Metabolismo de Lípidos
Metabolismo de Lípidos
Metabolismo de Lípidos
Químico
MSc. en Ciencias Biológicas: Bioquímica
BIOQUÍMICA II
UNISINU
Competencias a Desarrollar
Un lípido saponificable sería todo aquel que esté compuesto por un alcohol unido a uno o
varios ácidos grasos (iguales o distintos).
LÍPIDOS
Un lípido insaponificable sería todo aquel que carece de la presencia de ácidos grasos.
capacity to synthesize the omega-3 PUFA
"-linolenic acid (ALA; 18:3(D9,12,15), in the standard
convention), and must therefore obtain it in the diet. (a) Carboxyl !O O (b) !
O O
group C C
From ALA, humans can synthesize two other omega-3
lípidicas;
¤ Grasas sintetizadas de un organo para exportar
a otro.
(a)
¨ Un mamífero contiene entre un 5% y un 25%, o 125 ! m
triacilgliceroles. C O CH O C 2
O
¨ En los sistemas animales,C la grasa se almacena en
O
DIETARIAS EN VERTEBRADOS
Fats ingested
Grasas de la
dietain diet
Myocyte
Miocito ooradipocito
adipocyte
La emulsificación de las
grasas por las sales Almacenamiento
Storage
biliares forma micelas
que permiten acceder 8 Fatty
Losacids aregrasos
ácidos
más facilmente a las oxidized as fuel como
son oxidados
lipasas solubles en agua CO2 or reesterified
combustible o
para la degradación de for storage.
Vesícula biliar
Gallbladder reesterificados para
las grasas ingeridas ATP almacenamiento
Capillary
Capilar
7 Fatty
Losacids enter
ácidos cells.entran a las células
grasos
Small intestine
Intestino delgado
Las sales biliares
1 Bile salts emulsify
emulsifícan las Lipoprotein lipase
Lipoproteína lipasa
dietary fats in the Mucosa
Intestinal
grasas
small dietarias en
intestine, intestinal
mucosa
el intestino
forming mixed 6 Lipoprotein lipase,lipasa activada
La lipoproteina
activated by apoC-II
por apoC-II en el capilar,
delgado, formando
micelles. inconvierte
the capillary, converts en
ApoC-II triacilgliceroles
micelas mezcladas triacylglycerols to fatty
ácidos
acids andgrasos y glicerol
glycerol.
Las lipasas
2 Intestinal intestinales
lipases 5 Chylomicrons move through
Los quilomicrones se mueven a través
degrade triacylglycerols.
degradan triacilgliceroles the lymphatic system
del sistema andy la corriente
linfático
bloodstream to tissues.
sanguínea hacia los tejidos
Chylomicron
Quilomicrón
Fatty
3 Los acidsgrasos
ácidos and other breakdown
y otros productos
products
de are taken up
la degradación deby the son
grasas 4 Triacylglycerols are incorporated,
Los triacilgliceroles son transformados
intestinal mucosa
captados and converted
por la mucosa intestinal y with
juntocholesterol and apolipoproteins,
con colesterol y apolipoproteínas
into triacylglycerols. into
en chylomicrons.
quilomicrones
convertidos en triacilgliceroles
cidCatabolism.indd Page 669 20/09/12 11:03 AM user-F408 /User
Apolipoproteins
Apolipoproteínas Triacilgliceroles
Triacylglycerolsyand where they are taken up by endocytosis, medi
¨ Los quilomicrones son
esteres de colesteril
cholesteryl esters receptors for their apolipoproteins. Triacylg
Colesterol
Cholesterol that agregados
enter the liver lipoproteínicos
by this route may be oxid
B-48 provide energy or to provide precursors for the sy
Son complejos
of¨ketone anfipáticos,
bodies, as described in Section 17.3
the formados
diet contains por:
more fatty acids than are
C-II immediately for fuel or as precursors, the liver c
them¤ toSuperficie: fosfolípidos
triacylglycerols, con with
which are packaged
apolipoproteins
cabezainto VLDLs.
polar The VLDLs
expuesta are tran
a la
in the blood to adipose tissues, where the tria
C-III Phospholipids fase
erols are acuosa,
removed and colesterol y droplets
stored in lipid
Fosfolípidos
apolipoproteínas (como B-48,
adipocytes.
¨
FIGURE 17–2 Molecular structure of a chylomicron. The surface is a layer
Apolipoproteínas o proteínas enlazantes de lípidos
C-III, C-II).
of phospholipids, with head groups facing the aqueous phase. Triacylglyc-
(“apo”- “separado o (yellow)
desprendido”,
Hormones Trigger triacilgliceroles
¤ Interior: Mobilization se
erols sequestered in the interior make up moredesignando
than 80% of thesu
existencia
mass. libre de lípidos).
Several apolipoproteins that protrude from the surface (B-48, C-III,
of Stored Triacylglycerols
encuentran constituyendo más
Neutral lipids are stored in adipocytes (and in
¨
C-II) act as signals in the uptake and metabolism of chylomicron contents.
Funciones: del 80% de la masa del
synthesizing cells of the adrenal cortex, ova
The diameter of chylomicrons ranges from about 100 to 500 nm.
¤ Transportar triacilgliceroles, fosfolípidos, colesterol y quilomicrón.
testis) in the form of lipid droplets, with a core o
ésteres de colesteril entre organos esters and triacylglycerols surrounded by a mo
of phospholipids. The surface of these drop
¤ Actuan como señales en la captación y metabolismo de los
coated with perilipins, a family of protein
contenidos de los quilomicrones restrict access to lipid droplets, preventing u
12
intestinal surface (the intestinal mucosa) (step 3), where
they are reconverted to triacylglycerols and packaged
Glucagón
Glucagon Adenilil
Adenylyl
1 cyclase
ciclasa
Receptor
Gs
2
La producción de energía ATP cAMP
favorece la contracción
muscular inmediata, Transportador
deacid
Fatty ácidos
pero el proceso de grasos
transporter
5 4
liberación de ácidos CGI CGI PKA
CGI 3
grasos de depósitos ATGL
tambien aporta P Hormone-
Lipasa
P P sensitive
sens
𝛃-oxidación,
intermediarios 6 P hormona
lipase b oxidation,
ciclo del ácido
metabólicos para el ciclo Perilipina
Perilipin P citric acid cycle,
cítrico, cadena
respiratory chain
Triacylglycerol
Triacilglicerol P HSL
del ácido cítrico y la 7 P
respiratoria
8 Adipocyte
Adipocito Myocyte
Miocito
MGL
Los trigliceridos se hidrolizan en el citosol
celular…
NADH ! H!
glicerol? 17.1 Digestion, Mobilization, an CH2OH
O C O
Dihydroxyacetone
CH2OH CH2ATP,
DihidroxiacetonaOfosfato O canphosphate
orP they be used in the
"
H O
Fragmento de glicerol en una porin) fatty in the outer
acyl–CoA membrane.
1 AMP 1 2Pi T
ester then enters the DG98matrix
5 234b
C molécula de triglicérido through the acyl-carnitine/ca
Fatty acyl–CoA of
D-Glyceraldehyde esters formed
the inner at the cytosolic
mitochondrial mem
Resumen: Lipoproteínas y transporte de
lípidos
¿Cómo entra el colesterol a las células?... Endocitosis mediada por receptor
La degradación de los TAGs comienza en el citosol, ya sabemos que ocurre con el
glicerol, pero… que pasa con los ácidos grasos liberados?
1. Fuente para
ruta glicolítica
2. Fuente para
oxidación
biológica
A través de la
𝛽-oxidación
22
b-Oxidación de los ácidos grasos… ahora
todo transcurre en la mitocondria…
1. Activación de los ácidos grasos, es decir
grupo carbonilo (membrana externa de la
mitocondria).
2. Transporte de los ácidos grasos al interior
de la mitocondria.
3. b - oxidación, es decir la oxidación
escalonada de la cadena carbonada :
- Oxidación (FAD)
- Hidratación
- Oxidación (NAD+)
- Lisis (tiolísis)
24
1.- Activación de los ácidos grasos
Hidratación
Oxidación
Tiólisis
36
• Luego de 1 vuelta:
• 1 Acetil – Co A
• 1 NADH
• 1 FADH2
Acido graso 10C
CH3 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – C – S - CoA
¨ Concentración malonil-CoA:
en el hígado, la malonil-CoA
es un inhibidor de la carnitina
aciltransferasa I , impidiendo
el transporte de los ácidos
grasos a las mitocondrias.
Resumen
53
Mecanismo detallado de síntesis de
coenzima B12
Residuo de
5´deoxi
adenosina
57
Mecanismo de
acción de
18
C
S-CoA Oxidación
H C H de ácidos
H C H
b oxidation
(three cycles) 3 Acetyl-CoA
Linoleoyl-CoA
cis-"9,cis-"12 grasos
C
poliinsaturados
Propionyl-CoA
6 4 3(b) O CoA-S O
C
RequiereHCO la acción de
#
12 5 2(a) S-CoA cis-"3,cis-"6 3
ATP
propionyl-CoA
"3, "2-enoyl-CoA
isomerase
6
dos enzimas,
ADP ! P
una
carboxylase biotin
10
C
3
O trans-"2,cis-"4 methylmalonyl-CoA
epimerase
2,4-dienoyl-CoA
reductase
NADPH ! H!
Finalmente la enoil CoA
NADP !
O
isomerasa
H produce Oun H
5 3 1
C
intermediario
H C H
∆3 listoC C coenzyme
B12
H
10 4 2 S-CoA trans-" 3
O CoA-S
enoyl-CoA
isomerase
para
CoA-S
laH𝜷-oxidación H C
C C
methyl-
malonyl-CoA
mutase
H
C C
O #
O O #
O O
3 1
C
10 4 2 S-CoA trans-"2 L-Methylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
b oxidation
(four cycles)
FIGURE 17–12 Oxidation of propionyl-CoA produced by ! oxidation of
odd-number fatty acids. The sequence involves the carboxylation of
5 Acetyl-CoA propionyl-CoA to D-methylmalonyl-CoA and conversion of the latter to
𝜷-oxidación en
peroxisomas
Químicamente igual, pero
a diferencia de las
mitocondrias:
1) Es el destino preferido
de los VLCFA
1) El FADH2 transfiere
los e- directamente al
oxígeno, produciendo
peróxido de
hidrógeno (ROS)
2) NADH es exportado
al citosol
3) El Acetil CoA también
es exportado para su
oxidación
Cetogénesis
Lipogénesis
Biosíntesis de ácidos grasos
Elongamiento de ácidos grasos
Biosíntesis de ácidos grasos insaturados
62
63
64
65
66
67
Estas reacciones ocurren en la matriz
Acetoacetil CoA
mitocondrial hepática!
Acetil CoA
Acetoacetato
69 D-3-hidroxibutirato Acetona
70
72
oacetate
OH O
D -# -hydroxybutyrate CH3 C CH2 C D-# -Hydroxybutyrate
NADH
! H! El D-𝛃-hidroxibutirato
dehydrogenase
O"
H
también es usado como
NAD! NAD!
combustible en tejidos D-# -hydroxybutyrate
O OH dehydrogenase
extrahepáticos:
M A NADH ! H!
COCH2 OCHOCH3
D O
"
O es transformado en O
Este
D -# -Hydroxybutyrate CH3 C CH2 C Acetoacetate
acetoacetato a través de la
O"
enzima
tone bodies from 𝛃-hidroxibutirato
D-acetyl-CoA. Healthy,
Succinyl-CoA
ce ketone bodies at a relatively low rate.
deshidrogenasa. # -ketoacyl-CoA CICLO DE
transferase
(as in starvation or untreated diabetes, Succinate KREBS
s the condensation of two acetyl-CoA
Y la acetona…?
he parent compound of the three ketone O O
ody formation occur in the matrix of liver CH3 C CH2 C Acetoacetyl-CoA
Solo!-hydroxy-!-methylglutaryl-
compound es exhalada, ya que es S-CoA
volátil…
ermediate of sterolpero nivelesbut the
biosynthesis,
n thatelevados
pathway is en
cytosolic. HMG-CoA CoA-SH
pacientes thiolase
chondrial matrix.
diabéticos son tóxicos y
generan
l of the el aliento
last step cetónico
of ! oxidation. O O
característico
n condenses de este tipo
with acetyl-CoA to de CH3 C ! CH3 C
pacientes (HMG-CoA),
ylglutaryl-CoA S-CoA S-CoA
acetoacetate and acetyl-CoA. 2 Acetyl-CoA
CoA—which cannot pass through the citric acid cycle diabetes or severely reduced calorie intake can
because cycle intermediates have been drawn off for lead to acidosis or ketosis.
use as substrates in gluconeogenesis. The resulting
OBJETIVO DE LA DEGRADACIÓN OXIDATIVA
accumulation of acetyl-CoA accelerates the formation of
Key Terms
ketone bodies beyond the capacity of extrahepatic
DE LOS CUERPOS Terms
CETÓNICOS
tissues to oxidize them. The increased blood levels of
in bold are defined in the glossary.
acetoacetate and D-!-hydroxybutyrate lower the blood
! oxidation 667 coenzyme B12 678
chylomicron 669 malonyl-CoA 679
Lipid droplets Tanto el acetoacetato como el
apolipoprotein 669
lipoprotein 669
PPAR (peroxisome
proliferator-activated
Hepatocyte
D-𝛃-hidroxibutirato con
perilipin 669 receptor) 679
free fatty acids 669 pernicious anemia 681
Acetoacetate,
D-! -hydroxybutyrate,
usados como combustible en
serum albumin 669 intrinsic factor 681
carnitine shuttle 670 medium-chain acyl-CoA
acetone Acetoacetate and
D-! -hydroxybutyrate tejidos extrahepáticos.
carnitine dehydrogenase
ketone body exported as energy
CoA acyltransferase I 671 (MCAD) 682
formation source for heart,
skeletal muscle, acyl-carnitine/carnitine multifunctional
kidney, and brain
De hecho, la tiolasa necesaria
transporter 671
carnitine
protein (MFP) 684
" oxidation 684
Fatty
acids
! oxidation
Acetyl-CoA
para la liberación de acetil
acyltransferase II 671 mixed-function
trifunctional protein oxidases 685
Oxaloacetate citric
acid CoA no se expresa en el tejido
(TFP) 674 # oxidation 685
cycle methylmalonyl-CoA acidosis 688
gluconeogenesis
hepático!!!
mutase 678 ketosis 688
Glucose exported
Glucose as fuel for brain
and other tissues
Further Reading
General
Boyer, P.D. (1983) The Enzymes, 3rd edn, Vol. 16: Lipid
Enzymology, Academic Press, Inc., San Diego, CA.
Ferry, G. (1998) Dorothy Hodgkin: A Life, Cold Spring Harbor
FIGURE 17–21 Ketone body formation and export from the liver. Con- Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
CoA—which cannot pass through the citric acid cycle diabetes or severely reduced calorie intake can
because cycle intermediates have been drawn off for lead to acidosis or ketosis.
use as substrates in gluconeogenesis. The resulting
¿Qué pasa durante episodios de inanición o
accumulation of acetyl-CoA accelerates the formation of
Key Terms
ketone bodies beyond the capacity of extrahepatic
patologías como la diabetes?
tissues to oxidize them. The increased blood levels of
Terms in bold are defined in the glossary.
acetoacetate and D-!-hydroxybutyrate lower the blood
! oxidation 667 coenzyme B12 678
La inanición depleta los
chylomicron 669 malonyl-CoA 679
apolipoprotein 669 PPAR (peroxisome
Lipid droplets intermediarios del Ciclo de Krebs
lipoprotein 669 proliferator-activated
Hepatocyte
(aumenta la gluconeogénesis)
perilipin 669 receptor) 679
free fatty acids 669 pernicious anemia 681
Acetoacetate, serum albumin 669 intrinsic factor 681
D-! -hydroxybutyrate,
acetone Acetoacetate and La diabetes mellitus no tratada
carnitine shuttle 670 medium-chain acyl-CoA
D-! -hydroxybutyrate carnitine dehydrogenase
CoA
ketone body exported as energy (niveles insuficientes de insulina)
acyltransferase I 671 (MCAD) 682
formation source for heart,
skeletal muscle, impulsa la degradación de
acyl-carnitine/carnitine multifunctional
kidney, and brain transporter 671 protein (MFP) 684
triacilgliceroles para producir acetil
carnitine " oxidation 684
Fatty
acids
! oxidation
Acetyl-CoA
CoA, pero existe depleción de
acyltransferase II 671 mixed-function
trifunctional protein oxidases 685
Oxaloacetate citric intermediarios del Ciclo de Krebs
(TFP) 674 # oxidation 685
acid
cycle methylmalonyl-CoA acidosis 688
mutase 678 ketosis 688
gluconeogenesis
Glucose exported
Resultado: acumulación excesiva
Glucose as fuel for brain de cuerpos cetónicos (el hígado no
and other tissues
Further Reading
soporta la carga para oxidarlos)
General
Boyer, P.D. (1983) The Enzymes, 3rd edn, Vol. 16: Lipid
Y así se disminuye el pH sanguíneo…
Enzymology, Academic Press, Inc., San Diego, CA.
Ferry, G. (1998) Dorothy Hodgkin: A Life, Cold Spring Harbor
FIGURE 17–21 Ketone body formation and export from the liver. Con- Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.
Diabetes mellitus no tratada y la acidosis
En diabetes mellitus (o tipo I), el cuerpo es incapaz q La acidosis producida en
de obtener glucosa y energía, por lo que recurre a diabetes mellitus no tratada,
los ácidos grasos. Esta degradacion de ácidos baja el pH fisiológico a menos
grasos genera ácidos derivados en la sangre de 7,35. La acidosis severa lleva
(acidos 𝛽-hidroxibutírico y acetoacético a cefalea, somnolencia, nausea,
respectivamente) en concentraciones altas (90 vómito y diarrea, seguido por
mg/100mL en comparación con <3 mg/100 mL - estupor, coma y convulsiones
normal), lo que baja el pH sanguíneo – esta q Cuadro clínico:
condición se conoce como: acidosis Ø Altos niveles de glucosa
Ø Altos niveles de cuerpos
cetónicos
Ø Ácido acetoacético en orina
77
SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL
LANZADERA DE CITRATO
Citrato Citrato
sintasa liasa
Biotina
81
82
85
En su forma activa
(defosforilada) la
acetil-CoA
carboxilasa se
polimeriza en
filamentos largos.
La fosforilación
(desactivación) está
acompañada de
disociación en
subunidades
monoméricas y
pérdida de actividad
Ácido graso sintasa en vertebrados,
también conocida como FAS I
CH3 C CH2 C S
O O (a) ER
KR
Malonyl group C CH2 C S
O"
Deshidratación
dehydration 3
Acetyl group CH3 C S H2O
(first acyl group) O
Fatty acid H O
synthase
condensation 1 CH3 C C C S
Condensación
CO2 DH
H
HS
O O
CH3 C CH2 C S
b a
HS MAT
NADPH
KS ! H
!
reduction 4
Reducción
KS MAT DH ER KR ACP TE
NADPH ! H ! NADP!
Reducción
reduction 2 O
NADP! (b) CH Dome
3 CH2 CH2 C S
H O DH
Saturated acyl group, ER
CH3 C CH2 C S HS
lengthened by two carbons
OH MAT
HS
KS chain:
FIGURE 21–2 Addition of two carbons to a growing fatty acyl
Nótese el sequence.
four-step carácterEach
inverso a los
malonyl grouppasos de la(or longer acyl
and acetyl
dehydration Whe
3 group is activated𝛃-oxidación!
by a thioester that links it to fatty acid synthase,
H2O
multienzyme system described later in the text. 1 Condensation of a
SECUENCIA DE 4 PASOS PARA LA ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
group of aentrada
Ser residue inde
HS CH2HS
losPhosphopantetheine
ACP. grupos malonilo
MAT activados
contains the B vita- Malonyl groups MAT
min pantothenic acid, also found in the coenzyme A molecule. Its —SH are esterified to SH
durante la síntesis de ácidos grasos the SH group.
O O
group is the site of entry of malonyl groups during fatty acid synthesis.
6 Recharging of
CH2 C 6 Recharging of
! ACP with another
O S-CoASÍNTASA Y EL DOMINIO ACP
LA ÁCIDO GRASO malonyl group (MAT
CoA-SH
¿COMO SE UNEN LOS DOS GRUPOS ACILO?
ACTIVACIÓN DE LOS PRECURSORES PARA ELONGAMIENTO
ER
Malonyl-CoA KR
O DH Fatty acid synthase
O complex charged
C CH2 C S with an acetyl and
!
ACP a malonyl group
O
CH3 C S
KS
O MAT
PASOS:
1 Condensation
1) El grupo acetil (amarillo) es(KS)
transferido aCO
laACP en la reacción
2
catalizada por malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT) y luego
llevado a la 𝛃-cetoacil-ACP sintasa (KS);
2) El malonil (rojo y verde) es transferido a la ACP por Ola misma MAT;
ER
3) El complejo ácido graso sintasa queda cargado
KR con
S unC grupo
CH2 acetil
C CHy
3
un grupo malonil!
DH O
4) Luego siguen los 4 pasos para elongamiento!!!
ACP
94
95
96
97
(d)
oxaloacetate
En hepatocitos to form citrat
y adipocitos,
COO" NADP! NADPH ! H! COO"
reaction
el NADPH se by citrate
catalyzed
citosólico
CHOH C O Citrate
genera then passespor
principalmente through
la
! CO2
CH2 malic enzyme CH3 rutacitrate transporter.
de las pentosas fosfatoIn the
COO" y encitrate lyase regenerates
menor cantidad por la a
in an ATP-dependent reac
Malate Pyruvate enzíma málica
return to the mitochondrial
(a)
no oxaloacetate transporter
Esta ultima cataliza la
dehydrogenase reduces th
produccion del piruvato que
which can return to the m
NADP! NADP! ingresa a la mitocondria
malate–!-ketoglutarate tra
citrate. In the matrix, malat
NADPH NADPH Función del NADPH:
tate to complete the shutt
Glucose Ribulose incrementar el poder
malate produced in the cyto
6-phosphate pentose phosphate pathway 5-phosphate reductor
solic celular
NADPH necesario
through the ac
(b) para21–9a).
favorecer la síntesis prod
The pyruvate
FIGURE 21–9 Production of NADPH. Two routes to NADPH, catalyzed reductiva de ácidosbygrasos!
mitochondria the pyruvat
by (a) malic enzyme and (b) the pentose phosphate pathway. and converted back into ox
boxylase in the matrix. The r
consumption of two ATP (by
103
104
¿Donde se sintetizan (o elongan) ácidos grasos saturados de cadenas más
largas?
107
Ácido linoléico (o linoleato)
9
Ácido linolénico (o linolenato)
9
12
6
9
𝜔
𝜔
9
3
Isomería de los dobles enlances: cis 6
12
Obtenido de la semilla de la linaza, es
un ácido graso esencial de la familia de 15
los ácidos grasos omega-6
No sintetizado, pero a partir de este se Isomería de los dobles enlaces: cis
sintetiza el ácido araquidónico, precursor Obtenido de la semilla de la chía,
de prostaglandinas y derivados es un ácido graso esencial de la
familia de los ácidos grasos
omega-3 (isómero alfa)
Rutas de síntesis para
ácidos grasos
Síntesis de ácidos grasos y
función de los peroxisomas
Glucólisis
Para la
síntesis de
TAG, a +
partir del
ácido Lipina
fosfatídico
existe un
paso
adicional
118
Para la síntesis de
TAG, a partir del ácido
fosfatídico existe un
paso adicional
119
Hidrólisis del ácido fosfatídico
por la fosfatasa de ácido
fosfatídico (lipina) Ácido fosfatídico
Fosfatasa de ácido
fosfatídico (lipina) Unión de grupos cabeza
(serina, colina,
etanolamina, etc.)
1,2-diacilglicerol
Grupo
Acil transferasa cabeza
Glicerofosfolípido
Triacilglicerol
Regulación de la síntesis de triglicéridos por acción de la insulina
Estructura de los Fosfolipidos
• Cabeza polar (fosfato + alcohol)
• Cola hidrófoba (ácidos grasos)
• Esqueleto Básico: Glicerol ó Esfingosina
Amino alcohol
Ácido graso
• Fosfatidilinositol
• Fosfatidilglicerol OH-CH2-CH—CH2OH
OH
• Cardiolipina
123 fosfatidilglicerol
SÍNTESIS DE LÍPIDOS DE
MEMBRANA
(FOSFOGLICÉRIDOS)
CDP – Citidina difosfato
Nucleótido que suple el grupo
fosfato para el enlace
fosfodiéster responsable de la
formación del
glicerofosfolípido
Estrategia 1:
Síntesis de cardiolipina,
fosfatidilinositol
Estrategia 2:
Síntesis de fosfatidilcolina,
125
fosfatidilserina
¿De donde viene el CDP?
El CTP (citidina trifosfato) se convierte en CDP
eliminando pirofosfato (PPi), así permitiendo la
formación del enlace fosfodiéster en
glicerofosfolípidos
Citosina
126
SINTESIS DE CARDIOLIPINA Y FOSFATIDILINOSITOL ¿Cómo sucede?
(fosfolípidos acídicos) Ruta en eucariotas
similar a la síntesis
de fosfolípidos en
bacterias
1) Activación por
CTP del ácido
fosfatídico
2) Síntesis de
3- CDP-diacilglicerol
Fosfatidato G
P ato
f
fosfatidilglicerol
fos tasa
sin Glicerol 3-
fosfato
CMP
H2 O Pi
PG 3-
Fosfatidilglicerol 3- fosfato
fosfato fosfatasa Fosfatidilglicerol
127
128
SINTESIS DE
CARDIOLIPINA Y
FOSFATIDILINOSITOL
(Rutas finales)
129
SÍNTESIS DE
FOSFATIDILCOLINA
Ruta mayoritaria en
los tejidos
1) Formación de CDP-
colina
2) Incorporación de
colina a través de la
CDP-colina en mamíferos
Ruta particular en el
hígado
S-adenosilhomocisteína
S-adenosilmetionina
Fosfatidilcolina
SÍNTESIS DE FOSFATIDILSERINA
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
SÍNTESIS DE ESFINGOLÍPIDOS
133
La ceramida es el bloque de
construcción para otros
esfingolípidos
La esterificación con la
fosfatidilcolina produce
esfingomielina
La incorporación de unidades
monosacáridas (como glucosa)
permite formar cerebrósidos,
esto a través de la UDP-glc
134
Los gangliósidos se sintetizan por la adición gradual de nucleótidos, conteniendo residuos
activados de monosacaridos, a la ceramida
Globósido
O
EICOSANOIDES
O O
11 14
8
O !
12
NSAIDs
Tromboxanos:
HO Contienen un anillo de seis
OH O!
carbonos originado del ácido 8
Prostaglandin E1 (PGE1)
araquidónico. Producidos por las O
O
plaquetas (o trombocitos) O 12
EICOSANOIDES O
8 5 1
O!
O Arachidonate
11 14 O
Leucotrienos:
O ! Contienen tres enlaces
dobles conjugados. Son poderosas señales O!
NSAIDs O
biológicas. Se encontraron primeramente
en los leucocitos8 O!
Leukotriene A4
Funciones: Oinducen la contracción O del
12
músculo lisoO despejando las vías aéreas
del pulmón. OH
Thromboxane A2
La sobreproducción de leucotrienos causa
onic acid and some eicosanoid deriva-
ataques de asma y es responsable de la
(arachidonate at pH 7) is the precursor
fuerte contracción producida durante el
staglandins, thromboxanes, and leukotri-
d C-12choque anafiláctico
of arachidonate are joined to form como reacción
d ring.alérgica a picaduras
In thromboxane A2, the C-8de and abeja, penicilina
tom isuadded
otrostoagentes.
form the six-membered
ies of three conjugated double bonds.
Inhibidores
rugs (NSAIDs) such de síntesis
as aspirin de
and ibu- leucotrienos son
drogas and
prostaglandins antiasma
thromboxanes from
ers. Both ceramide and sphin-
d ceramide orthe
itsregulation
derivatives ofare
cellinvolved
division,
contains in and sosubtypes,
differentiation,
numerous forth. Prostaglandins
migration,
named PGE Some have an array
stimulate of functions.
contraction of the smoot
re potent regulators of protein 1, PGE2, PGF1,
rion
its of cell division,
derivatives and differentiation,
involved in cellmigration,
areprogrammed death
and so(also Some
forth.called stimulatehave
apoptosis;
Prostaglandins contraction
see an array ofofthe
uterus smooth
during
functions. muscle of the
menstruation and labor
mmed
sion, cell death
Chapter
differentiation, (also called apoptosis;
12).
migration, Somesee stimulateuterus duringofmenstruation
contraction blood
the smooth and
flow labor.
muscle to the Others
ofspecific affect
organs, the wake-s
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES
). (also called apoptosis; see
ath uterus duringblood flow to specific
menstruation
the responsiveness
organs,
and labor. the wake-sleep
the Others affect ofcycle,
responsiveness and
certain tissues to
blood flow to specific organs, the of certain tissues
cycle, to
as epinephrine
wake-sleep and hormones
and suchProstaglan
glucagon.
Eicosanoids Carry Messages to Nearby
the responsiveness
Cells
as epinephrine
of certain and glucagon.
tissues group
to Prostaglandins
elevatesuch
hormones in a third (produ
body temperature
s Carry Messages toEicosanoids
Nearby Cellsare as paracrine group
hormones,
epinephrine elevate body
substances
and glucagon. temperature in(producing
cause inflammation
Prostaglandins a third and fever) and
pain.
ages
osanoidsto Nearby Cellsthat
are paracrine hormones,
act only substances
ongroup
cells near thecause
elevate inflammation
pointtemperature
body and pain.Thefever)
of hormone (producing thromboxanes
and have a six-m
aracrineExisten
act only on cells dosnear
synthesis
hormones, rutas
the point
instead
substances de síntesis
ofofbeing
hormone
cause para inThe
transported
inflammation andthromboxanes
the blood
pain. to have a an
containing six-membered
ether. They ring are produce
nstead
ells near ofthe
being
act transported
point onofcells in thetissues
in other
hormone bloodThe toorgans.
or containing
These fatty
thromboxanes anhave
ether.
acid They
(alsoare
a six-membered produced
called ring by platelets
thrombocytes) and act in th
los
s intransported
eicosanoides:
other tissues
ng in or
theorgans.
derivatives have
blood These fatty
toa variety acid
of dramatic
containing effects
an(also called
ether. on thrombocytes)
They verte-
are producedbloodandby act
clots in the
and
plateletsthe formation
reduction of blood flo
ueshaveor aorgans.
varietybrate
These tissues.
of dramatic They
effectsare
fatty”cíclica”
acid on involved
verte-
(also calledinthrombocytes)
reproductive
blood clots and func-
theact
and inathe
clot.formation
reduction ofAsblood
shown ofbytoJohn
flow Vane,
the site of the nons
• La
are tion;
ruta
in on
the inflammation,
que produce
fever, and pain •
associated La ruta “lineal” que produce
yes.ofThey
dramatic involved
effects inverte-
reproductive func-
blood clots anda the
clot. As shownofby
reduction Johnflammatory
blood Vane,
flow drugs
the site
to the of (NSAIDs)—aspirin,
nonsteroidal antiin-
e inflammation,
involved eicosanoides
fever, and
in reproductive paincíclicos
func- associated
a clot. As shown flammatory
by John Vane, drugstheeicosanoides
(NSAIDs)—aspirin,
nonsteroidal antiin- lineales
ibuprofen, and
n, fever, and (prostaglandinas
pain associated y
flammatory drugs (NSAIDs)—aspirin, ibuprofen, and
(leucotrienos) O
tromboxanos) O
8 5 1
8 5 1 O!
O O
O 8 5 1 O! Arachidonate
O 8
11 14
Arachidonate
O14! O!
O 11
Arachidonate
O
O! NSAIDs O
12 11 14 O
O! NSAIDs O!
HO O
OH O!
NSAIDsProstaglandin E (PGE ) 8 O!
OH O Leukotriene A
1
8
1
O O!
aglandin E1 (PGE1)
O! O Leukotriene A4
8 O O 12
Leukotriene A4
O
O O 12 OH
O Thromboxane A2
O 12 OH
OH Thromboxane A2
FIGURE 10–18 Arachidonic acid and some eicosanoid deriva-
Thromboxane A2
E 10–18 Arachidonic acidtives.
and Arachidonic acid (arachidonate
some eicosanoid deriva- at pH 7) is the precursor
BIOSÍNTESIS DE Phospholipid containing
arachidonate
COO
Arachidonate,
En respuesta hormonal o algún estimulo, la 20:4( 5,8,11,14)
(a)
1LipidBiosynthesis.indd Page 846 03/10/12 11:29 AM user-F408 /Users
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES.
Aplicaciones
846 Lipid Biosynthesis Biomédicas
Phospholipid containing
arachidonate
Los mamíferos poseen dos isozimas de COX. O
Ser O C
La COX-1 yphospholipase
la COX-2 A Lysophospholipid
2
CH3
Ser OH Acetylated,
COO
COX-1 es responsable de la síntesis de
Arachidonate,
inactivated
COX COX
prostaglandinas que regulan la secreción
20:4( 5,8,11,14)
de mucina gástrica
cyclooxgenase 2O
COO O COO
2 O C OH
activity of COX aspirin, ibuprofen
COX-2 cataliza la síntesis de CH3
prostaglandinas
O que regulan la Aspirin Salicylate
COO (acetylsalicylate)
inflamación, el dolor y la fiebre PGG2
CH3
CH3 CH3
Inhibidores de la COX-2
O
OOH son los analgésicos CH O
y los antiinflamatorios
peroxidase no esteroidales CH2
activity
(NSAIDs por sus of COX siglas en inglés), los
(b)
fore brings the proteins together in signaling complexes which they were first isolated by Bengt Sa
at the surface of the plasma membrane (see Fig. 12–16). Sune Bergström. Two groups of prostag
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES.
Membrane sphingolipids also can serve as sources
of intracellular messengers. Both ceramide and sphin-
originally defined: PGE (ether-soluble) an
(Swedish for phosphate) buffer–soluble)
gomyelin (Fig. 10–13) are potent regulators of protein contains numerous subtypes, named PGE1
Aplicaciones Biomédicas
kinases, and ceramide or its derivatives are involved in and so forth. Prostaglandins have an array
Some stimulate contraction of the smooth
the regulation of cell division, differentiation, migration,
and programmed cell death (also called apoptosis; see uterus during menstruation and labor.
Chapter 12). blood flow to specific organs, the wake-sle
Síntesis de tromboxanos: Se produce a partir de la prostaglandina H2. of certain tissues to ho
the responsiveness
as epinephrine and glucagon. Prostagland
Eicosanoids de
La enzima encargada Carrycatalizar
Messages to Nearby
esta Cells es la tromboxano
síntesis sintasa,
group elevate presente(produci
body temperature en
los trombocitos que Eicosanoids are paracrine
convierte la PGH hormones, substances
a tromboxano cause
A2 inflammation
del cual and pain.
derivan los
2
that act only on cells near the point of hormone The thromboxanes have a six-me
tromboxanossynthesis instead of being transported in the blood to containing an ether. They are produced
act on cells in other tissues or organs. These fatty acid (also called thrombocytes) and act in the
Estos inducen derivatives
la contracción de los vasos sanguíneos y la
have a variety of dramatic effects on verte- agregación plaquetaria
blood clots and the reduction of blood flow
brate tissues. They are involved in reproductive func- a clot. As shown by John Vane, the nonste
Dosis bajas detion;aspirina, tomadasfever,
in the inflammation, regularmente, reducen flammatory
and pain associated la probabilidad de ataques ib
drugs (NSAIDs)—aspirin,
cardíacos, reduciendo la producción de tromboxanos
O
8 5 1
O!
O O Arachidonate
11 14
8
O!
12
NSAIDs O
HO OH
8
O!
Prostaglandin E1 (PGE1) Leukotriene A4
O
O
12
O
OH
Thromboxane A2
BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES