Metabolismo de Lípidos

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Pedro Espitia-Pérez

Químico
MSc. en Ciencias Biológicas: Bioquímica

BIOQUÍMICA II
UNISINU
Competencias a Desarrollar

q Conocer el proceso de digestión y absorción de lípidos


q Identificar las enzimas participantes el proceso de digestión de lípidos
q Establecer diferencias entre el metabolismo de lípidos y carbohidratos.
q Reconocer la importancia de las mitocondrias como central energética de
las células.
q Identificar los principales órganos implicados en el metabolismo y absorción
de las grasas.
q Conocer las rutas principales de oxidación de ácidos grasos y relacionarlas
con la aparición de cuerpos cetónicos considerando situaciones fisiológicas y
patológicas.
q Conocer la β-oxidación como principal ruta de lipólisis de los ácidos grasos.
ENTRANDO EN CONTEXTO... LÍPIDOS

v Los lípidos son un grupo amplio y heterogéneo de compuestos :


v Insolubles en agua
v Solubles en solventes orgánicos no polares como el éter, el cloroformo o el benceno.
v Contienen carbono, hidrógeno y oxígeno.
LÍPIDOS
LÍPIDOS

Un lípido saponificable sería todo aquel que esté compuesto por un alcohol unido a uno o
varios ácidos grasos (iguales o distintos).
LÍPIDOS

Un lípido insaponificable sería todo aquel que carece de la presencia de ácidos grasos.
capacity to synthesize the omega-3 PUFA
"-linolenic acid (ALA; 18:3(D9,12,15), in the standard
convention), and must therefore obtain it in the diet. (a) Carboxyl !O O (b) !
O O
group C C
From ALA, humans can synthesize two other omega-3

FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS


PUFAs important in cellular function: eicosapentaenoic
acid (EPA; 20:5(D5,8,11,14,17), shown in Fig. 10–1b) and
docosahexaenoic acid (DHA; 22:6(D4,7,10,13,16,19)). An
imbalance of omega-6 and omega-3 PUFAs in the diet is
associated with an increased risk of cardiovascular dis-
Ácidos
ease. The optimal dietary ratio of omega-6 grasos
to omega-3 Hydrocarbon
chain
PUFAs is between 1:1 and 4:1, but the ratio in the diets
of most North Americans is closer to 10:1 to 30:1. The
“Mediterranean diet,” which has been associated with
q Fuente de energía
lowered cardiovascular risk, is richer in omega-3 PUFAs,
obtained in leafy vegetables (salads) and fish oils. The
(c) Saturated (d) Mixture of saturated and
fatty acids unsaturated fatty acids
(almacenaje)latter oils are especially rich in EPA andTriglicéridos
DHA, and fish
oil supplements are often prescribed for individuals
with a history of cardiovascular disease. ■
q Componentes estructurales de
The physical properties of the fatty acids, and of
compounds that contain them, are largely determined
membranas by the length and degree of unsaturation of the hydro-
carbon chain. The nonpolar hydrocarbon chain accounts
for the poor solubility of fatty acids in water. Lauric acid
q Fuente de ácidos grasos
(12:0, Mr 200), for example, has a solubility in water of
0.063 mg/g—much less than that of glucose (Mr 180), FIGURE 10–2 The packing of fatty acids into stable aggregates. The
Fosfolípidos
esenciales which is 1,100 mg/g. The longer the fatty acyl chain and
the fewer the double bonds, the lower is the solubility in
extent of packing depends on the degree of saturation. (a) Two repre-
sentations of the fully saturated acid stearic acid, 18:0 (stearate at pH
water. The carboxylic acid group is polar (and ionized at 7), in its usual extended conformation. (b) The cis double bond (red) in
neutral pH) and accounts for the slight solubility of
q Fuente de vitaminas
short-chain fatty acids in water.
oleic acid, 18:1(D9) (oleate), restricts rotation and introduces a rigid
bend in the hydrocarbon tail. All other bonds in the chain are free to
Esteroles
Melting points are also strongly influenced by the
liposolubleslength and degree of unsaturation of the hydrocarbon
rotate. (c) Fully saturated fatty acids in the extended form pack into
nearly crystalline arrays, stabilized by many hydrophobic interactions.
chain. At room temperature (25 8C), the saturated fatty (d) The presence of one or more fatty acids with cis double bonds (red)
acids from 12:0 to 24:0 have a waxy consistency, whereas interferes with this tight packing and results in less stable aggregates.
q Mediadores de procesos
celulares y fisiológicos
(hormonas)
q Pigmentos y mensajeros
intracelulares
ols and are named after the fatty acid they contain. nearly fill the cell (Fig. 10–4a). Triacylglycerols ar
Simple triacylglycerols of 16:0, 18:0, and 18:1, for exam- stored as oils in the seeds of many types of p
ple, are tripalmitin, tristearin, and triolein, respectively. providing energy and biosynthetic precursors d
METABOLISMO DE LÍPIDOS
Most naturally occurring triacylglycerols are mixed;
they contain two or three different fatty acids. To name
seed germination (Fig. 10–4b). Adipocytes and g
nating seeds contain lipases, enzymes that catalyz
these compounds unambiguously, the name and posi- hydrolysis of stored triacylglycerols, releasing fatty
tion of each fatty acid must be specified. for export to sites where they are required as fuel.
Because the polar hydroxyls of glycerol and the There are two significant advantages to usin
polar carboxylates of the fatty acids are bound in ester acylglycerols as stored fuels, rather than polysa
¨ Metabolizar lípidos implica
linkages, triacylglycerols utilizar
are nonpolar, los ácidos
hydrophobic rides such as glycogen and starch. First, the ca
molecules, essentially insoluble in water. Lipids have atoms of fatty acids are more reduced than tho
grasos como fuente de energía
¨ Las células pueden obtener ácidos grasos de
1 3
CH CH
tres fuentes: HO CH OH 2
2 2

¤ Grasas consumidas en OHla dieta;

¤ Grasas almacenadas en las células como gotas


Glycerol

lípidicas;
¤ Grasas sintetizadas de un organo para exportar
a otro.
(a)
¨ Un mamífero contiene entre un 5% y un 25%, o 125 ! m

más, de su peso corporal en forma de lípidos.


¨ Hasta un 90% de O estos
CH lípidos
1
CH están
O2
en forma de
3
2

triacilgliceroles. C O CH O C 2

O
¨ En los sistemas animales,C la grasa se almacena en
O

unas células especializadas, los adipocitos.


1. Obtención de ácidos grasos a partir de
fuentes dietarias
heart, and resting skeletal muscle. Stored triacylglycerols ols (monoglycerides) and diacylglycerols (diglycerides),
are virtually the sole source of energy in hibernating ani- free fatty acids, and glycerol (step 2). These products of

1. DIGESTIÓN Y MOVILIZACIÓN DE GRASAS


mals and migrating birds. Protists obtain fats by consum-
ing organisms lower in the food chain, and some also
store fats as cytosolic lipid droplets. Vascular plants
lipase action diffuse into the epithelial cells lining the
intestinal surface (the intestinal mucosa) (step 3), where
they are reconverted to triacylglycerols and packaged

DIETARIAS EN VERTEBRADOS

Fats ingested
Grasas de la
dietain diet
Myocyte
Miocito ooradipocito
adipocyte

La emulsificación de las
grasas por las sales Almacenamiento
Storage
biliares forma micelas
que permiten acceder 8 Fatty
Losacids aregrasos
ácidos
más facilmente a las oxidized as fuel como
son oxidados
lipasas solubles en agua CO2 or reesterified
combustible o
para la degradación de for storage.
Vesícula biliar
Gallbladder reesterificados para
las grasas ingeridas ATP almacenamiento
Capillary
Capilar
7 Fatty
Losacids enter
ácidos cells.entran a las células
grasos
Small intestine
Intestino delgado
Las sales biliares
1 Bile salts emulsify
emulsifícan las Lipoprotein lipase
Lipoproteína lipasa
dietary fats in the Mucosa
Intestinal
grasas
small dietarias en
intestine, intestinal
mucosa
el intestino
forming mixed 6 Lipoprotein lipase,lipasa activada
La lipoproteina
activated by apoC-II
por apoC-II en el capilar,
delgado, formando
micelles. inconvierte
the capillary, converts en
ApoC-II triacilgliceroles
micelas mezcladas triacylglycerols to fatty
ácidos
acids andgrasos y glicerol
glycerol.

Las lipasas
2 Intestinal intestinales
lipases 5 Chylomicrons move through
Los quilomicrones se mueven a través
degrade triacylglycerols.
degradan triacilgliceroles the lymphatic system
del sistema andy la corriente
linfático
bloodstream to tissues.
sanguínea hacia los tejidos
Chylomicron
Quilomicrón
Fatty
3 Los acidsgrasos
ácidos and other breakdown
y otros productos
products
de are taken up
la degradación deby the son
grasas 4 Triacylglycerols are incorporated,
Los triacilgliceroles son transformados
intestinal mucosa
captados and converted
por la mucosa intestinal y with
juntocholesterol and apolipoproteins,
con colesterol y apolipoproteínas
into triacylglycerols. into
en chylomicrons.
quilomicrones
convertidos en triacilgliceroles
cidCatabolism.indd Page 669 20/09/12 11:03 AM user-F408 /User

Movilización de grasas de la dieta – estructura


del quilomicrón 17.1 Digestion, Mobilization, and Transport of Fats

Apolipoproteins
Apolipoproteínas Triacilgliceroles
Triacylglycerolsyand where they are taken up by endocytosis, medi
¨ Los quilomicrones son
esteres de colesteril
cholesteryl esters receptors for their apolipoproteins. Triacylg
Colesterol
Cholesterol that agregados
enter the liver lipoproteínicos
by this route may be oxid
B-48 provide energy or to provide precursors for the sy
Son complejos
of¨ketone anfipáticos,
bodies, as described in Section 17.3
the formados
diet contains por:
more fatty acids than are
C-II immediately for fuel or as precursors, the liver c
them¤ toSuperficie: fosfolípidos
triacylglycerols, con with
which are packaged
apolipoproteins
cabezainto VLDLs.
polar The VLDLs
expuesta are tran
a la
in the blood to adipose tissues, where the tria
C-III Phospholipids fase
erols are acuosa,
removed and colesterol y droplets
stored in lipid
Fosfolípidos
apolipoproteínas (como B-48,
adipocytes.

¨
FIGURE 17–2 Molecular structure of a chylomicron. The surface is a layer
Apolipoproteínas o proteínas enlazantes de lípidos
C-III, C-II).
of phospholipids, with head groups facing the aqueous phase. Triacylglyc-
(“apo”- “separado o (yellow)
desprendido”,
Hormones Trigger triacilgliceroles
¤ Interior: Mobilization se
erols sequestered in the interior make up moredesignando
than 80% of thesu
existencia
mass. libre de lípidos).
Several apolipoproteins that protrude from the surface (B-48, C-III,
of Stored Triacylglycerols
encuentran constituyendo más
Neutral lipids are stored in adipocytes (and in
¨
C-II) act as signals in the uptake and metabolism of chylomicron contents.
Funciones: del 80% de la masa del
synthesizing cells of the adrenal cortex, ova
The diameter of chylomicrons ranges from about 100 to 500 nm.
¤ Transportar triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol y quilomicrón.
testis) in the form of lipid droplets, with a core o
ésteres de colesteril entre organos esters and triacylglycerols surrounded by a mo
of phospholipids. The surface of these drop
¤ Actuan como señales en la captación y metabolismo de los
coated with perilipins, a family of protein
contenidos de los quilomicrones restrict access to lipid droplets, preventing u
12
intestinal surface (the intestinal mucosa) (step 3), where
they are reconverted to triacylglycerols and packaged

Reconocimiento del quilomicrón por la


lipoproteína lipasa
¨ Las lipoproteínas son reconocidas por
Myocyte
Miocitoor adipocyte
o adipocito receptores celulares.
Almacenamiento
Storage
¨ Los quilomicrones contienen la
Los ácidos
8 Fatty acids are
apolipoproteína C-II (apoC-II). Una vez
CO2
grasos son
oxidized
oxidados
as fuel
como
or reesterified
estos entran al sistema linfático y luego a la
combustible
for storage.o
reesterificados sangre, son recibidos en los capilares
Capillary
Capilar
ATP para
almacenamiento
sanguineos por la lipoproteína lipasa, la
7 Fatty acids enter cells. cual se activa por la apoC-II, hidrolizando
los triacilgliceroles a ácidos grasos y
Lipoproteína
Lipoprotein lipase
ntestinal lipasa glicerol y captados por las células
mucosa Lipoprotein lipase,
6
activated by apoC-II
in the capillary, converts
¨ En el músculo: oxidación para producción
triacylglycerols to fatty
acids and glycerol.
de energía
5 Chylomicrons move through ¨ En el tejido adiposo: reesterificados para
the lymphatic system and
Chylomicron
bloodstream to tissues. almacenamiento como triacilgliceroles
Quilomicrón
4 Triacylglycerols are incorporated,
with cholesterol and apolipoproteins,
into chylomicrons.
2. Obtención de ácidos grasos a partir de
fuentes de almacenamiento
Respuesta hormonal
La movilización de triacilgliceroles responde a
una respuesta hormonal
1. Mecanismo de liberación de triacilgliceroles de la 2. Transporte de ácidos grasos libres en la
gota de lípido almacenado en el adipocito: sangre:
¨ ↓gluc - liberación de glucagón - estimulando de ¨ Los ácidos grasos son transportados en la
adenilil ciclasa vía proteína G para producir cAMP, sangre por la albúmina sérica
activando PKA (Proteina quinasa dependiente de ¨ Son liberados en el miocito a través de
AMP cíclico); transportador específico
¨ PKA fosforila la lipasa sensible a hormona (HSL) y las ¨ Los ácidos grasos son oxidados a CO2
moléculas de perilipina en la superficie de la gota de produciendo energía en forma de ATP, para
lípido; la contracción muscular y otros procesos
¨ La fosforilación de perilipina disocia la proteina CGI metabólicos
(factor de identificación génica-58) de sí misma
¨ La CGI disociada se une a la triacilglicerol lipasa
(ATGL) (Lipasa 1) y la activa;
¨ ATGL convierte triacilgliceroles en diacilgliceroles,
¨ HSL fosforilada (Lipasa 2) termina de acceder a la
gota de lípido y degrada diacilgliceroles a
monoacilgliceroles;
¨ La monoacilglicerol lipasa (MGL) (Lipasa 3) produce
ácidos grasos libres a partir de los monoacilgliceroles
c17FattyAcidCatabolism.indd Page 670 03/10/12 11:32 AM user-F408

Mecanismo de movilización de triacilgliceroles


almacenados en el tejido adiposo
670 Fatty Acid Catabolism

Glucagón
Glucagon Adenilil
Adenylyl
1 cyclase
ciclasa

Receptor
Gs
2
La producción de energía ATP cAMP
favorece la contracción
muscular inmediata, Transportador
deacid
Fatty ácidos
pero el proceso de grasos
transporter
5 4
liberación de ácidos CGI CGI PKA
CGI 3
grasos de depósitos ATGL
tambien aporta P Hormone-
Lipasa
P P sensitive
sens
𝛃-oxidación,
intermediarios 6 P hormona
lipase b oxidation,
ciclo del ácido
metabólicos para el ciclo Perilipina
Perilipin P citric acid cycle,
cítrico, cadena
respiratory chain
Triacylglycerol
Triacilglicerol P HSL
del ácido cítrico y la 7 P
respiratoria

cadena de transporte de Diacylglycerol


Diacilglicerol ATP
HSL
electrones, para CO2
Lipid
Gotadroplet
de lípido 9
producción de energía Serum
Albúmina
Monoacylglycerol Fatty acids albumin
sérica
Monoacilglicerol Ácidos grasos

8 Adipocyte
Adipocito Myocyte
Miocito
MGL
Los trigliceridos se hidrolizan en el citosol
celular…

¨ La proteína quinasa, activa por


fosforilación a la enzima
triacilglicerol lipasa, quien cataliza la
hidrólisis.
¨ Los productos de la hidrólisis salen

del adipocito por difusión pasiva y


llegan al plasma sanguíneo, en donde
los ácidos grasos se unen a la
albúmina.
¨ Finalmente se liberan de la albúmina

y se captan por los tejidos también a


través de difusión.
CH2 O P O
c17FattyAcidCatabolism.indd Page 671 20/09/12 11:03 AM user-F408 O"
Los ácidos grasos se aprovechan... Pero ¿y el glycerol 3-phosphate
dehydrogenase
NAD!

NADH ! H!
glicerol? 17.1 Digestion, Mobilization, an CH2OH
O C O
Dihydroxyacetone
CH2OH CH2ATP,
DihidroxiacetonaOfosfato O canphosphate
orP they be used in the
"

El glicerol liberado de la HO C H Glycerol


membrane lipids. Fatty acids des
O "
oxidation are transiently attached
degradación de ácidos CH2OH triose phosphate of carnitine to form fatty acyl–
grasos desde los isomerase
ATP reaction of the shuttle.
triacilgliceroles se usa como glycerol
kinase H O CH3
un alimentador de la ruta ADP
C
glicolítica. A través de una CH3 N! CH2 CH C
CH2OH H C OH O D-Glyceraldehyde
serie de reacciones CH3
3-phosphateOH
HO C H O L-Glycerol Carnitine
catalizadas por: glicerol CH2 O P O
"

CH2 O P O" 3-phosphate


quinasa, glicerol 3-fosfato O
This transesterification
"
is cat
O"
deshidrogenasa y la triosa acyltransferase I, in the outer
NAD!
fosfato isomerasa el glycerol 3-phosphate acyl-CoA passes through the ou
dehydrogenase
NADH ! H! Glycolysis
converted to the carnitine ester
glicerol se convierte en
space (Fig. 17–6), or the carnit
gliceraldehído 3-fosfato, CH2OH FIGURE 17–4 Entry of glycerol into the glycolytic pathway.
the cytosolic face of the outer m
O C O Dihydroxyacetone across the outer membrane t
CH2 O P O" phosphate space—the current evidence do
ENTRÁNDO A LA RUTA the preceding activation either reaction in the
case, passage directi
into the
GLICOLÍTICA! O "
fatty acyl–CoA formation. The overall reaction
(the space between the outer is a
triose phosphate
isomerase Fatty acid 1 CoA 1 ATP occurs
88n through large pores (fo

H O
Fragmento de glicerol en una porin) fatty in the outer
acyl–CoA membrane.
1 AMP 1 2Pi T
ester then enters the DG98matrix
5 234b
C molécula de triglicérido through the acyl-carnitine/ca
Fatty acyl–CoA of
D-Glyceraldehyde esters formed
the inner at the cytosolic
mitochondrial mem
Resumen: Lipoproteínas y transporte de
lípidos
¿Cómo entra el colesterol a las células?... Endocitosis mediada por receptor
La degradación de los TAGs comienza en el citosol, ya sabemos que ocurre con el
glicerol, pero… que pasa con los ácidos grasos liberados?

1. Fuente para
ruta glicolítica

2. Fuente para
oxidación
biológica

A través de la
𝛽-oxidación
22
b-Oxidación de los ácidos grasos… ahora
todo transcurre en la mitocondria…
1. Activación de los ácidos grasos, es decir
grupo carbonilo (membrana externa de la
mitocondria).
2. Transporte de los ácidos grasos al interior
de la mitocondria.
3. b - oxidación, es decir la oxidación
escalonada de la cadena carbonada :
- Oxidación (FAD)
- Hidratación
- Oxidación (NAD+)
- Lisis (tiolísis)
24
1.- Activación de los ácidos grasos

¨ Activación del grupo carbonilo por


el ATP para producir un acil
adenilato, con la liberación
simultánea de pirofosfato.

¨ A continuación, el grupo carbonilo


activado es atacado por el grupo
tiol de la CoA, con lo que desplaza
al AMP y forma el derivado acil-
CoA.
¨ Esta reacción es catalizada por la

sintetasa de acil-CoA (membrana


mitocondrial externa)
26
¨ Es importante señalar que el ATP se transforma en AMP y PPi.

¨ El pirofosfato de hidroliza a 2Pi.

¨ Debido a lo anterior, la reacción total es IRREVERSIBLE

¨ La hidrólisis de dos enlaces fosfato de alta energía suministra energía


para la activación del ácido graso y equivale al uso de dos ATP
28
2. Transporte en la membrana

¨ Las acil-CoA se forman en la membrana


mitocondrial externa.
¨ Debe desplazarse a través de la
membrana mitocondrial interna para
oxidarse.
¨ La transferencia la realiza un
transportador denominado carnitina.
¨ La reacción la cataliza la carnitina
aciltransferasa I, y su resultado es un
derivado, acil carnitina, que puede
atravesar la membrana interna.
¨ La enzima carnitina aciltransferasa II, situada en el lado de la
matriz de la membrana interna, completa el proceso de
transferencia intercambiando acil carnitina por carnitina libre.
31
3.- Ruta de la b-oxidación
¨ Una vez en el interior de la matriz mitocondrial, las acil-CoA se
oxidan, iniciándose en el carbono b y una serie de pasos en los
que se libera cada vez un fragmento de dos carbonos en
forma de acetil-CoA, del ácido graso que está siendo oxidado.
La ruta es cíclica, por cuanto cada paso, que contempla cuatro
reacciones, termina con la formación de una acil-CoA acortada
en dos carbonos, que experimenta el mismo proceso en el paso
siguiente o ciclo. Dado que cada paso se inicia con la
oxidación del carbono b, esta ruta se denomina b-oxidación.
b-oxidación de ácidos grasos

¨ Desde el punto de vista del mecanismo, cada ciclo de


oxidación de una acil-CoA saturada comporta las siguientes
reacciones:
1. Deshidrogenación para dar un derivado enoil.
2. Hidratación del doble enlace resultante, de tal manera que el
carbono b sufre una hidroxilación,
3. Deshidrogenación del grupo hidroxilo y
4. Fragmentación mediante el ataque de una segunda molécula
de coenzima A sobre el carbono b, para liberar acetil-CoA y
una acil-CoA dos carbonos más corta que el sustrato original.
Oxidación

Hidratación

Oxidación

Tiólisis
36
• Luego de 1 vuelta:
• 1 Acetil – Co A
• 1 NADH
• 1 FADH2
Acido graso 10C

CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – C – S - CoA

1 Acetil-CoA 1 NADH 1 NADH 1 NADH 1 NADH


1 FADH2 1 FADH2 1 FADH2 1 FADH2
1 Acetil-CoA 1 Acetil-CoA 1 Acetil-CoA 1 Acetil-CoA

Acido graso 10 C 4 NADH


4 FADH2
5 Acetil-CoA
¨ La acetil-CoA procedente de la b-oxidación entra en
el ciclo del ácido cítrico, donde se oxida a CO2, de la
misma forma que la acetil-CoA procedente de la
oxidación del piruvato. Como el ciclo del ácido cítrico,
la b-oxidación genera transportadores electrónicos
reducidos, cuya reoxidación en las mitocondrias
genera ATP a través de la fosforilación oxidativa del
ADP.
b-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
¨ Ejemplo:
Determine el rendimiento energético total de la oxidación del
ácido palmítico.
(16 carbonos).
43
Control de la oxidación de los ácidos grasos

¨ Control hormonal: la adrenalina y el glucagón son mensajeros


extracelulares, que regulan la degradación y la liberación de
grasas. Esto se debe a la actividad de la triacilglicerol lipasa
que se regula mediante cascadas reguladoras iniciadas por
intervenciones hormonales, en las que interviene el AMP cíclico.
Control de la oxidación de los ácidos grasos

¨ Concentración malonil-CoA:
en el hígado, la malonil-CoA
es un inhibidor de la carnitina
aciltransferasa I , impidiendo
el transporte de los ácidos
grasos a las mitocondrias.

Proceso: lipogénesis (citosol)


Control de la oxidación de los ácidos grasos

Resumen

ACC – Acetil CoA carboxilasa


PKA AMPK – cAMP-dependent protein kinase (PKA)
𝛽-oxidación de acidos grasos impares
e insaturados
COMPETENCIA A DESARROLLAR

Conocer las rutas metabólicas de la síntesis de ácidos


grasos, la lipogénesis, su regulación y alteraciones
metabólicas.
52
Biotina

53
Mecanismo detallado de síntesis de
coenzima B12

Residuo de
5´deoxi
adenosina
57
Mecanismo de
acción de

Oxidación de un ácido graso monoinsaturado


12 9 O H
1

18
C
S-CoA Oxidación
H C H de ácidos
H C H
b oxidation
(three cycles) 3 Acetyl-CoA
Linoleoyl-CoA
cis-"9,cis-"12 grasos
C
poliinsaturados
Propionyl-CoA

6 4 3(b) O CoA-S O
C
RequiereHCO la acción de
#
12 5 2(a) S-CoA cis-"3,cis-"6 3

ATP
propionyl-CoA
"3, "2-enoyl-CoA
isomerase
6
dos enzimas,
ADP ! P
una
carboxylase biotin

isomerasa y otra 2,4


4 2(a) S-CoA
12
C H
5 3(b)
O trans-"2,cis-"6
b oxidation
dienoil-CoA
O
# H C H reductasa,
(one cycle, and
first oxidation
of second cycle)
Acetyl-CoA
queO
“repone”
C C H
dos dobles
-Methylmalonyl-CoA
D
C
5 4
2
1 S-CoA
enlaces
CoA-S Oen uno sólo

10
C
3
O trans-"2,cis-"4 methylmalonyl-CoA
epimerase
2,4-dienoyl-CoA
reductase
NADPH ! H!
Finalmente la enoil CoA
NADP !

O
isomerasa
H produce Oun H
5 3 1
C
intermediario
H C H
∆3 listoC C coenzyme
B12
H
10 4 2 S-CoA trans-" 3
O CoA-S
enoyl-CoA
isomerase
para
CoA-S
laH𝜷-oxidación H C
C C
methyl-
malonyl-CoA
mutase
H
C C
O #
O O #
O O
3 1
C
10 4 2 S-CoA trans-"2 L-Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA

b oxidation
(four cycles)
FIGURE 17–12 Oxidation of propionyl-CoA produced by ! oxidation of
odd-number fatty acids. The sequence involves the carboxylation of
5 Acetyl-CoA propionyl-CoA to D-methylmalonyl-CoA and conversion of the latter to
𝜷-oxidación en
peroxisomas
Químicamente igual, pero
a diferencia de las
mitocondrias:
1) Es el destino preferido
de los VLCFA
1) El FADH2 transfiere
los e- directamente al
oxígeno, produciendo
peróxido de
hidrógeno (ROS)
2) NADH es exportado
al citosol
3) El Acetil CoA también
es exportado para su
oxidación
Cetogénesis
Lipogénesis
Biosíntesis de ácidos grasos
Elongamiento de ácidos grasos
Biosíntesis de ácidos grasos insaturados
62
63
64
65
66
67
Estas reacciones ocurren en la matriz
Acetoacetil CoA
mitocondrial hepática!

Acetil CoA

1. En la matriz mitocondrial, el acetoacetato 2. El acetoacetato puede también sufrir


se convierte en D-3-hidroxibutirato descarboxilación lenta y espontánea para
formar acetona
Acetoacetil CoA

Acetoacetato

69 D-3-hidroxibutirato Acetona
70
72
oacetate
OH O
D -# -hydroxybutyrate CH3 C CH2 C D-# -Hydroxybutyrate
NADH
! H! El D-𝛃-hidroxibutirato
dehydrogenase
O"
H
también es usado como
NAD! NAD!
combustible en tejidos D-# -hydroxybutyrate

O OH dehydrogenase
extrahepáticos:
M A NADH ! H!
COCH2 OCHOCH3
D O
"
O es transformado en O
Este
D -# -Hydroxybutyrate CH3 C CH2 C Acetoacetate
acetoacetato a través de la
O"
enzima
tone bodies from 𝛃-hidroxibutirato
D-acetyl-CoA. Healthy,
Succinyl-CoA
ce ketone bodies at a relatively low rate.
deshidrogenasa. # -ketoacyl-CoA CICLO DE
transferase
(as in starvation or untreated diabetes, Succinate KREBS
s the condensation of two acetyl-CoA
Y la acetona…?
he parent compound of the three ketone O O
ody formation occur in the matrix of liver CH3 C CH2 C Acetoacetyl-CoA
Solo!-hydroxy-!-methylglutaryl-
compound es exhalada, ya que es S-CoA
volátil…
ermediate of sterolpero nivelesbut the
biosynthesis,
n thatelevados
pathway is en
cytosolic. HMG-CoA CoA-SH
pacientes thiolase
chondrial matrix.
diabéticos son tóxicos y
generan
l of the el aliento
last step cetónico
of ! oxidation. O O
característico
n condenses de este tipo
with acetyl-CoA to de CH3 C ! CH3 C
pacientes (HMG-CoA),
ylglutaryl-CoA S-CoA S-CoA
acetoacetate and acetyl-CoA. 2 Acetyl-CoA
CoA—which cannot pass through the citric acid cycle diabetes or severely reduced calorie intake can
because cycle intermediates have been drawn off for lead to acidosis or ketosis.
use as substrates in gluconeogenesis. The resulting
OBJETIVO DE LA DEGRADACIÓN OXIDATIVA
accumulation of acetyl-CoA accelerates the formation of
Key Terms
ketone bodies beyond the capacity of extrahepatic
DE LOS CUERPOS Terms
CETÓNICOS
tissues to oxidize them. The increased blood levels of
in bold are defined in the glossary.
acetoacetate and D-!-hydroxybutyrate lower the blood
! oxidation 667 coenzyme B12 678
chylomicron 669 malonyl-CoA 679
Lipid droplets Tanto el acetoacetato como el
apolipoprotein 669
lipoprotein 669
PPAR (peroxisome
proliferator-activated

Hepatocyte
D-𝛃-hidroxibutirato con
perilipin 669 receptor) 679
free fatty acids 669 pernicious anemia 681
Acetoacetate,
D-! -hydroxybutyrate,
usados como combustible en
serum albumin 669 intrinsic factor 681
carnitine shuttle 670 medium-chain acyl-CoA
acetone Acetoacetate and
D-! -hydroxybutyrate tejidos extrahepáticos.
carnitine dehydrogenase
ketone body exported as energy
CoA acyltransferase I 671 (MCAD) 682
formation source for heart,
skeletal muscle, acyl-carnitine/carnitine multifunctional
kidney, and brain
De hecho, la tiolasa necesaria
transporter 671
carnitine
protein (MFP) 684
" oxidation 684
Fatty
acids
! oxidation
Acetyl-CoA
para la liberación de acetil
acyltransferase II 671 mixed-function
trifunctional protein oxidases 685
Oxaloacetate citric
acid CoA no se expresa en el tejido
(TFP) 674 # oxidation 685
cycle methylmalonyl-CoA acidosis 688
gluconeogenesis
hepático!!!
mutase 678 ketosis 688
Glucose exported
Glucose as fuel for brain
and other tissues
Further Reading
General
Boyer, P.D. (1983) The Enzymes, 3rd edn, Vol. 16: Lipid
Enzymology, Academic Press, Inc., San Diego, CA.
Ferry, G. (1998) Dorothy Hodgkin: A Life, Cold Spring Harbor
FIGURE 17–21 Ketone body formation and export from the liver. Con- Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
CoA—which cannot pass through the citric acid cycle diabetes or severely reduced calorie intake can
because cycle intermediates have been drawn off for lead to acidosis or ketosis.
use as substrates in gluconeogenesis. The resulting
¿Qué pasa durante episodios de inanición o
accumulation of acetyl-CoA accelerates the formation of
Key Terms
ketone bodies beyond the capacity of extrahepatic
patologías como la diabetes?
tissues to oxidize them. The increased blood levels of
Terms in bold are defined in the glossary.
acetoacetate and D-!-hydroxybutyrate lower the blood
! oxidation 667 coenzyme B12 678
La inanición depleta los
chylomicron 669 malonyl-CoA 679
apolipoprotein 669 PPAR (peroxisome
Lipid droplets intermediarios del Ciclo de Krebs
lipoprotein 669 proliferator-activated

Hepatocyte
(aumenta la gluconeogénesis)
perilipin 669 receptor) 679
free fatty acids 669 pernicious anemia 681
Acetoacetate, serum albumin 669 intrinsic factor 681
D-! -hydroxybutyrate,
acetone Acetoacetate and La diabetes mellitus no tratada
carnitine shuttle 670 medium-chain acyl-CoA
D-! -hydroxybutyrate carnitine dehydrogenase
CoA
ketone body exported as energy (niveles insuficientes de insulina)
acyltransferase I 671 (MCAD) 682
formation source for heart,
skeletal muscle, impulsa la degradación de
acyl-carnitine/carnitine multifunctional
kidney, and brain transporter 671 protein (MFP) 684
triacilgliceroles para producir acetil
carnitine " oxidation 684
Fatty
acids
! oxidation
Acetyl-CoA
CoA, pero existe depleción de
acyltransferase II 671 mixed-function
trifunctional protein oxidases 685
Oxaloacetate citric intermediarios del Ciclo de Krebs
(TFP) 674 # oxidation 685
acid
cycle methylmalonyl-CoA acidosis 688
mutase 678 ketosis 688
gluconeogenesis
Glucose exported
Resultado: acumulación excesiva
Glucose as fuel for brain de cuerpos cetónicos (el hígado no
and other tissues
Further Reading
soporta la carga para oxidarlos)
General
Boyer, P.D. (1983) The Enzymes, 3rd edn, Vol. 16: Lipid
Y así se disminuye el pH sanguíneo…
Enzymology, Academic Press, Inc., San Diego, CA.
Ferry, G. (1998) Dorothy Hodgkin: A Life, Cold Spring Harbor
FIGURE 17–21 Ketone body formation and export from the liver. Con- Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
Diabetes mellitus no tratada y la acidosis
En diabetes mellitus (o tipo I), el cuerpo es incapaz q La acidosis producida en
de obtener glucosa y energía, por lo que recurre a diabetes mellitus no tratada,
los ácidos grasos. Esta degradacion de ácidos baja el pH fisiológico a menos
grasos genera ácidos derivados en la sangre de 7,35. La acidosis severa lleva
(acidos 𝛽-hidroxibutírico y acetoacético a cefalea, somnolencia, nausea,
respectivamente) en concentraciones altas (90 vómito y diarrea, seguido por
mg/100mL en comparación con <3 mg/100 mL - estupor, coma y convulsiones
normal), lo que baja el pH sanguíneo – esta q Cuadro clínico:
condición se conoce como: acidosis Ø Altos niveles de glucosa
Ø Altos niveles de cuerpos
cetónicos
Ø Ácido acetoacético en orina
77
SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL
LANZADERA DE CITRATO

Citrato Citrato
sintasa liasa

Biotina
81
82
85
En su forma activa
(defosforilada) la
acetil-CoA
carboxilasa se
polimeriza en
filamentos largos.

La fosforilación
(desactivación) está
acompañada de
disociación en
subunidades
monoméricas y
pérdida de actividad
Ácido graso sintasa en vertebrados,
también conocida como FAS I
CH3 C CH2 C S

SECUENCIA DE 4 PASOS PARA LA ELONGACIÓN DE


OHÁCIDOS GRASOS
HS

O O (a) ER
KR
Malonyl group C CH2 C S
O"
Deshidratación
dehydration 3
Acetyl group CH3 C S H2O
(first acyl group) O
Fatty acid H O
synthase
condensation 1 CH3 C C C S
Condensación
CO2 DH
H
HS
O O
CH3 C CH2 C S
b a
HS MAT
NADPH
KS ! H
!

reduction 4
Reducción
KS MAT DH ER KR ACP TE
NADPH ! H ! NADP!

Reducción
reduction 2 O
NADP! (b) CH Dome
3 CH2 CH2 C S
H O DH
Saturated acyl group, ER
CH3 C CH2 C S HS
lengthened by two carbons
OH MAT
HS
KS chain:
FIGURE 21–2 Addition of two carbons to a growing fatty acyl
Nótese el sequence.
four-step carácterEach
inverso a los
malonyl grouppasos de la(or longer acyl
and acetyl
dehydration Whe
3 group is activated𝛃-oxidación!
by a thioester that links it to fatty acid synthase,
H2O
multienzyme system described later in the text. 1 Condensation of a
SECUENCIA DE 4 PASOS PARA LA ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS

La secuencia repetida de cuatro pasos ensambla ácidos


grasos de cadena larga. La ácido graso sintasa cataliza la
reacción.

Fundamento: Un grupo saturado acilo producido cada serie


de 4 reacciones se convierte en el sustrato para la siguiente
condensación con un grupo malonilo activado

Con cada paso a través del ciclo la cadena se extiende dos


carbonos a la vez!!!
thesis, the intermediates remain covalently attached as
and Malonyl Groups
thioesters to one of two thiol groups. One point of Before the condensation 21.1 Biosynthesis
reactions that buildof Fatty
up theAcids
fatty
LA ÁCIDO GRASO
attachment is the —SH group of a Cys residue in one of
SÍNTASA Y EL DOMINIO ACP
acid chain can begin, the two thiol groups on the enzyme
the synthase domains (!-ketoacyl-ACP synthase; KS); complex must be charged with the correct acyl groups
the other is theEnoyl-ACP
—SH group of acyl carrier protein, a 21–6,
(Fig. La top). First, the acetyl group of deacetyl-CoA is
FIGURE
ACP 21–6 Sequence
(proteína portadora of events acilo) Ne
during syn
separate domain reductase
of the same polypeptide. Hydrolysis of Pri
b-Ketoacyl-ACP mammalian FAS I complex is shown sch
thioesters is highly exergonic, and the energy released
reductase ISB
ER domains colored as in Figure 21–3. Each dom
helps to make two different steps KR (1 and 5 in Fig. ACP Fig
21–6) in fatty acid synthesis (condensation) thermody- tide represents one of the six enzymatic Pera
b-Hydroxyacyl-ACP DH arranged Serin a large, tight S shape. The acylISB ca
namically
dehydratase favorable. CH2
ACP side chain
Acyl carrier protein (ACP) is the shuttle that resolved in the crystal structure shown in Figu 07
O
holds the system together. The Escherichia coli ACP is the KS domain. The phosphopantetheine arm 08
b-Ketoacyl-ACP HS ]
O P O
a small protein (Mr 8,860) containing the prosthetic
synthase SH After the first panel, the enzyme shown in colo
group 49-phosphopantetheine KS (Fig. 21–5; compare
this with the panthothenic acid andMAT !-mercaptoethyl- the next step. As inOFigure 21–4, the initial ace
Malonyl/acetyl-CoA– CH2
amine moiety of O coenzyme A in Fig. 8–38). The C-1 and C-2 of malonate are shaded light red
ACP4!-phos-
transferase
phopantetheine prosthetic group of E. coli ACP is as CO2 is shaded C CHSteps
CH3 green. 3 1 to 4 are des
Los CH
derivados
believed to C acilos se enlazan covalentemente
3 serve as a flexible arm, tethering the growing con dos CHOH
grupos
fatty acyl–SH
chain(dominios
S-CoA
to separados
the surface del mismo
of the fatty polipéptido):
acid synthase Pantothenic
CoA-SH acid C O
complex whileAcetyl-CoA
carrying the reaction intermediates from
one enzyme enactive site to thede
next. The ACP of mammals HN 49-Phospho-
El primero el dominio la 𝛃 -cetoacil-ACP sintasa o pantetheine
has a similar function and the same prosthetic group; as CH ER
KS) y el segundo en el grupoERprostético de la ACP. 2 5
we have seen, however, it is embedded as
KR a domain in a KR
CH2
much larger multifunctional polypeptide.
DH C DHO
La ACP posee un grupo prostético de 4´-
O ACP O HN ACP
fosfopanteteína unido a un resíduo serína de
FIGURE 21–5 Acyl carrier proteinKS(ACP). The prosthetic group is CHKS
laCHACP.
3 CEl which
4!-phosphopantetheine, grupo –SH deattached
S is covalently este es el hydroxyl
to the sitio de CH3 CH2 CH2 C S
2

group of aentrada
Ser residue inde
HS CH2HS
losPhosphopantetheine
ACP. grupos malonilo
MAT activados
contains the B vita- Malonyl groups MAT
min pantothenic acid, also found in the coenzyme A molecule. Its —SH are esterified to SH
durante la síntesis de ácidos grasos the SH group.
O O
group is the site of entry of malonyl groups during fatty acid synthesis.
6 Recharging of
CH2 C 6 Recharging of
! ACP with another
O S-CoASÍNTASA Y EL DOMINIO ACP
LA ÁCIDO GRASO malonyl group (MAT
CoA-SH
¿COMO SE UNEN LOS DOS GRUPOS ACILO?
ACTIVACIÓN DE LOS PRECURSORES PARA ELONGAMIENTO

ER
Malonyl-CoA KR
O DH Fatty acid synthase
O complex charged
C CH2 C S with an acetyl and
!
ACP a malonyl group
O
CH3 C S
KS
O MAT

PASOS:
1 Condensation
1) El grupo acetil (amarillo) es(KS)
transferido aCO
laACP en la reacción
2
catalizada por malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT) y luego
llevado a la 𝛃-cetoacil-ACP sintasa (KS);
2) El malonil (rojo y verde) es transferido a la ACP por Ola misma MAT;
ER
3) El complejo ácido graso sintasa queda cargado
KR con
S unC grupo
CH2 acetil
C CHy
3
un grupo malonil!
DH O
4) Luego siguen los 4 pasos para elongamiento!!!
ACP
94
95
96
97
(d)

(a) (b) (c)


(a) 𝜷-acetobutiril-ACP
(o acetoacetil ACP)
(b) 𝜷-hidroxibutiril-ACP
(c) trans-𝝙2-butenoil-ACP
(o crotonil-ACP)
(d) butiril-ACP
Los últimos dos carbonos del palmitato (C15 y C16)
provienen de un grupo metilo y un grupo carboxilo
de la acetil CoA usada como primer para elongar el
ácido graso; el resto de carbonos del palmitato
derivan del malonil CoA
which NADPH is available for reductive synthesis (i.e., where the
El NADPH CITOSÓLICO PROVIENE DE DOS FUENTES…

oxaloacetate
En hepatocitos to form citrat
y adipocitos,
COO" NADP! NADPH ! H! COO"
reaction
el NADPH se by citrate
catalyzed
citosólico
CHOH C O Citrate
genera then passespor
principalmente through
la
! CO2
CH2 malic enzyme CH3 rutacitrate transporter.
de las pentosas fosfatoIn the
COO" y encitrate lyase regenerates
menor cantidad por la a
in an ATP-dependent reac
Malate Pyruvate enzíma málica
return to the mitochondrial
(a)
no oxaloacetate transporter
Esta ultima cataliza la
dehydrogenase reduces th
produccion del piruvato que
which can return to the m
NADP! NADP! ingresa a la mitocondria
malate–!-ketoglutarate tra
citrate. In the matrix, malat
NADPH NADPH Función del NADPH:
tate to complete the shutt
Glucose Ribulose incrementar el poder
malate produced in the cyto
6-phosphate pentose phosphate pathway 5-phosphate reductor
solic celular
NADPH necesario
through the ac
(b) para21–9a).
favorecer la síntesis prod
The pyruvate
FIGURE 21–9 Production of NADPH. Two routes to NADPH, catalyzed reductiva de ácidosbygrasos!
mitochondria the pyruvat
by (a) malic enzyme and (b) the pentose phosphate pathway. and converted back into ox
boxylase in the matrix. The r
consumption of two ATP (by
103
104
¿Donde se sintetizan (o elongan) ácidos grasos saturados de cadenas más
largas?

El palmitato (C16) obtenido en el


citosol sirve como precursor para
obtener ácidos grasos de cadenas
más largas como el estearato
(C18) o incluso mayores, a través
de los sistemas de elongación de
ácidos grasos presentes en el
retículo endoplasmático y la
mitocondria

Los procesos de elongación son


similares a la síntesis de palmitato
106
Cyt b5

107
Ácido linoléico (o linoleato)

9
Ácido linolénico (o linolenato)
9
12
6

9
𝜔
𝜔
9
3
Isomería de los dobles enlances: cis 6
12
Obtenido de la semilla de la linaza, es
un ácido graso esencial de la familia de 15
los ácidos grasos omega-6
No sintetizado, pero a partir de este se Isomería de los dobles enlaces: cis
sintetiza el ácido araquidónico, precursor Obtenido de la semilla de la chía,
de prostaglandinas y derivados es un ácido graso esencial de la
familia de los ácidos grasos
omega-3 (isómero alfa)
Rutas de síntesis para
ácidos grasos
Síntesis de ácidos grasos y
función de los peroxisomas

Ácido osbóndico Ácido docosahexanóico (DHA)


111
112
113
Síntesis de triacilgliceroles
Síntesis de fosfolípidos
116
Glucosa

Glucólisis

Para la
síntesis de
TAG, a +
partir del
ácido Lipina
fosfatídico
existe un
paso
adicional
118
Para la síntesis de
TAG, a partir del ácido
fosfatídico existe un
paso adicional

119
Hidrólisis del ácido fosfatídico
por la fosfatasa de ácido
fosfatídico (lipina) Ácido fosfatídico

Fosfatasa de ácido
fosfatídico (lipina) Unión de grupos cabeza
(serina, colina,
etanolamina, etc.)

1,2-diacilglicerol

Grupo
Acil transferasa cabeza

Glicerofosfolípido

Triacilglicerol
Regulación de la síntesis de triglicéridos por acción de la insulina
Estructura de los Fosfolipidos
• Cabeza polar (fosfato + alcohol)
• Cola hidrófoba (ácidos grasos)
• Esqueleto Básico: Glicerol ó Esfingosina

Amino alcohol
Ácido graso

Acido fosfatídico Esfingosina


122
Glicerofosfolipidos
• Fosfatidiletanolamina OH-CH2-CH2-NH3

• Fosfatidilcolina OH-CH2-CH2-N(CH3)3 Bases


Nitrogenadas
OH-CH2-CH-NH3
• Fosfatidilserina COO-

• Fosfatidilinositol

• Fosfatidilglicerol OH-CH2-CH—CH2OH
OH

• Cardiolipina
123 fosfatidilglicerol
SÍNTESIS DE LÍPIDOS DE
MEMBRANA
(FOSFOGLICÉRIDOS)
CDP – Citidina difosfato
Nucleótido que suple el grupo
fosfato para el enlace
fosfodiéster responsable de la
formación del
glicerofosfolípido

Las dos estrategias de


incorporación de enlaces
fosfodiéster para fosfolípidos
se desarrollan en células
eucariotas

Estrategia 1:
Síntesis de cardiolipina,
fosfatidilinositol

Estrategia 2:
Síntesis de fosfatidilcolina,
125
fosfatidilserina
¿De donde viene el CDP?
El CTP (citidina trifosfato) se convierte en CDP
eliminando pirofosfato (PPi), así permitiendo la
formación del enlace fosfodiéster en
glicerofosfolípidos

Citosina

CTP (citidina trifosfato) Ribosa

126
SINTESIS DE CARDIOLIPINA Y FOSFATIDILINOSITOL ¿Cómo sucede?
(fosfolípidos acídicos) Ruta en eucariotas
similar a la síntesis
de fosfolípidos en
bacterias

1) Activación por
CTP del ácido
fosfatídico
2) Síntesis de
3- CDP-diacilglicerol
Fosfatidato G
P ato
f
fosfatidilglicerol
fos tasa
sin Glicerol 3-
fosfato
CMP

H2 O Pi

PG 3-
Fosfatidilglicerol 3- fosfato
fosfato fosfatasa Fosfatidilglicerol

127
128
SINTESIS DE
CARDIOLIPINA Y
FOSFATIDILINOSITOL
(Rutas finales)

129
SÍNTESIS DE
FOSFATIDILCOLINA

Ruta mayoritaria en
los tejidos

1) Formación de CDP-
colina
2) Incorporación de
colina a través de la
CDP-colina en mamíferos

(Estrategia 2 para células


eucariotas: Incorporación
del grupo cabeza por el
CDP)

Esta misma ruta análoga


sirve para sintetizar
fosfatidiletanolamina a
partir de etanolamina
SÍNTESIS DE
FOSFATIDILCOLINA

Ruta particular en el
hígado

Requiere la adición de Fosfatidiletanolamina


grupos metilo (-CH3) con
S-adenosilmetionina
S-adenosilmetionina
Metiltransferasa

S-adenosilhomocisteína

S-adenosilmetionina

Fosfatidilcolina
SÍNTESIS DE FOSFATIDILSERINA

Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina

Fosfatidilserina
SÍNTESIS DE ESFINGOLÍPIDOS

133
La ceramida es el bloque de
construcción para otros
esfingolípidos
La esterificación con la
fosfatidilcolina produce
esfingomielina

La incorporación de unidades
monosacáridas (como glucosa)
permite formar cerebrósidos,
esto a través de la UDP-glc

134
Los gangliósidos se sintetizan por la adición gradual de nucleótidos, conteniendo residuos
activados de monosacaridos, a la ceramida

Globósido

NeuAc: Ácido N-acetilneuramínico,


135
tambien llamado NANA
Sintesis de eicosanoides
EICOSANOIDES

Son hormonas paracrinas, actuando en


células cerca del punto de síntesis
hormonal
Involucrados en función reproductiva,
inflamación, fiebre y respuesta asociada
al dolor
Todos los eicosanoides derivan del ácido
araquidónico (20:4∆5,8,11,14), un ácido
graso insaturado del cual toman el Ácido araquidónico
nombre (del griego eikosi, “veinte”)
Hay 3 clases de eicosanoides: las
prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos
derivatives have a variety of dramatic e
brate tissues. They are involved in rep
tion; in the inflammation, fever, and p
EICOSANOIDES

Prostaglandinas: Contienen un anillo de O


O
cinco carbonos originado del ácido
8
araquidónico. Aislados por primera vez O!
de la glándula prostática (de ahí su 12
N
nombre) HO OH
Funciones: contracción del músculo liso del Prostaglandin E1 (PGE1)

útero durante la menstruación y el parto,


flujo sanguíneo a órganos específicos, ciclo
circadiano y respuesta a glucagón,
elevación de temperatura corporal
FIGURE 10–18 Arachidonic acid and some
(fiebre), inflamación y dolor
tives. Arachidonic acid (arachidonate at pH
of eicosanoids, including the prostaglandins, thrombo
enes. In prostaglandin E1, C-8 and C-12 of arachidona
the characteristic five-membered ring. In thromboxa
C-12 are joined and an oxygen atom is added to form
ring. Leukotriene A4 has a series of three conjug
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) such
O
8 5 1

O
EICOSANOIDES
O O
11 14
8
O !

12
NSAIDs
Tromboxanos:
HO Contienen un anillo de seis
OH O!
carbonos originado del ácido 8
Prostaglandin E1 (PGE1)
araquidónico. Producidos por las O
O
plaquetas (o trombocitos) O 12

Funciones: actúan en la formación de OH


Thromboxane A2
coágulos sanguíneos y la reducción del
flujo sanguíneo en el10–18
FIGURE sitio de coagulación
Arachidonic acid and some eicosanoid deriva-
tives. Arachidonic acid (arachidonate at pH 7) is the precursor
of eicosanoids, including the prostaglandins, thromboxanes, and leukotri-
enes. In prostaglandin E1, C-8 and C-12 of arachidonate are joined to form
the characteristic five-membered ring. In thromboxane A2, the C-8 and
C-12 are joined and an oxygen atom is added to form the six-membered
ring. Leukotriene A4 has a series of three conjugated double bonds.
Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) such as aspirin and ibu-
profen block the formation of prostaglandins and thromboxanes from
arachidonate by inhibiting the enzyme cyclooxygenase (prostaglandin
n, fever, and pain associated flammatory drugs (NSAIDs)—aspirin, ibuprofen, and

EICOSANOIDES O
8 5 1

O!
O Arachidonate
11 14 O
Leucotrienos:
O ! Contienen tres enlaces
dobles conjugados. Son poderosas señales O!
NSAIDs O
biológicas. Se encontraron primeramente
en los leucocitos8 O!
Leukotriene A4
Funciones: Oinducen la contracción O del
12
músculo lisoO despejando las vías aéreas
del pulmón. OH
Thromboxane A2
La sobreproducción de leucotrienos causa
onic acid and some eicosanoid deriva-
ataques de asma y es responsable de la
(arachidonate at pH 7) is the precursor
fuerte contracción producida durante el
staglandins, thromboxanes, and leukotri-
d C-12choque anafiláctico
of arachidonate are joined to form como reacción
d ring.alérgica a picaduras
In thromboxane A2, the C-8de and abeja, penicilina
tom isuadded
otrostoagentes.
form the six-membered
ies of three conjugated double bonds.
Inhibidores
rugs (NSAIDs) such de síntesis
as aspirin de
and ibu- leucotrienos son
drogas and
prostaglandins antiasma
thromboxanes from
ers. Both ceramide and sphin-
d ceramide orthe
itsregulation
derivatives ofare
cellinvolved
division,
contains in and sosubtypes,
differentiation,
numerous forth. Prostaglandins
migration,
named PGE Some have an array
stimulate of functions.
contraction of the smoot
re potent regulators of protein 1, PGE2, PGF1,
rion
its of cell division,
derivatives and differentiation,
involved in cellmigration,
areprogrammed death
and so(also Some
forth.called stimulatehave
apoptosis;
Prostaglandins contraction
see an array ofofthe
uterus smooth
during
functions. muscle of the
menstruation and labor
mmed
sion, cell death
Chapter
differentiation, (also called apoptosis;
12).
migration, Somesee stimulateuterus duringofmenstruation
contraction blood
the smooth and
flow labor.
muscle to the Others
ofspecific affect
organs, the wake-s
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES
). (also called apoptosis; see
ath uterus duringblood flow to specific
menstruation
the responsiveness
organs,
and labor. the wake-sleep
the Others affect ofcycle,
responsiveness and
certain tissues to
blood flow to specific organs, the of certain tissues
cycle, to
as epinephrine
wake-sleep and hormones
and suchProstaglan
glucagon.
Eicosanoids Carry Messages to Nearby
the responsiveness
Cells
as epinephrine
of certain and glucagon.
tissues group
to Prostaglandins
elevatesuch
hormones in a third (produ
body temperature
s Carry Messages toEicosanoids
Nearby Cellsare as paracrine group
hormones,
epinephrine elevate body
substances
and glucagon. temperature in(producing
cause inflammation
Prostaglandins a third and fever) and
pain.
ages
osanoidsto Nearby Cellsthat
are paracrine hormones,
act only substances
ongroup
cells near thecause
elevate inflammation
pointtemperature
body and pain.Thefever)
of hormone (producing thromboxanes
and have a six-m
aracrineExisten
act only on cells dosnear
synthesis
hormones, rutas
the point
instead
substances de síntesis
ofofbeing
hormone
cause para inThe
transported
inflammation andthromboxanes
the blood
pain. to have a an
containing six-membered
ether. They ring are produce
nstead
ells near ofthe
being
act transported
point onofcells in thetissues
in other
hormone bloodThe toorgans.
or containing
These fatty
thromboxanes anhave
ether.
acid They
(alsoare
a six-membered produced
called ring by platelets
thrombocytes) and act in th
los
s intransported
eicosanoides:
other tissues
ng in or
theorgans.
derivatives have
blood These fatty
toa variety acid
of dramatic
containing effects
an(also called
ether. on thrombocytes)
They verte-
are producedbloodandby act
clots in the
and
plateletsthe formation
reduction of blood flo
ueshaveor aorgans.
varietybrate
These tissues.
of dramatic They
effectsare
fatty”cíclica”
acid on involved
verte-
(also calledinthrombocytes)
reproductive
blood clots and func-
theact
and inathe
clot.formation
reduction ofAsblood
shown ofbytoJohn
flow Vane,
the site of the nons
• La
are tion;
ruta
in on
the inflammation,
que produce
fever, and pain •
associated La ruta “lineal” que produce
yes.ofThey
dramatic involved
effects inverte-
reproductive func-
blood clots anda the
clot. As shownofby
reduction Johnflammatory
blood Vane,
flow drugs
the site
to the of (NSAIDs)—aspirin,
nonsteroidal antiin-
e inflammation,
involved eicosanoides
fever, and
in reproductive paincíclicos
func- associated
a clot. As shown flammatory
by John Vane, drugstheeicosanoides
(NSAIDs)—aspirin,
nonsteroidal antiin- lineales
ibuprofen, and
n, fever, and (prostaglandinas
pain associated y
flammatory drugs (NSAIDs)—aspirin, ibuprofen, and
(leucotrienos) O
tromboxanos) O
8 5 1

8 5 1 O!
O O
O 8 5 1 O! Arachidonate
O 8
11 14
Arachidonate
O14! O!
O 11
Arachidonate
O
O! NSAIDs O
12 11 14 O
O! NSAIDs O!
HO O
OH O!
NSAIDsProstaglandin E (PGE ) 8 O!
OH O Leukotriene A
1
8
1
O O!
aglandin E1 (PGE1)
O! O Leukotriene A4
8 O O 12
Leukotriene A4
O
O O 12 OH
O Thromboxane A2
O 12 OH
OH Thromboxane A2
FIGURE 10–18 Arachidonic acid and some eicosanoid deriva-
Thromboxane A2
E 10–18 Arachidonic acidtives.
and Arachidonic acid (arachidonate
some eicosanoid deriva- at pH 7) is the precursor
BIOSÍNTESIS DE Phospholipid containing
arachidonate

EICOSANOIDES phospholipase A2 Lysophospholipid

COO
Arachidonate,
En respuesta hormonal o algún estimulo, la 20:4( 5,8,11,14)

fosfolipasa A2 presente en la gran mayoría cyclooxgenase 2O2


de mamíferos ataca los fosfolípidos de activity of COX aspirin, ibuprofen
membrana liberando araquidonato. Enzimas
O
del retículo endoplasmático liso convierten el COO
PGG2
araquidonato en prostaglandinas.
O
La enzima bifuncional encargada de OOH

catalizar esta reacción es la ciclooxigenasa peroxidase


activity
(COX) o prostaglandina H2 sintasa, que of COX

introduce O2 molecular (1era actividad – O


COO
ciclooxigenasa) y luego convierte al PGH2
intermediario PGG2 en prostaglandina H2 O
OH
(PGH2) (2da actividad – peroxidasa). La
prostaglandina H2 es precursora de otras
prostaglandinas y tromboxanos Other Thromboxanes
prostaglandins

(a)
1LipidBiosynthesis.indd Page 846 03/10/12 11:29 AM user-F408 /Users

BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES.
Aplicaciones
846 Lipid Biosynthesis Biomédicas
Phospholipid containing
arachidonate
Los mamíferos poseen dos isozimas de COX. O
Ser O C
La COX-1 yphospholipase
la COX-2 A Lysophospholipid
2
CH3
Ser OH Acetylated,
COO
COX-1 es responsable de la síntesis de
Arachidonate,
inactivated
COX COX
prostaglandinas que regulan la secreción
20:4( 5,8,11,14)

de mucina gástrica
cyclooxgenase 2O
COO O COO
2 O C OH
activity of COX aspirin, ibuprofen
COX-2 cataliza la síntesis de CH3

prostaglandinas
O que regulan la Aspirin Salicylate
COO (acetylsalicylate)
inflamación, el dolor y la fiebre PGG2
CH3
CH3 CH3
Inhibidores de la COX-2
O
OOH son los analgésicos CH O
y los antiinflamatorios
peroxidase no esteroidales CH2
activity
(NSAIDs por sus of COX siglas en inglés), los

cuales Oacetilan un residuo de serina en


la COX, y por tanto inactivándola
COO
PGH2 CH CH
CH3 COO CH3 COO
O
OH Ibuprofen Naproxen

(b)
fore brings the proteins together in signaling complexes which they were first isolated by Bengt Sa
at the surface of the plasma membrane (see Fig. 12–16). Sune Bergström. Two groups of prostag

BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES.
Membrane sphingolipids also can serve as sources
of intracellular messengers. Both ceramide and sphin-
originally defined: PGE (ether-soluble) an
(Swedish for phosphate) buffer–soluble)
gomyelin (Fig. 10–13) are potent regulators of protein contains numerous subtypes, named PGE1
Aplicaciones Biomédicas
kinases, and ceramide or its derivatives are involved in and so forth. Prostaglandins have an array
Some stimulate contraction of the smooth
the regulation of cell division, differentiation, migration,
and programmed cell death (also called apoptosis; see uterus during menstruation and labor.
Chapter 12). blood flow to specific organs, the wake-sle
Síntesis de tromboxanos: Se produce a partir de la prostaglandina H2. of certain tissues to ho
the responsiveness
as epinephrine and glucagon. Prostagland
Eicosanoids de
La enzima encargada Carrycatalizar
Messages to Nearby
esta Cells es la tromboxano
síntesis sintasa,
group elevate presente(produci
body temperature en
los trombocitos que Eicosanoids are paracrine
convierte la PGH hormones, substances
a tromboxano cause
A2 inflammation
del cual and pain.
derivan los
2
that act only on cells near the point of hormone The thromboxanes have a six-me
tromboxanossynthesis instead of being transported in the blood to containing an ether. They are produced
act on cells in other tissues or organs. These fatty acid (also called thrombocytes) and act in the
Estos inducen derivatives
la contracción de los vasos sanguíneos y la
have a variety of dramatic effects on verte- agregación plaquetaria
blood clots and the reduction of blood flow
brate tissues. They are involved in reproductive func- a clot. As shown by John Vane, the nonste
Dosis bajas detion;aspirina, tomadasfever,
in the inflammation, regularmente, reducen flammatory
and pain associated la probabilidad de ataques ib
drugs (NSAIDs)—aspirin,
cardíacos, reduciendo la producción de tromboxanos
O
8 5 1

O!
O O Arachidonate
11 14
8
O!

12
NSAIDs O
HO OH
8
O!
Prostaglandin E1 (PGE1) Leukotriene A4
O
O
12
O
OH
Thromboxane A2
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES

Síntesis de leucotrienos: Se efectúa mediante la acción de enzimas lipooxigenasas


(oxidasas de función mixta de la familia del citocromo P-450), que colocan grupos
peróxido en diferentes C
Los NSAIDs no afectan la síntesis de leucotrienos
Muchos inhibidores de la araquidonato 5-lipooxigenasa son usados para tratar
asma crónico (zileutón)

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