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ACTUALIZACIN

Anemias arregenerativas
A. Torres Gmez, J. Snchez Garca, J. Serrano Lpez y J.M. Garca Castellano
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE Anemia aplsica. La anemia aplsica o aplasia medular, tanto en las formas congnitas como adquiridas, es una enfermedad de baja frecuencia, pero de carcter grave que precisa modalidades de tratamiento inmunosupresor y en muchas ocasiones trasplante alognico de mdula sea. Eritroblastopenia. La ausencia de precursores eritroides en mdula sea o eritroblastopenia condiciona una anemia con ausencia de reticulocitos. Existen formas transitorias de naturaleza vrica en la infancia y formas congnitas o idiopticas que pueden responder a tratamiento esteroideo. Anemia de procesos crnicos. Las anemias debidas a procesos crnicos, de origen infeccioso, inflamatorio, endocrinolgico o neoplsico, son debidas a dficit cuantitativo o funcional de eritropoyetina, citocinas inhibitorias y secuestro del hierro. El tratamiento fundamental es la correccin de las patologas subyacentes, pudiendo beneficiarse en algunos casos del empleo de eritropoyetina humana recombinante.

Concepto y clasificacin etiopatognica

El trmino anemia arregenerativa (AA) engloba todos aquellos procesos en los cuales el descenso de los niveles de hemoglobina (Hb) no se acompaa de una capacidad regenerativa normal de la mdula sea sin aumento, por tanto, del nmero de reticulocitos en sangre perifrica. Este tipo de anemias responden a causas muy diversas que pueden actuar a distintos niveles en el proceso normal eritropoytico (fig. 1). La eritropoyesis se inicia a partir de un precursor medular pluripotente (stem cell) con capacidad autorregenerativa y diferencial a distintas lneas hematopoyticas. La lesin en dichas clulas germinales, bien por accin directa (inmunolgica, txica o idioptica) o por alteracin en el microambiente estromal medular en donde se asienta (infecciones, txicos, infiltraciones neoplsicas), condicionar la aparicin de una AA que se acompaa de disminucin del resto de elementos formes de la sangre con leucopenia y trombopenia. En un nivel de diferenciacin ms avanzado, el precursor comprometido a nivel eritroide (unidades formadoras de colonias eritroides [BFU-E o CFU-E]) puede tambin ser daado de forma infecciosa, txica, inmunolgica o idioptica, provocando AA por falta de precursores eritroides llamada eritroblastopenia. Las alteraciones cualitativas de dichos precursores eritroides constituyen un grupo de anemias congnitas poco frecuentes denominadas anemias diseritropoyticas congnitas. Finalmente en el proceso de maduracin del precursor eritroide medular hasta la formacin de reticulocito que pasar a torrente circulatorio, se realizan los procesos de sntesis de Hb y ADN. Para el correcto desarrollo de este proceso madurativo ser indispensable la presencia de hierro, cido flico, vitamina B12 y factores madurativos, principalmente eritropoyetina, interleucina-3 y factor estimulante de colonias granulomonocticas (GM-CSF). El dficit de hierro, cido flico o vitamina B12 provocar
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anemia carencial (ver la siguiente actualizacin), mientras que la inadecuada utilizacin del hierro o disminucin de citocinas estimulatorias dar lugar a anemias de procesos crnicos.

Anemia aplsica
El concepto de anemia aplsica engloba un grupo heterogneo de patologas caracterizadas por la deficiencia cuantitativa global de la funcin hematopoytica, que afecta no slo a la serie eritroide, sino tambin a los leucocitos y plaquetas. Los precursores pluripotentes desaparecen, quedando sustituidos por lagunas grasas (fig. 2), provocando pancitopenia perifrica. Las causas de anemia aplsica o aplasia medular, se dividen inicialmente en causas congnitas o constitucionales y aqullas adquiridas1 (tabla 1).

Aplasia medular congnita: anemia de Fanconi

Descrita por primera vez en 1927, constituye la forma ms
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

aplasias medulares juveniles. Aparece principalmente como una Citocinas anemia de caractersticas Inhibidoras Activadoras macrocticas hiporregenerativa con elevacin de expresin del TNF EPO INF- GM-CSF antgeno i en los hemates, y IL3 trombopenia precediendo a la IL9 leucopenia. Los pacientes afectos IL4 de anemia de Fanconi estn predispuestos a desarrollar (Vit B12, B6, flico) (Hierro) neoplasias hematolgicas Eritroblasto Clula pluripotente BFU-E CFU-E Eritroblasto basfilo (leucemias mieloblsticas, ortocromtico sndromes mielodisplsicos) y neoplasias epidermoides en cabeza, Eritroblasto policromtico cuello, o ginecolgicas. En la ltima dcada se han Estroma producido numerosos avances en el conocimiento de las bases Reticulocito Hemate genticas de la enfermedad2-4. Estudios basados en fusin con clulas somticas y correccin de la sensibilidad de las clulas de pacientes a la mitomicina, han Fig. 1. Proceso normal de eritropoyesis. EPO: eritropoyetina; GM-CSF: factor estimulante de colonias identificado 9 grupos de granulocticas-macrofgicas; IL-3: interleucina 3; IL-9: interleucina 9; IL-4 interleucina 4; TNF: factor de complementacin: A, B, C, D1, necrosis tumoral; INF-: interfern gamma; Vit. B12: vitamina B12; CFU-E y BFU-E: unidades formadoras de colonias eritroides. D2, E, F, G y L (recientemente se han identificado los grupos I y J). Para todos los grupos a excepcin del B se ha clonado el gen e identificado la protena. As, las 6 protenas A, C, E, D, G y frecuente de aplasia medular congnita. Es una enfermedad L forman un complejo que activa la protena D2, la cual una de baja frecuencia (menos de 1 por cada 100.000 vez activada se localiza junto a D1 (BRCA2) siendo necesaria nacimientos) con herencia autosmica recesiva, que se para el mantenimiento de la integridad del ADN. Las caracteriza por la presencia de alteraciones somticas, fallo mutaciones en cualquiera de los genes responsables medular progresivo y susceptibilidad a desarrollo de conducirn a errores en la reparacin del ADN e neoplasias. Las alteraciones somticas reconocidas incluyen: hipersensibilidad a agentes citostticos. retraso de crecimiento con talla corta, alteraciones en la El diagnstico se basa en la combinacin de datos pigmentacin de la piel, malformaciones en rin y vas clnicos y la comprobacin de un nmero incrementado de urinarias, alteraciones seas principalmente en pulgar y roturas cromosmicas tras cultivo de las clulas con radio, microcefalia y microftamia. El fallo medular con diepoxibutano (DEB) o mitomicina C (MMC) (fig. 3). pancitopenia progresiva se desarrolla a partir de los 5-10 Alternativamente la determinacin de la protena D2 aos de edad, y por tanto se debe descartar esta etiologa en

Fig. 2. Biopsia sea en aplasia medular.

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS

activada por Western-blot es normal en sujetos sanos pero ausente en pacientes con anemia Aplasia medular congnita de Fanconi5. La determinacin Anemia de Fanconi del subtipo de complementacin Disqueratosis congnita Zinsser-Cole-Engman es importante, ya que el grupo C Sndrome de Schwachmanpresenta caractersticas clnicas Diamond ms agresivas. Aplasia medular adquirida El tratamiento de la anemia de Idioptica Fanconi se dirige principalmente Radiaciones ionizantes al fallo medular, constatndose Txicos industriales respuestas temporales a factores Benzeno de crecimiento (eritropoyetina Insecticidas (Lindane ) [EPO], factor estimulante de Tolueno colonias de granulocitos [G-CSF] Farmacolgica o andrgenos). Sin embargo el Quimioterapia (dosisdependiente) tratamiento potencialmente Cloranfenicol curativo es el trasplante alognico Sales de oro de mdula sea de donantes Carbamacepina familiares o no emparentados Hidantonas HLA idnticos, empleando Cloroquinas regmenes de acondicionamiento Acetazolamida con dosis reducidas de quimio o Sulfonamidas radioterapia. Sin embargo los Vrica pacientes siguen siendo propensos Virus hepatitis B y C al desarrollo de neoplasias VIH extrahematolgicas6. Nuevos Parvovirus B19 avances teraputicos incluyen la Citomegalovirus seleccin gentica de donantes Virus Epstein-Barr familiares para trasplante HHV6 alognico y la terapia gnica7. Enfermedades autoinmunes Otras formas ms infrecuentes Artritis reumatoide de aplasia medular congnita Lupus eritematoso sistmico incluyen la disqueratosis congnita Fascitis eosinoflica Hemoglobinuria paroxstica (sndrome de Zinser-Colenocturna Engman) con herencia ligada al Embarazo cromosoma X, presentando VIH: virus de la inmunodeficiencia pigmentacin reticulada de la piel, humana; HHV6: virus herpes humano tipo 6. onicodistrofia y leucoplasia oral y genital y pancitopenia. El sndrome de Shwachman-Diamond se caracteriza por retraso del
Causas de aplasia medular

TABLA 1

crecimiento, disfuncin pancretica exocrina y medular con neutropenia o pancitopenia en algunos casos con desarrollo de leucemia. En ambos casos el trasplante alognico est indicado para corregir la deficiencia medular.

Aplasia medular adquirida

Descrita inicialmente por Ehrlich en 1888, la aplasia medular adquirida se define como la disminucin o ausencia de la hematopoyesis normal. Es una enfermedad muy heterognea en cuanto a la etiologa y manifestaciones clnicas, y compleja en cuanto a los mecanismos fisiopatolgicos. Su incidencia se estima entre 2-10 casos por milln de habitantes/ao sin diferencias en sexo, aumentando a partir de los 55 aos y con diferencias geogrficas. La sintomatologa clnica viene condicionada por el sndrome anmico, ditesis hemorrgica e infecciones por el grado variable de pancitopenia en sangre perifrica. Etiologa En la tabla 1 se detallan las principales causas de aplasia medular, siendo sin embargo las formas idiopticas en las que no se puede identificar el agente causal las ms frecuentes, con una base de naturaleza inmunolgica. Radiaciones ionizantes. Los agentes que condicionan la aparicin de una aplasia medular de forma dosis-dependiente son las radiaciones ionizantes y los agentes quimioterpicos. La energa liberada por las radiaciones X, gamma y beta generar radicales libres y perxidos que daarn el ADN de clulas mitticamente activas como los precursores medulares. Dosis iguales o superiores a 1.000 cGy (rads) de forma aguda son consideradas supraletales ocasionando aplasia medular, emplendose como medio de destruccin de la hematopoyesis del paciente en los trasplantes alognicos de mdula sea. Dosis inferiores ocasionan mielosupresin no completa. Txicos industriales. Entre los txicos industriales con ms potencial mielosupresor destaca el benceno empleado en pinturas, barnices, tintes, disolventes y en carburantes. Se almacena en el tejido adiposo medular y provoca alteraciones del ADN. La concentracin ambiental mxima permitida es de 25 ppm (partes por milln). A partir de 100 ppm se produce mielosupresin. Frmacos. El nmero de frmacos que potencialmente pueden provocar una aplasia medular por mecanismos idiosincrsicos, dosis-independiente, es muy amplio pero con suficiente casustica para demostrar una clara relacin, y entre ellos se incluyen: cloranfenicol, sales de oro, fenilbutazonas, anticomiciales, sulfamidas, antipaldicos de sntesis y antirreumticos. De igual forma los frmacos citostticos, dependientes o independientes del ciclo celular pueden provocar de forma dosis-dependiente aplasia medular completa por destruccin de precursores hematopoyticos.
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Fig. 3. Roturas cromosmicas inducidas por diepoxibutano en paciente atendido en el servicio de Hematologa del Hospital Universitario Reina Sofa de Crdoba con anemia de Fanconi.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Infecciones. Entre las infecciones vricas que se asocian a aplasia medular destacan las hepatitis vricas B y C. Se produce principalmente en hombres jvenes, durante el perodo de recuperacin de la inflamacin aguda o incluso en el postrasplante heptico por hepatitis fulminante C, con curso generalmente muy agresivo. El mecanismo suele ser inmunolgico, no por accin directa del virus sobre los precursores hematopoyticos. Otros virus capaces de producir aplasia incluyen la familia herpes virus (virus de Epstein-Barr [VEB], citomegalovirus [CMV], virus humano herpes 6 [HHV6]) posiblemente por lesin del estroma medular y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Etiopatogenia Para el adecuado desarrollo de la hematopoyesis desde el precursor inmaduro pluripotencial son necesarios la presencia de clulas estromales y factores de crecimiento. En los pacientes afectos de anemia aplsica, se ha demostrado que el estroma medular es capaz de sustentar el desarrollo de clulas precursoras de donantes normales; asimismo los niveles de citocinas estimulantes, tales como EPO, trombopoyetina (TPO) y G-CSF, estn generalmente elevados en estos pacientes. Sin embargo, se ha demostrado que los linfocitos T de pacientes afectos de aplasia medular secretan altos niveles de interfern- (INF-)8 y factor de necrosis tumoral (TNF), factores solubles que son capaces de inhibir la hematopoyesis normal tanto propia como de donantes sanos en cocultivo. Ambas sustancias inducen la expresin del receptor Fas en las clulas progenitoras hematopoyticas CD34+, conduciendo a su destruccin por mecanismos de apoptosis. El anlisis de los linfocitos T (CD4 y CD8) de los pacientes muestra un uso preferencial del repertorio de receptores T y en algunos pacientes se han detectado clones citotxicos capaces de destruir las clulas progenitoras CD34. Aunque se han implicado a las protenas del shock por calor, no se han identificado con certeza antgenos endgenos o exgenos responsables del inicio de la respuesta inmune. De especial inters es la interrelacin de la anemia aplsica con procesos clonales por alteracin en las clulas pluripotentes como los sndromes mielodisplsicos o la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). Las alteraciones genticas tumorales en los primeros y las alteraciones en las protenas fosfatidil-inositol en la segunda condicionan en muchos casos el desarrollo de clones de linfocitos citotxicos que provocan la aparicin de aplasiahipoplasia medular en ambos casos. De forma inversa, en pacientes con anemia aplsica de inicio es posible detectar en algunos pacientes la presencia de clulas con fenotipo HPN9 o alteraciones citogenticas durante el tratamiento inmunosupresor. Diagnstico Para el diagnstico de anemia aplsica se requiere la presencia de pancitopenia en sangre perifrica, y disminucin parcial o completa de la celularidad en biopsia de mdula sea. La anemia es de caractersticas normomacroctica normocrmica con reticulocitos disminuidos ausentes. La sideremia y ferritina suelen estar elevadas, y los
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niveles de vitamina B12 y folato intraeritrocitario normales. Es mandatorio realizar estudio serolgico para virus de hepatitis, familia herpes y VIH. El diagnstico diferencial es amplio (tabla 2), y por las implicaciones teraputicas siempre ha de descartarse la presencia de anemia de Fanconi mediante prueba de fragilidad con diepoxibutano, la presencia de hemoglobinuria paroxstica nocturna mediante determinacin de molculas fosfatidil-inositol (CD55: DAF y CD59: MIRL) y presencia de mielodisplasia por morfologa y estudio citogentico.

TABLA 2

Diagnstico diferencial de aplasia medular adquirida

Anemias megaloblsticas Hepatopatia crnica Sndromes mielodisplsicos Infecciones Tuberculosis diseminada Kala-azar VIH Infiltracin medular neoplsica Carcinomatosis diseminada Neoplasias hematolgicas Leucemias agudas Tricoleucemia Linfomas y sndromes linfoproliferativos Mieloma Mielofibrosis Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Tratamiento Enfermedades de depsito Los parmetros de sangre Sndrome hemofagoctico perifrica y celularidad de mdula Anorexia sea permiten identificar formas VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. muy graves, graves y menos graves de aplasia medular con comportamiento clnico distinto y diferentes opciones teraputicas (tabla 3). El tratamiento incluye medidas de soporte transfusional, factores estimulantes de colonias granulocticas, profilaxis y tratamiento infeccioso y supresin del agente causal si se identifica. Las modalidades de tratamiento bsicas son la inmunosupresin y el trasplante alognico de precursores hematopoyticos. El tratamiento con inmunosupresores se emplea en todos los pacientes con formas moderadas y en los pacientes con formas graves o muy graves sin donante HLA familiar; se emplea principalmente ciclosporina durante 6-9 meses asocindose corticoides y gammaglobulina antitimocito de caballo o conejo10. Los pacientes entre 20 y 40 aos con donante HLA idntico familiar y formas graves o muy graves son candidatos a trasplante alognico11. El rgimen de acondicionamiento incluir tambin gammaglobulina antitimocito y mantenimiento de inmunosupresin con ciclosporina durante 9-12 meses postrasplante. La recada postratamiento con pancitopenizacin

TABLA 3

Clasificacin clnica de la aplasia medular adquirida

Forma Moderada Grave Criterios Neutrfilos > 0,5 109/l Necesidades transfusionales Biopsia < 25% de celularidad o biopsia con 25%-50% de celularidad con > 70% de clulas no hematopoyticas y: Neutrfilos < 0,5 109/l Plaquetas < 20 109/l Reticulocitos corregidos < 1% Muy grave Neutrfilos < 0,2 109/l

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS
TABLA 4

Causas de eritroblastopenia
Eritroblastopenia congnita Anemia de Diamond-Blackfan Eritroblastopenia adquirida Infecciones Parvovirus B19 VIH VHC HTLV-1 VEB Medicamentos Eritropoyetina Azatioprina Sulfonamidas Cotrimoxazol Isoniazidas Asociada a timoma Asociada a enfermedades autoinmunes Artritis reumatoide LES Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemoltica autoinmune Neoplasias hematolgicas Leucemia linftica crnica ByT Linfomas no hodgkinianos, EH Sndromes mielodisplsicos Mieloma mltiple Neoplasias no-hematolgicas Anemia megaloblstica Idioptica
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; HTLV-1; virus de la leucemia de clulas T humanas; VEB: virus de Epstein-Barr; LES: lupus eritematoso sistmico; EH: enfermedad de Hodgkin.

progresiva es frecuente en los pacientes tratados con inmunosupresin debiendo considerarse el empleo de nuevo tratamiento inmunosupresor o trasplante alognico de donante HLA idntico no emparentado en pacientes jvenes.

Eritroblastopenia
El cuadro de eritroblastopenia consiste en anemia arregenerativa debida a la hipoplasia o ausencia selectiva de precursores eritroides en la mdula sea. La anemia es de caracterstica normomacroctica con intensa reticulocitopenia, factores madurativos normales con normalidad en la cifra de leucocitos y plaquetas. Al igual que la aplasia medular, se distinguen diversas etiologas (tabla 4) de naturaleza congnita o adquirida.

Anemia de DiamondBlackfan

diagnstico diferencial principal es la eritroblastopenia transitoria de la infancia, cuadro de curso benigno de posible naturaleza infecciosa por virus, incluido el parvovirus B19, que aparece generalmente de forma ms tarda (1-4 aos) sin anomalas fsicas asociadas y que se caracteriza por la resolucin espontnea, en la mayora de los casos, en 4-8 semanas. Recientemente se han producido avances en el conocimiento de las bases genticas de la anemia de Diamond-Blackfan13. A raz de la descripcin de un caso espordico con alteracin citogentica t(X; 19), se detect una mutacin recurrente (25%-30% de los casos) en un gen localizado en la regin 19q13 que codifica una protena ribosomal S19 asociada a la subunidad 40S. Adems, se ha identificado un segundo locus en el cromosoma 8p22 y posiblemente un tercer locus, en casos familiares sin la mutacin en la protena S19. Las causas por las cuales las mutaciones en la protena ribosomal S19 producen una eritroblastopenia an se desconocen, aunque la protena mutada presenta una localizacin anmala con respecto a la perinuclear normal durante la diferenciacin eritroide14. El tratamiento de la anemia de Diamond-Blackfan consiste en soporte transfusional y esteroides. Aproximadamente un 50% de los pacientes presenta respuestas, pero la mayora son posteriormente corticodependientes. Existen tambin remisiones completas y remisiones espontneas. Para los pacientes no respondedores o tras recidivas, el trasplante alognico de mdula sea constituye una modalidad potencialmente curativa (fig. 4).

Descrita en 1938, constituye una Eritroblastopenias adquiridas enfermedad poco frecuente, que aparece precozmente en el Etiologa perodo neonatal o en los La aplasia pura de serie roja adquirida puede ser debida a primeros meses de vida. La mayor numerosas causas secundarias de naturaleza txica, inmune parte de los casos son espordicos por anticuerpos o linfocitos T citotxicos, o idioptica. Las pero se han descrito casos familiares con herencia dominante manifestaciones clnicas son las debidas a la intensa anemia o recesiva. Adems de la anemia intensa normoctica o arregenerativa que puede instaurarse de forma aguda o discretamente macroctica con marcada reticulocitopenia, un 30% de los pacientes presenta anomalas 14 fsicas, en dedos, extremidades superiores, craneofaciales, defectos 12 Transfusin Transfusiones en pared auricular o ventricular o 10 12 retraso del crecimiento . 8 Los hallazgos de laboratorio incluyen elevacin de Hb fetal, 6 niveles elevados de 4 adenosindeaminasa (ADA) 2 eritrocitaria y factores madurativos Prednisona TMO alognico (DNE) normales. El aspirado medular 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 revela la hipoplasia (< 5%) o ausencia de precursores de lnea Aos eritroide. Las pruebas de fragilidad cromosmica inducida por DEB Fig. 4. Curso evolutivo de un paciente con anemia de Diamond-Blackfan (nmero personal nico [UPN] = 20/373). Unidad de Trasplante de Mdula sea del Hospital Reina Sofa de Crdoba. TMO: trasplante de son negativas, para diferenciarlo de mdula sea; DNE: donante no emparentado. la anemia de Fanconi. El
Hemoglobina (g/dl)
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

crnica, y las debidas a la enfermedad subyacente en los casos secundarios. Frmacos. Es de destacar, por la importancia teraputica, la reciente descripcin de eritroblastopenia debida a anticuerpos antieritropoyetina alfa, empleada en pacientes afectos de insuficiencia renal crnica15,16. El incremento de casos durante los ltimos 2 aos, con respecto a los publicados anteriormente, pueden ser debidos a cambio en la formulacin, glucosilacin, o va de administracin (ocurre principalmente con el uso subcutneo). Otros frmacos de uso extendido que pueden producir eritroblastopenia son la zidovudina, azatioprina, trimetroprim-sulfametoxazol, difenilhidantonas, e isoniazidas. Infecciones vricas. En cuanto a la etiologa vrica, el agente ms conocido es el parvovirus B19, causante del eritema infeccioso. Puede causar eritroblastopenia aguda o crnica, por accin txica directa contra precursores eritroides CFUE y BFU-E. En pacientes inmunosuprimidos ocasionan cuadros de eritroblastopenia que suelen responder a la administracin de altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas. Timoma. La asociacin de timoma y eritroblastopenia obliga a descartar la presencia de dicha tumoracin en todos los pacientes. Es un tumor benigno de clulas falciformes que se asocia en un 10% de casos con miastenia gravis. La eritroblastopenia se cree que es debida a linfocitos T citotxicos. El tratamiento es la timectoma, aunque no todos los pacientes responden. Tratamiento Adems del soporte transfusional, el tratamiento consiste en la retirada o sustitucin de medicacin potencialmente responsable del cuadro, el tratamiento de las infecciones vricas intercurrentes si las hubiera, y enfermedades neoplsicas o inmunes subyacentes. Si persiste el cuadro en 1-3 semanas, se debe iniciar tratamiento con esteroides (1 mg/kg/da), con respuestas en la mayora de los pacientes, aunque un 50% presentar recadas que pueden ser tratadas con nuevo ciclo de esteroides, inmunosupresores como ciclosporina o gammaglobulina antitimocito, o ciclofosfamida.

Etiopatogenia
Los mecanismos involucrados en la patogenia de la anemia de patrn inflamatorio crnico son principalmente tres: Disminucin o resistencia a la accin de la eritropoyetina La sntesis disminuida de eritropoyetina es la base fisiopatognica de la anemia asociada a la insuficiencia renal crnica, mientras que la resistencia a su accin es debida al aumento en el microambiente medular de las citocinas inhibitorias de la eritropoyesis, principalmente, el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 1 e interfern, liberados como consecuencia del dao tisular en infecciones, inflamaciones o tumores. La ausencia de hormonas tiroideas condiciona por s misma una inhibicin de la eritropoyesis adems de una hipoproduccin de eritropoyetina.

TABLA 5

Causas de anemia de procesos crnicos

Procesos infecciosos (difusos o localizados) VIH Endocarditis Tuberculosis Osteomielitis Infecciones respiratorias Brucelosis Tifoideas Enfermedades inflamatorias Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistmico Enfermedad de Behet Sndrome de Sjgren Esclerodermia Polimialgia reumtica Panarteritis nodosa Enfermedades neoplsicas Carcinomatosis diseminada Neoplasias hematolgicas Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Mieloma Asociada a enfermedades sistmicas Insuficiencia renal crnica Hepatopatas crnicas Alteraciones endocrinolgicas
VIH: virus de la inmunodeficiencia

Anemia de procesos crnicos

Es la anemia ms frecuente en los pacientes hospitalizados y la segunda ms frecuente tras la anemia ferropnica. Se caracteriza por ser anemia moderada (7-10 g/dl), normoctica o discretamente microctica de caractersticas hiporregenerativas. Se asocia a distintas enfermedades subagudas o crnicas, principalmente infecciosas, inflamatorias y neoplsicas. Asimismo patologas crnicas tan frecuentes como la insuficiencia renal, hepatopatas y alteraciones endocrinolgicas principalmente hipohipertiroidismo pueden acompaarse (tabla 5) de anemia de etiologa multifactorial.
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Alteracin en la utilizacin humana. del hierro El bloqueo del hierro dentro del sistema mononuclear fagoctico y la disminucin de su absorcin es una reaccin fisiolgica ante determinados agentes infecciosos, impidiendo su utilizacin para proliferacin bacteriana. Este mecanismo inflamatorio y antiinfeccioso es debido principalmente al secuestro por la lactoferrina dentro del sistema mononuclear fagoctico. En los ltimos tres aos, se ha descubierto la presencia de un pptido hormonal de sntesis heptica, la hepcidina, que acta como una verdadera hormona que ante estmulos de infeccin o sobrecarga frrica aumenta hasta 100 veces su sntesis, impidiendo la absorcin del hierro a nivel entrico, y bloqueando su liberacin desde los macrfagos tisulares17,18. Sin embargo, el transportador de hierro, la transferrina, estara saturada, de tal forma que la anemia suele ser normoctica o discretamente microctica a diferencia de la anemia ferropnica. Acortamiento de la vida media del hemate Producido principalmente en los pacientes urmicos o con hepatopata crnica debido a las toxinas circulantes. Asimismo, existe un aumento de la actividad eritrofagocitaria esplnica en procesos infecciosos crnicos.

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ANEMIAS ARREGENERATIVAS
TABLA 6

Diagnstico diferencial de anemia ferropnica y trastornos crnicos

Parmetro VCM Sideremia Ferritina Transferrina Saturacin de Tf Receptores solubles de Tf Ferropenia Disminuido Disminuida Baja Alta Baja Altos Trastorno crnico Normal o Disminuida Elevada Baja Normal Normales o bajos

Tf: transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

Diagnstico diferencial
La morfologa de los hemates suele mostrar anisocitosis y discreta hipocroma o policromasia, con reticulocitos normales o disminuidos para el grado de anemia. Los hallazgos de laboratorio permitirn un diagnstico diferencial principalmente con la anemia ferropnica (tabla 6). En ambos casos la sideremia est disminuida, pero la combinacin de ferritina baja, transferrina alta y receptores solubles de transferrina elevados son caractersticos de ferropenia, mientras que en los trastornos crnicos, el secuestro funcional del hierro ocasiona elevacin de la ferritina y descenso de la transferrina. La prueba finalmente diagnstica, que raramente ser necesario realizar, es el aspirado medular y tincin de hierro, que mostrar aumento en el sistema macrofgico y libre pero con ausencia en los eritroblastos en las anemias de patrn crnico. Es importante sealar que la anemia de trastornos crnicos o inflamatorios est con frecuencia asociada a otras alteraciones que disminuyen an ms el dficit de hemoglobina. As cuando los niveles son inferiores a 7-8 g/dl deben siempre descartarse otras causas como dficits madurativos de vitamina B12 o cido flico, sangrados activos, hemlisis (por acantocitosis en hepatpatas, microangiopata en carcinomas diseminados, inmune postinfecciones, etc.), ferropenia (con disminucin de las cifras de ferritina o aumento de la transferrina), o desarrollo de eritoblastopenias asociadas a las enfermedades autoinmunes principalmente.

eritroblastopenia asociada a tratamiento con eritropoyetina alfa. La administracin de R-huEPO con o sin hierro intravenoso asociado ha sido investigada tambin en pacientes con artritis reumatoide con incremento en las cifras de hemoglobina y reduccin de la actividad inflamatoria20. Asimismo el uso de agentes bloqueantes de TNF-alfa podra disminuir la apoptosis de los precursores eritroides21.

TABLA 7

Causas de anemia en los pacientes oncolgicos

Anemia de procesos crnicos Infiltracin medular con fibrosis Tratamiento con quimioterapia o radioterapia Dficit de factores madurativos (hierro, folato, vitamina B12) Hemorragia o sangrado activo Infecciones intercurrentes Anemia hemoltica autoinmune paraneoplsica Anemia hemoltica microangioptica Insuficiencia renal Alteraciones clonales de la hematopoyesis

Anemia en el paciente oncolgico

El desarrollo de anemia es una complicacin muy frecuente en los pacientes oncolgicos afectos de neoplasias hematolgicas o extrahematolgicas, con repercusin clnica que provoca astenia, fatiga, anorexia, vrtigos y, por tanto, condiciona peor calidad de vida22. La fisiopatologa de dicha anemia es el resultado de la interaccin de varias causas concomitantemente. La causa principal inicial es el desarrollo de anemia de procesos crnicos provocada por citocinas inhibitorias (TNF, interleucina-1 [IL-1]) liberadas por las clulas tumorales o sistema inmune activado, as como por el secuestro del hierro en el sistema mononuclear fagoctico. Sin embargo, la anemia puede gradualmente agravarse por otras situaciones como la disminucin de precursores eritroides por infiltracin medular metastsica o como consecuencia de los tratamientos radioquimioterpicos. Asimismo, el sangrado activo, la escasa ingesta con desarrollo de dficit de hierro, folato o vitamina B12, o el desarrollo de cuadros de hemlisis inmune o microangioptica tumoral son fenmenos frecuentes en estos pacientes, disminuyendo an ms las cifras de hemoglobina (tabla 7). Las opciones teraputicas principales son el soporte transfusional y valorar el uso de eritropoyetina con o sin hierro. Las transfusiones de concentrados de hemates revierte la sintomatologa de forma rpida y es de coste inferior, aunque como desventajas tiene el potencial riesgo infeccioso y poco impacto sobre la calidad de vida. Numerosos estudios han analizado el papel del uso de R-huEPO en los pacientes oncolgicos, con anemia principalmente inducida por quimioterapia. Las modalidades de tratamiento incluyen eritropoyetina alfa semanal (40-60.000 UI) o tres veces en semana (150 UI/kg) y la nueva darbepoetina con dosis semanal ajustada de 2-4 g/kg o fija de 200 g cada dos semanas. Hay consenso general en su aplicacin en anemia inducida por quimioterapia con cifras de Hb < 10 g/dl, con duracin del tratamiento de 8 semanas23. Se aplica en tumores slidos y en neoplasias hematolgicas, principalmente linfomas y mielomas. Sus principales desventajas son el tiempo hasta la
Medicine 2004; 9(20): 1251-1258

Tratamiento
El tratamiento bsico es la correccin de los trastornos subyacentes, especialmente el tratamiento de infecciones subagudas o crnicas. El soporte transfusional debe reservarse para pacientes con problemas cardiorrespiratorios, o disminucin de hemoglobina agravada por sangrado, hemlisis, etc. La administracin de eritropoyetina humana recombinante (R-hu-EPO) es esencial en el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crnica, iniciando a dosis de 2.000 UI tres veces en semana y ajustando segn respuesta hasta obtener una cifra de hemoglobina superior a 11 g/dl. Su anlogo hiperglucosilado, darbepoetina alfa, de vida media tres veces ms larga, permite la administracin de una dosis semanal19, sin la posible complicacin de la
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

respuesta de aproximadamente 4 semanas, su coste econmico y la obtencin de respuesta en aproximadamente un 50%-70% de los casos.

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