los linfocitos T en reposo, las células del sistema
Orotato sintasa
í C O ;) inmunitario producidas en el timo (cap. 38), satisfacen sus nece­
monofosfato
© j^
descarboxilasa
© sidades metabólicas habituales de nucleótidos a través de la vía
de recuperación; no obstante, se necesita la síntesis de novo para
apoyar el crecimiento de células en rápida división. La recuperación
0
De lutamina (paso 1) de nucleótidos es especialmente importante en los linfocitos T infec­
tados por VIH. En pacientes asintomáticos, los linfocitos en reposo
HN Y presentan un bloqueo de la síntesis de pirimidinas de novo y, por
De bicarbonato (paso 1) —
0 NJl tanto, la consiguiente disminución de sus depósitos de pirimidinas.
Tras la activación de la población de linfocitos T, estas células no
I
P-Rib pueden sintetizar una cantidad suficiente de ADN nuevo. El proceso
de activación conduce a la muerte celular, lo que contribuye a la
Uridina
monofosfato (UMP) reducción de la población de linfocitos T durante los estadios tardíos
de la infección por VIH.
Fig. 31.6 La vía metabólica de la síntesis de las pirimidinas. Forma­ Las vías de recuperación también son especialmente importantes
ción de ácido orótico y UMP, el primer nucleótido pirimidínico. en muchos parásitos. Estos organismos atacan metabólicamente a su
huésped utilizando metabolitos preformados, como los nucleótidos.
Algunos parásitos, como Mycoplasma, Borrelia y Chlamydia, han per­
dido los genes necesarios para la síntesis de novo de los nucleótidos
y obtienen estos importantes componentes a partir de su huésped.

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 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 413

^ CTp ~j ( Glutamato )

( Fluorocitosina) ( Fluorouracilo ) ( FdUMP ) - ( [? < | Timidilato ( Tetrahidrofolato )

s¡ntasa Dihidrofolato
reductasa

( Dihidrofolato

© TMP cinasa [NADPH + H+)

(. ™ )
Fig. 31.7 Síntesis de trifosfatos de pirim idina. La síntesis de timidina es inhibida por fluorodesoxiuridilato (FdUMP), metotrexato, aminopterina
y trimetoprima en los puntos indicados.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Vías de recuperación de las pirimidinas

FO RM ACIÓ N
Al igual que las purinas, las bases pirimidínieas libres, que pro­ DE DESO XIN U CLEÓ TID O S
vienen de la dieta o de la escisión de los ácidos nucleicos, pueden
recuperarse mediante varias enzimas de recuperación. La uracilo
fosforribosil transferasa (UPRTasa) es similar a las enzimas de Ribonucleótido reductasa
las vías de recuperación de las purinas. Esta enzima se necesita
para activar algunos antineoplásicos como 5-fluorouracilo (FU) o La ribonucleótido reductasa cataliza la reducción
5-fluorocitosina (FC). Una uridina-citidina cinasa y una timidina de la ribosa a desoxirribosa en los nucleótidos
para sintetizar el ADN
cinasa más específica catalizan la fosforilación de estos nucleósi-
dos; las nucleótido cinasas y la difosfocinasa completan el proceso Debido a que el ADN utiliza desoxirribonucleótidos en vez de los
de recuperación. ribonucleótidos hallados en el ARN, las células necesitan vías

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414 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

para convertir los ribonucleótidos en las formas desoxi. Los de-

CONCEPTOS CLÍNICOS soxirribonucleótidos de adenina, guanina y uracilo se sintetizan
LA GOTA ES CONSECUENCIA a partir de los ribonucleótidos difosfato correspondientes por
DEL EXCESO DE ÁCIDO ÚRICO reducción directa del 2 ’-hidroxilo por la ribonucleótido reducta­
sa, como se muestra para el dUDP en la figura 3 1 .7. La reducción
Diagnóstico. El diagnóstico de la gota es principalmente clínico del 2 ’-hidroxilo de la ribosa utiliza un par de grupos sulfhidrilo
y está respaldado por la demostración de la hiperuricemia. Alre­ unidos a proteína (residuos de cisteína). El grupo hidroxilo se
dedor del 90% de los pacientes excretan urato a una velocidad
libera como agua y las cisternas se oxidan a cistina durante la
inadecuadamente baja para la concentración plasmática, mien­
reacción. Para regenerar una enzima activada, el disulfuro debe
tras que alrededor del 10% tienen una producción excesiva. La
artritis gotosa habitualmente es de inicio hiperagudo (menos de volver a reducirse al par sulfhidrilo original para dar disulfuro;
24 horas), con dolor intenso, hinchazón, enrojecimiento y calor esto se consigue por reacción con una proteína pequeña, la
en las articulaciones, característicamente en el dedo gordo del pie. tiorredoxina. La tiorredoxina, una proteína Fe-S muy conser­
Se confirma por la presencia de tofos o cristales de urato sódico vada, es a su vez reducida por la flavoproteína tiorredoxina re­
en el líquido sinovial. Los cristales tienen forma de aguja, se ven ductasa.
dentro de los neutrófilos y muestran una birrefringencia negativa
con luz polarizada.

Patogenia. Los cristales de urato en las articulaciones son fagocita- Una vía única para el TTP
dos por los neutrófilos (leucocitos en sangre y tejidos). Los cristales
dañan las membranas lisosómica y celular, alterando las células y La timina se sintetiza m ediante una vía de reacciones
provocando su muerte. La liberación de enzimas lisosómicas en la complejas, lo que proporciona oportunidades
articulación desencadena una reacción inflamatoria aguda. Varias para la quimioterapia
citocinas potencian y perpetúan la inflamación y otras células fa-
gocitarias, monocitos y macrófagos, la empeoran. El nucleótido desoxi-TMP, abreviado como TMP porque la timi­
na es exclusiva del ADN, es sintetizado por una vía especial que
Tratamiento. La crisis aguda se trata con antiinflamatorios, como comporta la metilación de la forma desoxirribosa del uridilato,
AINE. Puede ser útil cambiar la dieta (menos carne, más ingesta de dUMP (fig. 3 1 .7 ). La vía biosintética del TMP lleva de UMP a UDP
agua, reducción de peso) y cambiar los tratamientos farmacológicos y, después, a través de la ribonucleótido reductasa, a dUDP. El
simultáneos, como los diuréticos. Para reducir la uricemia suele dUDP es fosforilado a continuación a dUTP, lo que crea un pro­
utilizarse probenecid, un fármaco uricosúrico. Durante una crisis blema bioquímico inesperado. La ADN polimerasa no distingue
aguda también puede utilizarse colchicina, que altera los microtú- eficazmente los dos desoxirribonucleótidos, dUTP y TTP, ya que
bulos, para inhibir la inflamación y la fagocitosis. Si el paciente ya
la única diferencia es un grupo metilo en C-5. Incorpora dUTP al
es hiperexcretor o si existen tofos o una nefropatía, entonces se usa
ADN in vitro; esta reacción causaría tasas altas de mutagénesis
alopurinol, que es un inhibidor de la xantina oxidasa (fig. 31.5).
El alopurinol sufre la primera oxidación para producir aloxantina, pero
in vivo. Por tanto, las células limitan la concentración de dUTP
no puede sufrir una segunda oxidación. La aloxantina permanece mediante hidrólisis rápida de dUTP a dUMP con la dUTPasa. Esta
unida a la enzima y actúa como potente inhibidor competitivo. enzima rompe un enlace de alta energía y libera pirofosfato, que
Esto reduce la formación de ácido úrico y conlleva la acumulación se hidroliza rápidamente a fosfato, desplazando aún más el equili­
de xantina e hipoxantina, que son más solubles y se excretan por brio hacia la formación de dUMP. El dUMP se convierte en TMP
la orina. por la tim idilato sintasa (TS), utilizando N5,N10-metilén-THF
como donador de metilo; el dihidrofolato es reciclado por acción
de la dihidrofolato re d u cta sa y la serina hidroximetil trans­
ferasa. Dos rondas de fosforilación del TMP producen TTP para
la síntesis de ADN.
CONCEPTOS CLÍNICOS La síntesis de TTP es una vía indirecta, pero brinda oportuni­
dades a la quimioterapia a través de la inhibición de la biosíntesis
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN:
de TMP (v. fig. 3 1.7). Sólo hay una reacción en la síntesis de las
DEFICIENCIA DE HGPRT
pirimidinas que requiere un derivado del THF: la conversión de
El gen que codifica la HGPRT está localizado en el cromosoma X. dUMP en TMP, catalizada por la timidilato sintasa. Esta reacción
Su deficiencia ocasiona un inusual síndrome de herencia recesiva con frecuencia es limitante de la velocidad en la división celular.
ligada al cromosoma X, el síndrome de Lesch-Nyhan. La falta de De hecho, la deficiencia de folato altera la replicación celular, es­
HGPRT causa una excesiva acumulación de PRPP, que es también el pecialmente de células en rápida división. Por tanto, la deficiencia
sustrato de la enzima amidofosforribosil transferasa. Esto estimula la de folato es una causa frecuente de anemia: las células de la mé­
biosíntesis de purinas hasta 200 veces más. A causa del aumento de dula ósea que intervienen en la eritropoyesis y la hematopoyesis
la síntesis de purinas, también tiene lugar una gran acumulación de su se encuentran entre las células de división más rápida del cuerpo.
producto de degradación, el ácido úrico. El aumento de las concen­
Como se señala en el cuadro “Conceptos avanzados” en página
traciones de ácido úrico origina una artritis gotosa incapacitante y
4 1 5 , la inhibición de la timidilato sintasa, directamente o por
trastornos neuropatológicos graves asociados a retraso mental, espas-
ticidad, conducta agresiva y conductas de automutilación mediante
inhibición del reciclado de THF, brinda una oportunidad especial
mordeduras y rascado. a la quimioterapia, centrada en la síntesis de precursores de ADN
en células neoplásicas de rápida división.

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 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 415

CONCEPTOS AVANZADOS
OBJETIVOS DE LA QUIMIOTERAPIA
► Para NEOPLÁSICA: RECICLADO
el ADN
DE FOLATO Y TIMIDILATO SINTASA
El fluorodesoxiuridilato (FdUMP) es un inhibidor suicida específico
de la timidilato sintasa. En el FdUMP, un flúor altamente electro­
negativo reemplaza el protón del carbono-5 de la uridina. Este
compuesto puede comenzar la conversión enzimática en dTMP
mediante la formación del complejo covalente enzima-FdUMP; sin
embargo, el producto covalente intermedio no puede aceptar el
grupo metilo donado por el metilén-THF ni tampoco escindirse y
liberar la enzima activa. El resultado es la aparición de un complejo
suicida en que el sustrato se encuentra fijado covalentemente en el
Fig. 31.8 Formación de desoxirribonudeótidos, excepto TTP, por centro activo de la timidilato sintasa. El fármaco es administrado a
la ribonucleótido reductasa. Se necesitan tiorredoxina y NADPH menudo como fluorouracilo, y el metabolismo normal del organis­
(de la vía de las pentosas fosfato) para el reciclado de la enzima. mo convierte luego la fluorouridina en FdUMP. El fluorouracilo se
utiliza en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de es­
tómago y de útero.
La fluorocitosina es un antibiótico potente. Su mecanismo de
El metabolismo de novo de los nucleótidos acción es similar al del FdUMP; sin embargo, primero debe convertirse
está muy regulado en fluorouracilo por acción de la citosina desaminasa. Posterior­
mente, el fluorouracilo es convertido en FdUMP, que bloquea la timi­
La ribonucleótido reductasa es la enzima alostérica dilato sintasa, como se ha mencionado antes. La citosina desaminasa
que coordina un aporte equilibrado de desoxinucleótidos se encuentra en la mayoría de los hongos y bacterias, pero no en las
para la síntesis de ADN plantas y los animales. Por tanto, en el ser humano, la fluorocitosina
no es convertida en fluorouracilo ni es tóxica, mientras que en los
Debido a que los nucleótidos son necesarios para la proliferación
microorganismos su metabolización produce la muerte celular.
de células en los mamíferos, las enzimas que intervienen en la La aminopterina y el metotrexato son análogos del ácido fólico
síntesis de novo de las purinas y las pirimidinas se inducen durante que se fijan unas 1.000 veces más intensamente a la dihidrofolato
la fase S de la división celular. La regulación covalente y alostérica reductasa (DHFR) que el dihidrofolato. Así, de forma competitiva,
también tiene un papel importante en el control de la síntesis de casi irreversible, bloquean la síntesis de dTMP. Estos compuestos
los nucleótidos. La proteína multimérica CAD se activa mediante también son inhibidores competitivos de otras reacciones enzimáticas
fosforilación por proteína cinasas en respuesta a factores de cre­ dependientes del THF utilizadas en la biosíntesis de purinas, histidina
cimiento, aumentando su afinidad por el PRPP y disminuyendo y metionina. La trimetoprima se une a la DHFR y se une más fuerte­
la inhibición por UTP. Estos cambios favorecen la biosíntesis de mente a las DHFR bacterianas que a las enzimas de los mamíferos, lo
que hace que sea un antibacteriano eficaz. Los análogos del folato
pirimidinas para la división celular.
son quimioterápicos relativamente inespecíficos. Intoxican a las células
Mol a mol, la biosíntesis de las pirimidinas discurre paralela a
en rápida división, no sólo a las células cancerosas, sino también a
la biosíntesis de las purinas, lo que sugiere la presencia de un con­ los folículos pilosos y al endotelio intestinal, causando la caída del
trol coordinado. Entre ellas, uno de los puntos clave es la reacción pelo y los efectos secundarios gastrointestinales de la quimioterapia.
de la PRPP sintasa. El PRPP es un precursor de todos los ribonu-
cleótidos y desoxirribonudeótidos. La PRPP sintasa está inhibida
por los nucleótidos de pirimidinas y purinas.
proporciones adecuadas de los diferentes desoxirribonudeótidos
para un crecimiento y una división celular normales.
La ribonucleótido reductasa coordina
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la biosíntesis de los cuatro

desoxinucleótidos Catabolismo de los nucleótidos
de pirimidinas
Dado que la conversión de todos los ribonucleótidos en desoxirri-
bonucleótidos se debe a una única enzima, esta enzima está so­ A diferencia de la degradación de las purinas a ácido úrico, las
metida a una compleja red de regulación de retroalimentación. pirimidinas se degradan a compuestos fácilmente solubles, que se
La ribonucleótido reductasa contiene varios sitios alostéricos eliminan fácilmente por la orina y no son una causa frecuente de
para la regulación metabólica. Las concentraciones de cada uno patología. Pueden producirse acidurias oróticas en casos inusuales
de los dNTP modulan la actividad de la enzima hacia los demás cuando las enzimas de las vías catabólicas de las pirimidinas son
NDP. Al regular la actividad enzimática de síntesis de desoxi- deficientes. Los nucleótidos y nucleósidos de las pirimidinas se
rribonucleótidos en función de la concentración de los diferen­ convierten en las bases libres y el anillo heterocíclico se rompe,
tes dNTP, descrito con frecuencia como «intercomunicación» dando lugar a f3-am inoisobutirato como el principal producto
(cross-talk) entre las vías, la célula asegura que se produzcan las de excreción, además de amoníaco y C02.

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416 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos

CONCEPTOS CLÍNICOS CONCEPTOS CLÍNICOS

LOS SÍNDROMES DE EVOLUCIÓN INVERSA: LA URICASA
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA COMO TRATAMIENTO NOVEDOSO
GRAVE (SICG) ESTÁN CAUSADOS PARA LA GOTA REFRACTARIA
POR VÍAS DE RECUPERACIÓN
La mayoría de los fármacos empleados para tratar a los pacientes
DE PURINAS ALTERADAS
con gota se han venido usando desde hace más de 40 años. Más
Los síndromes de inmunodeficiencia combinada grave (SICG) son un recientemente, a medida que hemos avanzado en nuestros cono­
grupo de trastornos de evolución letal secundarios a defectos de la cimientos sobre la gota, se han desarrollado terapias innovadoras,
inmunidad tanto celular como humoral. Tras una estimulación antigé- como la terapia enzimática mediante la administración de uricasa.
nica, los pacientes que presentan estos síndromes no son capaces de La pegloticasa, una uricasa recombinante, es una opción terapéutica
una producción eficiente de anticuerpos. Aproximadamente el 50% novedosa para pacientes que padecen gota crónica y refractaria. Los
de los pacientes con la variante de herencia autosómica recesiva del ensayos en seres humanos muestran que la pegloticasa mantiene la
SICG presentan una deficiencia genética de adenosina desaminasa, concentración de ácido úrico por debajo de 7 mg/dl en pacientes con
una enzima de recuperación de purinas. La fisiopatología del tras­ gota crónica. Estas uricasas recombinantes pueden tener algún papel
torno supone la participación de linfocitos originados en el timo y en el tratamiento de la gota, sobre todo en pacientes con gota grave y
en la médula ósea (linfocitos T y linfocitos B, respectivamente), así tofácea, para facilitar la disolución de los tofos. La pegloticasa es una
como una «autodestrucción» de células diferenciadas tras la es­ opción eficaz en pacientes con gota sintomática que no responden
timulación antigénica. Aunque todavía no se conoce la causa exacta a los fármacos hipouricemiantes o cuando hay contraindicaciones
de la muerte celular, es posible que implique una acumulación en los para su administración.
tejidos linfáticos de adenosina, desoxiadenosina y dATP, junto con un
agotamiento de ATP. El dATP inhibe la ribonucleótido reductasa y, por
tanto, impide la síntesis de nucleótidos de ADN. La observación de
que la deficiencia de la siguiente enzima de la vía de recuperación
de las purinas, nucleósido fosforilasa, también se asocia a un tras­
RESUM EN
torno por inmunodeficiencia, sugiere que la integridad de esta vía es
fundamental para la diferenciación y función normales de las células ■ Los nucleótidos se sintetizan principalm ente a partir de
inmunocompetentes humanas. precursores am inoácidos y de fosforribosilpirofosfato por
medio de vías m etabólicas com plejas, de múltiples pasos
y muy costosas energéticam ente.
■ Para la proliferación celular es necesaria una síntesis
de novo de nucleótidos, pero las vías de recuperación
tam bién tienen un papel notorio en el metabolismo
de los nucleótidos.
CONCEPTOS AVANZADOS ■ Am bas clases de nucleótidos (purinas y pirimidinas)
EL YIN Y EL YANG DE LA XANTINA son sintetizadas en form a de precursores (IMP, UMP),
OXIDASA: MÁS ALLÁ DE LA que luego son convertidos en precursores del ADN
PRODUCCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO (dATP, dGTP, dCTP, TTP).
■ Con la excepción del TTP, los ribonucleótidos son
La xantina oxidasa (XO) es una flavoproteína citoplásmica ubicua convertidos en desoxirribonucleótidos por una
que controla el paso limitante de la velocidad del catabolismo de las ribonucleótido reductasa. El TTP se sintetiza a partir
purinas. La oxidación de la xantina a ácido úrico produce FADH2, del dUMP por una vía m etabólica especial
y la reoxidación de FADH2 produce especies de oxígeno reactivas
en la que participan folatos.
(ROS; superóxido y peróxido de hidrógeno), que a concentraciones altas
■ Las vías m etabólicas de recuperación han dem ostrado
son tóxicas para las células. Un exceso de producción de ROS se
ser útiles para la activación de fárm acos; sin embargo,
asocia a muchas enfermedades agudas y crónicas, como la lesión por
isquemia y reperfusión (LIR), patologías cardiovasculares, síndromes
microvasculares, síndrome metabólico y cáncer (cap. 37). La XO,
entre otras muchas enzimas, contribuye a la génesis de un exceso
de ROS en estos cuadros. En la LIR, las ROS se producen durante APRENDIZAJE ACTIVO
la reperfusión tisular, es decir, durante la fase de recuperación. El
alopurinol, un inhibidor de la XO, está siendo estudiado como terapia 1. Comparar los cometidos de las vías de síntesis de novo y las
complementaria con el fin de limitar la producción de ROS durante vías de recuperación de nucleótidos en diversos tipos de células
la recuperación del infarto de miocardio y el ictus. Por el contrario, la (p. ej., hematíes, linfocitos, músculo e hígado).
XO también está siendo conjugada a anticuerpos antitumorales en 2. Además de su actividad como inhibidor de la xantina oxidasa, ¿qué
estudios de experimentación para dirigir la producción de ROS hacia otras actividades del alopurinol podrían contribuir a su eficacia en
el entorno tumoral con la finalidad de destruir las células cancerosas. el tratamiento de la gota?
De este modo, aunque la XO es un actor principal en el catabolismo 3. Explicar el empleo de inhibidores de la timidilato sintetasa y de los
de las purinas, también desempeña otros papeles secundarios en la análogos de folato en el tratamiento de enfermedades distintas al
patología y el tratamiento. cáncer, como artritis y psoriasis.

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 CAPÍTULO 31 Biosíntesis y degradación de nucleótidos 417

el carácter único de la vía de síntesis del TTP ha Jurecka A: Inborn errors of purine and pyrimidine metabolism, J Inherit Metab Dis
3 2 :2 4 7 -2 6 3 ,2 0 0 9 .
proporcionado una diana especial para la inhibición
Lee BE, Toledo AH, Anaya-Prado R, et al: Allopurinol, xanthine oxidase, and cardiac
quimioterápica de la síntesis del ADN y de la división ischemia, JInvestigM ed 5 7 :9 0 2 -9 0 9 , 2 0 0 9 .
celular de las células cancerosas. Nyhan WL: The recognition of Lesch-Nyhan syndrome as an inborn error of purine
■ A ltas concentraciones plasmáticas de ácido úrico, el metabolism, J Inherited Metab Dis 2 0 :1 7 1 -1 7 8 ,1 9 9 7 .
Sh annon JA, Cole SW: Pegloticase: a novel agent for treatm ent-refractory gout,
producto final del catabolism o de las purinas en el ser
Ann Pharmacother 4 6 :3 6 8 -3 7 6 , 2 0 1 2 .
hum ano, pueden dar lugar a gota y cálculos renales. Sigoillot FD, Berkowski JA, Sigoillot SM, et al: Cell cycle-dependent regulation of
pyrimidine biosynthesis, J Biol Chem 2 7 8 :3 4 0 3 -3 4 0 9 , 2 0 0 3 .

LECTURAS RECO M EN D A D A S
Agarwal A, B anerjee A, B anerjee UC: X anthine oxidoreductase: a journey from
PÁGIN AS WEB
purine metabolism to cardiovascular excitation-contraction coupling, Crit Rev
Biotechnol 3 1 :2 6 4 -2 8 0 ,2 0 1 1 . Fotografías de gota: http://www.mediscan.co.uk/cfm/resultssearch.cfmPaction
Fang J, Nakamura H, Iyer AK: Tumor-targeted induction of oxystress for cancer =keyword&log=nk
therapy, J Drug Target 1 5 :4 7 5 -4 8 6 , 2 0 0 7 . Gota: www.niams.nih. gov/Health_Info/Gout/default, asp
Gangjee A, Jain HD, Kurup S: Recent advances in classical and non-classical antifo­ Síndrome de Lesch-Nyhan: http://emedicine.medscape.com/article/1181356-
lates as antitumor and antiopportunistic infection agents, Anticancer Agents Med overview
Chem 8 :2 0 5 -2 3 1 , 2 0 0 8 . Trastornos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas:
Garay RP, El-Gewely MR, Labaune JP, Richette P: Therapeutic perspectives on uricases http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/inherited_disorders_of_
for gout, Joint Bone Spine 7 9 :2 3 7 -2 4 2 , 2 0 1 2 . metabolism/purine_and_pyrimidine_metabolism_disorders.html#vl 1 0 3 9 2 0
Jordan KM: Up-to-date m anagement of gout, Curr Opin Rheumatol 2 4 :1 4 5 -1 5 1 , SICG: www.scid.nethttp://themedicalbiochemistrypage.org/nucleotide
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