CARCINOGENESIS Y PRINCIPALES ASPECTOS

MOLECULARES DEL CANCER

Dr. JUAN MANUEL APAZA MIRANDA

ONCÓLOGO CLÍNICO
 HISTORIA
- Hace 80 millones de años. Huesos de dinosaurio con evidencia de cáncer
- 3000 A.C. momias egipcias con cáncer en hueso
- 1600 A.C. 8 casos de Ca de mama (úlceras) tratadas con un método de cauterización. Papiro de Edwin Smith
(Egipto)
- 300 A.C. Hipócrates nombró a los tumores como carcinos ó carcinoma haciendo referencia al parecido de su
crecimiento con tenazas de cangrejos
- 129 D.C. Galeno atribuye el cáncer a la bilis negra.
- 1500. La implementación de autopsias empezó a generar mayor entendimiento del cáncer 1650. El avance de las
ciencias médicas como el uso del microscopio hizo que el conocimiento sobre la enfermedad fuera mayor.
- 1660. Mastectomía para el manejo de Ca de mama
 HISTORIA
- 1713. Ramazzini. Observación en población de monjas de la alta incidencia de Ca de mama y baja de Cancer de Cevix
- 1775. Percivall Pott. Ca de escroto en deshollinadores de chimeneas (Ca ocupacional) 1838. Muller describe al cáncer
como anormalidades en las células
- 1895. Ca de vejiga en trabajadores de pintura de anilina
- 1903. Radium aislado por los Curie usado para el tratamiento de tumores
- 1915. Estudios de cáncer en modelos animales
- 1942. Descripción de primeros agentes citotóxicos y su uso en diferentes neoplasias
- 1980. Descripción de Primeros Agentes Anticuerpo Monoclonales
- 2010 Descripción de Primero agentes Inmunoterapia
 DEFINICION
 Término genérico que designa a las neoplasias malignas. No es una enfermedad única. Es un
gran grupo de enfermedades con causas múltiples que ocurren en todas las poblaciones
humanas y animales, y en todas las células con capacidad de dividirse.
 La característica básica del cáncer es la transmisibilidad de la anormalidad celular a las células
hijas, esta anormalidad se manifiesta por un reducido control sobre el crecimiento y función, lo
que da lugar a células con capacidad de invadir tejidos normales, metastatizar y matar al
huésped en el cual se originan.
CAUSAS

• Exógenas ( 50 – 80 %)
• Agentes químicos
• Radiación
• Agentes físicos
• Virus, infecciones bacterianas y
parasitarias.
• Endógenas
• Estrés oxidativo formas reactivas de O2
CARCINOGENESIS
 CARCINOGENESIS EN EL TIEMPO….
 La carcinogénesis es el proceso mediante el cual células normales se transforman en células
malignas.

 El desarrollo de un tumor maligno requiere interacciones entre factores endógenos y exógenos

y presenta múltiples estadios diferenciales.

 Beremblum (1941) y Snabik (1947) dividieron el proceso de malignización en etapas:

1.- INICIACION

2.- PROMOCION
TRANSFORMACION

PROGRESION
3.-
CELULAR
ETAPAS CARCINOGENESIS
 ETAPAS CARCINOGENESIS

INICIACION:
 Agentes carcinógenos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN celular
 MUTACIÓN:
o Activación de oncogén.
o Supresión de antioncogén.
 La alteración estructural heredable de la célula origina una célula con capacidad de
transformarse en un clon de células malignas.
 Características de la iniciación:
o Hecho irreversible y con memoria.
o Depende de la dosis del carcinógeno.
 ETAPAS CARCINOGENESIS
INICIACION:
 La célula iniciada responde de forma alterada al microambiente y presenta una ventaja
selectiva para el crecimiento:
o Mas resistente a la apoptosis .
o Menos sensible a los factores inhibidores de crecimiento.
 El momento propicio del ciclo celular para que se produzca la iniciación es en el comienzo de
la síntesis de ADN y es necesario la existencia de una o varias divisiones celulares , en
presencia del iniciador, para que la célula pueda ser iniciada.
 ETAPAS CARCINOGENESIS

PROMOCION:
 Es un estadio de la evolución del desarrollo neoplásico que se caracteriza por la expansión
reversible de la población iniciada y la alteración reversible de la expresión genética.

 La diferencia entre la inciación y la promoción es la reversibilidad, una dosis umbral y una

respuesta máxima.
 ETAPAS CARCINOGENESIS

PROMOCION:
 Las cel. Preneoplasicas en estadío de promoción dependen de la presencia del agente promotor, de la
concentracion umbral y tiempo de exposición
 Los cuales son:
 Agentes fisicos (fibras de asbesto).
 Agentes químicos (humo tabaco)
 Agentes microbiológicos ( virus hepatitis B)

 La etapa de promoción es interesante por ser un estadio todavia reversible e importante en la prevención
de la carcinogénesis
 ETAPAS CARCINOGENESIS

PROGRESION:
• Etapa que se caracteriza por la existencia de una neoplasia maligna, claramente establecida de forma
irreversible, que puede presentar características de mayor agresividad :
o Adquisición de capacidad metastática.
o Resistencia farmacológica.
• La caracteristica de la fase es la inestabilidad cariotípica, resultado de la acumulación de mutaciones en el
ADN, mas la acción de los carcinógenos capaces de dañar el ADN.
• La inestabilidad cariotípica depende de la alteración de la proteina p53, que ocasiona que la célula dañada
no entre en apoptosis
CARCINOGENOS
CARCINOGENOS
CARCINOGENOS
CARCINOGENOS
 CARCINOGENOS

CARCINÓGENOS DE ACCIÓN DIRECTA.

• Son sustancias netamente carcinógenas que no requieren ninguna conversión metabólica.
• Su acción es débil.
• Poco riesgo de cáncer pero deben ser empleados con cuidado.
• Ejemplos: ciclofosfamida, clorambucil, etc. Pueden producir Leucemia
 CARCINOGENOS

CARCINÓGENOS DE ACCIÓN INDIRECTA (PROCARCIONOGENOS).

• Son sustancias químicas que requieren conversión metabólica para hacerse

activas.
• El resultado de esta conversión se denomina: Carcinógeno último o esencial.
• Son carcinógenos fuertes.
 CARCINOGENOS

CO-CARCINÓGENOS.

Son carcinógenos que interactúan con otros tipos de carcinógenos:

• Virus.
• Radiaciones.
• Químicos.
CARCINOGENOS
BIOLOGICOS
CARCINOGENOS

AMBIENTALES
 CARCINOGENOS

QUIMICOS:
• Los compuestos químicos son responsables de:
o 5% de los tumores en la población general.
o 30% entre los trabajadores que los manipulen
• En la actualidad hay 107 sustancias, de las cuales 39 han demostrado ser cancerígenas para el ser humano
y 68 de forma probable.
• Los tumores inducidos por sustancias químicas presentan las siguientes características:
o Aparecen a edades más tempranas.
o Presentan especificidad de órgano.
o Aparecen tras exposiciones prolongadas y repetidas.
o Su periodo de latencia es largo.
o Existe mayor incidencia en varones (7:1)
 CARCINOGENOS
CARCINÓGENOS DE ACUERDO AL ÓRGANO AFECTADO
• Piel: Arsénico; Benzo(a)pireno; Exposición excesiva al sol.
• Hígado: Cloruro de vinilo; Aflatoxina; Bebidas alcohólicas.
• Boca, faringe, laringe, esófago: Bebidas alcohólicas; Consumo de tabaco; Tabaco de mascar (boca
solamente); Gas mostaza (laringe).
• Próstata: Cadmio.
• Estomago: Cromato de zinc
• Pulmón: Arsénico; Asbesto; Benzopireno; Éter bis (clorometílico); Cromo; Subsulfuro de níquel; Cromato
de zinc; Consumo de tabaco; Gas mostaza; Uranio.
• Riñon: Emisiones de horno de coque; Cromato de zinc.
• Vejiga: Bencidina; Ciclofosfamida; 4- Aminodifenilo; Consumo de tabaco; Clorafazina.
CARCINOGENOS
 CARCINOGENOS

CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS:

Carcinógenos:
• Asociados al estilo de vida.
• Asociados a la actividad laboral.
• Asociados a tratamientos medicos
 CARCINOGENOS

CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS:

Carcinógenos:
• Asociados al estilo de vida.
 CARCINOGENOS

CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS:

Carcinógenos:
• Asociados a la actividad laboral.
 CARCINOGENOS

CARCINOGÉNESIS QUIMICA EN LOS SERES HUMANOS:

Carcinógenos:
• Asociados a tratamientos Médicos
 CARCINOGENOS

RADIACION IONIZANTE:
• Definición: Son las que por su elevada energía, son capaces de ionizar los átomos del medio irradiado,
rompiendo enlaces químicos fuertes.
• La relación entre radiaciones ionizantes y cáncer se sospechó después del descubrimiento de los rayos X.
• En 1902 se conoció el primer caso de tumor inducido por radiaciones: tumor epitelial en las manos de un
radiólogo.
• Las radiaciones se han asociado a gran variedad de tumores: Tumores de piel, de pulmón, de mama,de
tiroides, de hueso, Leucemias y Tumores de hígado.
• La frecuencia de tumores inducidos por radiaciones es menor del 1%.
 CARCINOGENOS

RADIACION IONIZANTE:
• Características de carcinogénesis por radiación:
o Periodo de latencia.
o Es un fenómeno estocástico ( caracterizado por no tener umbral, la gravedad del efecto no depende
de la dosis)
• Mecanismo de Acción:
o Directa: ionizando directamente el punto diana.
o Indirecta: interactuando con otras moléculas, principalmente agua, y produciendo radicales libres

“LESIÓN DEL ADN, CON ROTURA DE CROMOSOMAS Y MUTACIONES QUE SE TRADUCEN EN SUPRESIÓN DE
ANTIONCOGENES O ACTIVACIÓN DE ONCOGENES.”
 CARCINOGENOS
RADIACION IONIZANTE:
• Riesgo de presentar cáncer por radiación depende de:
 Calidad de radiación
 Dosis
 Nivel de la dosis
 Factores genéticos
 Edad y sexo.
• Las de longitudes de onda mas cortas o rayos ultravioleta B se relacionan con carcinomas cutáneos.
• La exposición intermitente esta relacionada con aumento de riesgo para melanoma
• La exposición acumulativa aumenta el riesgo de carcinoma basocelular y epidermoide.
• La fuente de radiación UV es la luz solar.
• La capa de ozono sólo deja pasar un 20% de la radiación UVB
• El ser humano tiene 2 mecanismos de protección frente a las lesiones producidas por la RU: pigmentación
y grosor de la piel.
MECANISMOS CELULARES
 CICLO CELULAR

La célula pasa por tres estadios:

• Posibilidad de proliferar continuamente
• Mantenimiento sin divisiones
• Muerte final por apoptosis
 APOPTOSIS
DEFINICIÓN:
Es una muerte celular Programada cuyo objetivo es eliminar las células del huésped que ya no son necesarias
a través de la activación de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos a nivel génico.

MECANISMOS QUE LO INDUCEN:

• Internos: cambios en su diferenciación, proliferación y pérdida del carácter de territorialidad.
• Externos: agresiones por agentes físicos o químicos, virus, o factores del medio.
 APOPTOSIS Y CANCER
• Cuando se altera el equilibrio normal de una célula se favorece la aparición de un fenotipo transformado
que origina una neoplasia, por el mecanismo de apoptosis estas células mutadas son eliminadas.
• Si falla algún sistema de la apoptosis se desarrollará el tumor por la acumulación de células que no siguen
el proceso de muerte programada.
• La apoptosis anómala se debe principalmente a:
 Defecto en la regulación del complejo de la proteína Bcl – 2.
 Defecto en la regulación de la proteína p53 ====== FORMACIÓN DE TUMOR
 APOPTOSIS Y CANCER
• La alteración genética mas prevalente es la que involucra a la proteina p53.
• Controla el crecimiento normal de las células y elimina las que tienen características transformadas
• génesis y perpetuación de una neoplasia.  La terapia antitumoral que solo daña a las celulas malignas sin
producir su muerte es eficaz si el sistema p53 esta intacto.
• La célula neoplásica maligna es el resultado de acumulación de una serie de alteraciones del ADN
(mutaciones, traslocaciones) se desarrolla una célula transformada con diferenciación aberrante,
proliferación aumentada, supervivencia prolongada, capacidad de invadir y producir metástasis.
ASPECTOS MOLECULARES DEL CANCER
ASPECTOS MOLECULARES DEL CANCER
Control genético de la Proliferación celular

Protooncogen Gen normal que cuando

muta es oncogen

Oncogen Produce enzimas que

estimulan la
proliferación celular
 ONCOGENES

 Son genes que regulan normalmente el desarrollo y

proliferación celular, estimulándolos

 Se encuentran en el genoma de las células de los

vertebrados en el estadío de Proto-oncogenes

 Al mutar, activándose a Onco-genes, inducen la

malignización celular
oncogenes virales (v-oncs)
 Pueden ser de dos tipos
oncogenes celulares (c-oncs)
 PROTO - ONCOGENES
Funciones

 Codificar para factores de crecimiento

 Codificar para receptores de factores de crecimiento

 Controlar la actividad de mensajeros intracelulares

 Codificar para proteínas que actúan a nivel del núcleo

regulando la expresión génica

 Funciones aún desconocidas

 ONCOGENES
Mecanismos de activación

 Mutación puntual

 Amplificación génica

 Sobreexpresión génica

 Translocaciones cromosómicas
 Origen genético del cáncer
Activación de oncogenes:
Mutaciones puntuales Taslocación cromosómica

Amplificación genética
Mecanismo de acción del Imatinib
 GENES SUPRESORES
TUMORALES

 Genes recesivos del cáncer o anti-oncogenes

 Normalmente actúan inhibiendo la proliferación

celular

 Se requiere la mutación en homocigosis de los

alelos, para la producción de la neoplasia

 Involucrados en la producción de tumores sólidos

 COMPARACIÓN ENTRE ONCOGENES
Y
GENES SUPRESORES TUMORALES:

• Oncogenes Antioncogenes

 El gen se activa  Gen se inactiva

 Mutación somática  Mutación hereditaria
 Dominante a nivel celular
 Recesivos a nivel celular
 Actúa en varios tejidos  Especificidad celular ?
 GENES REPARADORES

 Las mutaciones pueden ser heredadas o adquiridas

 Al mutar estos genes se incrementa la frecuencia de

mutaciones en todo el genoma

 La mayoría de las mutaciones se producen en zonas

repetitivas (inestabilidad de microsatélites)

 Cancer de colon no polipósico

SELLOS DEL CANCER
gracias…………………….