Fármacos y hemostasis

Departamento de Farmacología y Terapéutica

EUTM 2020
Esquema teórico

1. Introducción: hemostasis
2. Antiagregantes plaquetarios: AAS, clopidogrel
3. Anticoagulantes: heparinas, warfarina, anticoagulantes orales
directos
4. Procoagulantes: factor VIII y IX plasmáticos, aFVIIr recombinante
Introducción

Hemostasis: mecanismo para impedir la pérdida de sangre luego de la lesión

de un vaso.

Etapas:

1. Hemostasia primaria
2. Hemostasia secundaria
3. Fibrinolisis
HEMOSTASIA PRIMARIA:
HEMOSTASIA SECUNDARIA:
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Fármacos con la capacidad de interferir en distintas fases de la activación
plaquetaria, modulando o bloqueando alguno de sus mecanismos.

HEMOSTASIA PRIMARIA
Clasificación
Según mecanismo de acción:
Inhibidores de la COX-1: ácido acetil salicílico (AAS) y trifusal.

Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa:

● Por inhibición de mecanismos dependientes de ADP: clopidogrel.
● Antagonistas del complejo.

Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:

● Por modulación de ciclasas: prosaciclina (PCI2).
● Por inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.
La eficacia a nivel clínico difiere mucho
entre los distintos antiagregantes
plaquetarios
Ácido acetil salicílico
(AAS)
Mecanismo de acción
● Inhibición irreversible de COX (1 y 2) por acetilación, disminuyendo
síntesis de tromboxano A2 generada a partir de ácido araquidónico
liberado de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria. Esto reduce su
acción potenciadora sobre la agregación.
● Plaquetas NO TIENEN CAPACIDAD DE SINTETIZAR COX, por lo que al ser
inhibidas de forma irreversible el efecto dura toda la vida de las plaquetas
(10 días).
Características farmacocinéticas
● Buena absorción en tracto digestivo.
● Vida media corta: 30-40 min. Pero acción inhibidora de COX-1 es
irreversible como vimos y el efecto dura 10 días. Fundamento de su
administración 1 vez al día.
Efectos adversos
● El principal efecto adverso es la hemorragia, sobretodo GI, la cual es
dosis dependiente. Al administrar dosis bajas se maximiza su eficacia y se
minimiza la toxicidad.
● Otros efectos adversos a nivel gastrointestinal: epigastralgia, dispepsia,
náuseas, vómitos.
● Se debe prestar atención cuando se administra junto con otros fármacos
gastrolesivos como por ejemplo otros AINEs (ibuprofeno, ketoprofeno,
etc), corticoides sistémicos; otros antiagregantes como clopidogrel;
anticoagulantes orales o parenterales; antecedentes de enfermedad
gastrointestinal como gastritis o pacientes añosos porque en estas
situaciones aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
Clopidogrel
Mecanismo de acción
● Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva la
agregación plaquetaria provocada por ADP, por bloqueo de
receptores P2Y12 de ADP situados en la membrana plaquetaria,
disminuyendo la agregación plaquetaria.
● La acción antiagregante máxima del clopidogrel tarda 4-7 días
en alcanzarse.
Características farmacocinéticas

● Absorción: profármaco.
● Metabolismo y eliminación:
○ Metabolismo hepático por CYP2B6 y 3A4.
○ t1/2 8-10 hs.
○ Eliminación renal 50%.
Efectos adversos

● Perfil de seguridad similar al AAS, pero presenta menos sangrados GI.

● Se ha descrito algunos casos de púrpura trombótica trombocitopénica.
● Puede causar diarrea, a veces grave.
ANTICOAGULANTES
Clasificación: según vía de administración
● Anticoagulantes parenterales indirectos:
○ Heparinas
○ Inhibidores sintéticos del factor Xa (fondaparinux).
● Anticoagulantes parenterales directos (no se utilizan).
● Anticoagulantes orales:
○ Antagonistas de la vitamina K (warfarina)
○ Inhibidores directos de la trombina (dabigatrán)
○ Inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán)
Heparinas
CARACTERÍSTICAS GENERALES:
● Pertenece a familia de glucosamino-glucanos.
● Unidades repetitivas de disacáridos.
● Heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso molecular
(HBPM).

MECANISMO DE ACCIÓN:
● Unión a antitrombina (AT), lo que provoca aceleración de la velocidad con
la que AT inactiva varias enzimas de la coagulación.
 La principal diferencia en el
mecanismo de acción entre HNF y
HBPM consiste en su
comportamiento frente al factor Xa y
trombina.
La HBPM inactiva el factor Xa en
mucho mayor grado que el FIIa.
Diferencias farmacocinéticas entre HNF y HBPM:

HNF HBPM

A - No se absorbe por mucosa GI. - Buena Bd vía subcutánea.

- Vía de administración de elección i/v en infusión - t1/2 superior a HNF.
continua.
- Vía subcutánea Bd 22-40%.
- t1/2 dependiente de dosis y tiempo: mayor si se
aumenta dosis y duración de administración.

D - Principalmente en espacio intravascular. - Escasa fijación a proteínas y endotelio

- Fijación a proteínas y endotelio vascular. vascular.
- Pasa a tejidos.

ME - Saturable a dosis bajas, no saturable a dosis altas - Excreción renal.

(principalmente renal).
EFECTOS ADVERSOS:
● Más frecuente e importante: HEMORRAGIA
Depende de varios factores: dosis terapéuticas altas, alteraciones hemostáticas
concomitantes, uso asociado con antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos.

● Trombopenia: de aparición temprana, leve y reversible, o tardía (5-10

días desde comienzo de tto) y grave.
● Osteoporosis: aparición luego de ttos prolongados (más de 3 meses) y a
dosis elevadas.
Estos dos últimos son más frecuentes con la HNF.

ANTAGONISTAS DE LAS HEPARINAS:

● Sulfato de protamina.
Antagonistas de la
vitamina K:
WARFARINA
 Mecanismo de acción
● Interviene en la síntesis de la vitamina K, fundamental para terminar de
sintetizar en el hígado 4 proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y
X.

Existe un retraso entre el momento que se alcanza la concentración máxima

en sangre y la respuesta terapéutica, debido a que debe transcurrir cierto
tiempo para que se agoten los factores de coagulación, cuyas semividas son 6
h para el factor VII, 24 h para IX, 40 h para el X y 60 h para el II.
Características farmacocinéticas

● Absorción:
○ Buena v/o.
○ t1/2 3-9 h.
○ Máxima actividad a las 72-96 H, dura 2-5 días.
● Distribución:
○ UPP intensa (>95%). INTERACCIONES
○ Atraviesa barrera transplacentaria.
● Metabolismo y eliminación:
○ Metabolización hepática: citocromo P450 (principalmente CYP2C9).
INTERACCIONES CON ALIMENTOS

- Pueden disminuir su efecto como los vegetales verdes que poseen

grandes cantidades de vitamina K, o el consumo crónico de alcohol que
aumenta el metabolismo hepático. Otros: hierbas, jugo de pomelo.
- Tabaco: disminuye los efectos de AVK.
Efectos adversos

Principal: hemorragia. Los mayores de 75 años presentan una incidencia anual

de sangrado mayor, principalmente mayor riesgo de hemorragia intracraneal.
Raros:
Monitorización paraclínica
 Warfarina es uno de los principios activos de rango terapéutico
estrecho comprendidos en la reglamentación nacional (Ordenanza
del Ministerio de Salud Pública 497/002) que están excluidos de la
obligación de prescripción por nombre genérico por razones de
seguridad sanitaria. También se considera de alto riesgo sanitario,
ya que presenta gran variabilidad.

Esto implica que se debe prescribir por nombre comercial.

Anticoagulantes orales directos:
DABIGATRÁN,
RIVAROXABAN,
APIXABAN
Efectos adversos
Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban

Efectos adversos Vinculado a la prevención Frecuentes (≥1/100 a Frecuentes (≥ 1/100 y

de TVP en cirugía <1/10): < 1/10) :
ortopédica: Frecuente Hemorragias hemorragias
(1/100 a < 1/10): superficiales y superficiales y
alteración de la función profundas se destacan: profundas, se
hepática. epistaxis, hemorragias destacan: epistaxis,
GI, sangrado urogenital. hemorragias GI.
Vinculado a prevención
de stroke: Frecuentes Anemia. Anemia.
(1/100 a < 1/10): anemia,
epistaxis, hemorragia
gastrointestinal (GI).

Vinculado al tratamiento
de la TVP y EP
Frecuentes ( 1/100 a <
1/10): epistaxis,
hemorragia GI, piel y
genitourinario.
PROCOAGULANTES
Factor VIII
Mecanismo de acción
Unión a factor von Willebrand en la circulación sanguínea.

La terapia aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una

restauración temporal de la deficiencia de este factor y una corrección de la
tendencia al sangrado.
Características farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, la actividad plasmática del factor VIII

disminuye según una degradación exponencial bifásica. En la fase inicial, la
distribución entre el compartimiento intravascular y los demás
compartimientos (fluidos corporales) tiene lugar con una semivida de
eliminación plasmática de 1 a 8 horas.
Monitorización del tratamiento

Durante el tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de

factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las
perfusiones repetidas.

Forma de administración intravenosa: se recomienda no administrar más de

2-3 ml/min.
Reacciones adversas
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII puede producirse el
desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) lo que se traduce como
una respuesta clínica insuficiente.
Factor IX
Mecanismo de acción

Factor de la coagulación dependiente de la vitamina K y se sintetiza en el hígado

Se activa por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación y por el complejo factor
VII/factor tisular en la vía extrínseca.

Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan,

consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las
tendencias hemorrágicas.

- Semivida biológica de 17 horas aproximadamente.

Reacciones adversas
Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad se han observado de manera
poco frecuente (angioedema, ardor y prurito en el sitio de la inyección,
chuchos de frío, rubor, urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, letargo,
náuseas, inquietud, taquicardia, entre otros).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de inducir inmunotolerancia en

pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX.

- Raro: fiebre
Contraindicaciones

- Coagulación intravascular diseminada (CID) y/o hiperfibrinolisis.

- Alergia conocida a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.

Se recomienda vigilancia clínica de eventos tromboembólicos.

Factor VII recombinante
activado
Mecanismo de acción
Unión del factor VIIa al factor tisular expuesto

A las dosis farmacológicas administradas en la práctica clínica, el factor

VIIa activa directamente al factor X en la superficie de las plaquetas
activadas, localizadas en el lugar de la lesión, independientemente del
factor tisular.
A pesar del acortamiento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo
parcial de tromboplastina activado (aPTT) luego de la administración del
fármaco, no se ha demostrado ninguna correlación entre el PT y el
aPTT y la eficacia clínica de rFVIIa
Reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente son
disminución de la respuesta terapéutica, pirexia, exantema,
acontecimientos tromboembólicos venosos, prurito y urticaria. Estas
reacciones se presentan como poco frecuentes.

Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener

cuidado a la hora de administrarlo en pacientes con antecedentes de
enfermedad coronaria, enfermedad hepática, pacientes post-operados,
neonatos o pacientes con riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos
o coagulación intravascular diseminada.
Bibliografía

- Jesus Flores. Farmacología Humana.

- Ramos C. Fármacos en Hemostasia.
- Fichas técnicas EMA de factor VIII, factor X y factor VIIa
- Mateo J. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Rev
Esp Cardiol Supl. 013;13(C):33-41
¿PREGUNTAS?
- Foro EVA