Melanoma: Atención Farmacéutica

Módulo 1
Melanoma
Gema Casado Abad
Hospital Universitario La Paz. Servicio de Farmacia.
Sección Farmacia hemato-oncológica
Especialista en Farmacia Hospitalaria
Board Certified Oncology Pharmacist
mgema.casado@salud.madrid.org
Enrique Espinosa Arranz

Hospital Universitario La Paz. Servicio de Oncología Médica
Especialista en Oncología Médica.
Jefe de Sección de Oncología Médica
eespinosa00@hotmail.com
Alicia Herrero Ambrosio

Hospital Universitario La Paz. Servicio de Farmacia
Especialista en Farmacia Hospitalaria.
Jefe de Servicio de Farmacia
Board Certified Oncology Pharmacist
aherreroa@salud.madrid.org
Curso Online de Formación
en Oncohematología
1. EPIDEMIOLOGÍA
El melanoma es una proliferación maligna de los melanocitos que en la mayoría de las ocasiones
(>95%) se desarrolla en la piel. El melanoma cutáneo (MC) en el hombre ocupa el quinto lugar de
cáncer más frecuente y en la mujer el séptimo lugar1. El MC es más predominante en la raza
blanca, detectándose más del 80% de los casos en Australia, Norteamérica y Europa2. Aquí la
población es de piel clara y en estas áreas existe un índice elevado de radiación ultravioleta3.
Las zonas de bajo riesgo de MC son África, Asia, Centroamérica y Sudamérica.
El MC constituye entre el 4 y el 10% de los tipos de cáncer de piel diagnosticados en España, el

carcinoma escamoso entre el 21 y el 25% y el carcinoma basocelular entre el 63% y el 72%.
El registro nacional de melanoma español de la Academia Española de Dermatología y

Venereología en el periodo 1998-2011 indicó que4:
 El melanoma es más común en mujeres (57,2%), a pesar que el porcentaje de hombres ha

aumentado en los últimos años.
 La edad media al diagnóstico es de 55 años en mujeres y 57 en hombres.
 Los subtipos histológicos incluye el melanoma de extensión superficial (60%), melanoma

nodular (16%), lentigo maligno melanoma (13%) y el melanoma lentiginoso acral (5%).
 Las localizaciones predominantes son el tronco (47%) y cabeza (22%) en hombres y las
piernas (36%) y el tronco (26%) en mujeres.
 El espesor de Breslow está entre 1,96 en hombres y 1,53 mm en mujeres. Valores > 4mm
está presente en el 10,5% de los casos.
 La ulceración se ha observado en el 14,3% y 9,9 % de los tumores en hombres y mujeres

respectivamente.
El MC es un cáncer extremadamente raro en la edad infantil; su incidencia empieza a aumentar a

partir de los 15 años y se incrementa de forma constante con la edad.
La incidencia de melanoma está incrementando en el mundo5. Durante los últimos 20 años en

Australia, el norte de Europa y Estados Unidos, la incidencia de MC ha aumentado en los
ancianos, mientras que en los grupos de edad más jóvenes (< 45 años) la incidencia ha
permanecido estable o, incluso, se ha reducido ligeramente6. Estos datos reflejan la mayor
detección de melanomas localizados y, por tanto, de mejor pronóstico en los individuos más
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jóvenes7. Aunque la incidencia de MC es similar en ambos sexos, se ha observado a nivel mundial

que, en los países con incidencia relativamente baja, ésta es más elevada entre las mujeres que
entre los hombres. En cambio, en los países con alta incidencia como Australia y EEUU, la
incidencia es similar en ambos sexos o incluso superior en los hombres3. En cambio, en las zonas
de riesgo intermedio como Europa, la incidencia es mayor entre las mujeres2.
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en Oncohematología
2. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La causa del melanoma no está completamente comprendida, sin embargo hay un gran número
de factores asociados con el melanoma, los cuales presentan una mayor o menor evidencia.
 Fuerte evidencia
 Factores que dependen de la persona
- Número de lunares.
- Lunares displásicos.
- Historia personal y/o familiar de MC.
- Inmunodeficiencia o inmunosupresión.
- Sensibilidad al sol.
- Ojos azules o verdes y pelo rubio o pelirrojo.
 Factores que dependen del ambiente y del estilo de vida
- Exposición al sol.
- Localización geográfica.
 Débil evidencia
 Factores que dependen de la persona
- Historia personal de cáncer de piel.
- Alto nivel socioeconómico.
- Pelo castaño.
- Sexo masculino.
 Factores que dependen del ambiente y del estilo de vida
- Lámparas bronceadoras.
- Obesidad.
Los factores genéticos están fuertemente vinculados al desarrollo del melanoma, pero representan
un pequeño porcentaje respecto a la incidencia total.
El hecho de ser portador de mutaciones genéticas que aumenten la predisposición de la piel del
individuo.
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en Oncohematología
Melanoma Familiar
El riesgo de padecer la enfermedad es ocho veces superior al de la población general si hay un

familiar de primer grado afectado. Se calcula que el 10% de los pacientes con melanoma tienen
algún antecedente familiar.
El llamado síndrome de melanoma familiar es muy poco frecuente pero está bien
caracterizado. El pronóstico y la histología son similares a los casos esporádicos de melanoma,
pero en los casos familiares parece existir una tendencia a la aparición temprana, escaso
grosor y desarrollo de múltiples primarios. Los melanomas de estas personas suelen ser más
superficiales que los de la población general y, por tanto, tienen mejor pronóstico. Puede
asociarse al cáncer de páncreas y al astrocitoma. La anomalía genética más frecuente en estas
familias es una mutación en p16 (CDKN2A) un 20% y la segunda en frecuencia es la mutación
en CDK48. Se cree que hay otro gen de predisposición al melanoma en el locus 1p36, y parece
que también podría estar involucrado p19, en el denominado síndrome de melanoma-
astrocitoma.
El gen CDKN2A se encuentra en el locus 9p21 y codifica la proteína p16. Esta proteína inhibe
CDK4 y CDK6, dos cinasas dependientes de ciclinas que tienen como función mantener el ciclo
celular. La función normal de p16 sería detener el ciclo en caso de que apareciera una
anomalía genética y por tanto la mutación en su gen permitiría la proliferación de células
aberrantes.
Xeroderma pigmentoso y otros síndromes familiares
Un gen clave en este proceso es XPD, que codifica una helicasa de ADN ligada a la vía de p53.
Las personas que lo padecen carecen de este sistema de reparación y sufren melanomas con
una gran frecuencia.
También se ha observado que la incidencia de melanoma en las familias con otros síndromes
de cáncer familiar, como el del retinoblastoma, el Li-Fraumeni y el Lynch II9.
La incidencia del melanoma también se ha asociado con la latitud y la intensidad de la exposición

solar entre poblaciones susceptibles.
Exposición solar
 Radiación ultravioleta
Los estudios epidemiológicos indican que tanto los rayos ultravioleta A (UVA) como los B
(UVB) están relacionados con la aparición del tumor.
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Los UVB alteran el ADN a través de la formación de dímeros de pirimidinas, mientras que
los UVA producen la oxidación del ADN; cualquiera de estos mecanismos pueden causar
mutaciones.
 Área geográfica y tipo de exposición solar
La radiación ultravioleta es mayor en las zonas geográficas más próximas al Ecuador. Esto
indica que las personas de piel clara sufren más melanomas cuanto más cerca residen del
Ecuador.
También hay que tener en cuenta la manera en la que cada individuo se expone a la luz
solar. El riesgo es mayor si se da alguna de estas circunstancias10:
- Exposición intermitente frente a exposición continua.

- Quemaduras solares, especialmente en los primeros años de vida.
Otros factores ambientales
 Lámparas solares
El uso de lámparas y camillas de bronceado son fuentes de radiación ultravioleta por lo

que pueden aumentar el riesgo de padecer un melanoma.
Características de la piel
En la capa basal de la epidermis, cada melanocito establece relaciones con varios queratinocitos
circundantes a través de apéndices dendríticos. La melanina, que es enviada en paquetes a
través de dichos apéndices, tiene como función absorber la radiación ultravioleta y neutralizar los
radicales libres que ésta produce. La pigmentación cutánea de cada persona depende del
número, el tamaño y la densidad de melanosomas. Los melanocitos de las personas con más
riesgo de padecer el tumor serían menos capaces de reparar el ADN en respuesta a la radiación.
 Fenotipo cutáneo
La incidencia de melanoma aumenta en los fototipos claros, concretamente en los

caucásicos, de piel blanca con tendencia a quemarse, ojos claros y pelo rubio o pelirrojo.
La piel que presenta dichas características se conoce como piel de tipo 1.
 Lesiones precursoras
Se consideran como lesiones precursoras el nevus displásico, el lentigo maligno, algunas

variedades especiales de nevus y la displasia melanocítica.
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Pacientes inmunocomprometidos o inmunodeficientes
Tiene un mayor riesgo de desarrollar MC.
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3. PATOGÉNESIS
Los melanocitos son células dendríticas pigmentadas que derivan de células pluripotenciales de la
cresta neural. Sus inmediatos precursores, los melanoblastos, migran durante el primer trimestre
de la gestación desde la cresta neural a diversas regiones anatómicas como las meninges, úvea,
mucosa ectodérmica, piel y el folículo piloso.
La mayoría de los melanocitos están localizados en la unión de la epidermis con la dermis de la

piel y en el coroides del ojo.
Estos sintetizan melanina (pigmento intracitoplasmático) que protege a los tejidos de daños que
producen la radiaciones ultravioletas (UV).
En condiciones normales los melanocitos precisan estímulos exógenos para poder proliferar. Sin
embargo, las células tumorales se multiplican gracias a estímulos autocrinos de factores de
crecimiento y citocinas producidas por la propia célula.
El melanoma puede surgir directamente sobre la piel normal (de novo) en el 75% de los casos y
en un 25% lo hace sobre un nevus melanocítico preexistente.
Durante las primeras fases de la enfermedad, las células tumorales del melanoma están
confinadas en la epidermis y, se denomina fase de extensión radial. Sin embargo, tras estas
fases iniciales puede iniciarse una fase de crecimiento de vertical en la cual es posible la
extensión tanto regional como a distancia11.
Las fases de progresión del melanoma son:
 Nevus congénito o adquirido sin atipias.
 Nevus displásico.
 Melanoma sin capacidad invasiva.
 Melanoma con capacidad invasiva.
 Melanoma diseminado.
Las dos primeras fases sólo aparecen en el caso de que el melanoma se desarrolle a partir de una
lesión precursora.
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Cuando el melanoma se encuentra en estadios más avanzados presenta una mayor inestabilidad
genética, deja de depender de los factores de crecimiento y comienza a expresar más factores
relacionados con la movilidad y la angiogénesis.
Una vez que el melanoma alcanza su pleno potencial de diseminación, puede extenderse de tres
formas: localmente a través de la piel, por vía linfática y a través de la sangre. La diseminación a
distancia suele afectar a los pulmones, hígado, cerebro, intestino y los huesos.
Podemos hablar de varias etapas en la transformación del melanocito a melanoma metastático:
 Alteración genética: la transformación de los melanocitos en células tumorales se debe a

la mutación de dos tipos de genes:
 Genes supresores: cuyas funciones son anuladas o alteradas.
 Oncogenes: que son estimulados.
 Alteración de la proliferación: es la pérdida de control de su proliferación.
 Desarrollo de potencial invasivo: Los melanocitos adquieren la capacidad de desarrollar

vasos sanguíneos que les permite nutrirse y pasar al torrente sanguíneo.
 Desarrollo de potencial metastático: el melanoma es uno de los pocos tumores que

tienen capacidad de metastatizar por vía linfática y hemática, incluso en fases iniciales.
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4. FISIOPATOLOGÍA
Los cuatro subtipos clásicos del melanoma cutáneo son en orden decreciente de frecuencia:
melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, lentigo maligno melanoma y melanoma
lentiginoso acral. También existen numerosos subtipos menos frecuentes.
El melanoma de extensión superficial
Es la variedad más común y supone alrededor del 70% de los melanomas cutáneos. La edad
media en el momento del diagnóstico es de 44 años y tiene una evolución que oscila entre 1-5
años.
Puede aparecer en cualquier zona del cuerpo, siendo más frecuente en el torso en los varones y
en extremidades inferiores en las mujeres.
Aproximadamente, un 50% de los pacientes tienen historia de nevus benigno en la zona.
Se trata de una lesión de bordes asimétricos, irregulares y sobreelevados.
Un dato característico de este tumor es la presencia de una coloración blanco grisáceo en el

centro de la lesión.
Melanoma nodular
Es el segundo tipo en frecuencia, representando el 10-15% de todos los casos de melanoma.

También es la forma más agresiva y con mayor tendencia a metastatizar. Puede desarrollarse en
cualquier zona del cuerpo, siendo más frecuente en el torso en los varones y en las piernas en las
mujeres.
Se da en edades comprendidas entre los 45-55 años. Aparece sobre la piel normal y con menor
frecuencia sobre un nevus preexistente.
Es una lesión hemisférica, sobreelevada, de color azul negruzco uniforme, marrón rojizo o negro
grisáceo y rodeada de piel normal. Aunque en un 5% de los casos se consideran amelánicas,
siempre existe alguna zona de color oscuro en su interior.
Tiene un crecimiento muy rápido, sin fase de crecimiento radial, y por ello es invasivo desde el
primer momento.
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Lentigo maligno melanoma
También denominado lentigo de Hutchinson, es más frecuente en la cara y las zonas expuestas al
sol en el anciano, en la séptima u octava décadas de la vida. Supone el 4-15% de todos los
melanomas.
Su lesión precursora, el lentigo maligno, es una mácula irregular y pigmentada heterocrómica que
crece lentamente. Presenta una fase de crecimiento radial larga (de 5 a 15 años, o incluso más) y,
cuando empieza la fase de crecimiento de vertical, la lesión se engrosa de forma característica y
se transforma en placas sobreelevadas con pequeños nódulos. Por tanto, se habla de lentigo
maligno cuando la lesión está limitada a la epidermis, y de lentigo melanoma maligno cuando se
hace invasivo. El riesgo de transformación de un lentigo maligno en un melanoma infiltrante es
muy variable, oscila entre un 2,2 y un 30%.
Melanoma lentiginoso acral
Es el menos frecuente, representando el 2-8% de los melanomas, aunque es la forma más

frecuente en personas de raza negra o asiáticos. Se localiza especialmente en la palma de las
manos, planta de los pies y región periungueal. Generalmente se observa en personas mayores,
con una media de edad de 65 años. Es un tumor muy agresivo, con gran tendencia a metastatizar
y una elevada mortalidad.
Los melanomas extracutáneos también se clasifican en diferentes grupos ya que se trata de una
agrupación muy heterogénea de tumores con claras diferencias patogénicas.
Se pueden clasificar en los siguientes grupos: melanoma ocular, de mucosas y de otros órganos.
(Tabla 1).
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Tabla 1. Clasificación de los melanomas extracutáneos

Melanoma ocular
Melanoma uveal o coroideo
Melanoma del iris
Melanoma de la conjuntiva
Melanoma de la órbita
Melanoma de mucosas
 Cabeza y cuello: cavidad oral, mucosa nasosinusal y faringe/laringe
 Tráquea, bronquios y pulmón
 Tubo digestivo
 Anorrectal
 Genitourinario
Melanoma de otros órganos y tejidos
Melanoma meníngeo
Melanoma ocular
El melanoma de úvea es la neoplasia primaria más frecuente del ojo, con una alta incidencia de
metástasis siendo muy frecuentes en el hígado.
Se localizan con poca frecuencia en el iris (suponen un 8%) y fundamentalmente en cuerpo ciliar
y coroides, siendo el 12 y 80% respectivamente.
Melanoma de mucosas
Tiene un pronóstico peor que el melanoma cutáneo, principalmente en relación con su diagnóstico
tardío, ya que se localiza en zonas poco visibles.
La mediana de edad en la presentación es la séptima década de vida, y es más frecuente en la

mujer.
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5. PREVENCIÓN/SCREENING
Dado que el melanoma maligno se desarrolla en la piel en la gran mayoría de los casos, es una
lesión fácilmente detectable mediante la simple observación clínica, por lo que su descubrimiento
en las fases iniciales facilitará la curación y buena evolución del enfermo. Por este motivo, la
prevención continúa siendo en la actualidad una de las armas más eficaces para el control de esta
enfermedad.
Existen dos tipos de prevención:
 Prevención primaria. Su objetivo es disminuir la incidencia actuando sobre los factores

que favorecen el desarrollo del tumor, de los cuales la exposición solar es posiblemente
uno de los más importantes.
 Prevención secundaria. Va dirigida a la detección precoz del tumor y, en consecuencia, a

conseguir una mejor evolución y disminución de la mortalidad.
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6. PREVENCIÓN PRIMARIA
Radiación solar
Las medidas de prevención primaria van dirigidas fundamentalmente hacia los factores
ambientales o externos, y muy especialmente hacia la exposición solar, por lo que la
fotoprotección es la base primordial de este tipo de prevención.
Existen dos tipos fundamentales de exposición solar: intermitente y crónica.
La exposición solar intermitente es aquella que está originada por exposiciones relativamente
intensas durante actividades de ocio, como deportes al aire libre o durante las vacaciones en
zonas soleadas. La exposición solar crónica indica un patrón continuo de exposición solar y suele
hacer referencia a la exposición solar ocupacional.
Las quemaduras solares se caracterizan por una respuesta inflamatoria inducida por una
exposición solar aguda a la radiación solar intensa. Se consideran exposiciones solares intensas
aquellas que producen ampollas o dolor en la piel al menos 48 horas. El riesgo de padecer un
melanoma ha sido determinado en un metaanálisis que demuestra como la exposición solar
intermitente, junto con antecedentes de quemaduras solares, desempeñan un papel considerable
como factores de riesgo para el desarrollo del melanoma12.
La forma de exposición solar parece tener relación con la variedad clinicopatológica de melanoma;
así, la exposición solar intermitente o las quemaduras solares parecen predisponer más a padecer
un melanoma de extensión superficial o un melanoma nodular, mientras que la exposición
acumulada podría predisponer más a la forma de lentigo maligno melanoma.
El melanoma lentiginoso acral no parece estar relacionado con la exposición solar.
Las mutaciones en el gen BRAF ocurren especialmente en melanomas que aparecen en áreas de
exposición solar intermitente y son raras en melanomas que aparecen en zonas de exposición
crónica, como en la cara, o en zonas de exposición muy reducida, como en las palmas, plantas y
mucosas.
El aumento de riesgo de aparición de melanoma en relación con la latitud y grado de sensibilidad

a la exposición solar confirman que mediante una reducción de ésta conseguiremos una
disminución de la incidencia del tumor. Dicha incidencia en las personas de raza blanca se
relaciona directamente con la exposición solar, especialmente en fases precoces de la vida, y
depende en gran medida de la latitud. La exposición solar más perniciosa es la efectuada de
modo intermitente y en regiones cercanas al ecuador.
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La radiación solar está constituida fundamentalmente por tres tipos de radiación: radiación
infrarroja (56%), radiación visible (39%) y radiación ultravioleta (5%).
Esta última comprende tres rangos de longitud de onda:
 UVC: esta radiación es filtrada por la capa de ozono en la estratosfera y no llega a la tierra.
 UVB: comprende solamente el 3,5 % de la radiación ultravioleta.
 UVA: supone el 96,5% de la radiación ultravioleta.
La cantidad de radiación solar que alcanza la superficie terrestre, tanto UVB como UVA, depende
de diferentes factores ambientales como la latitud (mayor irradiación en zonas próximas al
ecuador), altitud (mayor irradiación en las zonas de mayor altura), de la estación del año (mayor
irradiación durante los meses de verano), de la hora del día (mayor intensidad de irradiación entre
las 10:00 y las 16:00 horas), de la nubosidad y de la capa de ozono.
A día de hoy resulta indudable el papel carcinogénico de la radiación ultravioleta sobre la piel,
tanto en el cáncer cutáneo no melanoma como en el melanoma, notablemente influido por el
fototipo cutáneo y la predisposición genética. Por eso, además de concienciar a la población para
que se proteja del sol natural, hay que educarla para que evite otras fuentes artificiales de luz
ultravioleta usadas para broncear la piel.
Fotoprotección
Evitar o reducir la exposición a radiación ultravioleta, fundamentalmente con el empleo de

fotoprotectores, constituye uno de los pilares en la prevención del melanoma. Las medidas de
fotoprotección y el uso de cremas para reducir la quemadura solar son fundamentales en la
prevención de este tumor.
La protección física con ropa adecuada, tanto en niños como adultos, ha sido eficaz para reducir
el número de de nevus en los primeros y el de melanomas en los segundos.
Existen dos tipos de fotoprotección que no son incompatibles entre sí y que se complementan:
medidas de protección física (sombreros y ropas) y los fotoprotectores propiamente dichos.
Los fotoprotectores tópicos aplicados sobre la piel actúan absorbiendo y dispersando la radiación
ultravioleta. Entre ellos podemos distinguir dos tipos: los filtros físicos o inorgánicos y los filtros
químicos u orgánicos.
Los filtros físicos actúan como barrera física y filtrando el 99% de la luz visible y ultravioleta. Se
utilizan principalmente para zonas muy sensibles y en condiciones ambientales con gran
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en Oncohematología
intensidad de radiación solar, como la exposición en la playa o en la nieve; su espectro de acción

es más amplio que los filtros químicos y provocan menos reacciones irritantes o alérgicas, pero
tienen el inconveniente de que son poco estéticos y pueden manchar la ropa. Los más utilizados
son el dióxido de titanio y el óxido de cinc; otros son el carbonato de calcio, el carbonato de
magnesio y el óxido de magnesio.
Los filtros químicos filtran y disminuyen la radiación que llega a la piel por absorción. Aunque no
son opacos, resultan prácticamente inapreciables tras su aplicación, por lo que son mucho más
aceptados desde el punto de vista cosmético. Los más utilizados son: los filtros UVB (ácido
paraaminobenzoico-PABA, salicilatos, ácido cinámico) y los UVA (benzofenonas, antranilatos).
La eficacia de los fotoprotectores frente a la radiación ultravioleta se mide principalmente con el

FPS.
Esta eficacia también depende de su estabilidad, que depende a su vez de la composición

química, de los solventes utilizados y de la cantidad aplicada, así como del modo de utilización.
Un fotoprotector ideal debería ser fotoquímicamente estable, de fácil dispersión y duradero. En
cuanto a la cantidad y modo de empleo se recomienda aplicar una cantidad de al menos 2 mg/m2
sobre la piel y se realizará unos 20 minutos antes de iniciar la exposición solar, repitiendo la
aplicación cada 2-3 horas, principalmente después de la inmersión en el agua o ante
determinadas actividades que provoquen sudoración. También se recomienda utilizarlos de forma
diaria, ya que lógicamente son más efectivos que si se usan de forma intermitente13.
Hay que insistir en que durante la infancia no es aconsejable el uso de fotoprotectores hasta
transcurridos los 6 meses de edad, debido a la incompleta maduración de los sistemas
metabólicos y excreción; por este motivo, se debe insistir a las madres en el uso de medidas
físicas de protección.
Desde marzo de 2006, la normativa europea prohíbe comercializar productos cosméticos sin el
símbolo de un tarro con una tapa abierta y un número en el envase. Ésa es la cifra que indica los
meses tras la apertura del envase durante los que se puede utilizar el producto con una eficacia
garantizada.
A partir de este año, la recomendación de European Cosmetic and Toiletry and Perfumerie
Association (COLIPA) es que todos los productos deben incluir, junto con el FPS, la clasificación
de protección. La más utilizada comprende cuatro niveles de protección:
 Protección baja (FPS 6-14).

 Protección media (FPS 15-29).
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en Oncohematología
 Protección alta (FPS 30-59).

 Protección muy alta (FPS ≥60, aunque en el envase figure 50 +).
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en Oncohematología
7. PREVENCIÓN SECUNDARIA
Detección precoz del melanoma
La evolución del melanoma va ligada en gran manera a su detección precoz, lo que debería darse
en la mayor parte de los casos al ser un tumor de localización cutánea y, por tanto, fácilmente
accesible a la exploración. Entendemos por detección precoz de la enfermedad la que se produce
en una fase previa a la que se daría en la práctica clínica habitual, es decir, cuando el enfermo
consulta el médico al advertir una lesión ya establecida. La finalidad básica de la prevención
secundaria a través del cribado es la disminución de la incidencia de complicaciones derivadas de
una patología determinada.
La OMS define el cribado (screening) como la identificación presuntiva, con la ayuda de pruebas,
exámenes u otras técnicas, de los sujetos afectados de una determinada patología.
De esta manera deberíamos detectar los casos en estadios más precoces y ello nos llevaría a un
mejor pronóstico de éstos; sin embargo, no existen todavía suficientes datos que confirmen que
estos estudios conduzcan a una reducción de la mortalidad de la enfermedad14.
A diferencia de lo que ocurre con otros tumores internos, el cribado del melanoma sólo requiere el
examen visual por personal capacitado ya que es un tumor fácilmente visible.
En los programas de cribado podemos considerar:
 Programas de detección masiva, que abarca un amplio segmento de la población.
 Programas de detección en individuos de alto riesgo donde la frecuencia del melanoma

puede ser elevada; constituyen el método más eficaz de detección sistemática. Aquí se
incluirían personas con fototipo claro, antecedentes de quemaduras solares y nevus
múltiples.
Los métodos de actuación para facilitar la detección precoz incluyen, identificar poblaciones de
alto riesgo, formar a los profesionales sanitarios, principalmente a los médicos de atención
primaria, y aumentar los conocimientos de la población general sobre los factores de riesgo.
En los países desarrollados, las campañas dermatológicas de diagnóstico precoz son una práctica
habitual.
Formas de actuación en el diagnóstico precoz del melanoma
 En la población general
17
en Oncohematología
 Autoexploración de la piel
La primera acción que se debe realizar para el diagnóstico precoz del melanoma es
explorar la piel. Hay que instruir a los propios pacientes para que realicen una
autoexploración periódicamente; esto ha demostrado su utilidad para la detección de
melanomas en estadios precoces entre la población general15.
En los pacientes que presentan muchos nevus, y algunos de ellos atípicos, resulta muy
útil en estos casos realizar un seguimiento fotográfico periódico que nos permita
detectar cambios en las lesiones en cuanto a tamaño, forma o color, así como
aparición de nuevas lesiones.
Existen unas normas establecidas sobre la técnica de autoexploración de los lunares

cutáneos:
- El momento ideal de realizarla es después de la ducha.
- Se utilizará un espejo de cuerpo entero y un espejo de mano.
- Se examinará el cuerpo de frente y de espaldas al espejo y después, levantando

los brazos, examinaremos el lado derecho y el izquierdo.
- Posteriormente se examinarán los brazos, antebrazos y palmas de las manos.
- Después examinaremos la parte posterior de piernas y pies, incluyendo plantas y

espacios interdigitales.
- Con la ayuda del espejo de mano exploraremos la parte posterior del cuello y
cuero cabelludo, apartando el cabello, y por último la zona lumbar de la espalda,
nalgas y genitales.
 Signos de alarma
Las campañas de información a la población general se basan en los principales

signos de alarma que deben tenerse en cuenta al observar una lesión pigmentada.
Existen dos sistemas fundamentales para ello: los criterios ABCDE y la lista de los 7
puntos de Glasgow16.
18
en Oncohematología
Criterios ABCDE:
- A: asimetría.
- B: bordes irregulares.
- C: color no homogéneo.
- D: diámetro (mayor de 6 mm).
- E: evolución (cambio de tamaño, forma, color o aparición de otros signos o

síntomas: inflamación, prurito, sangrado).
Lista de los 7 puntos de Glasgow:
Consta de siete criterios (3 mayores: se asigna un valor de 2 puntos y 4 menores: un

valor de 1 punto).Se considera una lesión sospechosa de malignidad si tiene 3 o más
puntos.
- Criterios mayores: cambio de tamaño, forma y color.
- Criterios menores: inflamación, sangrado, cambios de sensibilidad (prurito,

dolor), diámetro superior a 6 mm.
Aunque la regla del ABCDE parece la piedra angular en la práctica dermatológica para
diagnosticar una lesión pigmentada, cada vez más los dermatólogos se basan en el
aspecto global irregular de la lesión y en la percepción por parte del paciente de un
cambio reciente en ella.
 En población de riesgo
Tras la realización de una historia clínica completa y una exploración cutánea exhaustiva
de los pacientes basándonos en los criterios anteriormente descritos, podremos
clasificarlos en tres grupos de riesgo: alto, medio y bajo.
 Bajo: paciente con antecedente personal de melanoma o con un familiar de primer

grado con melanoma y que no tenga ninguna de estas características: más de 50
nevus, presencia de nevus atípicos, presencia de daño actínico y fototipos I o II. La
periodicidad de la visita clínica es anual.
 Medio: paciente con antecedente personal de melanoma o con un familiar de primer

grado con melanoma y que tenga alguna de las características del grupo anterior, así
como pacientes de 50-100 nevus. La periodicidad de la visita clínica es cada 6 meses.
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en Oncohematología
 Alto: paciente que presenten alguna de las siguientes características: más de 100
nevus, múltiples nevus atípicos. La periodicidad de la visita clínica es cada 3-4 meses.
En todos los casos se recomiendan tomar una serie de medidas mínimas:
 Información a los pacientes sobre las medidas de fotoprotección.
 Enseñar a los pacientes la autoexploración cutánea con una periodicidad mensual.
 Se aconseja la realización de fotografías corporales para el control por parte del

personal sanitario en las visitas de vigilancia correspondiente.
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8. SIGNOS Y SÍNTOMAS
El diagnóstico del melanoma está basado en una evaluación patológica y clínica de una lesión
sospechosa. El crecimiento o cambio de la lesión en la piel es la descripción más fácil que el
paciente puede proporcionar al médico para ayudar en determinar que lesiones se les debería
hacer biopsia.
El método de ABCDE es un simple método para identificar que lesiones deben tener una especial
atención médica y considerar para biopsia17.
Las lesiones en la piel pueden producir picor, estar ulceradas o sangrantes.
Al diagnóstico de la enfermedad: el 82-85% de los pacientes presentan enfermedad local, 10-13%

enfermedad regional y el 2-5% metástasis.
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en Oncohematología
9. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
En primer lugar, debe estudiarse la lesión cutánea sospechosa teniendo en cuenta los datos de
malignidad (asimetría, bordes irregulares, cambios en el color, diámetro > 6mm, o aumento de
tamaño).
Después se realizará una exhaustiva exploración física en la que se valora la piel que se
encuentra rodeando a la lesión sospechosa, y entre ella y la primera estación ganglionar, con la
intención de detectar lesiones satélites o en tránsito.
Se conoce como lesiones satélites, la presencia de nidos celulares tumorales de un diámetro

mayor de 0,05 mm y separados del nódulo tumoral primario por una banda de dermis reticular o
hipodermis normal. Su presencia se corresponde significativamente con un menor intervalo libre
de enfermedad y una menor supervivencia.
También se valorará los ganglios linfáticos regionales, así como la totalidad de la piel. Esta
exploración puede ser apoyada por un dermatoscopio o microscopio de luminiscencia, que
permite ampliar las lesiones hasta 20 veces.
Se completará el estudio con una adecuada anamnesis en la que no deben faltar los antecedentes
de melanoma de la familia.
Cuando exista una lesión sospechosa se realizará una biopsia escisional con un margen libre de
1-3 mm, y siempre teniendo en cuenta el tratamiento quirúrgico posterior y sin interferir en la
técnica del ganglio centinela, que puede ser necesaria posteriormente.
Esto nos va a permitir poder realizar la estadificación del tumor y si no es posible un diagnóstico
completo con la primera muestra, se recomienda repetir la biopsia.
El estudio histológico debe recoger obligatoriamente el índice de Breslow, el nivel de Clark, la

presencia de ulceración y el estado de los márgenes de resección. Es recomendable que en la
descripción histológica aparezca el índice mitótico, la infiltración linfocitaria y la invasión perineural
y vascular.
El índice de Breslow es uno de los factores pronósticos histológicos más importantes en el

melanoma localizado y también se relaciona con riesgo de metástasis. Se utiliza un micrómetro
ocular para medir en milímetros la extensión en profundidad de la lesión a partir de la granulosa.
Con este índice se establecen tres grupos pronósticos:
22
en Oncohematología
 Buen pronóstico: hasta 1 mm.
 Pronóstico intermedio: entre 1-4 mm.
 Mal pronóstico: más de 4 mm.
Los niveles de invasión de Clark dividen a los melanomas en función de la capa de la piel que
infiltran. Se distinguen 5 niveles:
 Nivel I: tumor confinado a la epidermis.
 Nivel II: tumor que infiltra parcialmente a la dermis papilar.
 Nivel III: tumor que ocupa toda la dermis papilar.
 Nivel IV: tumor que infiltra la dermis reticular.
 Nivel V: tumor que llega hasta el tejido celular subcutáneo.
La ulceración es, después de la profundidad, el siguiente factor pronóstico en importancia. Se

considera que existe ulceración cuando la epidermis que recubre el melanoma ha desaparecido y
es reemplazada por un exudado inflamatorio.
El índice mitótico se define como la cantidad de mitosis por milímetro cuadrado medida en la zona
tumoral con mayor cantidad de mitosis, calculada como una media de 10 campos de gran
aumento. Se ha observado un peor pronóstico asociado a un mayor número de mitosis (superior a
5 ó 10 /mm2), aunque existe una cierta correlación con el índice de Breslow y la ulceración.
La supervivencia a los 8 años es del 95% si no se observan mitosis, del 79% entre 1 y 6 mitosis y
del 38% si se observan más de 6 mitosis/mm2.
La infiltración inflamatoria se cree que expresa la capacidad de respuesta del organismo frente al
melanoma. Aunque existen resultados contradictorios, la mayoría de los estudios apoyan que un
infiltrado inflamatorio denso se asocia con un mejor pronóstico.
La estadificación del melanoma cutáneo se basa en la clasificación del American Joint Committee
on Cancer (AJCC) 2009 (7ª EDICIÓN) que es muy parecida a la del 2002 pero que se ha añadido
algunos conceptos18:
 En el estadio T1 se incluye el índice mitótico como factor pronóstico independiente de

supervivencia. Se ha demostrado una alta correlación entre el incremento de índice
mitótico con la disminución de la supervivencia (p< 0,0001). Se define T1a (60% de los
pacientes de los pacientes T1) cuando se presentan los siguientes criterios: ≤ 1.00 mm de
espesor, no ulceración y un índice mitótico menor de 1/mm2 y T1b (aproximadamente el
23
en Oncohematología
40% de los T1) son definidos aquellos tumores con ≤ 1.00 mm de espesor y tengan como
mínimo un índice mitótico de 1/mm2 ó ulceración presente.
 También se incluye la detección de micrometástasis por inmunohistoquímica (IHC). Esta

técnica es sensible pero no específica para las células del melanoma por lo que para el
diagnóstico es necesario como mínimo un marcador (HMB-45, Melan-A/MART 1) y la
morfología de las células malignas que son detectadas por IHC.
La estadificación del melanoma, al igual que la del resto de tumores, es fundamental para la
clasificación de los pacientes en distintos grupos de riesgo.
El estadio I y II indica estadios localizados y en el estadio III nos encontramos con enfermedad
locorregional ya que existe afectación ganglionar.
Los melanomas en estadio IV representan diseminación metastásica a distancia y se estratifican

de acuerdo con los sitios afectados y la concentración de lactato deshidrogenasa (LDH) en19:
 M1a: piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos distantes y niveles de LDH normales. Este
tiene un mejor pronóstico comparado con los otros lugares de metástasis.
 M1b: pulmón y LDH normal teniendo un pronóstico intermedio.
 M1c: metástasis en otros sitios viscerales u otras localizaciones y con niveles de LDH
elevada por lo que el pronóstico es malo.
La clasificación TNM del melanoma de acuerdo con la clasificación AJCC 200920. (Tabla 2).
24
en Oncohematología
Tabla 2. Clasificación TNM del melanoma de acuerdo con el American Joint

Committee on Cancer (2009)
Tumor primario Espesor Ulceración
Tis NA NA
a: sin ulceración y mitosis< 1/mm2

T1 ≤1,0 mm
b: con ulceración y ≥1/mm2
a: sin ulceración
T2 1,01-2,0 mm
b: con ulceración
a: sin ulceración
T3 2,01-4,0 mm
b: con ulceración
a: sin ulceración
T4 > 4,0 mm
b: con ulceración
Ganglios linfáticos
Nº de ganglios afectados
regionales
N0 0 NA
a: micrometástasis
N1 1
b: macrometástasis
a: micrometástasis
b: macrometástasis
N2 2-3
c: metástasis satélite o en tránsito, sin
afectación ganglionar
≥ 4 ganglios o metástasis
N3 satélite o en tránsito, con
afectación ganglionar
Metástasis a distancia Localización Nivel sérico de LDH
M0 Sin afectación a distancia NA
Piel, tejido subcutáneo o

M1a ganglios linfáticos, más Normal
allá de los regionales
M1b Pulmón Normal
Otras localizaciones Normal

M1c
Cualquier localización Elevada
25
en Oncohematología
La clasificación por estadios del melanoma según la AJCC 200920. (Tabla 3).
Tabla 3. Clasificación por estadios del melanoma según el American Joint

Committee on Cancer (2009)
Estadio O Tis N0
Estadio IA T1a N0
T1b N0
Estadio IB
T2a N0
T2b N0
Estadio IIA
T3a N0
T3b N0
Estadio IIB
T4a N0
Estadio IIC T4b N0
T1-4a N1a
Estadio IIIA
T1-4a N2a
T1-4b N1a
T1-4b N2a
Estadio IIIB T1-4a N1b
T1-4a N2b
T1-4a N2c
T1-4b N1b
T1-4b N2b
Estadio IIIC
T1-4b N2c
Cualquier T N3
Estadio IV Cualquier T Cualquier N
26
en Oncohematología
A la hora de valorar un melanoma es necesario tener en cuenta una serie de factores pronósticos
que van a determinar la evolución de la enfermedad, la supervivencia del paciente y la respuesta a
los distintos tratamientos.
El estadio es el factor más importante en el momento del diagnóstico, teniendo un claro reflejo de
la supervivencia.
En estadios localizados, el espesor tumoral (índice de Breslow) y la ulceración son los principales
factores pronósticos.
El número de ganglios afectados y la infiltración microscópica frente a la afectación macroscópica

son los principales factores que influyen en el estadio III. En el melanoma metastático la
localización, el número de órganos afectados y la elevación de la LDH son los factores que
influyen en la supervivencia.
También hay que tener en cuenta que el estudio de las características genéticas (mutaciones en
C-KIT y en BRAF) del melanoma ha permitido descubrir nuevas características del tumor
permitiendo individualizar a los pacientes y determinar su pronóstico y tratamiento más adecuado.
27
en Oncohematología
10. PRONÓSTICO
A los 5 años el porcentaje de supervivientes fue de un 91% en todos los estadios, un 98% con
enfermedad localizada, un 62% con enfermedad regional y un 15% con enfermedad metastásica.
Pacientes con melanomas de un espesor mayor de 4 mm (T4-IIB o IIC) tienen riesgo de un 50%
mayor de recaída.
Pacientes en estadio III tienen un riesgo de un 50-85% de recaída.
Los pacientes ancianos tienen un peor pronóstico, especialmente después de los 70 años.
Los sitios más comunes de metástasis son los nódulos linfáticos, los pulmones y el cerebro.
28
en Oncohematología
11. TRATAMIENTO EN EL MELANOMA CUTÁNEO
El tratamiento y manejo del paciente con melanoma cutáneo depende del estadio de la
enfermedad.
CIRUGÍA
Es el único tratamiento del melanoma que se realiza con intención curativa y es el tratamiento de
elección del melanoma primario. La exéresis debe incluir tanto el melanoma como un margen de
piel normal circundante, así como tejido celular subcutáneo. Los márgenes de resección son
diferentes en función del espesor en profundidad de la lesión y de los factores de riesgo. El tipo de
intervención dependerá también de la localización anatómica de la lesión.
Para melanoma in situ es suficiente un margen libre de la lesión de 0,5 cm.
Cuando el tumor ya es invasivo, el tamaño de los márgenes libres varía en función del espesor en
milímetros:
 < 1 mm: márgenes de 1 cm.
 1,01-2 mm: márgenes de 1-2 cm.
 2,01-4 mm: márgenes de 2 cm.
 > 4 mm: como mínimo 2 cm de márgenes.
La linfadenectomía regional consiste en la resección completa de los ganglios linfáticos axilares

regionales tras la resección quirúrgica del tumor en aquellos pacientes en los que existen factores
de riesgo.
En la actualidad se practica si se detecta histológicamente metástasis en el ganglio centinela que

es el primer ganglio que recibe el drenaje linfático desde el tumor primario. La biopsia selectiva del
ganglio centinela está recomendada para pacientes con melanomas > 1mm de espesor de
Breslow y en melanomas con espesor de Breslow ≤ 1mm pero con ulceración, mitosis o signos de
regresión.
RADIOTERAPIA
La radioterapia puede ayudar a prevenir recurrencias en la enfermedad locorregional. El

porcentaje de recurrencias después de recibir la radioterapia fue un 11% comparado con un 50%
de los pacientes que solo se les realizó cirugía21.
29
en Oncohematología
Generalmente se usa de forma paliativa en la enfermedad metastásica en sitios donde son

irresecables como son en el cerebro.
TERAPIA ADYUVANTE
El pronóstico de los pacientes de alto riesgo (estadios IIB o IIC y III) es desfavorable a pesar de la
resección quirúrgica.
La quimioterapia no está recomendada fuera de ensayos clínicos.
 La inmunoterapia:
El tratamiento con interferón alfa (IFN) 2b a altas dosis y la participación en ensayos

clínicos son las opciones de tratamiento para este tipo de pacientes.
El esquema de tratamiento con IFN alfa 2b consiste en una fase inicial de inducción (20
MU/m2 al día IV, 5 días a la semana durante 4 semanas) y una fase de consolidación o
mantenimiento (10 MU/m2 al día S.C., 3 días a la semana durante 48 semanas).
Con este esquema se consiguió tasas de supervivencia libre de enfermedad del 37% a 5
años, comparado con el grupo control de observación, con un 26% (p=0,002) y tasas de
supervivencia global del 46% frente al 37% en el grupo de observación solo (p=0,024)22,23.
Pero hay que tener en cuenta que este esquema está asociado a múltiples efectos
secundarios, como reacciones gripales agudas, elevación de transaminasas hepáticas,
astenia, cefalea, náuseas, toxicidad tiroidea, mielosupresión y depresión. Estos efectos
secundarios son, en su mayoría manejables, alrededor de un 30-40% de pacientes
requieren retrasos o disminución de dosis.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
Cuando existen metástasis, el tratamiento de elección es la administración de fármacos

antitumorales con efecto sistémico. Sin embargo, algunos pacientes seleccionados pueden
beneficiarse de la cirugía y de la radioterapia con efecto paliativo para tratar los múltiples síntomas
de las metástasis24-26.
La quimioterapia convencional produce respuestas objetivas en menos del 10% de los pacientes y
apenas contribuye a prolongar su supervivencia (mediana de 6-9 meses)27,28.
En los últimos años se han desarrollado fármacos más eficaces que la quimioterapia clásica. Los
inhibidores de BRAF - vemurafenib y dabrafenib- están dirigidos contra V600, la mutación más
frecuente del oncogén BRAF. Esta mutación aparece, aproximadamente, en la mitad de los
30
en Oncohematología
pacientes. La tasa de respuestas objetivas con los inhibidores de BRAF se sitúa en torno al 50% y
la supervivencia, en los 15 meses. Estudios de Fase III de estos fármacos han demostrado
superioridad en la respuesta, tanto en la supervivencia libre de progresión como en la
supervivencia global respecto a la quimioterapia clásica29-31. Los inhibidores de MEK, como
trametinib, pueden inducir respuesta en melanomas con BRAF mutado y que han progresado32.
En un estudio fase III, estudio METRIC, comparó trametinib con dacarbazina o paclitaxel en
pacientes con BRAF mutado y melanoma no resecable. Los resultados obtenidos indican un
aumento de la supervivencia libre de progresión y global de este fármaco comparada con otras
quimioterapias33.
Recientemente se ha observado que la combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de

MEK (vemurafenib + cobimetinib o dabrafenib + trametinib) retrasa la aparición de resistencias, lo
cual aumenta la supervivencia global34,35.
En cuanto al tratamiento inmunológico, se encuentran los anticuerpos anti-CTLA4 y los

anticuerpos anti-PD1. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal anti-CTLA4, que estimula la
actividad de los linfocitos T frente a las células tumorales. El número de respuestas objetivas es
reducido, pero un 20% de los pacientes tratados se convierten en largos supervivientes,
entendidos como tales los que superan los tres años36.
Anticuerpos anti-PD1: estos fármacos también estimulan la actividad de los linfocitos T.

Pembrolizumab y nivolumab benefician a pacientes que han progresado con ipilimumab y es
probable que incrementen el número de supervivientes a largo plazo37,38. Aunque hace falta un
seguimiento más prolongado, los resultados de los ensayos clínicos son prometedores.
La principal opción de tratamiento de un paciente con melanoma diseminado debería ser la

participación en un ensayo clínico39,40. Fuera de los ensayos, cuando existe mutación en BRAF ha
de emplearse un inhibidor específico: vemurafenib y dabrafenib están comercializados, pero la
combinación con un inhibidor de MEK todavía no está aprobada.
Recientemente, ipilimumab ha sido aprobado en España como tratamiento en primera línea del
melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos, y el régimen recomendado es de 3
mg/kg, administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas con un total de 4
dosis41. La eficacia de ipilimumab ha sido demostrada en una amplia población de pacientes
independientemente del estado mutacional y su uso en primera línea ha sido recomendado por las
guías de tratamiento Europeas. Los anti-PD1 no se encuentran comercializados en Europa en el
momento de escribirse esta revisión.
31
en Oncohematología
 Quimioterapia convencional
 Monoterapia
Algunos fármacos citotóxicos presentan cierta actividad frente al melanoma, pero con
tasas de respuestas bajas, en torno al 20-25% con una duración media de respuesta
de 4 a 6 meses y prácticamente sin remisiones completas.
Hasta la llegada de los nuevos fármacos, se consideraba a la dacarbazina como el

tratamiento estándar en el melanoma metastático. Se han descrito respuestas en
lesiones subcutáneas, adenopáticas y pulmonares, pero no en metástasis cerebrales.
Las pautas recomendadas pueden ser 250 mg/m2/día durante 5 días y de 850-1000
mg/m2 en dosis única, cada 4 semanas. El perfil de toxicidad es dependiente de la
dosis, siendo de predominio gastrointestinal, principalmente náuseas y vómitos, con
ligera repercusión hematológica42.
Se han empleado otros fármacos como los taxanos (tasa de respuestas 6-18%), los
alcaloides de la vinca (12-14%) y las nitrosoureas (13-20%)43. Por ejemplo, la
fotemustina es una nitrosourea que se administra por vía intravenosa, con una fase de
inducción semanal el primer mes y administración mensual posteriormente. La
fotemustina ha sido comparada con dacarbazina en un ensayo de fase III que ha
demostrado una clara superioridad en las respuestas (15% frente a 7% a favor de la
fotemustina) pero sin diferencias en la mediana de tiempo a la progresión ni en la
mediana de la supervivencia. En los casos con metástasis cerebrales también se
observó un beneficio a favor de la fotemustina (17% frente a 7%), por la mayor
capacidad de la fotemustina de cruzar la barrera hematoencefálica. La principal
toxicidad limitante de la fotemustina es hematológica, fundamentalmente trombopenia y
neutropenia, que con frecuencia llevan a retrasos de dosis e incluso reducciones, por lo
que se ha postulado que para conseguir un adecuado tratamiento debería prescindirse
de la fase de inducción44.
La temozolomida (no está aprobada en España para su uso en melanoma metastásico)

es un agente citotóxico alquilante con buena disponibilidad oral (estrechamente
relacionado con la dacarbazina) y capacidad para atravesar el sistema nervioso
central. Se realizó un ensayo fase III que comparaba temozolomida frente a
dacarbazina45. No se encontraron diferencias significativas en la supervivencia ni en las
tasas de respuestas globales. Tan sólo hubo una ligera ventaja en el intervalo de
32
en Oncohematología
progresión para temozolomida, así como una toxicidad hematológica de grado 3-4
superponible entre ambos grupos. No tiene indicación para este diagnóstico.
 Poliquimioterapia46
Diversos estudios han demostrado que la combinación de los diferentes agentes

citotóxicos que se usan en monoterapia en el melanoma no producen un aumento de
supervivencia cuando se comparan con la monoterapia pero sí un incremento en la
toxicidad produciendo una severa mielosupresión. Estos tratamientos incluyen el
protocolo CVD (cisplatino, vinblastina y dacarbazina) y el régimen Dartmouth
(cisplatino, carmustina, dacarbazina y tamoxifeno).
 Inmunoterapia
La inmunoterapia del cáncer parte de la idea de que los tumores pueden ser reconocidos
como extraños en lugar de “propios” y pueden atacarse eficazmente mediante un sistema
inmunitario activado. Se piensa que una respuesta inmunitaria eficaz en este contexto se
basa en la vigilancia inmunitaria de los antígenos tumorales expresados en las células del
cáncer que, en última instancia, conduce a una respuesta inmunitaria adaptativa y a la
muerte de las células cancerosas. Esto funciona eliminando los tumores cuando surgen y/o
causando reducción del tamaño del tumor cuando está presente. Mientras tanto, la
progresión del tumor podría depender de la adquisición de rasgos que permitan a las
células cancerosas evitar la vigilancia inmunitaria y una respuesta inmunitaria eficaz47.
Esta evasión podría producirse explotando cualquiera de los puntos que controlan la
respuesta inmunitaria regulatoria, como la presentación de antígenos y el control de las
vías coestimuladoras que afectan a la proliferación de las células que participan en la
inmunidad. Los esfuerzos de inmunoterapia actuales pretenden romper la tolerancia
aparente del sistema inmunitario hacia las células y antígenos tumorales introduciendo
antígenos del cáncer mediante vacunación terapéutica o modulando los puntos de control
regulatorios del sistema inmunitario – ya sea directamente mediante estimulación de las
células inmunitarias por anticuerpos dirigidos a los receptores sobre los linfocitos T y B o
indirectamente mediante manipulación de las citocinas. La estimulación de los linfocitos T
es un proceso complejo que conlleva la integración de numerosas señales
coestimuladoras positivas así como negativas además del reconocimiento de antígenos
por parte del receptor del linfocito T (RLT)48. Colectivamente, estas señales rigen el
equilibrio entre la activación de los linfocitos T y la tolerancia a los antígenos.
33
en Oncohematología
El campo de la terapéutica basada en la inmunoterapia para el melanoma maligno ha sido

ampliamente estudiado. Se he podido describir la expresión de moléculas
inmunorreguladoras en la célula tumoral del melanoma, así como la aparición de
fenómenos regresivos, remisiones espontáneas, la presencia de anticuerpos específicos y
linfocitos T citotóxicos asociados a los antígenos expresados en el melanoma49. Esta
dependencia inmunitaria descrita en el melanoma ha permitido la utilización de diferentes
mecanismos inmunoestimuladores para el tratamiento del melanoma avanzado.
La Interleucina 2 (IL-2) está aprobada por la FDA para tratar el melanoma metastático con
remisiones completas y parciales en un régimen de altas dosis (600.000 UI/Kg/dosis cada
8h. siendo en total 14 dosis). Este esquema requiere pacientes con un buen estado de
salud para poder tolerarlo debido a su toxicidad durante 5 días en el tratamiento50.
La toxicidad del tratamiento consiste en un aumento de la permeabilidad capilar

(hipotensión, edema visceral, disnea, taquicardia y arritmia), disfunción hepática, renal,
neurológica, supresión de la médula ósea, prurito y vómitos. Debido a estas toxicidades
hace que no sea un tratamiento ofrecido habitualmente por la mayoría de los hospitales,
quedando restringido a centros con experiencia.
Los interferones alfa se emplean preferentemente en adyuvancia, en múltiples ensayos se

han encontrado un pequeño porcentaje de respuestas en pacientes con melanoma
diseminado, de alrededor del 15% (4-24%)51.
La combinación de interferón alfa y IL-2 produce un 18% de respuestas y pocas

respuestas completas de corta duración52.
Se ha investigado acerca de la combinación de IL-2 e interferón alfa con quimioterapia

(bioquimioterapia) en el melanoma metastásico. Estudios de fase III han demostrado que
dichas combinaciones (interferón alfa con dacarbazina) aumentan el porcentaje de
respuestas pero no la supervivencia de los pacientes en comparación con la quimioterapia
sola53.
El antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) es un regulador negativo de la activación

de los linfocitos T. Ipilimumab es un potenciador de los linfocitos T que bloquea
específicamente la señal inhibitoria del CTLA-4, conduciendo a la activación y proliferación
de los linfocitos T y a la infiltración de los tumores por linfocitos, lo que lleva a la muerte de
las células tumorales41. El mecanismo de acción de ipilimumab es indirecto, potenciando la
respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T. El mecanismo de acción de ipilimumab
es indirecto, potenciando la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T.
34
en Oncohematología
En el estudio fase 3, MDX010-20 doble ciego, se incluyó a pacientes con melanoma

avanzado (irresecable o metastásico) que habían recibido previamente tratamiento con
regímenes que contenían uno o más de los siguientes medicamentos: IL-2, dacarbazina,
temozolamida, fotemustina o carboplatino54. Se asignó aleatoriamente a los pacientes, en
una proporción 3:1:1, para que recibieran ipilimumab 3 mg/kg + una vacuna peptídica
gp100 experimental (gp100), monoterapia con ipilimumab 3 mg/kg o gp100 sola. Este
estudio demostró beneficio de ipilumumab en la mediana de SG de 4 meses en
comparación con la vacuna gp100 en sujetos con melanoma avanzado previamente. La
tasa de supervivencia al año para ipilimumab+ gp100 e ipilimumab fue de 44% y 46%
comparado con un 25% para los pacientes que solo habían recibido gp100. Y a los 2 años
los brazos con ipilimumab fueron de 22% y 24% comparado con el 14% con gp100 solo.
Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 relacionados con el sistema inmunitario

incluyeron colitis (5,3%), diarrea (4,6%), endocrinopatías (3,8%) y erupción cutánea
(0,8%). Para el manejo de las reacciones adversas se recomienda: suspensión o
aplazamiento de una dosis.
En relación al manejo de reacciones adversos inmunorelacionados de grado leve a

moderado, en la ficha técnica de ipilimumab se recomienda la suspensión del tratamiento
hasta resolución del efecto adverso hasta grado 0- 1 y reanudar de nuevo el tratamiento,
hasta la administración de las 4 dosis o de que hayan transcurrido 16 semanas desde la
primera dosis, lo primero que ocurra. Asimismo se recomienda la instauración de
corticoides sistémicos a altas dosis y en algunos casos podría considerarse la adición de
otro tratamiento inmunosupresor.
Estos datos confirman un beneficio en pacientes con melanoma metastásico que han
progresado a otras terapias.
Se dispone también de un ensayo fase III que compara el empleo de dacarbazina con
ipilimumab frente a dacarbazina con placebo en pacientes con melanoma irresecable
grado III o IV previamente no tratados55. Las medianas de supervivencia fueron 11,2
meses con la combinación y 9,1 con dacarbacina sola. Se confirmó la presencia de un
grupo de largos supervivientes en torno al 20%.
Dos estudios retrospectivos de primera línea (CA 184332 y CA184338) emplearon la dosis
de 3 mg/kg de ipilimumab y sus resultados son consistentes con los de los ensayos en
fase III56,57.
La tasa estimada de supervivencia a un año fue del 49% y del 59%, respectivamente.
35
en Oncohematología
 ANTI-PDL1.
El receptor de muerte programada (PD-1), proteína transmembrana de tipo I, es un

miembro de la familia CD28 de receptores coestimuladores de los linfocitos T. Se han
identificado 2 ligandos específicos de PD-1: PD-L1 y PD-L2. Se ha demostrado que
PD-L1 y PD-L2 regulan a la baja la activación de los linfocitos T al unirse a PD-1 en
sistemas tanto murinos como humanos58. Los modelos animales preclínicos de
tumores han demostrado que el bloqueo de la PD-1 por anticuerpos monoclonales
puede potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. Se ha demostrado que el PD-L1
expresado por las células tumorales potencia la apoptosis de linfocitos T específicos de
tumor activados in vitro. Además, la expresión de PD-L1 podría proteger a las células
tumorales de la inducción de apoptosis por los linfocitos T efectores59. Análisis
retrospectivos de varios tipos de tumorales humanos sugieren que la sobreexpresión
tumoral podría permitir la evasión inmunitaria por los tumores.
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano con actividad

inmunopotenciadora que bloquea el receptor PD-1, receptor de superficie celular
inmunorregulador negativo en la activación de linfocitos T. Se une y bloquea la
activación de PD-1 por sus ligandos PD-L1 y PD-L2, resultando la activación de
linfocitos T y células mediadoras de la respuesta inmune contra el tumor u otros
patógenos60,61.
Nivolumab cuenta actualmente con resultados en dos ensayos clínicos fase 3, en

primera y en segunda línea de tratamiento, cuyos datos se presentaron en el 2014 en
los Congresos ASCO y SMR respectivamente. Aprobado actualmente por FDA y en
Japón 62,63.
Pembrolizumab es una anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor

PD-1 teniendo actividad inmunopotenciadora como el nivolumab. Aprobado en FDA por
los datos obtenidos en un fase I (Key Note 002); actualmente no está aprobado en
EU62,63.
 Dianas moleculares
El descubrimiento de las mutaciones en el melanoma ha permitido el desarrollo de terapias

contra dianas específicas. La vía de MAP cinasa está activada en más de la mitad de los
melanomas debido a mutaciones in BRAF, NRAS o c-KIT, lo cual ha permitido el desarrollo
de inhibidores específicos64.
36
en Oncohematología
Los mediadores de activación más importantes de esta vía son el BRAF y NRAS65. La
activación del RAF produce la fosforilación de MAPK cinasas (MEK) la cual induce la
fosforilación de las cinasas reguladoras de señales extracelulares (ERK). La activación de
ERK promueve el crecimiento y la transducción de señales en el tumor. Cuando existen
mutaciones en el BRAF en los melanomas invasivos, se induce la activación de MEK y la
de ERK, con proliferación de células en crecimiento y la inactivación de la apoptosis66. Las
mutaciones más frecuentes en los genes BRAF son V600E (40-60%) y V600K (20%).
La mutación BRAF se encuentra entre el 50% y el 65% de los pacientes con melanoma
metastático. Los melanomas con esta mutación tienen que ser tratados con fármacos que
bloqueen esta proteína. Los pacientes tratados con inhibidores del BRAF en el tiempo
progresan debido al desarrollo de resistencias.
En el 2011, la FDA aprueba vemurafenib para el tratamiento de pacientes BRAF V600E

mutado en melanoma metastático. Es un inhibidor específico del BRAF activado y las
respuestas en ensayos clínicos en fase I, II, III han sido entre un 50% y un 80%. En el
ensayo pivotal de fase III BRIM-3 participaron 675 pacientes con melanoma metastásico
con BRAF mutado y que no habían recibido previamente tratamiento. Vemurafenib 960 mg
vo /12h fue comparado con dacarbazina 1000 mg/m2 iv cada 3 semanas. Se observó un
aumento de la supervivencia en el grupo de vemurafenib con un HR de 0,37 con una
respuesta de 48% en el brazo de vemurafenib y un 5% en el de dacarbazina. La
supervivencia libre de progresión fue de 5,3 meses frente a 1,6 meses y la supervivencia
global de 13, 6 meses frente a 9,7 siempre a favor de vemurafenib67. Esto permitió concluir
que la inhibición del BRAF es una terapia estándar en el tratamiento del melanoma
metastásico.
Las toxicidades más comunes fueron rash, prurito, náuseas, reacciones de

fotosensibilidad, alopecia y artralgia. Para controlar las reacciones adversas o la
prolongación del intervalo QTc puede ser necesario una reducción de la dosis, una
interrupción temporal y/o la interrupción permanente del tratamiento. No se recomienda el
ajuste de la posología por debajo de una dosis de 480 mg dos veces al día. En caso de
que el paciente desarrolle un carcinoma de células escamosas cutáneo, se recomienda
continuar el tratamiento sin modificar la dosis de vemurafenib.
Hay que tener en cuenta que interacciona con los fármacos que se metabolizan
predominantemente por CYP1A2.
37
en Oncohematología
Otros agentes diana de la vía del MAPK aprobados en 2013, dabrafenib (inhibidor de
BRAF) y trametinib (inhibidor de MEK), también han demostrado aumento de
supervivencia en estudios aleatorizados. Actualmente, la combinación de dabrafenib y
trametinib no tiene aprobación EU.
En el ensayo clínico fase III, BREAK-3, dabrafenib 150 mg vo /12 h. fue comparado con
dacarbazina 1000 mg/m2 iv cada 3 semanas presentando una supervivencia libre de
progresión de 5,1 vs 2,7 meses68.
Dabrafenib ha demostrado un perfil similar de eficacia respecto a vemurafenib aunque la

incidencia de lesiones epiteliales parece ser más bajo que con vemurafenib. Son
necesarios estudios comparativos para confirmar esta observación.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia,
fatiga, náusea, papiloma, alopecia, erupción cutánea y vómitos.
El manejo de las reacciones adversas puede requerir la interrupción del tratamiento, la

reducción de dosis o la suspensión del tratamiento.
A pesar de la alta actividad de estos fármacos, los pacientes vuelven a tener progresión
debido a mecanismos de resistencia de estos fármacos por reactivación de la vía MAPK.
Las mutaciones MEK han sido descritas como posibles mecanismos de resistencia a los
inhibidores del BRAF69.
Trametinib es un inhibidor oral selectivo de MEK1 y MEK2. En el ensayo pivotal de fase III
se comparó trametinib 2 mg vo con dacarbazina 1.000 mg/m2 iv cada 3 semanas en
primera línea de tratamiento de melanoma metastásico o no resecable en pacientes con
mutación BRAF V600. La supervivencia libre de progresión en el grupo con trametinib fue
de 4,8 vs 1,5 meses en el grupo de dacarbazina. Estos pacientes no habían recibido un
tratamiento previo con un inhibidor BRAF70.
Trametinib no ha demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado a un

tratamiento previo con un inhibidor BRAF.
Los efectos adversos más frecuentes fueron rash, diarrea y edema periférico.
El manejo de las reacciones adversas puede requerir reducciones de dosis, interrupción o

suspensión del tratamiento.
38
en Oncohematología
No se recomiendan realizar modificaciones de dosis por debajo de 1 mg de trametinib una

vez al día.
Pimasertib es otro fármaco inhibidor de MEK que se encuentra en la actualidad en ensayo

fase II aleatoriazado, multicéntrico que lo compara con dacarbazina en pacientes con
melanoma cutáneo maligno localmente avanzado o metastásico con mutación de N-Ras
no tratados previamente.
En la actualidad se sigue investigando en estas dianas moleculares y nuevas dianas

apareciendo nuevos fármacos.
39
en Oncohematología
12. ASPECTOS FARMACOECONÓMICOS
Inmersos en una situación de recursos limitados y creciente gasto sanitario, parece razonable
intentar dimensionar el valor de una alternativa terapéutica a la hora de tomar decisiones
sanitarias. Esto es especialmente importante y complicado con los fármacos oncológicos.
Uno de los tópicos que genera mayor controversia en el ámbito sanitario es cómo dimensionar el
“valor” de una intervención sanitaria determinada. Esto resulta crucial a la hora de decidir cómo
invertir mejor unos recursos sanitarios limitados entrando en el concepto de coste-oportunidad. En
un contexto en el que los pacientes se enfrentan a esperanzas de vida considerablemente
reducidas y los tratamientos oncológicos frecuentemente suponen modestos incrementos en
supervivencia con un elevado impacto asistencial, resulta complicado definir el valor de las
alternativas terapéuticas disponibles.
A pesar de la complejidad de la tarea de asignar valor, parece fácil aceptar que aquellas terapias
capaces de aumentar la esperanza de vida y por tanto la supervivencia, así como mejorar la
calidad de vida del paciente, permitiendo un mejor uso de los recursos al reducir el coste
asistencial, serían deseables y merecería la pena invertir en ellas71. Sin embargo, aunque la
metodología para medir estos conceptos está bastante aceptada y definida (Tabla 4), el límite o
umbral para decidir cuándo merece o no la pena la inversión, así como la definición de lo que
realmente constituye beneficio clínico en oncología, está todavía actualmente en discusión.
Tabla 4. Principales dominios de valor y sus unidades de medida
Dominio de “valor” Medida del valor
Supervivencia global. Supervivencia libre de progresión. AVG:

Duración de vida
años de vida ganados
Calidad de vida AVAC: años de vida ajustados a calidad
Carga asistencial Coste
Equidad Coste-oportunidad
Adaptado de Ramsey et al 2010
40
en Oncohematología
Estudios farmacoeconómicos en oncología: características específicas y problemática en

su realización y extrapolación de resultados
Existen diversas dificultades a la hora de aplicar o extrapolar los resultados de evaluaciones

económicas a un entorno de práctica clínica real. Una de las principales dificultades se relaciona
con las diferencias tanto en las perspectivas (1) de los estudios como en la diferencia existente
entre los precios de los medicamentos utilizados en el estudio y los realmente aplicables al
entorno real, teniendo también en cuenta los costes indirectos asociados a la enfermedad.
Actualmente en España, la mayoría de estos fármacos de elevado impacto económico que se

autorizan para su comercialización y financiación, disponen de dos precios: uno denominado
precio notificado, que es el precio oficial y publicado en las bases de datos de precio públicas y
con el que normalmente se realizan las evaluaciones que se pueden encontrar en la literatura
científica y por otro lado el precio financiado que suele ser considerablemente menor que el
notificado, que puede variar para un país u otro y que a pesar de que es el realmente aplicable al
Sistema Sanitario del país, raramente se considera en las evaluaciones sanitarias publicadas, a
excepción del NICE, que si lo considera en su evaluación, pero no lo publica. El uso del precio
notificado o financiado en las evaluaciones es de especial relevancia puesto que el ratio coste-
eficacia incremental (RCEI) obtenido en evaluaciones sanitarias es altamente sensible al precio
del fármaco que se utilice para las intervenciones evaluadas. La importancia del coste del fármaco
en los resultados de evaluaciones de coste-eficacia es especialmente aparente cuando se
observan las conclusiones de la agencia NICE en las evaluaciones de las últimas terapias
aprobadas para el tratamiento del melanoma avanzado: Ipilimumab (TA319, TA268), Vemurafenib
(TA269) y Dabrafenib (TA321). En ellas, el NICE concluye que Ipilimumab, Vemurafenib y
Dabrafenib son alternativas terapéuticas coste-efectivas en sus indicaciones autorizadas siempre
que se considere el descuento sobre el precio oficial, pactado con el laboratorio.
Los RCEIs que consideró el Comité Evaluador del NICE para concluir su recomendación se
basaron en modelos matemáticos que utilizaron las medias de SG extrapoladas a la supervivencia
del paciente y fueron: para Ipilimumab: £42.000/ AVAC versus dacarbazina (en segunda línea)
(TA268), £47.900/ AVAC versus dacarbazina (en primera línea) y £28.600/ AVAC versus
Vemurafenib (TA319); para Vemurafenib: entre £44.400 /AVAC y £51.800/ AVAC versus
dacarbazina (TA269); y para Dabrafenib: no se consideran los resultados del modelo económico
presentado y se concluye que su RCEI será parecido al de Vemurafenib, por lo que estará
aproximadamente entre £44.400 /AVAC y £51.800/ AVAC versus dacarbazina (TA321).
Otras agencias evaluadoras como la Scottish Medicines Consortium y la agencia Sueca (TVL),
también emitieron recomendaciones positivas sobre Ipilimumab72 (TVL 2014).
41
en Oncohematología
Además del coste del fármaco, se han observado otros factores muy importantes que impactan
significativamente sobre el coste efectividad incremental (CEI): Según se establece en la
propuesta de guía para la evaluación económica aplicada a las tecnologías sanitarias73, se debe
realizar un análisis completo que incluya todos los beneficios y costes relevantes. No solo se
debería hacer un análisis de los costes de adquisición de los fármacos, sino también incluir todos
los costes que son relevantes para ayudar en la toma de decisiones (1).
Asimismo, el no considerar los costes de las líneas de tratamiento oncológico posteriores a

la línea evaluada podría conllevar resultados sesgados a favor de la alternativa menos eficaz.
Puesto que la mayoría de los medicamentos oncológicos se administran hasta progresión, los
pacientes que menos costes incurrirían serían aquellos que progresan antes, tratados con la
alternativa menos eficaz. Sin embargo estos pacientes con frecuencia son tratados con varias
líneas de tratamiento por lo que no es correcto asumir que no hay costes tras la progresión.
Los resultados de las evaluaciones económicas también se han visto sensiblemente influenciados
por el horizonte temporal considerado. Los beneficios incrementales que se observan con los
nuevos tratamientos, en concreto con tratamientos con mecanismos de acción diferentes a los
convencionales, como ocurre con los inmuno-oncológicos (IO), muchas veces son mayores o
pueden aparecer a más largo plazo.
En muchas patologías se utiliza como medida de eficacia la aparición de un evento negativo para
la salud, como se observa en oncología, especialmente en estadios avanzados, donde se mide la
supervivencia global (SG), o el tiempo que tardan los pacientes en progresar (SLP). La SG se ha
considerado siempre como el gold estándar para medir la eficacia de un fármaco oncológico. El
uso de la media versus la mediana de supervivencia global puede impactar sensiblemente en
los resultados obtenidos en una evaluación económica. Tradicionalmente, la medida más utilizada
ha sido por razones prácticas la mediana de SG, que permite estimar el beneficio neto en
supervivencia como el tiempo de vida ganado (normalmente expresado en meses), al calcular la
diferencia entre dos tratamientos mediante el punto de separación de las dos curvas de Kaplan-
Meier en el cual la mitad de los pacientes continúan vivos. Por el contrario, la media de SG se
utiliza menos en estudios clínicos, ya que el tiempo requerido para obtener la mediana es
muchísimo menor que para la media, que requiere que todos los pacientes presenten el evento
(hayan fallecido) para calcularse. Sin embargo, en las poblaciones de pacientes que describen
curvas de supervivencia con asimetría positiva (como es el caso de los pacientes tratados con
Ipilimumab) el uso de la mediana de supervivencia subestima la SG de esa población74.
42
en Oncohematología
Calidad de vida
Otra dimensión importante del valor de un tratamiento es la calidad de vida que aporte a los
pacientes, que suele ser más relevante para ciertas patologías que tienen un impacto muy
relevante en este aspecto, como los pacientes oncológicos, en los que la calidad de vida y
concretamente en enfermedades avanzadas, no es buena.
A pesar de que como se ha comentado antes el gold estándar de eficacia de toda terapia
oncológica es el aumento de la supervivencia global, es conocido que se han definido estados de
salud con puntuaciones de calidad de vida (utilidades) peores que la muerte, luego es razonable
pensar que no solo es importante aumentar la longevidad de los pacientes sino que ha de tenerse
en cuenta la calidad de vida con la que los pacientes podrán disfrutar de ese incremento en su
esperanza de vida. Por ello la medida más completa de valor de un fármaco no solo expresará
incrementos de eficacia sino que se ajustará a la calidad de vida que se proporcione al paciente,
mediante los años de vida ajustados por calidad, o AVACs.
Una cuestión relacionada con la calidad de vida que ha sido motivo de debate es la posibilidad de
que el peso de los AVAC obtenidos para una población con reducida esperanza de vida tenga
mayor valor que los AVACs en pacientes con condiciones menos graves75.
Recientemente se ha realizado un estudio mediante cuestionarios a la población general

española, un estudio que pretendía evaluar este hecho comparando las diferencias en el valor que
se asignaba a incrementos de supervivencia y calidad de vida entre poblaciones con problemas
de la salud terminales y aquellos con enfermedades menos graves. Los autores observaron que
no solo los AVACs proporcionados en pacientes terminales tenían mayor valor que en pacientes
con otras condiciones menos graves, sino que la calidad de vida en estos pacientes era más
valorada que una pequeña ampliación en la esperanza de vida75.
Este tipo de estudios destaca aún más la importancia de realizar estudios económicos en
oncología no solo coste-efectividad, incluyendo el coste por año de vida ganado, sino también
estudios coste-utilidad, realizando el coste por AVAC. Según las recomendaciones de la
propuesta de guía73, estos estudios deberían incluir también la dimensión social, puesto que los
aspectos éticos y de equidad en las poblaciones oncológicas terminales es más relevante que en
otras patologías76.
Criterios “end of life”
En línea con los argumentos descritos, el instituto de evaluación británico NICE, introdujo en 2009
una modificación en su guía metodológica para la evaluación de tecnologías con el fin de
43
en Oncohematología
considerar explícitamente el caso de los denominados tratamientos “end-of-life”77, incluyendo así

un trato preferencial para los tratamientos de patologías oncológicas. Para que un tratamiento sea
clasificado como “end-of-life”, éste debe cumplir 4 criterios:
1. El tratamiento está indicado para pacientes con una esperanza de vida corta, normalmente
menos de 24 meses.
2. Existe suficiente evidencia para indicar que el tratamiento ofrece un aumento de la

esperanza de vida, normalmente de al menos 3 meses adicionales, en comparación con el
tratamiento del National Health Service (NHS) actual.
3. No hay un tratamiento alternativo con beneficios comparables disponible a través del NHS.
4. El tratamiento está indicado para poblaciones de pacientes reducidas.
Para estos fármacos se incrementa el umbral de eficiencia (coste-efectividad) desde -£30.000/

AVAC hasta £40.000-£50.000/ AVAC (49.200€-61.800€ / AVAC)76.
Las nuevas terapias inmuno-oncológicas (Ipilimumab, vemurafenib y dabrafenib) fueron

designadas por el NICE como tratamientos End of life para el melanoma avanzado, al cumplir los
4 criterios descritos.
En España no existe un límite de coste-efectividad oficial establecido por el Ministerio de Sanidad

o por alguna otra agencia evaluadora. Sin embargo, es cierto que el límite de 30.000 € por AVAC
es ampliamente utilizado en nuestro país, por dos motivos principales: este límite es el que se
obtuvo como frecuentemente utilizado en España en una revisión de evaluaciones económicas y
decisiones de financiación publicada en el año 2002. Si se tuviese en cuenta la evolución de la
economía entre el 2002 y el 2014 y se actualizase el límite, éste estaría actualmente por encima
de 40.000€/ AVAC.
Es un límite que se asemeja mucho al del NICE, que se sitúa en £30.000/AVAC para los fármacos
que no pertenecen a la categoría de End of Life. La necesidad de seguir distintos criterios para
fármacos dirigidos a poblaciones reducidas, con una necesidad clínica no cubierta y una
esperanza de vida muy corta es también aceptada en nuestro país por algunos organismos. Por
ejemplo, el grupo de evaluación de medicamentos de la Sociedad Española de Farmacia
Hospitalaria (GENESIS-SEFH) también realiza esta extrapolación en su informe de ipilimumab y
vemurafenib78.
44
en Oncohematología
Los estudios farmacoeconómicos con los nuevos medicamentos Inmuno-Oncológicos:

Necesidad de nuevas variables de evaluación
A diferencia de los quimioterápicos que actúan directamente sobre el tumor, la terapia inmuno-
oncológica actúa sobre el sistema inmune del propio paciente.
La cinética de la actividad de estos fármacos es diferente a la de los quimioterápicos ya que los

fármacos inmunológicos requieren primero construir una respuesta celular inmunitaria antes de
que se refleje su acción sobre la carga tumoral y la supervivencia de los pacientes79.
En los ensayos clínicos en los que inmunoterápicos se comparan con placebo o comparadores
inactivos, las curvas de supervivencia de Kaplan Meier se pueden superponer una sobre otra
durante un tiempo hasta que se observa una separación. En general cuando existe ese “retraso”
en la separación de las curvas, el poder estadístico para diferenciar las curvas completas se
reduce79.
Los ensayos normalmente diseñados no prevén este retraso en la separación de las curvas por lo
que se requieren métodos alternativos que sean capaces de recoger el número de eventos
necesarios para captar diferencias entre fármacos en situaciones en las que se produzca este
“retraso” en la separación de las curvas80,81.
Por otro lado los criterios RECIST comúnmente utilizados para valorar la respuesta al tratamiento
se ha criticado debido a que ésta no es capaz de reflejar cambios biológicos en los tumores
sólidos inducido por los nuevos tratamientos inmunológicos. Los criterios RECIST ignoran el
hecho de que cambios en el tamaño del tumor pueden no siempre estar directamente
correlacionadas con la progresión de la enfermedad y por tanto proporcionar una clasificación
equivocada sobre la respuesta al tratamiento82.
Para los estudios económicos, el NICE y la propuesta de guía para evaluaciones económicas en
España recomiendan utilizar modelos matemáticos para extrapolar los resultados de los ensayos
clínicos y de los costes económicos a toda la vida del paciente en patologías crónicas o en
aquellas que se presentan al final de la vida73,83.
Conclusiones
Los estudios farmacoeconómicos se han convertido en los últimos años en una herramienta útil
para los gestores sanitarios de Europa en la toma de decisiones sobre la asignación de recursos
sanitarios y la adopción de innovación. La evolución ha pasado por evitar la realización de análisis
de costes de adquisición de fármacos, para incluir todos los costes relevantes para el decisor, así
como el beneficio clínico relacionado con los tratamientos.
45
en Oncohematología
Estos estudios presentan características específicas y limitaciones al utilizarlos en el ámbito de la

oncología, como son la necesidad de utilizar precios notificados en los análisis, frente al precio
realmente financiado por el SNS, que permitiría obtener resultados reales.
Por otro lado, las variables de evaluación actuales para evaluar con precisión las nuevas terapias
IO se centran en el corto plazo y no contemplan los beneficios en la supervivencia a largo plazo.
Por este motivo, los estudios económicos se deberían tener en cuenta no solo los resultados de
mediana de SG, sino también obtener los resultados con la media de la SG utilizando modelos
matemáticos que permitan extrapolar los resultados para incluir el beneficio a largo plazo de los
nuevos tratamientos IO. Además, el debate entre calidad vs cantidad de vida en paciente
oncológicos, sobre todo en estadios avanzados, destaca la importancia de realizar tanto análisis
coste-efectividad como análisis coste-utilidad y coste-oportunidad.
(1) Nota: Hace referencia a incluir en el análisis todos los beneficios terapéuticos resultantes de la aplicación
de una intervención (frente a sus alternativas) y todos los costes relevantes que se incurren desde el punto
de vista del lector final objetivo del análisis, teniendo en cuenta que los estudios farmacoeconómicos
pretenden ser útiles para la toma de decisiones sanitarias. Así, existen 2 perspectivas, la perspectiva de la
sociedad, más general y la que mayor información aporta sobre la importancia relativa y absoluta de una
enfermedad; y la perspectiva del financiador, que incluye beneficios y costes en los que incurre el SNS al
facilitar el acceso o la implementación de la tecnología analizada.
46
en Oncohematología
BIBLIOGRAFÍA
1. Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013.CA Cancer J Clin.2032;63:11-30.
2. Ferlay J, Bray F, Pisani P,Parkin DM.GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and
prevalence worldwide. IARC CancerBase (5), versión 2.0. Lyon: IARC Press; 2004 (Disponible
en: http://www-dep.iarc.fr).
3. Giblin AV, Thomas JM. Incidence, mortality and survival in cutaneous melanoma.J Plast
Reconstr Aesthet Surg, 2007;60: 32-40.
4. Saenz S,Conejo-Mir J and Cayuela A. Melanoma epidemiology in Spain. Actas Dermosifiliogr,

2005;96:411-8.
5. Marcos-Gragera R, Vilar-Coromina N, Galceran J. Rising trends in incidence of cutaneous

malignant melanoma and their future projections in Catalonia, Spain: Increasing impact or
future epidemic? J Eur Acad Dermatol Venereol, 2010;24:1083-8.
6. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, Mariotto A, Miller BA, Feuer EJ, et al. SEER Cancer
Statistics Review 1975-2004. National Cancer Institute. Bethesda, MD. SEER web site, 2007
(Disponible en: http://seer.cancer.gov/csr/1975-2004).
7. Bosetti C, La Vecchia C, Naldi L,Lucchini F, Negri E, Levi F. Mortality from cutaneous

malignant melanoma in Europa. Has the epidemic levelled off? Melanoma Res, 2004;14:301-9.
8. Tsao H, Niendorf K. Genetic testing in hereditary melanoma. J Am Acad Dermatol,

2004;51:803-8.
9. Markovic SN, Erickson LA, Rao RD, Weenig RH, Pockaj BA, Bardia A, et al. Malignant
melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and
diagnosis. Mayo Clin Proc, 2007;82:364-80.
10. Elwood JM, Jopson J. Melanoma and sun exposure: an overview of published studies. Int J
Cancer, 1997;73:198-203.
11. Rhodes AR. Cutaneous melanoma and intervention strategies to reduce tumor-related
mortality: What we know, what we don´t know that isn´t so. Dermatol Ther, 2006;19:50-69.
47
en Oncohematología
12. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, et al. Meta-analysis of risk
factors for cutaneous melanoma: II.Sun exposure . Eur J Cancer, 2005;41:45-60.
13. Balch CM and Soong SJ, Predicting outcomes in metastatic melanoma. J Clin Oncol,
2008;26:168-9.
14. Rager EL, Bridgeford EP, Ollila DW. Cutaneous melanoma: update on prevention, screening,
diagnosis, and treatment. Am Fam Physician, 2005;72:269-76.
15. Carli P, De Giorgi V, Palli D, Maurichi P, Orlandi C, et al. Dermatologist detection and skin self-
examination are associated with thinner melanomas: results from a survey of the Italian
Multidisciplinar Group on Melanoma. Arch Dermatol, 2003;139:607-12.
16. Liu W, Hill D, Gibbs AF, Tempany M, Howe C, Borland R, et al. What features do patients
notice that help to distinguish between benign pigmented lesions and melanomas?: The
ABCD(E) rule versus the seven-point checklist. Melanoma Res ,2005;15:549-54.
17. Melanoma and Other skin cancers (Disponible en: http://www.cancernetwork.com). Consultado
01/05/2014.
18. Balch Charles M. Gershenwald Jeffrey et al.Final Version of 2009 AJCC melanoma staging
and classification. Journal of Clinical Oncology, 2009;36:6199-203.
19. Francken AB, Accortt NA, Shaw HM .Prognosis and determinants of outcome following
locoregional or distant recurrence in patients with cutaneus melanoma.Ann Surg Oncol
2008;15:1476-84.
20. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SW.Final version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification.J Clin Oncol, 2009;27:6199-206.
21. Stevens G, Thompson JF, Firth I. Locally advanced melanoma: results of postoperative
hypofractioned radiation therapy. Cancer, 2000;88:88-94.
22. E. Espinosa, A. Berrocal, J.A. Lopez Martin, M. Gonzalez Cao, P. Cerezuela, J.I. Mayordomo
et al. Advances in cutaneous melanoma. Clin Transl Oncol 2012: 14(5); 325-32.
48
en Oncohematología
23. K. Wheatley, N. Ives, B. Hancock, M. Gore, A. Eggermont and S. Suciu. Does adjuvant
interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the
randomised trials. Cancer Treat Rev 2003: 29(4); 241-52.
24. Komorowski AL, Wysocki WM and White RL, Jr. Surgical management of solitary metastatic
melanoma. Acta Chir Belg, 2009;109:155-8.
25. Marnitz S,Hoetcht S and Hinkelbein W, The role of radiotherapy in the management of
malignant melanoma. Front Radiat Ther Onco, 2006;39:140-8.
26. Testori A, Rutkwoski P,Menden J.Surgery and radiotherapy in the treatment of cutaneous
melanoma.Ann Oncol, 2009;20:22-9.
27. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, Saxman S.Phase III multicenter randomized trial of the
Darmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma.J Clin Oncol
1999;17(9):2745-51.
28. M.F. Avril, S. Aamdal, J.J. Grob, A. Hauschild, P. Mohr.Fotemustine Compared With
Dacarbazine in Patients With Disseminated Malignant Melanoma:A Phase III Study. J Clin
Oncol 2004;22:1118–25.
29. Chapman PB, Hauschild A, Robert S.Improved survival with vemurafenib in melanoma with
BRAF V600E mutation. N Engl J Med, 2011;364:2507-16.
30. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated
with vemurafenib.N Engl J Med, 2012;366:707-14.
31. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a
multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, 2012;380(9839):358-65.
32. Flaherty KT, Robert C, Hersey P.Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated
melanoma. N Engl J Med, 2012;367(2):107-14.
33. Robert C, Flaherty KT.METRIC phase III study: efficacy of trametinib, a potent and selective
MEK inhibitor in progression-free survival and overall survival, compared with chemotherapy in
49
en Oncohematología
patients with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma. J Clin Oncol,

2012;30(Suppl):LBA8509.
34. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, et al. Combined
BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. N Engl J Med.2014 Sep
29. [Epub ahead of print].
35. Flaherty KT , Infante JR, Daud A, et al., Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with
BRAF V600 mutations. N Engl J Med, 2012;367:1694-703.
36. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved
survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med, 2010;363:711-23.
37. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Safety and tumor responses
with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med, 2013;369:134-44.
38. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, et al. Survival,
durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving
nivolumab. J Clin Oncol, 2014;32:1020-30.
39. R. Dummer, A. Hauschild, M. Guggenheim, U. Keilholz & G. Pentheroudakis. Cutaneous

melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Annals of
Oncology 2012; 23 (7): 86–91.
40. Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M.Diagnosis and treatment of melanoma.
European consensus-based interdisciplinary guideline--Update 2012. Eur J Cancer.
2012;48(15):2375-90.
41. FICHA TÉCNICA YERVOY. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/002213/WC5
42. Berrocal Jaime A, Camps Herrero C,González Larriba JL, GuilleM Porta V,Martín Algarra S.
Tratado actualizado del melanoma.Barcelona:Editorial Glosa;2009.
43. Cortés-Funes H,Colomer Bosch R.Tratado de oncología.2ª ed.Publicaciones Permanyer
50
en Oncohematología
44. Avril MF,Aamdal S,Grob JJ,Hauschild A,Mohr P,Bonerandi JJ,et al.Fotemustine compared with
dacarbazina in patients with disseminated malignant melanoma: A phase III study.J Clin
Oncol.2004;22:1118-25.
45. Middleton MR,Grob JJ,Aaranson N,Fierlbeck G,Tilgen W,Seiter S,et al.Randomized phase III
study of temozolamide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced
metastatic malignant melanoma.J Clin Oncol.2000;18:158-66.
46. Legha SS,Ring S,Papadopoulos N,Plager C,Chawla S,Benjamin R.A prospective evaluation of
a triple-drug regimen containing cisplatino,vinblastina, and dacarbazine (CVD) for metastatic
melanoma.Cancer.1989;64:2024-9.
47. Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu Rev Immunol,
2004;23:515-48.
48. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y.Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel
B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med,
2000;192:1027-34.
49. Balch CM, Atkins MB, Sober AJ.Cutaneus melanoma. En : De Vita VT, Hellman S, Rosenberg
SA, editores . Cancer : Principles and practice of oncology .7ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams
and Wilkins;2005.p.1745-809.
50. Food and Drug Administration.Review of aldesleukin.

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedand/Approval
Applications/TherapeuticBiologicApplications/ucm080733.htm
51. Kirwood JM,Bender C,Agarwala S,Tarhini A,Shipe-Spotloe J,Smelko B,et al.Mechanisms and
management of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b therapy.J Clin
Oncol.2002;20:3703-18.
52. Mouawad R,Sebert M,Michels J et al.Treatment for metastatic malignant melanoma: old drugs
and new strategies.Crit Rev Oncol Hematol.2010;74:27-39.
53. Sasse,Cochrane database 2007,Ives,J Clin Oncol.2007.
51
en Oncohematología
54. Hodi FS, O´Day SJ, McDermott DF.Improved survival with ipilimumab in patients with
mrtastatic Melanoma.N Engl J Med, 2010;363:711-23.
55. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, Weber J, Garbe C, Lebbe C, et al.Ipilimumab plus

dacarbazina for previously untreated metastatic Melanoma.N Engl J Med, 2011;364:2517-26.
56. Patt D, Juday T, Penrod JR, Chen C, Wong SL: A communi- ty-based, real world study of
treatment-naïve advanced melanoma (AM) patients treated with 3 mg/kg Ipilimumab in the
United States. Proc European Cancer Congress 2013, Amsterdam; abstract 3751, 2013.
57. Margolin KA, Wong SL, Penrod JR, Song J, Chang IF, John- son DB, Jang S, Clark J,
McDermott D: Effectiveness and safety of first-line Ipilimumab 3 mg/kg therapy for advanced
melanoma: evidence from a U.S. multisite retro- spective chart review. Proc European Cancer
Congress 2013, Amsterdam; abstract 3742, 2013.
58. Carter LL, Fouser LA, Jussif J.PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4+ and CD8+ T
cells and is overcome by IL-2. Eur J Immunol, 2002; 32:634-43.
59. Azuma T, Yao S, Zhu G.B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor on cancer cells. Blood.,
2008;111:3635-43.
60. ESMO (2014) LBA3_PR/Abstract #7218. A Phase 3 Randomized, Open-Label Study of

Nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) Versus Investigator’s Choice Chemotherapy
(ICC) in Patients With Advanced Melanoma With Prior Anti-CTLA-4 Therapy209-037. Weber et
al.
61. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation Caroline Robert, M.D.,
New Engl J Med 2015; 372:320-330.
62. Topalian S. L., et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients
With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32:1020-1030.
63. Caroline Robert, M.D., Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation.
N Engl J Med 2015;372:320-30.
52
en Oncohematología
64. Bardeesy N, Kim M, Xu J, Kim RS, Shen Q.Role of epidermal growth factor receptor signalling
in RAS –driven melanoma. Mol Cell Biol, 2005; 25:4176-88.
65. Beeram M, Patnaik A, Rowinsky EK. Raf: a strategic target for therapeutic development
against cancer. J Clin Oncol, 2005;23:6771-90.
66. Sharma A, Trivedi NR, Zimmerman MA, Tuveson DA, Smith CD. Mutant V599EB-Raf regulates
growth and vascular development of malignant melanoma tumors.Cancer Res, 2005;65:2412-
21.
67. Chapman PB, Hauschild A, Robert C.Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a
phase III randomized ,open-label ,multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib
(vem) with dacarbazine (DTIC) in previously with BRAFV600E-mutated melanoma. N Engl J
Med, 2011; 364(26):2507-16.
68. Hauschild A, Grob JJ, Deminov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatico melanoma:
a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.Lancet.2012; 380 (9839): 358-
365.
69. Kaplan FM,Shao Y,Myberry MM .Hyperactivation of MEK-ERK1/2 signaling and resistence to

apoptosisi induced by the oncogenic B-RAF inhibitor ,PLX4720, in mutant N-RAS melanoma
cells.Oncogene, 2011;30:366-371.
70. Flaherty KT,Robert C,Hersey Pet al.Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated
melanoma.N Engl J Med.2012;367:207-14.
71. Ramsey et al. How Should We Define Value in Cancer Care?. The Oncologist 2010; 15(suppl
1):1–4.
72. Scottish Medicines Consortium 2014.
73. López-Bastida et al. Propuesta de guía para la evaluación económica aplicada a las
tecnologías sanitarias. Gac Sanit.2010;24(2):154–170.
74. Davies et al. The Ends Justify the Mean: Outcome Measures for Estimating the Value of New
Cancer Therapies. Health Outcomes Research in Medicine (2012) 3, e25-e36.
53
en Oncohematología
75. Pinto et al. Valuing QALYs at the end of life. Social Science & Medicine 113 (2014) 5e14.
76. Pinto Prades J. L. & Sánchez Martínez F.I. (2012). Terapias oncológicas y coste-efectividad.
Documento de trabajo 2012/1.
77. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Appraising life-extending, end of life
treatments. Supplementary Advice to the Appraisal Committees. NICE.
[http://www.nice.org.uk/media/E4A/79/SupplementaryAdviceTACEoL.pdf].
78. Informe grupo GÉNESIS de la SEFH. IPILIMUMAB y VEMURAFENIB en melanoma avanzado

(irresecable o metastásico) previamente tratado. Fecha 04/05/2012. Revisado 15/8/2012.
79. Hoos et al. Improved Endpoints for Cancer Immunotherapy Trials. JNCI J Natl Cancer Inst
(2010) 102 (18): 1388-1397.
80. Finke LH, Wentworth K, Blumenstein B, et al. Lessons from randomized phase III studies with
active cancer immunotherapies—outcomes from the 2006 meeting of the Cancer Vaccine
Consortium (CVC). Vaccine. 2007;25 (suppl 2):B97–B109.
81. Hoos A. Proposal of a clinical development paradigm for cancer immunotherapy: novel
endpoints. In: Endpoints for Immunotherapy Studies: Design and Regulatory Implications,
American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 2, 2008; Chicago, IL.
82. Schuetze et al. Selection of Response Criteria for Clinical Trials of Sarcoma Treatment. The
Oncologist 2008;13(suppl 2):32–40.
83. Davies A, “The ends justify the means: Outcome measures for estimating the value of new
cancer therapies” Health Outcomes Research in Medicine.2012;3(1):e25-e36; 66.
54

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Módulo 1

Enrique Espinosa Arranz

Alicia Herrero Ambrosio

Las zonas de bajo riesgo de MC son África, Asia, Centroamérica y Sudamérica.

El MC constituye entre el 4 y el 10% de los tipos de cáncer de piel diagnosticados en España, el

El registro nacional de melanoma español de la Academia Española de Dermatología y

 El melanoma es más común en mujeres (57,2%), a pesar que el porcentaje de hombres ha

 La edad media al diagnóstico es de 55 años en mujeres y 57 en hombres.

 Los subtipos histológicos incluye el melanoma de extensión superficial (60%), melanoma

 La ulceración se ha observado en el 14,3% y 9,9 % de los tumores en hombres y mujeres

El MC es un cáncer extremadamente raro en la edad infantil; su incidencia empieza a aumentar a

La incidencia de melanoma está incrementando en el mundo5. Durante los últimos 20 años en

jóvenes7. Aunque la incidencia de MC es similar en ambos sexos, se ha observado a nivel mundial

2. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

 Factores que dependen de la persona

- Historia personal y/o familiar de MC.

- Ojos azules o verdes y pelo rubio o pelirrojo.

 Factores que dependen del ambiente y del estilo de vida

 Factores que dependen de la persona

- Historia personal de cáncer de piel.

- Alto nivel socioeconómico.

 Factores que dependen del ambiente y del estilo de vida

El riesgo de padecer la enfermedad es ocho veces superior al de la población general si hay un

Xeroderma pigmentoso y otros síndromes familiares

La incidencia del melanoma también se ha asociado con la latitud y la intensidad de la exposición

 Área geográfica y tipo de exposición solar

- Exposición intermitente frente a exposición continua.

Otros factores ambientales

El uso de lámparas y camillas de bronceado son fuentes de radiación ultravioleta por lo

La incidencia de melanoma aumenta en los fototipos claros, concretamente en los

Se consideran como lesiones precursoras el nevus displásico, el lentigo maligno, algunas

Pacientes inmunocomprometidos o inmunodeficientes

Tiene un mayor riesgo de desarrollar MC.

La mayoría de los melanocitos están localizados en la unión de la epidermis con la dermis de la

Las fases de progresión del melanoma son:

 Nevus congénito o adquirido sin atipias.

 Melanoma sin capacidad invasiva.

 Melanoma con capacidad invasiva.

Podemos hablar de varias etapas en la transformación del melanocito a melanoma metastático:

 Alteración genética: la transformación de los melanocitos en células tumorales se debe a

 Genes supresores: cuyas funciones son anuladas o alteradas.

 Oncogenes: que son estimulados.

 Alteración de la proliferación: es la pérdida de control de su proliferación.

 Desarrollo de potencial invasivo: Los melanocitos adquieren la capacidad de desarrollar

 Desarrollo de potencial metastático: el melanoma es uno de los pocos tumores que

El melanoma de extensión superficial

Aproximadamente, un 50% de los pacientes tienen historia de nevus benigno en la zona.

Se trata de una lesión de bordes asimétricos, irregulares y sobreelevados.

Un dato característico de este tumor es la presencia de una coloración blanco grisáceo en el

Es el segundo tipo en frecuencia, representando el 10-15% de todos los casos de melanoma.

Lentigo maligno melanoma

Melanoma lentiginoso acral

Es el menos frecuente, representando el 2-8% de los melanomas, aunque es la forma más

Tabla 1. Clasificación de los melanomas extracutáneos

La mediana de edad en la presentación es la séptima década de vida, y es más frecuente en la

Existen dos tipos de prevención:

 Prevención primaria. Su objetivo es disminuir la incidencia actuando sobre los factores

 Prevención secundaria. Va dirigida a la detección precoz del tumor y, en consecuencia, a

Existen dos tipos fundamentales de exposición solar: intermitente y crónica.