Fisiologia Semana 4

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Mecanismos de traducción de señales para

receptores de membrana

Mecanismos de Transducción de señales por receptores de


membrana
La comunicación, entonces, es un proceso de suma importancia para
alertar/informar/estimular/inhibir diversos comportamientos de las células. Todos
los sistemas encontrados en el cuerpo humano requieren de una comunicación para
funcionar correctamente y esto es posible gracias a la presencia de receptores.
Un receptor es una molécula cuya función ejercida es la del reconocimiento y fijación de
otras moléculas provenientes del exterior celular.
Generalmente tienen una naturaleza glucoproteica y su interacción con los
componentes a reconocer responde a ciertos criterios:

 Son específicos
 Es reversible
 Alta Afinidad
 Regulación

Regulación

El cuerpo humano no requiere que las células se encuentren en actividad constante.


Muchas funciones del organismo se necesitan en determinados momentos o
procesos.

 Regulación de tipo génico:

Mediante este mecanismo se actúa sobre la síntesis de las moléculas proteicas que
componen al receptor.

 Regulación alostérica:

En este caso la actividad del receptor se ve modificada gracias a la unión de este con
otra sustancia.

 Regulación catalítica:
Es una modificación covalente en la molécula del receptor luego de la interacción
con el ligando.

Comunicación Celular

La comunicación celular, es necesaria para regular y coordinar las distintas funciones


fisiológicas. Las células se comunican por sustancias químicas llamadas mensajeros
primarios, los cuales, de forma general, pueden agruparse en cuatro tipos
principales:

- Neurotransmisores. - Utilizadas por el Sistema Nervioso para comunicar entre si


sus distintas estructuras o con los órganos periféricos.

- Hormonas. - Formadas por las glándulas endocrinas que regulan la casi totalidad de
las funciones fisiológicas.

- Factores de Crecimiento. - Asociadas al control de la proliferación, diferenciación y


la muerte celular.

- Citoquinas. - Implicadas en el control de la inmunidad del organismo.

Tipos de Comunicación Intercelular

Basándose en la distancia que ha de recorrer el mensajero primario:

- Señalización endocrina. - Recorrer hasta más de 1 m para actuar sobre la célula


diana, normalmente son transportadas por la sangre.

- Señalización paracrina. - Menos de 1 µm. La afinidad de las moléculas receptoras


no necesita ser muy elevada.

- Señalización autocrina. - La célula responde a sustancias liberadas por ella


misma.

Además de estos tipos generales de comunicación, las células pueden recibir señales
del medio extracelular por dos tipos más de mecanismos:

- Señalización Yuxtacrina o comunicación Célula-Célula. - La interacción de la


proteína ligando con la proteína receptora dispara ciertas vías de señalización en la
célula diana. Se dan en células del sistema immune. Existe de “Gap Junctions” entre
células vecinas. Comunica los citoplasmas de células vecinas, mediante el
establecimiento de “poros”.

- Comunicación Célula-Matriz Extracelular. - Permiten la adhesión de las células a


las proteínas extracelulares de la matriz extracellular. Mecanismo crucial para el
modelado o remodelado de los órganos.

- Señalización Intracrina. - La célula puede disparar vías de señalización en la


propia célula sin necesidad de salir al exterior.

Tipos de Receptores

Los receptores se clasifican según su ubicación en la célula en dos grandes grupos:


Intracelulares y de Membrana

Los ligandos de los receptores intracelulares tienden a ser pequeños y liposolubles


(hormona tiroidea). Ademas tiene efectos a nivel del ADN y su accion es lenta pero
sostenida en el tiempo.

Por otro lado los receptores de membrana tienen ligandos de tipos moleculas
polipeptidicas, catecolamania, eicosanoides. Funcionan por internalizacion del complejo
receptor-ligando (tipo I) o bien generando un segundo memsajero (tipo II).

La internalización quiere decir que el receptor de tipo II al unirse al ligando,


abandona la membrana celular y se traslada hacia el citoplasma donde
desencadenará su función. Los receptores de tipo I pueden realizar internalización,
pero ese proceso nada tiene que ver con la generación de una señal. Cuando los
receptores de tipo I se internalizan, lo hacen como método de regulación negativa.

El segundo mensajero, indica la generación de una molécula interna que llevará la señal
de activación o inhibición hacia el interior celular.

Receptores de membrana

Tipo I
Los receptores de tipo uno se subdividen en dos grandes grupos:
metabotrópicos e ionóforos.

Dentro del grupo metabotrópico se encuentra otras dos subdivisiones, aquellos


receptores asociados a proteína G y aquellos receptores con actividad enzimática
intrínseca. Dentro de los receptores asociados a proteína G hay diferentes clases: S, I, Q y
12/13. Mientras que en los receptores con actividad enzimática intrínseca se encuentran:
receptores tirosina-kinasa (como el receptor de la insulina), receptor tirosina fosfatasa,
Guanilato ciclasa de membrana.
- Receptores con actividad enzimática intrínseca. - Como su nombre indica, la activación
del receptor por el ligando propicia que el receptor muestre una actividad enzimática.
Este grupo engloba a receptores con distintas actividades enzimáticas.

- Receptores asociados a tirosin-quinasas citosólicas. - Estos receptores carecen de


actividad catalítica pero se asocian directamente, tras su activación, con proteínas
citosólicas que tienen actividad tirosina quinasa.

Receptores ligados a Proteínas G

Muchos receptores en su ruta de transducción activan a proteínas transductoras


denominadas proteínas G, las cuales a su vez modulan positiva o negativamente la
actividad de enzimas capaces de originar segundos mensajeros. Si bien estos receptores
unen diferentes hormonas y median diferentes respuestas celulares, tienen una serie de
características estructurales y funcionales comunes:

 La secuencia aminoacídica del receptor contiene siete segmentos en α-hélice


formados por 22-24 residuos hidrofóbicos que están integrados en la membrana
plasmática.
 El lazo de residuos aminoacídicos entre las αhélices 5 y 6 y el extremo C-terminal
del receptor, ambos en la parte citosólica del mismo, son importantes para las
interacciones con las proteínas G.
 La proteína G transductora asociada con el receptor funciona como un interruptor
molecular, presentando su estado inactivo cuando se encuentra unida a GDP. La
unión del ligando al receptor causa la liberación del GDP de la proteína G y su
intercambio por GTP, presentando ahora su estado activo.
 La proteína G activada (unida a GTP) interacciona y modula (activa o inhibe) a una
enzima efectora, la cual cataliza la formación de un segundo mensajero, o bien
modula la actividad de canales iónicos.
 La hidrólisis del GTP unido a la proteína G revierte a la proteína G a su estado
inactivo.

Se han caracterizado distintos tipos de enzimas efectoras capaces de ser activadas por
proteínas G:

- Adenilato Ciclasa (AC). - enzima generadora de AMPciclico (AMPc), el cual es capaz de


activar a la proteína quinasa A (PKA) en su ruta de transducción.

- Fosfolipasa C (PLC). - enzima generadora de Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG),


los cuales son capaces de activar, respectivamente, a las proteína quinasa Ca-calmodulina
(PK Ca-CaM) y a la proteína quinasa C (PKC) en su ruta de transducción.
- Fosfolipasa A2 (PLA2). - enzima generadora de Acido araquidónico (AA), el cual es capaz
de activar a la proteína quinasa C (PKC) en su ruta de transducción.

Receptores de tipo Gs:

Cuando el ligado se une se produce una modificación en la conformación del


receptor que provoca la activación de la proteína G. La subunidad alfa cambia su
GDP por un GTP y se activa migrando hacia la adenilato ciclasa gracias a un proceso
de despalmitoilización que le permite librarse de su anclaje a la membrana.

La adenilato ciclasa tiene por función ciclar ATP y convertilo en AMP liberando dos
fosfatos en forma de pirofosfato. Lo hace uniendo el grupo fosfato a los hidroxilos de
los carbonos 3 y 5.
Luego el AMPc será el encargado de activar a la proteína kinasa A AMPc
dependiente. Esta enzima está compuesta por dos unidades catalíticas y dos
unidades supresivas (reguladoras) que en condiciones normales se encuentran
unidas a las unidades catalíticas inhibiéndolas.

Estas unidades reguladoras poseen sitios de unión al AMPc. Se necesitan 4 unidades


de AMPc para liberar el complejo, cuando esto sucede las unidades catalíticas se
liberan y pueden entonces realizar su actividad de fosforilación.

Receptores de tipo Gi:

En este tipo de receptores, cuando el ligando se une al receptor se genera una


modificación conformación que estimula a la proteína G.

La subunidad alfa cambia su GDP por GTP, se activa, se desprende de su anclaje a la


membrana y migra hacia la adenilato ciclasa pero en este caso la inhibe con lo cual
los niveles de AMPc disminuyen bloqueando la activación de la PKA.

El efecto finaliza cuando la subunidad α hidroliza su GTP formando GDP (esta acción
puede estar estimulada por un tipo especial de proteínas que actúan asociadas a
este tipo de receptores llamadas proteínas RGS) y vuelve a unirse con las
subunidades β y γ.

Receptores de tipo Gq:

El proceso es el mismo que para los tipos anteriores solo que en este caso, una vez
liberada la subunidad alfa migra por la cara interna de la membrana plasmática hasta
encontrarse con la fosfolipasa C a quien estimula.

La fosfolipasa C tiene como sustrato a un fosfolípidos de membrana, el


fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2). Por la acción de dicha enzima éste último se
convierte en inositol 1.4.5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

Tanto el PIP2 como el DAG son considerados segundos mensajeros.

IP3: Difunde desde la membrana hasta llegar al retículo endoplasma tico donde
estimula la apertura de canales de calcio. El REL es un centro de almacenaje de
calcio, por lo tanto la salida de este elemento causa el aumento de la concentración
intracelular del mismo. Actúa así como segundo mensajero generando diversas
señales afectando a la actividad enzimática, uniéndose a la calmodulina que a su vez
estimulará la activación de proteínas kinasas (PKC) dependiente de complejo calcio-
calmodulina.

Receptores asociados a proteína G12/13:


Interaccionan con factores de intercambio nucleótido de guanina (GEF) que provoca
la activación de la proteína Rho. Las Rho son proteínas que pertenecen a la familia
RAS.

Ejemplos de receptores asociados a este tipo de proteína G son aquellos para Trombina y
Tromboxano A2.

Tienen por función la regulación de la expresión génica, la progresión del ciclo


celular, la motilidad celular, la proliferación, disminuyen la actividad de la NO
sintetiza, entre otros.

Activación de la cascada de las MAP kinasas:

Ras interactúa con Raf, luego Raf interactúa con MEK que hará lo mismo con otras
dos kinasas llamadas ERK-1 y ERK-2. Estas dos últimas proteínas son responsables de
la mediación de los efectos mitógenos y anabólicas de la insulina, pues activan a
factores de transcripción nuclear como ELK-1. Es decir, favorecen a la síntesis de
proteínas.

Como se dijo antes el PIP3 se encargaba de fijar ala membrana a PDK1 y AKT. Éstas,
activadas, fosforilan a las VAMP y otras proteínas de fusión de las vesículas de
almacenamiento de GLUT- 4 (transportador de glucosa insulino dependiente)
ocasionando su expresión en la membrana.
También fosforilan a la PKC delta y gamma, que intervienen también en la regulación de
la expresión de los GLUT-4.
Otra proteína que sufre la fosforilación de PDK1 y AKT es la GSK3, la cual se inactiva a
causa de la fosforilación y por ende no puede fosforilar a la glucógeno sintasa y a la
glucógeno fosforilasa. La glucógeno sintasa (hipoglucemiante) sin fosforilar se
mantiene activa mientras que la glucógeno fosforilasa (hiperglucemiante) sin
fosforilar se mantiene inactiva.

Receptores de tipo I - IONOTRÓPICOS

Los receptores de membrana ionotrópicos son en realidad canales que permiten el


paso iónico ante la llegada de un ligando. La entrada de un ión a la célula altera el
equilibrio riguroso que existe entre el espacio intra- y extracelular, transmitiendo de
esta manera el mensaje del primer mensajero.

Receptor GABA-A

El ácido gamma amino butírico (GABA) es un neurotransmisor muy extendido por


todo el Sistema Nervioso Central. Su receptor es un pentámero con subunidades
alfa, beta, gamma (y a veces delta).

Son las subunidades beta las responsables de la unión al ácido gama amino butírico
que causa la apertura del canal. Es un receptor postsináptico e ionotrópico que
causa el desplazamiento (ingreso) de cloro a la célula. El cloro es un anión
monovalente que una vez ingresado genera una híper polarización (el interior se
vuelve aún más

negativo) provocando la inhibición celular.


Está potenciado por la progesterona. Se encuentra relacionado con mecanismos del
sueño, del olvido y en la evitación de focos preconvulsivantes.

Sobre este tipo de receptores actúan algunos ansiolíticos como Diazepam y


Clonazepam. Las bezodiacepinas son moduladores exógenos del mismo.

RECEPTORES DE MEMBRANA de tipo II

En este tipo de receptores, la internalización es la forma de endocitosis que se


encuentra mediada por receptores. Se forman entonces vesículas recubiertas que se
adentran hacia el interior celular y no producen una amplificación de la respuesta
(no generan segundos mensajeros). Poseen como ligandos a un grupo heterogéneo
que en su mayoría suelen ser proteínas plasmáticas. Se pueden encontrar los
siguientes receptores de Tipo II:
Mecanismo de acción:

Una vez unido y formado el complejo ligando-receptor, el mismo se desplazará a lo


largo de la membrana lipídica hasta caer en invaginaciones donde quedan atrapados.
Estas invaginaciones formarán una vesícula recubierta de proteínas especiales
denominadas Trisquelions, formadas por un trímero de clatrina. Sirven para
configurar una disposición cóncava, responsable de la formación de la vesícula. Cabe
destacar que esta zona de invaginación no posee colesterol, de lo contrario la
estructura sería más rígida y se impediría la curvatura.

La internalización se regula de manera diferente según el ligando, por ejemplo en el


caso de la transferrina, otro complejo formado por calcio, calmodulina y PKC
(proteína kinasa C) median el proceso.

El destino de estas vesículas puede ser:

 Hacia el Aparato de Golgi.


 Hacia la fusión con los lisosomas.
 Liberación y captación del ligando por otra proteína de transporte
(transferrina unida a hierro).

RECEPTORES INTRACELULARES

Algunos ligandos tienen la capacidad de atravesar la membrana lipídica y poseen por


lo tanto, receptores en el interior de la célula. Por ende, los ligandos en cuestión
deben ser liposolubles o bien muy pequeños. Sus efectos principales radican en el
control de la transcripción génica.
Cuando este tipo de receptores se unen al ligando activándose, forman dímeros que
se unen al ADN en secuencias regulatorias.

Promueven así la producción de ARNm y la consecuente síntesis de proteinas o bien,


interactuan con otras proteinas ya existentes de naturaleza regulatoria de la expression
genetica.

Las secuencias regulatorias reciben el nombre de elementos de respuesta (HRE) y sirven


para estimular o inhibir la expression de un gen. recordar que un gen es una porcion de
ADN que codifica una proteina.

Estructura de los receptores presentan zonas fundamentales, a saber:

 Región A/B
 Región C
 Región D
 Región E

La región A/B. - es el dominio encargado de la tras activación que interaccionará con


las proteínas activando al gen.
El dominio C. - sirve como sitio de unión al ADN y es la región encargada de la
dimerización, cuando este está activo. Los motivos de unión al ADN están
representados por:
Sitios helix-loop-helix, helix-turn-helix, cierres de leucina y dedos de zinc. Éstos
últimos permiten la unión al ADN por el surco mayor.

La región E. - es el sitio más próximo al carboxilo terminal y cumple función de unión


a la hormona en cuestión.
Clasificación:

Los receptores intracelulares pueden clasificarse según el dominio A/B en los


siguientes grupos:
 Receptores con sitio A/B chico
 Receptores con sitio A/B grande
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