11 Número de publicación: 2 287 403

19 OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
51 Int. Cl.:
A61K 36/16 (2006.01)
ESPAÑA

12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86 Número de solicitud europea: 03027833 .7
Fecha de presentación : 04.12.2003
86

87 Número de publicación de la solicitud: 1537874

87 Fecha de publicación de la solicitud: 08.06.2005

54 Título: Método para la producción de extractos de ginkgo biloba.

73 Titular/es: Cognis IP Management GmbH
Henkelstrasse 67
40589 Düsseldorf, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Rull Prous, Santiago;
16.12.2007 Alaoui Ismaili, Smail;
Forner, Pedro y
Fabry, Bernd

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel
16.12.2007
ES 2 287 403 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid
 ES 2 287 403 T3

DESCRIPCIÓN
Método para la producción de extractos de ginkgo biloba.

5 Campo de la invención

La invención se encuentra en el campo de los extractos botánicos y se refiere a un método para la producción de
extractos de ginkgo con pureza mejorada.

10 Estado de la técnica

El árbol ginkgo se había denominado ya por Darwin de manera entusiasta como un fósil viviente porque todas
sus propiedades parecían enlazarse con la longevidad. Desde hace siglos en China y Japón se plantan y se cultivan
ginkgos en los jardines de los templos; de otra manera, estas especies habrían muerto con certeza desde hace tiempo.
15 También desde hace tiempo los extractos de hojas de ginkgo se usan en la medicina tradicional de Asia. En China,
por ejemplo, se usa el tal llamado te “Baig uo-y e” para combatir enfermedades tan diversas como las afecciones de
las vías respiratorias, tenuidad del oído, presión arterial alta, pérdida de memoria, angina pectoris, erupción cutánea
y dolores de estómago. La medicina occidental reconoció la potencia curativa de los ingredientes de ginkgo sólo en
los años 50s. Schwabe analizó por primera vez la composición y determinó la actividad de las sustancias encontradas.
20 También él fue el primero en comercializar un extracto de ginkgo al 1% en peso bajo la denominación Tebonin. Los
productos actuales presentan una dilución de 1 : 50 y se conocen por las marcas comerciales Kaveri, Tanakan, Rökan
o Ginkgold. Los ingredientes activos del ginkgo son ante todo glicósidos de flavonoide (“Ginkgoflavonoides” o flavo-
noides de ginkgo), que comprenden, entre otros (Iso) quercitina, kaempferol, kaempferol-3-ramnósido, isoramnetina,
luteolina, luteolinglicósido, sitosterolglicósido así como terpenolactonas hexacíclicas, que se denominan ginkgolidos
25 o bilobalidos.

En la literatura también se ha descrito muchas veces la producción de extractos de ginkgo. El objeto de la EP

0360556 B1 (Indena) es ejemplarmente la extracción de las hojas con una mezcla de solventes de un aromático y un
alcohol inferior. En la publicación EP 0431536 B1 (Schwabe) se describe un método de varias etapas, según el cual se
30 realiza extracción en serie con acetona o alcoholes inferiores, metiletilcetona, butanol o pentanol y finalmente alcanos
o cicloalcanos. Otros métodos se describen, por ejemplo, en US 5,885,582 (Montana) o ES 2036951 B1 (Euromed).
Usualmente después de la extracción se lleva a cabo la separación y concentración de los compuestos valiosos mediante
una purificación cromatográfica. Esto presupone sin embargo que para poder procesar económicamente y proporcionar
productos con contenidos de sustancia activa de al menos 20% en peso, el material de partida tenga más de 1% en
35 peso de compuesto activo.

Sin embargo, en los últimos años se debe observar que las materias primas de ginkgo disponibles en el mercado
presentan cantidades de compuesto activo cada vez menores. En la actualidad, el contenido promedio de compuesto
activo es máximo de 0,85% en peso, decididamente muy poco para producir con métodos cromatográficos extractos
40 que cumplan especificaciones en un gasto económico representativo. La tarea de la presente invención ha consistido,
por lo tanto, en suministrar un nuevo método para la producción de extractos del ginkgo biloba a partir de materias
primas con un contenido de compuesto activo (ginkgo- flavonglucósidos, ginkgosidos, bilobalidos) de menos de 1%
en peso de producto final con contenido de al menos 20, preferiblemente al menos 24% en peso.

45 Descripción de la invención

El objeto de la invención es un método para la producción de extractos de ginkgo biloba con un contenido total
de ginkgo-flavonglucósidos, gingkolidos y bilobalidos de al menos 20% en peso a partir de materias primas con
un contenido de ginkgo-flavonglucosídos con respecto al peso seco de menos de 1% en peso, el cual se caracteriza
50 porque se someten las sustancias de partida primero a una extracción con acetona acuosa y luego a una extracción
líquida de varias etapas con (a) alcoholes alifáticos de C4-C6 y/o hidrocarburos alifáticos de C5-C10 y (b) solventes
acuosos.

Sorprendentemente se encontró que la combinación de extracción con solventes y de extracción líquido/líquido

55 de varias etapas usando los solventes mencionados también a partir de materias primas pobres en compuestos activos
finalmente conduce a un extracto que presenta un contenido de sustancia activa claramente por encima de 20% en
peso.

Realización del proceso

60
Un elemento esencial del proceso de la invención consiste en el uso de solventes seleccionados para la extracción
líquido/líquido de varias etapas, a saber agua o lejía alcalina acuosa u otro solvente orgánico del tipo de los alcoholes
alifáticos de C4 -C6 y/o de los hidrocarburos alifáticos de C5 -C10 .

65 En una forma preferida de realización de la invención se efectúa la preparación de los extractos

(a) haciendo extracción de las hojas de ginkgo biloba con acetona acuosa y obteniendo una fase orgánica I,

2
 ES 2 287 403 T3
(b) ajustando la fase orgánica I a un pH de 5 hasta 6, sometiendo a una primera extracción líquido-líquido con
alcohol alifático de C4-C6 y obteniendo en este caso la fase orgánica II,

(c) sometiendo la fase orgánica II a una segunda extracción líquido-líquido con agua y obteniendo así la fase
5 orgánica III,

(d) sometiendo la fase orgánica III a una tercera extracción líquido-líquido con lejía alcalina acuosa diluida (pH =
7,5 bis 8,5) y obteniendo así la fase acuosa IV,

10 (e) sometiendo la fase acuosa IV a una cuarta extracción final líquido-líquid con un hidrocarburo alifático de

C5 -C10 y obteniendo así la fase acuosa V, y al final

(f) procesando y secando la fase acuosa V de una manera ya conocida por sí.
15
Extracción

La producción de los extractos de la primera etapa se realizan de manera conocida, es decir mediante extracción
acuosa-orgánica de las plantas o de las partes de la planta. Son adecuado todos los métodos convencionales de extrac-
20 ción como, por ejemplo, maceración, re-maceración, digestión, maceración de movimiento, extracción con remolino,
extracción con ultrasonido, extracción por contraflujo, percolación, re-percolación, evacolación (extracción mediante
presión disminuida), diacolation o extracción sólido-líquido con reflujo continuo. Para uso a escala industrial es ven-
tajoso el método de percolación. En calidad de material de partida se parte preferiblemente de hojas de gingko que
pueden desmenuzarse mecánicamente antes de la extracción. En este caso son adecuados todos los métodos de des-
25 menuzamiento conocidos por el técnico en la materia, mencionándose a manera de ejemplo la molienda de congelado.
En calidad de solvente para la realización de las extracciones se emplea acetona acuosa y la mezcla puede contener 35
hasta 60% en peso del solvente orgánico. La extracción se realiza por lo general a 25 hasta 100ºC, preferiblemente a 50
hasta 70ºC. En una forma preferida de realización se realiza la extracción bajo una atmósfera de gas inerte para evitar
la oxidación del compuesto activo del extracto. Esto es de particular importancia en extracciones a temperaturas por
30 encima de 40ºC. Los tiempos de extracción se ajustan por parte del técnico en la materia en dependencia del material
de partida, del método de extracción, de la temperatura de extracción, de la proporción entre el solvente y la materia
prima, entre otros. Después de la extracción, los extractos crudos obtenidos pueden someterse opcionalmente a otros
pasos como, por ejemplo, purificación, concentración y/o decoloración. Si se desea, los extractos preparados de esa
manera pueden, por ejemplo, someterse a una separación selectiva de ingredientes individuales indeseados. La extrac-
35 ción puede efectuarse hasta un grado cualquiera de extracción pero se lleva a cabo habitualmente hasta el agotamiento.
A continuación de la extracción los extractos se concentran hasta que quede máximo un 5% en peso de solvente, se
filtran los componentes insolubles y se repone con 10 hasta 15% en peso. El producto resultante se denomina “fase
orgánica I”.

40 Extracción líquido-líquido

La fase orgánica I es la sustancia de partida para la siguiente extracción de varias etapas, líquido-líquido, la cual
se lleva a cabo a al menos 25ºC, y la temperatura se limita hacia arriba por el punto de ebullición del correspondiente
solvente utilizado. La primera etapa de la extracción líquido-líquido se realiza con un alcohol inferior alifático y el n-
45 butanol ha probado ser particularmente adecuado. Se recomienda antes ajustar el pH de la fase orgánica I en un rango
entre 4,5 hasta 7 mediante la adición de lejía alcalina diluida. El producto a obtener en esta etapa es la fase orgánica II,
la cual se usa en la siguiente extracción, mientras que la fase acuosa puede desechar. La segunda extracción se efectúa
con agua obteniéndose de nuevo una fase valiosa III como también una fase de desecho acuosa. La fase orgánica se
extrae luego en la tercera etapa con lejía alcalina acuosa diluida, aunque encontrándose esta vez las sustancias valiosas
50 en la fase acuosa IV mientras que la fase orgánica de desecho puede eliminarse. La fase acuosa se ajusta finalmente
mediante adición de ácido mineral diluido a un pH = 3,5 hasta 5,5, se evapora hasta un residuo seco de 10 hasta 30%
en peso, se libera de componentes insolubles mediante filtración y luego se conduce a la cuarta y última etapa de la
extracción líquido-líquido, la cual se practica con hidrocarburos alifáticos inferiores, preferiblemente n-heptano. Las
sustancias de valor se encuentran aquí una vez más en la fase acuosa V, mientras que los ácidos de ginkgo, indeseados
55 ante todo, migran a la fase orgánica de desecho. La fase acuosa puede procesarse acto seguido de una manera ya
conocida de por sí; es decir, se concentra, se lava con etanol, se libera de los componentes insolubles por filtración y
finalmente se seca, obteniéndose finalmente un extracto seco que contiene al menos 20, pero preferiblemente 24 hasta
30% en peso de sustancia valiosa.

60 Ejemplos

Ejemplo 1

En una marmita de agitación se pusieron 1000 g de hojas de ginkgo biloba con un contenido total de ginkgoflavon-
65 glucósidos (GFG), ginkgolidos y bilobalidos de 0,8% en peso y se extrajeron a 50ºC por 2 h con 5 l de acetona acuosa
(cerca de 50% en peso), A continuación, se separó el solvente del residuo y la fase orgánica obtenida de esa manera se
evaporó hasta que se obtuvo un líquido concentrado que aún contenía 4% en peso de acetona y presentaba un residuo
seco de 25% en peso. Después de la separación del residuo insoluble, el líquido concentrado se repone 30% en peso
3
 ES 2 287 403 T3
de metanol y se ajusta a un pH de 5,5 con lejía alcalina acuosa diluida. Esta fase orgánica I se sometió luego a una
extracción de tres etapas líquido-líquido primero con n-butanol, luego con agua y finalmente con base acuosa diluida,
y los dos primeros pasos corresponden a las fases orgánicas II y III y la última fase acuosa IV se siguió utilizando.
La última, es decir el producto de la extracción alcalina-acuosa se ajusto a un pH = 4,5 mediante la adición de ácido
5 mineral diluido, débilmente ácido, se evaporó hasta un resido seco de 25% en peso y luego se liberó del residuo seco
insoluble mediante filtración. La fase acuosa concentrada se sometió luego a una última extracción líquido-líquido
con n-heptano, lo cual suministró una fase acuosa V en calidad de producto valioso. Esta se concentró luego, se liberó
una vez más de los componentes insolubles y se secó, obteniéndose al fin un extracto que presentó un contenido de
sustancias activas (GFG, ginkgolidos y bilobalidos) de alrededor de 28% en peso.
10
Documentos indicados en la descripción

Esta lista de los documentos indicados por el solicitante se incorpora exclusivamente para información del lector y
no es parte componente del documento de patente europea. Se compiló con el mayor esmero; sin embargo, la OPE no
15 asume responsabilidad alguna por los eventuales errores u omisiones.

• EP 0360556 B1, Indena [0003]

• EP 0431536 B1, Schwabe [0003]

20
• US 5885582 A, Montana [0003]

• ES 2036951 B1, Euromed [0003].

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4
 ES 2 287 403 T3

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la producción de extractos de Ginkgo biloba que contienen un total de al menos el 20%
5
en peso de flavonglucósidos de ginkgo, gingkolidos y bilobalidos a partir de materias primas con un contenido de
flavonglucósidos de ginkgo, con respecto al peso seco, de menos de 1% en peso, caracterizado porque los materiales
de partida se someten primero a extracción con acetona acuosa y luego extracción líquido/líquido de múltiples etapas
con (a) alcoholes alifáticos de C4−6 y/o hidrocarburos alifáticos de C5−10

10
y (b) solventes acuosos.

2. Un proceso tal como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado porque (a) se hace extracción de las
hojas de Ginkgo biloba con acetona acuosa obteniéndose una fase orgánica I, (b) la fase orgánica se ajusta a un pH
de 5 a 6 y se somete a una primera extracción líquido/líquido con un alcohol alifático de C4−6 , obteniéndose una fase
15
orgánica II (c) se somete la fase orgánica II a una segunda extracción líquido/líquido con agua, obteniéndose una fase
orgánica III, (d) se somete la fase orgánica III a una tercera extracción líquido/líquido con hidróxido de metal alcalino,
acuoso y diluido (pH = 7,5 hasta 8,5), obteniéndose una fase acuosa IV, (e) la fase acuosa IV se somete a una cuarta y
última extracción con hidrocarburo alifático de C5−10 , obteniéndose una fase acuosa V, y finalmente (f) la fase acuosa
V se procesa y se seca de manera ya conocida.
20
3. Un proceso tal como se reivindica en al menos una de las reivindicaciones 1 y/o 2, caracterizada porque se usa
n-butanol en calidad de alcohol alifático de C4−6 .

4. Un proceso tal como se reivindica en al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada porque se
25
usa n-heptano en calidad de hidrocarburo alifático de C5−10 .

5. Un proceso tal como se reivindica en al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque
las extracciones se llevan a cabo a temperaturas de al menos 25ºC, determinándose el límite superior por el punto de
ebullición del solvente utilizado.
30

35

40

45

50

55

60

65