Las cel.

que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el ADN nuclear y las proteínas
del núcleo y el citoplasma.
La apoptosis es un mecanismo distinto a la necrosis, caracterizada por: pérdida de la integridad de
la membrana, digestión enzimática de las células, extravasación del contenido celular, y con
frecuencia, reacción del anfitrión.

Causas de la apoptosis:

Causas de la apoptosis:

La apoptosis se produce en el
desarrollo o en la edad adulta, sirve
para erradicar células no deseadas
envejecidas o perjudiciales.

En situaciones fisiológicas:

Destrucción de Involución de tejido

Perdida de células en
células durante la dependientes de hormonas
poblaciones con
embriogénesis: tras supresión hormonal:
proliferación celular

Eliminación de Muerte de células del

linfocitos anfitrión que ya a
autorreactivos servido a su
potencialmente nocivos propósito.
En condiciones patológicas:
 Afectación del ADN: La radiación, fármacos antitumorales citotóxicos y la hipoxia dañan
el ADN. La eliminación de células, puede ser una mejor alternativa que exponerse al riesgo
de mutación en el ADN dañado, con la consiguiente transformación maligna.
 Acumulación de proteínas mal plegadas: La acumulación excesiva de estas proteínas
originan ‘’ESTRÉS DEL Retículo endoplasmatico’’ que culmina con muerte celular. La
acumulación de esta proteína es posible que causen enf. Degenerativas en el s.n.c.
 Muerte celular en determinadas infecciones: Apoptosis inducida por el virus o por
respuesta inmunitaria del anfitrión. Una respuesta del anfitrión a los virus es la integrada
por LINFOCITOS T CITOXICOS específicos de las proteínas víricas que induce apoptosis de
las cel. infectadas para intentar eliminar los reservorios de infección. Este será el
responsable de la muerte celular en los tumores y del rechazo celular de los trasplantes.
 Atrofia patológica en órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos.
Páncreas, glándula parótida y riñón.

Las células que sufren apoptosis se

caracterizan por cambios morfológicos
como:
 Retracción celular: Cel. de menor
tamaño, citoplasma denso y orgánulos
relativamente normales.
 Condensación de la cromatina: es la
principal característica de la apoptosis.
El propio núcleo se divide en 2 o más
fragmentos.
 Formación de vesículas citoplasmáticas y
cuerpos apoptosicos.
 Fagocitosis de células apoptosicas o
cuerpos celulares, habitualmente a
cargo de macrófagos. Los cuerpos
apoptosicos son rápidamente ingeridos
por fagocitos y degradados por enzimas
lisosomicas de estos.
Se tiñen con hematoxilina y eosina.
A diferencia de la necrosis, la apoptosis no
produce inflamación, lo que hace más difícil
de detectar histológicamente.
 MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es consecuencia de la activación de una enzima llamada CASPASA. La presencia

de caspasas incididas es un indicador para que las células experimenten apoptosis.
Dos vías diferenciales convergen en la activación de la caspasa: MITOCONDRIAL y la
de los receptores de muerte. Estas vías desempeñan funciones diversas en la fisiología
y la enfermedad.
VIA INTRISECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS.
Es el principal mecanismo de apoptosis en todas las células de mamíferos. Las
mitocondrias son orgánulos muy importantes, ya que contienen proteínas como el
citocromo c, esencial para la vida. El propio citocromo c inicial el programa de suicidio
apoptosico cuando se liberan al citoplasma.
La liberación proapoptosicas es controlada por la familia BLC2, que debe su nombre
al gen BLC2 (Translocaciones cromosómicas)

ANTIAPOPTOSICAS: BCL2, BCLX y MCL1 Se

localizan en la membrana mitocondrial
externa, citosol y en la memb. RE. Evitan el
escape al citosol del citocromo c y otras
proteínas inductoras.
PROAPOPTOSICAS: BAX y BAK. Estas se
oligomerizan, favoreciendo su permeabilidad.
Existen más de 20
Se cree que estas forman un canal en la
integrantes en la familia
membrana mitocondrial externa, permitiendo
BCL, y se dividen en 3
el paso del citocromo c.
grupos:
SENSORAS: BAD, BIM, BID, Puma y Noxa. O
también llamadas proteínas solo BH3.
Funcionan como sensoras de estrés y daño
celular, actúan como ‘’árbitros’’ en la
apoptosis.

Cuando las células son privadas de las

señales de supervivencia, factores de
Una de las proteínas crecimiento o su ADN resultan dañados. O
liberadas al citoplasma cuando hay proteínas mal plegadas
es el citocromo c, inducen estrés en el RE, las proteínas solo
conocido por su función BH3 ‘’sienten’’ la afectación y se activan.
en la respiración
mitocondrial. Las proteínas solo BH3 también se unen a
la BCL2 y BCL-XL bloqueando su función.
 Otras proteínas mitocondriales: SMAC/
Una vez liberado al citosol, el citocromo c … diablo, penetra en el citoplasma donde
se unen y neutralizan a las proteínas
Se une a una proteína llamada APAF-1 citoplasmáticas que actúan como
(FACTOR 1 ACTIVADOR DE LA APOPTOSIS), inhibidores fisiológicos de la apoptosis
que forma un apoptosoma. Este puede (IPA)
unirse a la caspasa 9, y la enzima escinde
FUNCION DE LA IPA: Bloquea la
(corta) las moléculas adyacentes a las de
activación de la caspasa y mantener a la
la caspasa 9.
célula con vida.
La escisión activa la caspasa 9 y
En consecuencia, la neutralización de las
desencadena una cascada de activación de
IAP permite el inicio de la cascada de
caspasas.
caspasas.
CASPASA 9: Caspasa iniciadora de la vía
mitocondrial.
 VIA EXTRINSECA (INICIADA POR RECEPTORES DE MUERTE) DE LA APOPTOSIS
Empieza con la implicación de varios receptores de muerte de la membrana
plasmática.
Los receptores de muerte son miembro de la familia de receptores TNF, el cual
contiene un ‘’dominio de muerte’’ esencial para la emisión de señales
apoptosicas.
Algunos receptores TNF no tienen dominio de muerte citoplasmático, su función
es activar la cascada de inflamación.
Los receptores de muerte mejor estudiados son:
TNF de tipo 1 (TNFR1) El ligando de Fas, o Fas ligando
(FasL), se expresan en los linfocitos
Fas (CD95) proteína. T que reconocen autoantigenos
(actúan para eliminar los linfocitos
autorreactivos) y en ciertos
linfocitos citotóxicos (que causan la
muertes de células infectadas por
virus y tumores).

1 Cuando el fasL se fija al Fas, sus

moléculas se unen y sus dominios de
muerte citoplasmático configuran un
sitio de unión para una proteína
adaptadora que también contiene un
dominio de muerte llamado FADD
(domino de muerte asociado a FAS)

2 FADD se une a una forma inactiva de

la caspasa 8 (en humanos, caspasa
10) por medio de un dominio de
muerte. Estas escinden para generar
caspasa 8.
Culmina el proceso con la activación
de numerosas caspasas.

En la vía extrínseca e intrínseca, puede haber

conexiones entre ambas. Las activaciones de ambas
vías causan un golpe mortal a las células.
 Esta vía puede ser
inhibida por una proteína
llamada FLIP, y se
protege de la apoptosis
mediada por Fas.

Fase de ejecución de la apoptosis.

Las caspasas
Las dos vías iniciales convergen en una cascada de activación de degradan
caspasas, que media la fase final de la apoptosis. componentes
La vía mitocondrial activa la caspasa 9 iniciadora, y las vías de estructurales de la
receptor de muerte activan las caspasas iniciadoras 8 y 10. matriz nuclear, lo
Después, se activan las caspasas ejecutoras: 3 y 6 actúan sobre que favorece la
numerosos componentes celulares. fragmentación de
núcleos.
Eliminación de células muertas.
La formación de cuerpos apoptosicos descompone las
células en fragmentos que serán ingeridos por los
fagocitos. Las células apoptosicas y sus fragmentos sufren
cambios que favorecen su fagocitosis, y son eliminadas
antes de que experimenten necrosis secundaria y liberen
su contenido celular (dando lugar a una inflamación
perjudicial).

En una célula sana: La Fosfatidilserina, presente en su

cara interna de la membrana.

En una célula apoptosica: La fosfatidilserina, se

vuelve hacia afuera, en la cara externa de la membrana, es
reconocido por varios receptores de macrófagos.

Algunos cuerpos apoptosicos están revestidos de trombospondina, proteína

adhesiva reconocida por fagocitos. Los cuerpos apoptosicos son revestidos con
anticuerpos y proteínas del sistema del complemento, en especial C1q,
reconocidos por los fagocitos.
Las células muertas desaparecen sin dejar trazas, y la inflamación está ausente
incluso cuando la apoptosis es extensa.
CORRELACIONES CLINICO –patologico: la apoptosis en salud y
enfermedad

CARENCIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO: Las cel. dependientes de hormonas

que son privadas de la hormona correspondiente, linfocitos que no son
estimulados por antígenos y citocinas, mueren por apoptosis. En estas
situaciones la apoptosis son activadas por la vía intrínseca (mitocondrial),
disminuye síntesis de BCL-2 y BCL-XL, y a la activación de la proteína BIM y
otros miembros proapoptosicos de la familia BCL2.
DAÑO DE ADN: Las células expuestas a radiaciones o quimioterapias inducen a
apoptosis, iniciado por el daño del ADN e interviene un gen supresor tumoral
TP53.

Cuando el TP53 está mutado o

La proteína p53 se acumula en ausente (como sucede en algunos
las cel. cuando el ADN está canceres), las células con ADN
dañado, interrumpiendo su ciclo dañado no sufren apoptosis mediada
celular, para dar tiempo a su por p53, sino que SOBREVIVEN. La
reparación. Pero, cuando el daño afección del ADN origina mutación
es exceso, este induce a que producen mutaciones
apoptosis. neoplásicas

Entre las proteínas cuya producción se ve estimulada por p53, se cuentan varios
miembros proapoptosicos de la familia BCL2, sobre todo las proteínas BAX, BAK
y algunas solo BH3.
MAL PLEGAMIENTO DE LAS PROTEINAS: Las chaperonas del
Las proteínas mal plegadas se acumulan en el RE RE controlan el
por mutaciones hereditarias o agresiones, y se plegamiento
gereran RESPUESTAS FRENTE A PROTEINAS NO adecuado.
PLEGADAS. Dicha respuesta, activa la via de
transmisión de señales, que aumenta la produccion de chaperona favoreciendo
a la degradación proteosomica de proteínas anómalas y ralentiza la traducción
de proteínas, con lo que se reduce la carga de las proteínas mal plegadas.
Si no se efectua este proceso, las células activan la caspasa e induce a
apoptosis, estre proceso se denomina ESTRÉS DEL RE.
 La acumulación de proteínas La enfermedad de Huntington se
intracelular de proteínas produce por una degeneración de
anormalmente plegadas debido a: neuronas, genéticamente programada
en ciertas áreas del cerebro. Esta
 MUTACIONES.
degeneración causa movimientos
 ENVEJECIMIENTO.
incontrolados, pérdida de facultades
 FACTORES AMBIENTALES
intelectuales y perturbación
DESCONOCIDOS.
emocional.
Se reconoce como rasgos propios de
enfermedad neurológica, hereditaria y
enfermedades neurodegenerativas,
degenerativa.
como el:
 ALZHEIMER
 COREA DE HUNTINGTON
 PARKINSONISMO.
Y posiblemente, DIABETES TIPO 2.

 Alteraciones
metabólicas. Produce
EXCESO DE
menor reserva de
PROTEINAS MAL ESTRÉS del RE
energía.
PLEGADAS
 Mutaciones genéticas en
proteínas, chaperonas.
 Infecciones víricas
 Agresiones químicas.

Apoptosis inducida por la familia de receptores TNF.

El fasL de los linfocitos T se une a la Fas de un mismo linfocito o de los
próximos. Esta interacion implica en la eliminación de linfocitos que
reconocen autoantigenos y en mutaciones que afectan a Fas o FasL,
inductoras en enf. Autoinmunitarias en humanos.
Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos.
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) secretan perforina, moléculas formadoras de
poros transmembrana de serina proteasas granulares de los CTL, llamadas
GRANZIMAS. Las granzimas activaran varias caspasas. De este modo el CTL
causa la muerte de células dianas.
Trastorno asociado a la desregulación de la apoptosis.
Apoptosis desregulada (Insuficiente o excesiva).
 1. Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e incremento de la
supervivencia celular.

Baja velocidad de la apoptosis permite la supervivencia de células

anómalas.

Las células portadoras de mutaciones en TP53 son

La mutación sensibles a la acumulación de mutaciones por
defecto en la reparación del ADN, lo que determina
en TP53 es la un aumento de cáncer.
anomalía Es posible que la apoptosis defectuosa se relaciones
genética más con los trastornos autoinmunitarios. Ya que los
habitual en linfocitos pueden reaccionar contra los
autoantigenos, o en fracaso de eliminación de
canceres células muertas.
humanos.

2. Trastornos asociados al aumento de la apoptosis y exceso de muerte

celular.

Se caracterizan por perdidas de células.

Enfermedades Lesión isquémica: Muerte de células

neurodegenerativas: Infarto al miocardio o
infectadas por virus
Manifestadas por perdidas accidentes en múltiples
de neuronas, en las que la cerebrovasculares. infecciones víricas.
apoptosis es causa por
mutaciones y proteínas
mal plegadas.
Se asemeja a la necrosis ya que en ambas se caracteriza por perdida de ATP,
edema de la célula y orgánulos, generación de ERO, liberación de enzimas
lisosómicas, y rotura de membrana plasmática.
Se asemeja a la muerte celular programada, considerado principal rasgo de la
apoptosis.

En manifiesto contraste con la apoptosis, el programa genético

que dirige a la necroptosis no da lugar a la activación de
caspasas.
Se denomina ‘’muerte celular programada independiente de
caspasas’’.

El proceso de necroptosis se inicia de manera similar a la forma extrínseca de

la apoptosis.
No se conoce todo el conjunto de moléculas de transmisión de señales y sus
interacciones, en la necroptosis intervienen al menos 2 singulares cinasas
llamadas RIP1 y RIP3.
La unión de TNFR1 induce reclutamiento de RIP1 y RIP3en un complejo
multiproteinico que también contiene caspasa 8.
Otra forma de muerte celular programada es la PIROPTOSIS, llamada asi por
acompañada de liberación de citocina IL-1 que produce fiebre, presenta ciertas
semejanzas con la apoptosis.
INFLAMASOMA, su función es activar la caspasa 1 (también conocida como la
enzima conversora de la interleucina 1β) que escinde(saca) al precursor de IL-1.

La IL-1 es mediadora de numerosos aspectos de la

inflamación, como el reclutamiento de leucocitos y la
fiebre.

Las caspasas 1 y 11, relacionadas e inducen a muerte.

A diferencia con la apoptosis clásica, esta se caracteriza por edema en las

células, perdida de la integridad de las membranas celulares y liberación de
mediadores inflamatorios.
La piroptosis causa la muerte de ciertos microbios que consiguen acceder al
citosol y liberan la IL-1 generada por el inflamasoma.
‘’comerse a si mismo’’, es un proceso en que la cel. ingiere su propio contenido.
La autofagia puede ser de 3 tipos:
 Autofagia mediada por chaperonas.
 Microautofagia.
 Macroautofagia.
La autofagia se registra en organismos unicelulares y en cel. de mamíferos.
La autofagia interviene en diversos estados fisiológicos (ejm: ejercicio y
envejecimiento) y procesos patológicos.

LC3, aumenta durante la autofagia, es un marcador útil

para identificar células en las que se esté produciendo
autofagia.

La autofagia actúa como mecanismo de supervivencia en condiciones de

estrés y mantiene la integridad de las células reciclando metabolitos
esenciales y eliminando residuos celulares.
La autofagia induce a muerte si no es capaz de afrontar la agresión impuesta
a la célula.
La autofagia está implicada en enfermedades humanas:
 Cáncer, la autofagia tanto puede promover el crecimiento tumoral
como actuar como defensa contra el cáncer.
 Trastornos neurodegenerativos, en el Alzheimer, la formación de
autofagosomas se acelera. En el corea de Huntington, la huntingtina
mutante deteriora la autofagia.

COREA DE
HUNTINGTON

 Enfermedades infecciosas.
 Enfermedades inflamatorias intestinales.