Ataxia de Friedreich

AF es una de las formas más frecuentes de ataxia hereditaria, prevalencia en Europa y EEUU 1-2
casos/100.000. Enfermadad monogénica autosómica recesiva. La alteración genética se localiza en
el cromosoma 9. La mutación del gen produce una reducción en la síntesis de Frataxina en las
mitocondrias, lo que altera el metabolismo enegético de la célula, favoreciendo la acumulación de
hierro => ^ ROS = Daño celular irreversible
Sospecha en atención primaria: En población menor de 20 años que comience con signos de
inestabilidad y falta de coordinación para caminar (marcha tambaleante, caídas e inestabilidad
postural) todo de forma progresiva. Inicio subagudo, progresivo, simétrico, cerebelosa y sensorial
que se propaga lentamente a los brazos y el tronco (ataxia apendicular y troncular) la disartria rara
vez es el síntoma inicial.
Dx Clínico El tono muscular suele estar disminuido o normal. Aparece una atrofia muscular distal
con reflejos rotulianos y aquileos abolidos. Signo de Romberg positivo, signo de Babinski bilateral
en el 90% de los casos y hay pérdida de la sensibilidad vibratoria y posicional. Atrofia óptica en
el 25% de los casos, nistagmo en el 20% sordera neurosensorial 10%. En algunos casos puede
aparecer algo de disfunción esfinteriana (Urgencia miccional y estreñimiento)
Manifestación cardiaca: 65 – 90% de Px presentan miocardiopatía con alteración
electrocardiográfica (Inversión de onda T) signos de hipertrófia ventricular izq con hipertrofía
concéntrica. Puede aparecer arritmia, fibrilación auricular en fases más avanzadas.
Manifestaciones esqueléticas: Cifoescoliosis en un 75% de los casos (^ morbilidad
cardiopulmonar). Pie cavo y/o equino varo.
Manifestaciones endocrinas: 20% de los Px DM II por insulinorresistencia debido a alteración de
céluldas B pancreáticas.
Pruebas complementarias: TC y RNM cerebral son normales o muestran atrofia cerebelosa leve.
La RNM medular frecuentemente revela signos de atrofia medular cervical. Estudios
Neurofisiológicos muestran una neuropatía axonal sensitiva con velocidad de conducción motriz
normal.
Dx genético: Mutación del gen que consiste en repetición del triplete GAA con utilidad para el Dx
de los portadores como para el prenatal. En alelos mutantes varia de 200 a 900 tripletes repetidos A
mayor número de tripletes se asocia a un inicio más precoz y peor pronóstico.
Control y seguimiento desde atención primaria: Incapacita la deambulación hasta aprox 15 años,
post silla de ruedas. No hay cura o TTO eficaz, Obejtivo Mantener al paciente con la mejor
calidad de vida durante el máximo tiempo posible. En cuanto a la farmacología antioxidantes
como coenzima Q10 y sus derivados (idebenona) junto con Vit. E pueden ser beneficiosos ya
que aminoran las anomalías de la cadena respiratoria mitocondrial en los músculos esqueléticos y
cardíaco, pero no se ha demostrado efecto a corto plazo en función neurológica. Baclofeno y
miorrelajantes pueden ser útiles para las contracturas musculares. EVITAR EL CONSUMO DE
QUELANTES DEL HIERRO PORQUE PUEDEN AGRAVAR EL DAÑO EN EL
MIOCARDIO, ASI COMO LA DIFENILHIDANTOÍNA Y EL ALCOHOL, POR SU
ACCIÓN TÓXICA EN EL CEREBELO.
Ayudas ortopédicas, reeducación funcional, cinesiterapia, en algunos casos esta indicada la Cx para
corregir el pie cavo y escoliosis graves >40° para mejorar la función respiratoria.
file:///C:/Users/Internet/Downloads/S0212656709001930.pdf

Estudio de caso

Px de 34 años que fue Dx con AF desde los 12 años => Esta en UCI y presenta insomnio y
conducta heteroagresiva. Fue ingresado por descompensación de patología diabética. Deceso por
Infección respiratoria aspirativa. Irritabilidad, descontrol de impulsos, negativismo, lenguaje
disártrico y deterioro físico / Apoyo psicológico y familiar

file:///C:/Users/Internet/Downloads/Dialnet-UnCasoDeAtaxiaDeFriedreich-3146112.pdf

Ataxia de Friedreich

Afectación del cerebelo y las vías sensitivas profundas (Ataxia cerebelosa y sensitiva). La
capacidad intelectual no se ve afectada. Es la ataxia cerebelosa más frecuente (1/50.000) en
Europa. Afectación sobre cordones medulares posteriores y de los nervios periféricos sensitivos
responsables de la supresión de los reflejos tendinosos y disminución de los reflejos tendinosos,
alteración de la sensibilidad profunda y táctil, problemas de quilibrio y dificultad para percibir
objetos en el espacio. Esterognosia.
Afectación del sist. piramidal. Cansancio y debilidad con espasticidad de los miembros inferiores
que puede derivar en calambres, dolor y contracturas. Puede derivar en una deficiencia motora. La
mayoría de los Px refueren cansancio mas o menos marcado. A menudo presentan anemia
hiposiderémica.
Portadores de la anomalía genética en homocigotos (ambas copias del gen). Frataxina proteína
clave en el ensamlaje de los complejos hierro-azufre. La AF afecta a los ganglios raquídeos, a la
columna de Clarke y al sistema piramidal, así como al núcleo dentado del cerebelo con
conservación de las células de Purkinje lo que explica que en RNM haya poca o ninguna atrofia
cerebelosa.
En el caso de portadores confirmados se debe realizar asesoramiento genético para prevenir la
recurrencia en futuros embarazos. Toda consulta genética prenatal o predictiva debe hacerse
con acompañamiento y seguimiento de psicología.
Manos torpes, gestos lentos e imprecisos. La disfagia puede conducir a falsas rutas alimentarias y
riesgo de infección pulmonar.
La miocardiopatía hipertrófica => generalmente en forma precoz durante la infancia y
adolescencia, viene acompañada de cansancio, palpitaciones, dolor torácico, disnea, edema en
MMII, lipotimias. El EKG muestra ondas T negativas en la región ínfero-lateral.
La debilidad del sistema respiratorio puede manifestarse tardíamente sobre todo al realizar
un esfuerzo. Se propone VNI durante la noche y en ciertas ocasiones durante el día.
https://www.orpha.net/data/patho/Han/Int/es/AtaxiaFriedreich_Es_es_HAN_ORPHA95.pdf
 Aspectos clínicos y moleculares de la ataxia de Friesdricch y otras ataxias recesivas y
esporádicas

Las ataxias son un grupo de padecimientos neurodegenerativos caracterizados por disfunción

cerebelosa que se subdividen en dos grandes grupos: Hereditarias y No hereditarias.
Hereditarias: patrón autosómico-dominante, autosómico-recesivo ligado al X y mitocondrial. Se
dificulta el Dx clínico.
AF más frecuente en población aucásica, infrecuente mexicana e inexistente en población japonesa.
Aspecto histórico: 1863 Nicholas Friefreich describió una atrofía degenerativa de los cordones
posteriores de la médula espinal – ataxia progresiva, debilidad muscular, escoliosis, pie cavo y
cardiopatía, Falla en reflejos tendionosos descrito por Erb 1875. 1970 se estableció el patrón de
herencia autosómico recesivo y se definieron sus características.
Confusión Dx con variante Roussy-Levy, Neuropatia de Charcot-Marie-Tooth o neurosífilis.
LOFA (Ataxia de Friedreich de Inicio Tardio)
FARR (Ataxia de Friedreich con Reflejos Tendinosos conservados)
Prevalencia de enfermedad
1/30 mil a 1/50 mil nacidos
vivos. En población normal la
repetición del triplete GAA es
entre 8 y 12 veces
La expresión de frataxina
varía dependiendo de la etapa
del desarrollo y del tejido que
se estudie. Es abundante en
tejido cardiaco y cordones
posteriores, en menor grado
en hígado, páncreas y músculo. Un estudio en embriones de ratones mostro niveles bajos de
frataxina en neuroepitelio y mayores niveles después del nacimiento.
Los Px con AF que tienen la expansión del trinucleotido GAA correponden a un 95% homocigoto,
sin embargo, existe un porcentaje del 5% de Px heterocigotos que poseen el alelo no expandido
tiene una mutación puntual (Proteina truncada, secuencia en sentido erroneo) estos Px presentan un
cuadro clínico típico de AF. Se asocian FARR sin disartria o con ataxia moderada de pregresión
lenta, pero no de inicio tardío.
Fisiopatología: La mutación clásica de AF en haploinsuficiencia. El trinucleótido expandido
disminuye la transcripción o la inhibe. Mientras mas grande sea el expandido mayor es la inhibición
sobre la transcripción y por lo tanto sobre la [] de proteína sintetizada. Frataxina involucrada en el
metabolismo del hierro => a bajas [] ^ la [] de hierro en la mitocondria alterando las funciones
respiratorias de la misma. Las altas [] de hierro en la mitocondria producen ROS que interactúan
con los lípidos, proteínas y genoma mitocondrial. Frataxina tambien tiene que ser en la cadena
transportadora de electrones. No se lleva acabo el remplazo de las células enfermas (Se acumulan)
Grafman et al propone que los Px con déficit cerebeloso poseen problemas que implican cálculo,
estrategia y lógica, por ejemplo esta deficiencia es evidente en la Torre de Hanoi => Transferir una
torre de 8 discos a cualquiera de las otras dos clavijas con la condición de usar el menor número de
movimientos posibles. Cerebelo en funciones motoras y sensitivas al igual que en funciones
mentales superiores. Escala Hamilton para depresión
Dx Diferencial en estadios subagudos donde los síntomas y signos no han florecido del todo y
el Px es niño Ataxia telangiectasia, Sx de Joubert, citopatía mitocondriales, adrenoleucodistrofia, si
empieza en la adolescencia puede hablarse de Charcot-Marie-Tooth o ataxia autosómica dominante
de inicio temprano o deficiencia de Vit E.

https://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2007/ane074g.pdf

Ataxia de Friedreich

Solo un 15% suele empezar con los síntomas posterior a los 25 años. Signo temprano, dificultad
para caminar y el equilibrio. Otro es la disartria.
Dx de la enfermedad: Examen clínico cuidadoso, examen físico integral, propiocepción, reflejos,
hallazgos de deterioro neurológico, pruebas genéticas (concluyente). Puede ayudar la EMG,
estudios de conducción nerviosa. Como exámenes complementarios para la severidad de la enf se
usa EKG o ECO, RNM, TC.
La persona tiene dos copias de cada gen, siendo una copia heredada de cada padre. Se deben
heredar ambas copias defectuosas, una persona como solo una copia anómala del gen se llama
portador. 1/90 estadounidenses es portador. Frataxina principalmente de céulas de N. periféricos,
médula espinal, cerebro, músculo cardiaco, conduce al estrés oxidativo. El Exceso de hierro
reacciona con el oxígeno y produce ROS. NINDS (National Institute of Neurological Disorders and
Stroke) NIH (National Institute of Healt) participan en la investigación biomédica sobre AF. Uso de
células madre derivadas.
https://catalog.ninds.nih.gov/sites/default/files/publications/la-ataxia-de-friedreich.pdf

Px femenino que inició sus síntomas a los 32 años. Empezó con disartria, seguimiento ocular lento,
arreflexia patelar y ataxia apendicular y axial. Escala FARS
https://www.medicinabuenosaires.com/demo/revistas/vol73-13/5/457-460-
MED5922_seriedecasos.pdf

ADN pegajoso por la tripleta en exceso

Fisiopatología y terapia de las enfermedades neurodegenerativas: Ataxia de Friedreich

Estudio de dianas terapéuticas y biomarcadores para ensayo de estrategias terapéuticas con énfasis
en la sustitución de los déficits funcionales de frataxina.
Terapia génica con introducción de copias correctas del gen para Frataxina mediante vectores
herpesvirales (Adenovirus) portadores del cADN o del “locus” genómico completo de la frataxina.
Se busca optimizar las vías de aplicación y distribución de los vectores virales y no-virales en el
sistema espinocerebelar.
https://www.cbm.uam.es/es/investigacion/programas/procesos-fisiologicos-y-patologicos/
neuropatologia-molecular/fisiopatologia-y-terapia-de-las-enfermedades-neurodegenerativas-ataxia-
de-friedreich
 Fisiopatología de la ataxia de Friefreich: Transporte y degeneración axonal

AF es una enfermedad autosómica recesiva del sistema nervioso central y periférico que afecta a
niños y adultos jóvenes. Esta neuropatía sensitiva está caracterizada por una degeneración primarai
de las neuronas sensitivas largas del ganglio dorsal.
Sistema nervioso somático (Voluntario) Raiz ventral motora y raíz dorsal sensitiva. La raíz dorsal
contiene fibras aferentes que transmiten diferentes tipos de información. Los somas de las fibras
aferentes reciden en los ganglios de la raíz dorsal (Ganglio espinal)

Subpoblaciones neuronales sensitivas (Nocioceptivas, mecanoreceptivas y propioceptivas). Las

propiocepticas transducen señals asociadas con el posicionamiento del cuerpo y de la tensión y
longitud muscular. Morfológicamente, son las neuronas más grandes del Glanglio de la reaiz dorsal.
Se poryectan a la periferia inervando husos musculares y OTG. Tienen que ver con Neurotrofina
NT3, BDNF, y NGF. Las neuronas propioceptivas se proyectas a capas ventrales de la médula
espinal donde proveen una entrada excitatoria a las motoneuronas e interneuronas implicadas en la
colomoción
A nivel electrofisiológico las células gliales satélite exhiben un potencial de membrana de reposo
altamente negativo y expresan canales de Ca+ y de K+ dependientes de voltaje sugiriendo un papel
en las propiedades electrofisiológicas de las neuronas senstivas.
Mielina esta constituida en un 70% de lípidos rícos en colesterol y 30% de otras proteínas. En Los
nódos de ranvier se congregan canales de Na+ y bobmas Na+//K+ que favorecen una apropiada
conducción del impulso nervioso.
La mitocondria genera ATP que es requerido por varías proteínas del citoesqueléto y
contribuye a la regulación del calcio subcelular y la homeostasis redox de la neurona. LAS
ROS Y EL CALCIO SON MOLÉCULAS GUÍA PARA DEFINOR O NO UN
CRECIMIENTO AXONAL
El estrés
oxidativo
termina por
afectar la
viabilidad de las
neuronas.
Se produce un ^
en la entrada de
Ca en el
axoplasma esto
produce una
liberación
másiva de los

almacenamientos internos, con activación de las capaínas, las cuales inicial una degradación
proteolítica de las proteínas del citoesqueleto axonal y posterior desruyen el axón.
AF marcha alterada, dismetría, disartria, disfagia, pérdida severa de la sensibilidad propioceptiva y
superficial, debilidad y atrófia de las extremiadades. Pérdida del tono muscular, espasticidad ,
reflejos deprimidos, pérdida visual, déficit auditivo. Velocidades de conducción motora dentro de
los valores normales. El 85% de los Px mueren por Miocardiopatía hipertrófica. 255 DBII. Silla de
ruedas entre los 15- 20 años
EN SNC la columna de Clarke esta atrofiada (allí residen un grupo de neuronas que intervienen en
la coordinación y regulación de la actividad motora) Sin embargo, las neuronas motoras del hasta
anterior estan intáctas. En el bulbo raquiedo, los nucleos gracilis y cuneatus donde terminan las
columnas dorsales de la médula espinal, estan atrofiados, iniciando una degeneración trans-
sinápticas. Tracto corticoespinal estan severamente afectados en las porciones distales, sugiriendo
un patrón degenerativo de tipo dying back. Cerebelo => información propioceptiva y mov finos, el
núcleo dentado esta ceveramente afetctado, con pérdida de células de Purkinje y células piramidales
en la corteza cerebral.
La frataxina esta en la matríz mitocndrial donde se asocia con la membrana interna mitocondrial. El
RNAm de frataxina está expresado predominantemente en tejidos con una alta tasa metabólica
como por ejemplo el corazón, hígado, músculo esquelético y páncres. Niveles de expresión de
frataxina es alta en el SNC, ganglios de la raíz dorsal seguido de médula espinal, tanto en el cerebro
como en el cerebelo se detectan menores niveles de expresión.
La frataxina participa en la biosíntesis de los centros de hierro-azufre (se requieren para varios
procesos biológicos como la fosforilación oxidativa), en el metabolismo del hierro y en la
protección contra el estrés oxidativo. Su déficit incremeneta el estrés oxidativo de forma
considerable, lo que destruye las estructuras celulares y moléculas como lípidos, proteínas, material
genético ARN-ADN incluyendo el ADN mitocondrial. Estos Px son suceptibles a delecciones y
mutacion en ADN mitocondrial, lo que aumenta el estrés oxidativo debido a que varias enzimas de
la cadena respiratoria están codificadas por este material genético alterado.
Alteración de la cadena transportadora de elctrones complejo I-II-III
El estrés oxidativo alteral el citoesquelético de la neurona (Las proteínas del citoesqeléto son muy
sensibles a la oxidación). Adicionalmente la frataxina es importante para la morfología de la
mitocondria, ante este déficit y estrés, se altera la morfología y se ve mas hinchada y
desorganizada… Funcionamiento aberrante, con ^ en la [] de Ca+
file:///C:/Users/Internet/Downloads/MU%C3%91OZ%20-%20Fisiopatolog%C3%ADa%20de
%20la%20ataxia%20de%20Friedreich_%20Transporte%20y%20degeneraci%C3%B3n
%20axonal..pdf
BDNF protege ante la deficiencia de frataxina
https://dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=41891
Escala internacional cooperativa de clasificación de la ataxia (ICARS) Mostró mejoría con uso
farmacológico de Idebenona 10mg/kg/día
Síntomas de marcha son los primeros y más típicos.
ICARS 320-324 / Demasiado larga
SARA es mejor (aparentemente)
https://ebuah.uah.es/dspace/bitstream/handle/10017/29217/ataxia%20gonzalez_RIECS_2016_v.
%202%2c_n.%201.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Fe2+ + H 2 O 2 → Fe3+ + OH - + OH v
A => Entra Hierro y la frataxina ayuda a mantener los
niveles de hierro bajos dentro de la mitocondria y a
consecuencia tambien se reducen la cantidad de
radicales libres. La frataxina puede estar limitando
indirectamente la entra de hierro en la mitocondria al
reducir el intermedio mitocondrial por acción de la
actividad péptidas mitocondrial.
B => Se produce un aumento de inducción de hierro y absorción del mismo por déficit de frataccina
lo que causa que la mitocondria no absorba el hierro y se acumule generando cantidades excesivas
de ROS, daño y muerte celular.

Dismetría (Dificultad para alcanzar objetos) – Disdiacodocinecia

Oxoclonus minuto 20
Alteración de mov oculares más característico min 27 Mov ocular con intrusiones sacádicas =>
Hallazgo mas característico en AF