Combinación de opioides

Índice en Dolor Crónico.

COMBINACIÓN DE OPIOIDES EN
DOLOR CRÓNICO.
Salvador E*, Aliaga L**, Nebreda C**, Ojeda A**, Lorente M. A**, Franceschi C**, González I***
* Anestesia Hospital Hernán Henríquez, Temuco; Asistente Clínica Dolor Hospital Quirón Teknon
** Clínica Dolor Hospital Quirón Teknon.
*** Clínica del Dolor Sagrada Familia.

E l dolor es, probablemente, la señal de alarma que ha permitido a la especies –entre

ellas el hombre – sortear los peligros que hubiesen culminado con su extinción. Sin
embargo, éste se puede transformar en un enemigo. Se acepta que el dolor crónico, si
no se trata adecuadamente y con rapidez, puede convertirse en una enfermedad en sí
misma, a menudo intratable e irreversible. Esto es debido principalmente a la neuro-
plasticidad de las vías del dolor.
Puesto que el dolor es imprescindible para nuestra subsistencia, los mecanismos para
su procesamiento han evolucionado de tal manera que, combatirlo, es una lucha que
demanda la búsqueda constante de nuevas estrategias.
Con el fin de mejorar la eficacia analgésica y reducir los efectos adversos de los fármacos
que utilizamos, se han intentado diferentes esquemas. Entre ellos, el uso de opioides
es frecuente para aliviar el dolor de moderado a intenso. Ahora bien, en el tratamiento
del dolor crónico (DC) con opioides había una máxima que era NO pautar dos opioides
conjuntamente y mucho menos administrarlos por vías distintas; argumentándose que
aumentaba la posibilidad de efectos secundarios, sobre todo de depresión respiratoria.
Actualmente, pruebas clínicas en pacientes con cáncer apuntan a que la combinación de
dos opioides puede ser una alternativa útil(1,2). Mientras que, otros trabajos indican que no
todas las combinaciones entre opioides ni las de sus dosis evidencian claros beneficios(3,4).
Por lo tanto, debemos evaluar los beneficios de administrar dos o más fármacos, de la
familia de los opioides, en forma simultánea antes de considerar que la combinación
sea útil.

Introducción
A unque los opioides han sido un pilar fundamental en nuestra lucha contra el dolor,
su uso como monoterapia no siempre es suficiente para controlarlo y, cuando lo es,
las dosis elevadas se acompaña de efectos no deseados. Por ello, durante mucho tiempo
se han realizado combinaciones entre fármacos para controlar el dolor moderado y
severo(5). Huelga decir que las ventajas de combinar dos o más agentes deben superar
claramente las posibles desventajas de los agentes agregados.

Actualización en el tratamiento multidisciplinar del dolor 2015 35

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

Existe una amplia literatura médica acerca de añadir al opioide una segunda droga
(analgésica o no), con la finalidad de intentar conseguir una serie de objetivos:
• Mejorar la calidad analgésica
• Prolongar la duración del efecto analgésico
• Disminuir tolerancia e hiperalgesia
• Disminuir efectos adversos
• Combatir problemas de dependencia y/o potencial adicción
Desgraciadamente, en la actualidad no poseemos una combinación óptima para lograr
dichos objetivos.
El segundo medicamento que se añade, generalmente, pertenece a muchos y distintos
grupos farmacológicos como antiepilépticos, AINE, anestésicos locales, antidepresi-
vos selectivos y no selectivos, alfa 2 adrenérgicos, naloxona, naltrexona, bloquean-
tes de los canales de calcio, agonistas GABA-B, glía inhibidores, antagonistas de los
receptores NMDA, etc. En la práctica clínica, los pacientes que reciben opioides de
acción prolongada suelen combinarlo con otro opioide para la analgesia de rescate.(1,6)
Sin embargo, la utilidad de la administración conjunta de fármacos del mismo grupo
farmacológico es un argumento controvertido pero resulta eficaz en algunas enferme-
dades como la depresión y la epilepsia(2)
Aunque la asociación de dos opioides en DC ha sido muy poco estudiadas en ensayos
clínicos, la coadministración de los mismos con la intención de disminuir la toxicidad
sobre el sistema nervioso central y mantener un adecuado nivel de analgesia, parece
una alternativa viable. No todos los opioides son iguales, lo que plantea la hipótesis de
que existen fundamentos mecanísticos para el uso de combinaciones entre ellos.
Encontrar una metodología racional de utilización de los analgésicos opioides que per-
mita reducir los efectos adversos y los potenciales problemas de dependencia, tanto en
animales como en humanos, impulsan la búsqueda de nuevos métodos de administra-
ción analgésica de opioides. Esto se debe a la confirmación de la existencia de pobla-
ciones y subpoblaciones de receptores específicos, la documentación de las acciones de
sinergismo analgésico entre agonistas opioides coadministrados en dosis subanalgési-
cas en animales y a los esfuerzos realizados en la investigación clínica(7-11)
En el presente capítulo abordaremos el estado actual sobre la farmacología de sus
receptores , los efectos farmacológicos (beneficiosos y adversos) conseguidos con el
tratamiento combinado entre ellos con el fin de dilucidar por qué nos encontramos
con efectos aditivos en unos casos y no aditivos en otros (interacciones sinérgicas y/o
antagónicas). Destacaremos las pruebas de la naturaleza compleja de los receptores
opioides y sus interacciones en estudios preclínicos que puedan dar una idea de sus
acciones clínicas.

Opioides
L os opioides producen analgesia a través de su acción en el cerebro, tronco ence-
fálico, médula espinal y en los terminales periféricos de las neuronas aferentes
primarias.

36 Hot topics in multidisciplinary pain management 2015

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

Los dos principales opiáceos naturales son la morfina y la codeína que están presen-
tes en altos niveles en el opio. Tardamos 120 años para establecer la estructura de la
morfina después de su aislamiento inicial (Serturner, 1805 ) y otro 30 para su síntesis
total (Gates y Tschudi, 1956 ). Se hicieron análogos de morfina y codeína antes de que
se determinara su estructura, la heroína fue uno de los primeros (diacetilmorfina o
diamorfina)(12).
La morfina pertenece a la clase de los opiáceos 4,5 α epoximorfinanos. Se han esta-
blecido con claridad las relaciones entre la estructura y la actividad de la morfina.
Sabemos, por ejemplo, que sus isómeros naturales (-) son los activos; que el grupo libre
3-hiroxilo es esencial para su actividad y que el bloqueo de esta posición reduce drásti-
camente la afinidad por los receptores mu(12). Por ello, se considera que la actividad de
la codeína se debe a su desmetilación a morfina, lo que explica en parte las diferencias
en sensibilidad de los pacientes dadas las variaciones en la actividad enzimática de
CYP2D6. De ahí que los metabolizadores ultrarrápidos puedan desencadenar depre-
sión respiratoria o sobredosis(13-15)
Los cambios en la posición 6 han demostrado ser muy útiles, como la morfina-6 -β
glucurónido (M6G). El M6G es un metabolito de la morfina que ha demostrado su ac-
tividad en los seres humanos(16) pero su extraordinaria potencia no fue apreciada hasta
más de una década después. Ahora, se reconoce que M6G contribuye a la actividad
analgésica global de la morfina(17). De hecho, los niveles sanguíneos de M6G se pueden
acumular y superar los de la morfina en presencia de insuficiencia renal.
Con otra variación en la posición 6, se obtuvo un segundo derivado de la morfina, la
morfina-6-sulfato que mejora notablemente su potencia (18).
Se han desarrollado gran cantidad de fármacos opioides μ selectivos; de hecho, el
opioide μ prototipo, la morfina, se ha usado durante siglos. La morfina, la heroína,
el fentanilo, la metadona y el 6β- glucorónido de morfina (M6G) se encuentran entre
los opioides μ más comunes. Aunque en principio se creyó que estábamos frente a un
grupo de compuestos homogéneos en relación a su farmacología, estas drogas presen-
tan ligeras diferencias clínicas en sus efectos farmacológicos en pacientes, que no se
aprecian fácilmente en modelos de animales.

Receptores opioides
T odos los péptidos opioides endógenos, que incluyen β-endorfinas, encefalinas y
dinorfinas se unen a receptores siete transmembranas acoplados a las proteínas G
(GPCR), que tradicionalmente se dividen en 3 clases: receptores μ , δ y κ
El concepto de los receptores opioides tiene una larga historia(19,20). La teoría de sus
múltiples receptores se sugirió por primera vez hace casi 50 años(21), abriendo la posibi-
lidad de nuevas clases de fármacos, pero los agentes similares a la morfina han seguido
siendo los pilares en el tratamiento médico del dolor.
Todos estos receptores se acoplan al inhibidor de proteína G y la activación de ellos in-
hibe la guanilato ciclasa y la generación intracelular de AMPc. Sin embargo, se cree que
el mecanismo más importante por el cual los opioides endógenos y exógenos producen
analgesia, es el acoplamiento de los receptores opioides a los canales iónicos K+ y Ca2+.

Actualización en el tratamiento multidisciplinar del dolor 2015 37

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

Romero et al(2) indican que en estudios en roedores con diferentes sondeos de nocicep-
ción se ha observado un alivio sinérgico del dolor (efectos antinociceptores supra aditi-
vos) tras la administración simultánea de agonistas opioides con diferente selectividad
por sus receptores μ , δ y κ de la zona medular(22) o de las zonas medular y supramedu-
lar combinadas(23-24) o por vía medular y sistémica(25). Por consiguiente, la sinergia es
habitual en la farmacología opioide(2).

Receptores opioides Mu
D urante los últimos 35 años nuestra comprensión sobre los receptores μ se ha ido
modificando. La era moderna de la investigación opioide vino con la demostra-
ción de los receptores opioides en 1973(26-28) y el uso de ensayos de unión basados en
​​
estereoselectividad(29). Tiempo después la revolución de la biología molecular reveló la
gran complejidad de los agentes similares a la morfina y sus receptores que no fueron
apreciadas al principio.
Sería difícil entender las diferencias entre los efectos farmacológicos entre los fárma-
cos opioides μ si pensáramos en un receptor μ único. En 1993, el receptor fue clonado
(MOR1) y se estableció que es un receptor G acoplado a una proteína (12). Sin embargo,
sólo un gen se ha asociado con MOR-1. Los genes están compuestos de exones, las
secuencias reales que se incluyen en el ARNm que se traduce en las proteína relevan-
tes, e intrones que comprenden regiones del gen que se empalman al cabo y se pierden
durante la generación de ARNm.
La mayoría de los genes tienen múltiples exones que son articulados juntos para crear
el ARNm que se convierte en la proteína. Este empalme determina la capacidad de
un solo gen para generar una amplia gama de proteínas relacionadas. Algunos genes
contienen un número extremadamente grande de exones, lo que permite gran cantidad
de empalmes(30).
Los receptores opioides μ participan en una multiplicidad de acciones complejas, entre
las que se incluyen la analgesia, la depresión respiratoria, la inhibición del tránsito gas-
trointestinal, la tolerancia a los opioides y la dependencia de ellos, efectos endócrinos
(incluidos la regulación de la prolactina, la hormona del crecimiento, la testosterona
y otras hormonas) y efectos inmunológicos. Además, múltiples receptores opioides μ
son ahora reconocidos y, por lo tanto, no es sorprendente que los diferentes opioides
produzcan diferentes efectos farmacológicos.
La variabilidad de las respuestas a los opioides está bien ilustrada en las comparaciones
de diferentes cepas genéticamente definidas de ratones. La morfina es un analgésico
potente en el ratón CD-1, pero no en el ratón CXBK. Cuando esto se examinó experi-
mentalmente, la morfina era activa en los ratones CD-1, pero no en los ratones CXBK
mientras M6G, la heroína y 6-acetil morfina mostraron acciones analgésicas similares
en ambas cepas. Esta disociación de la sensibilidad analgésica de los diferentes opioi-
des μ en el ratón CXBK implica fuertemente la presencia de más de un mecanismo de
acción μ opioide(31).
Cuatro exones se identificaron originalmente a partir del clon original del gen MOR-
1(30,32). La codificación de estos exones da 12 aminoácidos en el extremo terminal C
intracelular del receptor del opioide μ. Hay un gran número de variantes de corte y

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Índice en Dolor Crónico.

empalme en la que estos 12 aminoácidos se sustituyen con diferentes secuencias de

aminoácidos. Dado que el receptor del opioide μ no se modifica, esto explica por qué
las variantes muestran la misma selectividad para los medicamentos opioides μ, debi-
do a que los sitios de unión dentro del receptor son idénticos para todas las variantes.
Trabajos posteriores determinaron que existe una más compleja gama de variantes de
empalme para MOR-1(33-37).
Así pues, la presencia de múltiples receptores μ ofrece la oportunidad de entender
por qué las acciones de los opioides pueden variar entre los diferentes pacientes. De
igual manera, conocer que todas las variantes de corte y empalme de los receptores
μ humanos de longitud completa tienen sitios de unión idénticos explica porque la
morfina se une a todos ellos; y que, la capacidad de otros opioides de activar cada uno
de los subtipos, puede no ser la misma. Por lo tanto, los perfiles generales de diversos
opioides μ pueden ser diferentes, lo que resulta en diferencias sutiles en sus acciones
farmacológicas(38).

Farmacología de los receptores opioides μ

L a administración crónica de opioides como la morfina conducen a una disminución
progresiva de su actividad - tolerancia. Los sujetos tolerantes a la morfina también
muestran tolerancia a otros opioides μ, pero esta tolerancia cruzada no siempre es
completa. Un ejemplo excelente es la conversión de un paciente que es tolerante a la
morfina a metadona. Las conversiones equianalgésicas se han establecido entre estos
dos fármacos en pacientes no tratados con alguno de estos opioides. Sin embargo, estas
potencias relativas cambian en pacientes tolerantes. De hecho, cuando se trata de un
paciente tolerante a la morfina, la dosis calculada de la metadona debe reducirse en
50% o más para evitar la sobredosificación(38).
Todos los opioides μ mostrarán tolerancia cruzada entre sí, pero no siempre en el mis-
mo grado. Se han desarrollado modelos animales que ilustran estas diferencias(39)
Los animales tolerantes a la morfina no mostraron tolerancia a la M6G, la heroína y
6-acetil morfina. Del mismo modo, hay tolerancia cruzada incompleta entre la morfina
y la metadona(40). Estos estudios en animales han sido diseñados específicamente para
detectar diferencias sutiles entre las drogas y no deben interpretarse como la ausencia
de tolerancia cruzada. La experiencia clínica demuestra claramente que existe toleran-
cia cruzada. Más bien, los modelos animales muestran que los niveles relativos de to-
lerancia de los fármacos pueden diferir - tolerancia cruzada incompleta. La tolerancia
cruzada incompleta proporciona un mecanismo para ayudar a explicar la rotación de
opioides en que el segundo medicamento puede ser utilizado en dosis mucho más bajas
para lograr el control del dolor, lo que minimiza los efectos secundarios(38).
Las combinaciones de fármacos a menudo producen efectos farmacológicos mayores
que la suma de los dos, a ello se lo denomina sinergia. Esto se ha demostrado con la
co-administración de opioides y no opioides(41,42). La analgesia sinérgica también se ha
demostrado clínicamente con combinaciones de opioides, junto con una reducción en
los eventos adversos(43,44).

Actualización en el tratamiento multidisciplinar del dolor 2015 39

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

Eficacia y seguridad de la terapia dual con opioides.

S e han realizado una serie de experimentos para dilucidar las interacciones sinérgi-
cas de opioides co-administrados(45). Algunos de estos trabajos han sido citados en
la tabla 1. Así, por ejemplo, se evaluó la analgesia en ratones tras la administración de
L-metadona o morfina sola y luego combinado con L-metadona, morfina, M6G, codeí-
na, oxicodona, oximorfona, fentanyl, alfentanilo, meperidina y heroína.
Las dosis de metadona o el fármaco indicado se eligió para producir niveles similares
de analgesia a cuando de utilizaban cada uno de ellos por separado(45). La metadona
combinada con oxicodona, oximorfona, fentanyl, alfentanilo, y meperidina demostró
efectos analgésicos que eran aditivos. Sin embargo, la metadona combinada con morfi-
na, M6G, la codeína y la heroína reveló un marcado incremento en el efecto analgésico
que era mucho más que aditivo, es decir, sinérgico(38).

Tabla 1. Publicaciones sobre terapia dual con opioides

AUTOR TITULO RESUMEN CONCLUSIONES

Niv D et al (56) Antinociceptive Effect Se evaluó el efecto La uso de morfina espinal

Induced by the Combined antinociceptivo de la combinada a la adminis-
Administration of Spinal administración combinada tración sistémica de un
Morphine and Systemic de morfina espinal y la opioide con actividad
Buprenorphine administración sistémica agonista en dosis peque-
de buprenorfina en ratas. ñas o moderadas produce
La buprenorfina se inyectó un efecto antinociceptivo
por vía intraperitoneal y la supraaditivo. La reducción
morfina se inyectó por vía de la dosis, de los opioides
intratecal a través de un sistémicos así como los
catéter implantado en el espinales, puede minimi-
espacio subaracnoideo. zar el riesgo de depresión
respiratoria. La incidencia
de efectos secundarios
no se controló en estos
experimentos

Nemirovsky A, et al (25) The antinociceptive effect Analizamos el modo de Podemos asumir que la
of the combination of interacción de la morfina morfina o la buprenor-
spinal morphine with espinal con morfina o fina inyectadas a nivel
systemic morphine or buprenorfina sistémica, sistémico ejercen su efecto
buprenorphine administrado en una antinociceptivo a nivel
amplia gama de dosis supraespinal. Posterior-
antinociceptivas mente, el efecto antinoci-
ceptivo de la combinación
de morfina IT y la morfina
o buprenorfina SC, debe
ser el resultado de una
activación simultánea de
antinocicepción espinal y
supraespinal

40 Hot topics in multidisciplinary pain management 2015

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Índice en Dolor Crónico.

AUTOR TITULO RESUMEN CONCLUSIONES

Grach M, et al (49)
Can coadministration of Se investiga la posibilidad Nuestros resultados
oxycodone and morphine de que la administración indican que a las dosis
produce analgesic synergy conjunta de la morfina y probadas de morfina y
in humans? An experimen- oxicodona puedan produ- oxicodona no producen
tal cold pain study cir un efecto sinérgico en efectos antinociceptivos
seres humanos expuestos sinérgicos en seres huma-
a un modelo experimental nos sanos expuestos a la
de la prueba del frío. prueba del frío.

Joppich R, et al (52) Analgesic efficacy and Este estudio evaluó la La combinación de

tolerability of intravenous eficacia y la tolerabilidad morfina y la oxicodona
morphine versus combined de la morfina IV frente IV proporciona alivio del
intravenous morphine and a una combinación de dolor en pacientes que
oxycodone in a 2-center, morfina y oxicodona IV en sienten dolor postopera-
randomized, double-blind, una relación 1: 1. torio moderado a severo.
pilot trial of patients with Sin embargo, el número de
moderate to severe pain pacientes no fue adecuado
after total hip replacement. para demostrar la signifi-
cación estadística de las
diferencias entre morfina
/ oxicodona IV y morfina
IV sola.
Richards P et al (53) Comparison of the efficacy El objetivo de este estudio La combinación morfina
and safety of dual-opioid fue comparar la eficacia / oxicodona ofrece una
treatment with morphine y la tolerabilidad de un alternativa atractiva al
plus oxycodone versus régimen de dosis flexible tratamiento con oxicodona
oxycodone/acetaminophen de la combinación de / acetaminofeno para el
for moderate to severe morfina / oxicodona frente manejo de dolor postope-
acute pain after total knee a oxicodona / acetaminofe- ratorio moderado a severo.
arthroplasty. no y bajas dosis de morfina
/ oxicodona fija

Romero A et al (2) Analysis of the opioid– El objetivo del presente La interacción entre los
opioid combinations ac- estudio fue caracterizar los opioides no sólo depende
cording to the nociceptive efectos antinociceptivos del tipo de estímulo noci-
stimulus in mice de tramadol, fentanilo y vo, sino también de las vías
la morfina, cuando dos antinociceptivas no opioi-
de ellos se combinaron des. Para una combinación
sistémicamente en una dada (en una proporción
proporción 1: 1 en ratones fija), el tipo de interacción
puede cambiar de acuerdo
con el nivel del efecto, un
hecho que puede ser rele-
vante cuando se trata de
introducir combinaciones
de fármacos en la práctica
clínica.

Actualización en el tratamiento multidisciplinar del dolor 2015 41

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

AUTOR TITULO RESUMEN CONCLUSIONES

Webster L et al (51)
A double-blind, placebo- Q8003 (MoxDuo), una for- La dosis 12/8 mg de
controlled study of dual- mulación de doble opioide Q8003, una fórmula de
opioid treatment with the oral con una relación fija liberación inmediata pro-
combination of morphine (3: 2) de la morfina y la vee la combinación óptima
plus oxycodone in patients oxicodona, se evaluó los de analgesia, eficacia y
with postoperative pain. efectos analgésicos y la tolerabilidad. Las dosis
seguridad en la gestión de 3/2 y 6/4 mg pueden ser
agudo dolor moderado a una alternativa efectiva de
severo. tratamiento

Richards P et al (54) A phase 3, randomized, Comparar la eficacia y Q8003 proporciona una

double-blind comparison tolerabilidad de la com- eficacia superior a sus
of analgesic efficacy and binación de dos opioides componentes individuales
tolerability of Q8003 vs (morfina / oxicodona) de dos veces la MED con
oxycodone or morphine for Q8003® 12 mg / 8 mg sólo un modesto aumento
moderate to severe posto- versus 12 mg de morfina en la incidencia de eventos
perative pain following o la oxicodona 8 mg solas adversos.
bunionectomy surgery en sujetos después de la
cirugía de juanetes.

Marinangeli F et al (58) Improved cancer pain El objetivo del estudio era Este protocolo analgésico
treatment using combined facilitar la escalada de do- de fentanilo TTS -tramadol
fentanyl-tts and tramadol. sis de opioides fuertes. En proporciona una alternati-
este estudio prospectivo se va útil para el tratamiento
ajustó la dosis de tramadol habitual de dolor de cáncer
al uso de fentanilo trans- con fentanilo TTS solo,
dérmico en el control del especialmente en el caso
dolor del cáncer de la progresión rápida de
la enfermedad y el dolor.

Friedman Z et al (3) A randomized double- En un estudio aleatorizado, No hubo diferencias

blind comparison of doble ciego, se comparó significativas entre los
a morphine-fentanyl una combinación de grupos en el tiempo hasta
combination vs. Morphine fentanilo y la morfina con el efecto, el uso de PCA,
alone for patient-controlled morfina sola para PCA, en las puntuaciones de dolor
analgesia following bowel 54 pacientes sometidos a o efectos secundarios.
surgery. cirugía intestinal. Además de la aparición de
náuseas, fue menor en el
grupo 1.

Observaciones similares se dieron con la morfina. La morfina combinada con la ma-

yoría de las otras drogas produjo efectos analgésicos aditivos. Sin embargo, cuando
la morfina se combinó con metadona, la combinación fue sinérgica(45). Curiosamente,
los efectos sinérgicos entre la metadona y morfina se limitaron al L-isómero, que es el
isómero activo en los receptores mu, en comparación con el D-isómero, que según los
estudios, tiene propiedades antagonistas de NMDA.
Para determinar si los efectos sinérgicos se limitaban únicamente a la analgesia o se
veían también en otros efectos farmacológicos de los opioides, se evaluaron los efectos
de la administración de la metadona y la morfina sola y combinada en el tránsito gas-
trointestinal(45). Los resultados demuestran la sinergia entre los dos con respecto a su

42 Hot topics in multidisciplinary pain management 2015

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

analgesia, pero no en sus acciones inhibidoras sobre el tránsito gastrointestinal. Estos

resultados sugieren que la co-administración de opioides puede resultar en una mayor
efecto sinérgico sobre la analgesia sin el consiguiente aumento en los efectos secunda-
rios.. Estos resultados también apoyan la justificación de la combinación de opioides
para el tratamiento del dolor con el fin de conseguir una mayor eficacia y tolerabilidad.
(38)
. Las diferencias en la sinergia entre las drogas indican la presencia de una compleja
farmacología y apoyan el concepto de que los opioides mu ejercen sus efectos analgé-
sicos por la actividad en diferentes sitios del receptor.
Mercadante y col reportaron que los efectos de la oxicodona y de la morfina son modulados
de manera diferente en modelos experimentales de dolor por cáncer de hueso(46). Ellos indi-
can que estos aspectos siguen siendo controvertidos puesto que sus observaciones podrían
ser influenciados por varios factores como la localización de los subtipos de receptores en
tejidos específicos, diferentes vías de administración de fármacos y de dosis(47-49).
De igual manera existen datos controvertidos en trabajos en los seres humanos para el
tratamiento del dolor tanto agudo como crónico(50). Un ejemplo es el uso de morfina
intravenosa dada como analgesia controlada por el paciente más oxicodona oral en com-
paración con el mismo tratamiento (morfina más solución salina) en pacientes sometidos
a discectomía lumbar. Las puntuaciones de dolor mejoraron significativamente y el con-
sumo de morfina se redujo en comparación con el placebo. Por otra parte, la incidencia de
náuseas y vómitos, y el tiempo hasta la primera evacuación intestinal mejoraron signifi-
cativamente con la combinación(43). Los pacientes con dolor postoperatorio después de la
cirugía de juanetes fueron adjudicados al azar para recibir placebo o dosis ascendentes de
combinación morfina / oxicodona durante un período de 48 h. Una mejora significativa
en la proporción de respondedores se observó con cada dosis de morfina / oxicodona en
comparación con el placebo. Las náuseas y el prurito fueron más frecuentes en el grupo
que recibió la combinación de diferentes dosis, mientras que se observaron cambios mí-
nimos o nulos en la frecuencia respiratoria y la saturación arterial(51).
La morfina intravenosa y la combinación con oxicodona fueron también evaluados en
pacientes sometidos a reemplazo total de cadera. Aunque no se observaron diferencias
significativas en la intensidad del dolor, los pacientes que recibieron la combinación
fueron capaces de lograr un mejor alivio del dolor utilizando menos analgesia contro-
lada por el paciente. La incidencia global de efectos adversos fue comparable entre
los grupos. La gravedad de las náuseas y los vómitos, sin embargo, fue menor con la
combinación de morfina / oxicodona, y la incidencia de desaturaciones de oxígeno fue
mayor en los pacientes que recibieron morfina sola(52) . Las dosis flexibles de combina-
ción morfina/ oxicodona eran superiores a las dosis bajas de morfina / oxicodona pero
comparable a la oxicodona / acetaminofeno en pacientes intervenidos de artroplastia.
Los eventos gastrointestinales en los pacientes que recibieron la combinación de opiá-
ceos eran menos de un tercio que en el grupo de control de oxicodona / acetaminofén,
pero la desaturación de oxígeno fue más frecuentes en el grupo flexible de morfina
/ oxicodona(53). La combinación dio como resultado ser más eficaz que los fármacos
individuales en la reducción de la intensidad del dolor después de bunionectomía en
comparación con sus componentes individuales, con un menor número de sujetos que
requirieron medicación de rescate, además informaron de un tiempo más largo para el
primer uso de medicación de rescate. Sin embargo, los efectos adversos y la desatura-
ción de oxígeno se produjeron a una tasa mayor con la combinación opioide/opioide(54).

Actualización en el tratamiento multidisciplinar del dolor 2015 43

 Combinación de opioides
Índice en Dolor Crónico.

Otro ejemplo es la combinación de morfina en la médula y de buprenorfina sistémica,

la cual podría ser de valor clínico, ya que estos opioides logran interactuar en dife-
rentes niveles, debido a sus diferencias en la actividad sobre el receptor. La adminis-
tración concomitante de morfina espinal y buprenorfina sistémica produce un efecto
antinociceptivo que es mayor de lo que podría haber sido predicho a partir de curvas
de dosis-respuesta individuales. Los efectos antagonistas se han reportado sólo cuando
se combinaron dosis altas, superiores a los rangos de dosis terapéuticas(55). El bloqueo
de κ-receptor por buprenorfina sistémica ha planteado la hipótesis de que juega un
papel importante en proporcionar analgesia súper aditiva al combinarse con la morfina
espinal(56). En estudios recientes se indicó que la buprenorfina podría interactuar con
los mecanismos de hiperalgesia que limitan la facilitación descendente mediada por
la expresión dinorfina en la médula gracias a sus propiedades antagonistas sobre los
receptores κ(57).
La combinación de un opioide fuerte con un opioide débil para tratar el dolor intenso
del cáncer ha permitido un aumento más gradual de la dosis analgésica de la que era
posible con fentanyl transdérmico solo. El tramadol, un opioide débil, que actúa a
través tanto monoaminérgica como de los mecanismos de opioides, se ha utilizado
para facilitar el ajuste de la dosis de fentanyl transdérmico en un estudio controlado
aleatorio de pacientes con cáncer avanzado con dolor. El control del dolor se logró con
un aumento mucho más lento de la dosis de fentanyl en comparación con pacientes que
recibían dosis crecientes convencionales de fentanyl(58).
La combinación de opioides como fentanyl transdérmico y la morfina oral ha sido re-
portado en un paciente de cáncer. La conversión de 300 g / h de fentanyl transdérmico
a 150 g / h y 360 mg de morfina oral proporcionó un control eficaz del dolor y la desa-
parición de los efectos adversos neuroexcitadores(59).

Conclusión
L a combinación opioide/opioide es un tema que se encuentra todavía gestando. En la
literatura revisada no encontramos datos que nos permitan predecir con exactitud
la combinación óptima en un paciente específico, la dosificación, la secuencia o las
proporciones equianalgésicas. De igual manera los datos sobre los efectos adversos,
productos de esta terapia , son limitados. Los intentos de trabajos clínicos serios, que
se han demostrado en algunos modelos de animales, pueden fallar al intentar repli-
carlos en los seres humanos debido al amplio número de factores implicados en el
procesamiento del dolor. En gran medida, la incertidumbre en torno a los mecanismos
y consecuencias de la regulación de los receptores opioides se debe a las limitaciones
de los diseños experimentales en muchos de los estudios que han investigado estos
eventos. Como bien indica Mercadante, debemos quedarnos con la idea de que los
fármacos opioides no son todos iguales y, aunque es posible utilizar estas diferencias
en un entorno clínico, aún se deben realizar ensayos clínicos en pacientes con dolor
agudo y crónico para determinar si las combinaciones de opioides proporcionan mayor
eficacia y tolerabilidad en comparación con cualquier opioide sólo.. Por el momento,
sólo se puede utilizar una recomendación débil para apoyar el tratamiento dual opioide/
opioide.

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