Anales de la Academia Nacional

de Agronomía y Veterinaria
2021 LXXIV (74):1-9
Artículo aceptado en agosto de 2021
Versión online.

Estudio de la muerte embrionaria en mamíferos a través de un modelo no

convencional: Lagostomus maximus, vizcacha de llanura (Rodentia,
Chinchillidae)
Study of embryonic death in mammals through an unconventional model:
Lagostomus maximus, plains viscacha (Rodentia, Chinchillidae)

Acuña Francisco1 Barbeito Claudio Gustavo1 Miglino María Angélica2 Ranea

Guadalupe1 Nishida Fabián3 Portiansky Enrique Leo4,5 Flamini Mirta Alicia1

1Laboratorio de Histología y Embriología Descriptiva,

Resumen
Experimental y Comparada, Facultad de Ciencias
Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, Argentina. Lagostomus maximus es un roedor histricomorfo con
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas características reproductivas muy peculiares, entre ellas, la
(CONICET), CCT - La Plata, Argentina. poliovulación de 200-800 ovocitos/estro y una tasa de
2
Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina resorción embrionaria del 80%, que involucra a las
Veterinaria y Zootecnia, Universidad de San Pablo, Brasil. implantaciones craneales y medias. Habiendo realizado
3Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad de Arturo
numerosos estudios estructurales sobre todos los órganos y
Jauretche, Argentina.
4Laboratorio de Análisis de Imágenes, Facultad de
en diferentes momentos de la vida reproductiva de las
hembras, decidimos estudiar la muerte embrionaria que se
Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata,
Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y observa en esta especie. Recientemente, los diferentes
Técnicas (CONICET), CCT - La Plata. análisis realizados en fetos y hembras adultas demostraron la
5
Academia Nacional de Agronomía y Veterinaria. Argentina. heterogeneidad de los cuernos uterinos en sentido
craneocaudal. A partir de estos resultados se construyó la
hipótesis de cómo la heterogeneidad estructural podría
influir en la supervivencia diferencial de las implantaciones
ID Autores: embrionarias, que finalmente origina la muerte de las
Acuña Francisco: https://orcid.org/0000-0001-9657-3978
Barbeito Claudio Gustavo: https://orcid.org/0000-0001-9459-138X
implantaciones craneales y medias y permite la viabilidad de
Miglino María Angélica: https://orcid.org/0000-0003-4979-115X las caudales. Si bien la heterogeneidad uterina también se
Ranea Guadalupe: https://orcid.org/0000-0002-8439-9340 observa en otros mamíferos, en ninguna de estas especies
Nishida Fabián: https://orcid.org/0000-0002-5295-5605
Portiansky Enrique Leo: https://orcid.org/0000-0002-2572-4668
estudiadas la masividad de las implantaciones afectadas es
Flamini Mirta Alicia: https://orcid.org/0000-0002-9420-9782 similar a lo observado en Lagostomus maximus. La
caracterización de las implantaciones, en resorción y viables,
y sus similitudes a las observadas en modelos experimentales,
permiten considerar a la vizcacha como un modelo no
Autor para correspondencia: convencional para el estudio de la muerte embrionaria y/o
Correo electrónico: facuna@fcv.unlp.edu.ar (Acuña enfermedades asociadas con la preñez.
Francisco)
Palabras clave: Heterogeneidad uterina, pérdida embrionaria,
preñez, roedores
Abstract

Lagostomus maximus is a histricomorphic rodent with very peculiar reproductive characteristics, including polyovulation of
200-800 oocytes/estrus and an embryo resorption rate of 80%, which involves cranial and middle implantations. Having
carried out numerous structural studies on all the organs and at different moments of the reproductive life of the females, we
decided to study the embryonic death observed in this species. Recently, the different analyzes carried out in fetuses and adult
females demonstrated the heterogeneity of the uterine horns in the craniocaudal direction. Based on these results, the
hypothesis of how structural heterogeneity could influence the differential survival of embryonic implantations, which
ultimately causes the death of cranial and middle and allows the viability of the caudal implantations was constructed.
Although uterine heterogeneity is also observed in other mammals, in none of these species is the massiveness of the affected
implants like that observed in Lagostomus maximus. The characterization of implantations, in resorption and viable, and their
similarities to those observed in experimental models, allow us to consider viscacha as an unconventional model for the study
of embryonic death and/or diseases associated with pregnancy.

Keywords: Uterine heterogeneity, embryo loss, pregnancy, rodents

 La reproducción sexual en los mamíferos involucra a diferentes estrategias
adaptativas que son el resultado del proceso evolutivo. Todas estas estrategias
facilitan la continuidad de la vida, la preservación de la especie y la transmisión de
variaciones de una generación a la siguiente (Hayssen & Orr, 2017; Flaws & Spencer,
2018). Las diferencias existentes entre las diferentes estrategias reproductivas
constituyen la base para clasificar a los mamíferos en prototerios (monotremas),
metaterios (marsupiales) y euterios (Figura 1).

Figura 1. Los tres grupos de mamíferos, Prototerios, Metaterios y Euterios.

Imágenes extraídas y modificadas de: https://www.iucnredlist.org/ y http://naturalezayculturaa
rgentina.blogspot.com/2011/04/la-vizcacha.html

Esta clasificación se basa en las diferencias del desarrollo pre- y postnatal, la

preñez, el parto, la lactancia y las características morfológicas y fisiológicas del
sistema reproductor de la hembra (Renfree & Shaw, 2001; Murphy, 2012; Guernsey
et al., 2017; Renfree & Fenelon, 2017; Frankenberg, 2018). Los monotremas tienen
una gestación corta de 15 a 21 días después de la ovulación (Griffiths et al., 2017),
son ovíparos, y el huevo contiene un embrión en estadio somítico (neurulación), que
se nutre a partir de las grandes cantidades de vitelo que posee (Behringer et al.,
2006). La hembra ovipone en un lugar propicio e incuba a los huevos durante el
último tercio del desarrollo embrionario (Ferner et al., 2017). Posteriormente, en la
post-eclosión, las crías altriciales1 continúan su desarrollo a expensas de los
nutrientes que incorporan de la leche (Grant 1989; Griffith 1989; Mate et al., 2000;
Ferner et al., 2017). Los marsupiales y euterios son vivíparos, y los embriones tienen
un desarrollo intrauterino que depende de las placentas. Los marsupiales, al igual

1 Altricial: en mamíferos, neonato que al momento del parto se encuentra desnudo, con ojos cerrados, estado relativamente
indefenso y, a menudo, permanece en el mismo sitio del parto para el cuidado de sus progenitores durante un período posnatal
especie-específico (Ferner et al., 2017).
que los monotremas, tienen una descendencia con una altricialidad extrema (Ferner
et al., 2017). La gestación en los marsupiales ocurre en el útero, pero el desarrollo
de los neonatos se continua en el interior del marsupio (Edwards & Deakin, 2012) y
su nutrición se lleva a cabo mediante una lactación muy característica (Behringer et
al., 2006). En los euterios, al igual que en los marsupiales, la gestación ocurre en el
útero, e implica una mayor interacción entre este órgano y el embrión durante la
placentación (Wagner, 2018). Luego del tiempo de gestación especie-específico,
nacen crías altriciales o precociales2 (Ferner et al., 2017), cuyo desarrollo posnatal
es mayor en comparación con las crías de los marsupiales. Las crías de los euterios
también dependen de la lactación, pero no del mismo modo que las de los
marsupiales (Guernsey et al., 2017).
Tal como se mencionó anteriormente, la reproducción de los euterios involucra
totalmente al sistema reproductor de la hembra, ya que es el sitio donde ocurren
todos los eventos reproductivos. Si bien el útero está conformado por el útero
propiamente dicho y el cuello uterino o cérvix, existen variaciones anatómicas entre
las hembras de las diferentes especies. El útero en la mayoría de los mamíferos,
incluyendo todas las especies domésticas (perra, gata, cerda, vaca, yegua, oveja,
camélidos sudamericanos, coneja) está conformado por dos cuernos uterinos
(Figura 2).
Aunque el útero es variable en sus características anatómicas, su estructura
histológica es similar entre las hembras de los distintos mamíferos. El útero es un
órgano tubular y está organizado en túnicas que, desde el interior al exterior, se
denominan endometrio, miometrio y perimetrio (Figura 3).

Figura 2. Sistema reproductor de la cerda.

Se observa al útero conformado por los cuernos uterinos y el cérvix. Extraído de Woudwyk et al.,
2021.

2 Precocial: en mamíferos, neonato que al momento del parto presenta pelaje, ojos abiertos, desarrollo avanzado y capacidad
de alcanzar una rápida maduración locomotora, logrando, así, la independencia de sus progenitores en un periodo
relativamente temprano (Ferner et al., 2017).
3
 Figura 3
A. Organización histológica del útero en tres túnicas. Abreviaturas: En: endometrio; Mi:
miometrio; Pe: perimetrio. B-D. Imágenes extraídas y modificadas de Woudwyk et al., 2021.

Algunos de los eventos funcionales que ocurren en sistema reproductor de la

hembra son la fertilización, la implantación y el desarrollo del conceptus3 (Mullen &
Behringer, 2014). La fertilización, que ocurre en la ampolla de las trompas uterinas,
es la unión entre las gametas femenina (ovocito) y masculina (espermatozoide) a
partir de la que se forma el primer estado embrionario, el cigoto. Esta célula, tras
sucesivas mitosis en diferentes planos, da origen al blastocisto, quien ingresa a los
cuernos uterinos. Posteriormente, ocurre la implantación. Este evento implica una
interacción precisa y óptima entre el blastocisto y el endometrio (Figura 4). Para
que el endometrio sea receptivo al blastocisto es necesario que se prepare. El
acondicionamiento del útero se produce por inducción de las hormonas sexuales4.

3 Conceptus: es el conjunto del embrión o feto y las membranas extraembrionarias (corion,

alantoides, amnios y saco vitelino).
4 Hormonas sexuales: las hormonas son moléculas que viajan a través de la sangre y que inducen
cambios en las células que presenten receptores específicos para dichas moléculas. Las hormonas
sexuales son producidas por las gónadas, en el caso de la hembra, los ovarios producen a los
estrógenos y la progesterona.
4
 Figura 4. Implantación

Interacción entre el blastocisto y el epitelio uterino.

A partir de la implantación se dará lugar al desarrollo del conceptus, en un

ambiente propicio, durante un tiempo que depende de cada especie.
Si bien la morfología uterina es similar entre los mamíferos, y ambos cuernos
uterinos son muy semejantes, en algunas especies existen diferencias entre estos
que pueden influir en la implantación y el desarrollo del conceptus. A partir de
estudios realizados en algunos euterios, tales como camélidos (Vicugna pacos),
artiodáctilos (Aepycerus melampus), quirópteros (Megaderma lyra) e insectívoros
(Elephantulus myurus), se demostró que ambos cuernos uterinos difieren entre sí, e
incluso existen diferencias estructurales dentro de un mismo cuerno. Estas
diferencias se deben a variaciones en el tamaño del órgano, su vascularización, el
espesor de sus paredes, la expansión de las glándulas uterinas y la expresión de
ARNs a nivel del endometrio. La posible justificación de estas variaciones estaría
relacionada con una mayor frecuencia o exclusividad de implantación y desarrollo
de los concepti en uno de los cuernos uterinos de algunas especies que, por lo
general, gestan y paren 1 o 2 crías (Buechner, 1961; Mossman & Mossman, 1962;
Tripp, 1971; Lee et al., 1977; Gopalakrishna & Khaparde, 1978; Loskutoff et al.,
1990; Rasweiler, 1990, 1991; Mendoza et al., 2013; Hayssen & Orr, 2017; Jones et
al., 2019; Barraza et al., 2020; Wilsher et al., 2020). En cambio, en el roedor
histricomorfo Lagostomus maximus (vizcacha de llanura) (Figura 5A), sucede algo
excepcional. Si bien en L. maximus el número de crías paridas es similar al de las
especies anteriores, son múltiples los blastocistos (5/6 por cuernos uterino) que se
implantan a partir de los 18 días post coito (dpc). Sin embargo, del total de estas
implantaciones intersticiales5 y antimesometriales6, las localizadas en las regiones
craneal y media del órgano mueren y se resorben entre los 26-70 dpc (Figura 5B).

5 Intersticial: tipo de implantación en la que el embrión se localiza en el espesor de la pared uterina,

específicamente en el endometrio. Este tipo de implantación se produce en la gestación de humana y
de algunos otros primates y roedores.
6 Antimesometrial: sitio opuesto al mesometrio. El mesometrio es el pliegue del peritoneo que une
al útero con la pared abdominal.
5
En cambio, las implantaciones caudales continúan su desarrollo y originan crías
precociales luego de cinco meses de gestación. Otra característica reproductiva
peculiar de esta especie es la poliovulación de unos 200-800/estro (Weir, 1971a,
1971b; Roberts & Weir, 1973). Esta tasa ovulatoria es, hasta el momento, la mayor
entre los euterios, lo que genera un gran interés para su estudio. Algunos trabajos
de nuestro grupo han incorporado información sobre la biología ovárica de la
vizcacha (Acuña et al., 2018; Flamini et al., 2009, 2020).

Figura 5

A. Lagostomus maximus, vizcacha de llanura. B. Gestación temprana. E1-E4: implantaciones en

resorción; E5: implantación viable. Abreviaturas: Ova: ovario; Tu: trompa uterina.

Los resultados iniciales de los trabajos realizados por el grupo de la Dra. Weir
durante la década de 1970 no mostraron la existencia de posibles causas endógenas
(diferencias morfológicas, superfetación) y exógenas (agentes etiológicos) que
pudieran ser responsables de esta muerte embrionaria temprana y fisiológica (Weir,
1971b; Roberts & Perry, 1974). Durante décadas, no se argumentaron potenciales
razones para explicar la supervivencia de los conceptus en las diferentes regiones
uterinas. Sin embargo, estudios recientes generados en nuestro laboratorio
demuestran la existencia de diferencias regionales en los cuernos uterinos de L.
maximus, que podrían explicar las resorciones de las implantaciones craneales y
medias y el desarrollo de las caudales. Los primeros estudios anatómicos realizados
en esta especie sobre los cuernos uterinos de fetos en desarrollo demostraban una
mayor vascularización en las regiones caudales del órgano hacia los 50 días de
gestación (Flamini et al., 2020). De la misma manera, el estudio morfométrico de los
cuernos uterinos de hembras adultas no gestantes demostró que estas diferencias
regionales en la vascularización se mantenían (Acuña et al., 2020). Estos resultados
fueron corroborados mediante angiografía por otros autores (Giacchino et al.,
2020). Sobre estas mismas hembras, un estudio ultrasonográfico realizado en
nuestro laboratorio confirmó que el diámetro de la pared uterina es variable a lo
largo del órgano, siendo este creciente en el sentido craneocaudal (Acuña et al.,
2020). Este resultado fue corroborado por un estudio histométrico, que demostró la
existencia de un incremento significativo en el espesor de la pared total del órgano,
la del endometrio y la del miometrio, en sentido cráneo caudal.
Si bien luego de la formación de la placenta la vascularización uterina es
fundamental para la nutrición embrionaria/fetal, durante el periodo peri-
implantacional el embrión requiere de la nutrición histotrofa, basada en la
incorporación de productos presentes en la secreción de las glándulas uterinas. Bajo
6
esta premisa, analizamos el área relativa ocupada por las glándulas en el endometrio
y demostramos que la heterogeneidad uterina también se evidencia en el área
glandular, que es significativamente mayor en los extremos caudales del órgano
(Acuña et al., 2020). Estos resultados nos han permitido generar la hipótesis que las
variaciones uterinas, observadas en las hembras no preñadas y en algunos
parámetros desde la vida prenatal, podrían contribuir diferencialmente a la
supervivencia y el desarrollo de las implantaciones y, por lo tanto, ser el origen
endógeno de la muerte embrionaria y fisiológica que se evidencia en esta especie.
Las características del desarrollo temprano de la vizcacha de llanura fueron
descriptas por Roberts y Weir (1973), y muchos de los términos embriológicos
empleados en ese trabajo fueron actualizados por Leopardo y Vitullo (2017).
Además, en este último trabajo se construyó una tabla para determinar el tiempo
gestacional a partir de datos morfométricos de las implantaciones embrionaria y los
fetos. Recientemente, Giacchino et al. (2020) también proponen la vascularización
diferencial de los cuernos uterinos, y agregan, como características de la muerte
embrionaria, la presencia de infiltrados linfocitarios, hemorragia y depósito de
fibrina, pero sin aclarar el momento exacto del estado gestacional de las hembras,
excepto que esas características corresponden a la gestación temprana7. Para poder
establecer con mayor precisión estos cambios, realizamos un estudio histológico y
morfométrico a los 26 dpc, momento gestacional en que se inicia la muerte
embrionaria de L. maximus (Acuña et al., 2021). En cada uno de los cinco sitios de
implantación (SI) analizados se observó que cada uno de ellos contenía un
blastocisto alargado (Figura 6A), con un macizo celular interno (MCI) y tejidos
extraembrionarios (TEx) (Figura 6B). Del MCI se originan las tres hojas
embrionarias8, mientras que de los Tex derivan los anexos extraembrionarios9
(Figura 7).

Figura 6

A. Implantación intersticial y antimesometrial de Lagostomus maximus. B. Detalle del blastocisto

de la imagen A. Abreviaturas: MCI: macizo celular interno; TEx: tejidos extraembrionarios.
Imágenes extraídas y modificadas de Acuña et al., 2021.

7 Se considera gestación temprana hasta los 60 dpc (Flamini et al., 2011).

8 Las tres hojas o tejidos embrionarios son el endodermo, mesodermo y ectodermo. De cada uno de
ellos derivarán los diferentes células, tejidos y órganos del animal.
9 Los anexos extraembrionarios son el corion, amnios, alantoides y saco vitelino. Algunas funciones
de estos anexos son: contribuir con el desarrollo de la placenta, la eliminación de desechos, la
protección, y la formación de vasos sanguíneos.
7
 Figura 7. Embrión de vizcacha, 26 dpc.

Imunomarcaciones positivas (células marrones) en el MCI y los TEx. Se empleó al anticuerpo PCNA
(Proliferating Cell Nuclear Antigen), específico para determinar células en proliferación. Imágenes
extraídas y modificadas de Acuña et al., 2021.

Con relación a los Tex, el trofoblasto es quien invade la pared uterina, dando
lugar al inicio de la placentación10. La placentación es un evento regulado, entre
otros, por las células natural killer (NK). Las NK se pueden identificar mediante la
lectina DBA y la técnica histoquímica de PAS, en el endotelio de algunos vasos
sanguíneos (Figura 8) (Acuña et al., 2021). Las NK se consideran esenciales durante
la preñez de numerosos mamíferos, como el ser humano y algunos roedores (Sojka
et al., 2019), ya que además de participar en la modulación de la invasión del
trofoblasto, también tienen relevancia en la remodelación de la vasculatura (Gaynor
& Colucci, 2017). Esto es más evidente en las placentas hemocoriales, en las que la
sangre materna contacta directamente con el trofoblasto fetal. La vizcacha de
llanura posee este tipo de placenta (Flamini et al., 2011).

Figura 8

Células NK, positivas a la lectina DBA (A) y a la técnica histoquímica PAS (B). Abreviaturas: Vs:
vaso sanguíneo. Imágenes extraídas y modificadas de Acuña et al., 2021.

10 Placentación: formación de la placenta.

8
 Tal como se mencionó anteriormente, la reproducción implica la participación
de las hormonas sexuales, siendo particularmente importante la progesterona. Esta
hormona es esencial para la implantación y el mantenimiento de la preñez (Garzía
et al., 2004). La expresión del receptor11 de progesterona (RP) en los SI demuestra
la sensibilidad de esta estructura hacia la hormona de la gestación. La expresión
homogénea del RP durante la gestación temprana en todos los SI de L. maximus
permite inferir que para el tiempo gestacional en el que se inicia la resorción de las
implantaciones craneales y medias no existen diferencias regionales en la
sensibilidad a la progesterona. Se necesitarán estudios de la expresión del RP en
periodos gestacionales posteriores para dilucidar posibles variaciones, ya que la
resorción en la vizcacha de llanura se extiende hasta los 70 dpc (Acuña et al., 2021).
En las hembras con preñeces de 26 días realizamos estudios morfológicos,
histoquímicos y morfométricos. En estos estudios se midió el largo y el ancho de
cada SI, y se determinó que ambos parámetros se incrementan significativamente
en el sentido craneocaudal de los cuernos uterinos. Es decir, los SI craneales y
medios, eran más reducidos que los caudales, que son los que finalmente van a
crecer y desarrollar. El estudio morfométrico también incluyó la cuantificación de
las áreas glandular y vascular en cada SI. Los resultados demostraron que el patrón
de incremento craneocaudal presente en las hembras sin gestación se repite en las
hembras con gestación temprana. Estos resultados refuerzan la hipótesis propuesta
en cuanto al rol de las glándulas uterinas y la vascularización en la gestación
temprana. Ambos componentes uterinos participarían en las nutriciones histotrofa
y hemotrofa de las implantaciones, favoreciendo mayormente a los SI caudales. Cabe
mencionar que la nutrición histotrofa resulta relevante durante el inicio de la
gestación de otras especies con placenta hemocorial, entre ellas, la humana (Burton
et al., 2020). Además de las funciones nutricias, el histotrofo tiene un rol
fundamental en la activación del blastocisto, la receptividad uterina, la
decidualización, la supervivencia y el crecimiento del conceptus, tal como se observó
en diferentes especies de animales de producción (Salamonsen et al., 2013; Bastos
et al., 2019; Kelleher et al., 2019; Spencer et al., 2019). Asimismo, las variaciones en
el área vascular implicarían un aporte diferencial de vasos sanguíneos a la
placentación de cada SI. A los 26 dpc, no se encontraron cambios macroscópicos en
las implantaciones craneales y medias, aunque si se encontraron cambios
histológicos. En los SI a resorber se observaron necrosis, infiltrado inflamatorio,
zonas hemorrágicas y depósito de fibrina (Acuña et al., 2021). En cambio, en un
estudio realizado sobre gestaciones intermedias (50-90 días de gestación) se
encontraron tanto cambios macroscópicos (en el color y en el tamaño), como
microscópicos. Más aún, también se evidenció una deficiente vascularización
(Flamini et al., 2020).
Las características microscópicas de la resorción fisiológica durante la gestación
temprana e intermedia de L. maximus coinciden con las observadas en resorciones
inducidas bajo ciertas condiciones experimentales (Sordelli et al., 2017), y también
con las halladas en la muerte embrionaria espontanea de otras especies. Por otro
lado, la tasa de resorción en la vizcacha de llanura (80%) supera ampliamente el
porcentaje (8-30%) encontrado en los modelos clásicos de muerte embrionaria,
roedores múridos como rata y ratón (Clark, 2008; Flores et al., 2014; Fonseca et al.,
2014).

11 Para que una molécula induzca un cambio morfológico y/o fisiológico en una célula es necesario
que esté presente un receptor específico para esa molécula. En este caso, para que la progesterona
induzca cambios es necesario que la célula presente al receptor de progesterona.
9
 La heterogeneidad morfológica regional del útero de en L. maximus sería, hasta
el momento, la única causa posible de la muerte embrionaria temprana y fisiológica.
La masividad y previsibilidad de la resorción de los sitios de implantación y la
similitud de sus características morfológicas con las halladas en los modelos de
muerte embrionaria tradicionales hacen de la especie un excelente modelo no
convencional para el estudio de enfermedades relacionadas a la preñez.

Agradecimientos
Los esquemas presentados en las figuras 3 y 4 fueron realizados mediante el
software libre BioRender (www.biorender.com). Las figuras 6-8 fueron modificadas
con permiso de Journal of Morphology (License Number 5118191320244).
Agradecemos a los técnicos de nuestros laboratorios Ht. Ruben Mario y Lic.
Guadalupe Guidi por su asistencia, y al personal de la Estación de Cría de Animales
Silvestres (ECAS) del Ministerio de Agroindustria de la Provincia de Buenos Aires
por las capturas de los animales. Estos estudios fueron realizados con subsidios de
la Universidad Nacional de La Plata (V270 y V273).

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