DOCUMENTO CIENTÍFICO

1. INTRODUCCIÓN de cultivarlos. Este avance, así como otras técnicas

microbiológicas que se detallarán en el presente pro-
La microbiota es el conjunto de microorganismos cedimiento, han supuesto una verdadera revolución
(bacterias, hongos, arqueas, virus y parásitos) que en el conocimiento de la microbiota y de su implica-
reside en nuestro cuerpo, que a su vez pueden dife- ción en los estados de salud y enfermedad del ser
renciarse en comensales, mutualistas y patógenos. humano.
El término microbioma hace referencia a todo el há-
bitat, incluidos los microorganismos, sus genes, y las
condiciones ambientales, pero en la práctica ambos
2.MICROBIOTA HUMANA
términos se usan indistintamente, confundiendo el
sufijo –bioma (comunidad) con el de –oma (conjun- 2.1. DEFINICIONES
to). En cada una de las diferentes localizaciones de
nuestro cuerpo, como la piel, las mucosas, el trac- Conocer el número de microorganismos que
to respiratorio, la vagina o el tracto digestivo pode- alberga nuestro cuerpo ha sido un tema no exento
mos encontrar ecosistemas microbianos complejos de debate. Sin embargo, un estudio reciente ha
y adaptados a las particularidades de cada nicho. De demostrado de forma fehaciente que el número de
todos ellos, el más complejo, diverso y numeroso es bacterias en nuestro cuerpo es del mismo orden que
el asociado al aparato digestivo, particularmente en el de células eucariotas humanas en una persona
el ciego donde la densidad de microorganismos es la de referencia de 70 kg. Desde el nacimiento existe
mayor que hay en nuestro cuerpo. Estas comunida- una relación simbiótica entre la microbiota y nuestras
des tienen un comportamiento simbiótico y mutualis- células que evoluciona en el tiempo, adaptándose a
ta con las células eucariotas humanas, son impres- los cambios. Por su enorme capacidad metabólica,
cindibles para el correcto funcionamiento de nuestro se ha considerado a la microbiota como un “órgano”
cuerpo, mantienen un importante diálogo con el sis- imprescindible para la vida y con influencia en la
tema inmune y tienen funciones homeostáticas que salud y la enfermedad. Su composición presenta
condicionan nuestra salud. Numerosas evidencias particularidades y características propias de cada
científicas han implicado al microbioma intestinal y individuo, pudiendo variar en función de la base
su potencial metabólico en diversos estados patoló- genética, la dieta, y la interacción con el medio
gicos en los últimos años, originando nuevas estra- ambiente.
tegias terapéuticas para controlar y regular este eco-
sistema. Entre estos nuevos enfoques se encuentra El estudio de este ecosistema es un campo de
la transferencia de microbiota fecal con una popula- rápido avance científico, aceptando universalmente
ridad creciente dado su éxito en el tratamiento de la que para alcanzar un estado de salud adecuado
diarrea recurrente causada por Clostridium difficile. es necesario tener también una microbiota “sana”.
Nuestra microbiota experimenta cambios, como
El conocimiento de nuestro microbioma se ha visto consecuencia de la influencia de múltiples factores,
considerablemente ampliado tras la utilización de las de un modo similar a los que experimenta cualquier
técnicas moleculares de secuenciación masiva, es- órgano de nuestro cuerpo desde la ontogenia a
pecialmente las de segunda generación, también co- la muerte. Continuamente estamos expuestos a
nocidas como “next generation sequencing” (NGS). factores que pueden influenciarla, pero ella tiene
Para determinar la composición de la microbiota una gran capacidad de resilencia (capacidad de
siempre se han utilizado cultivos microbiológicos, adaptación frente a un agente perturbador o una
pero hoy en día se sabe que la mayor parte de los situación adversa, con posterior recuperación
microorganismos de este ecosistema no se pueden del estado inicial cuando cesa la perturbación),
cultivar con los medios tradicionales, siendo única- recuperando inmediatamente su estado natural,
mente posible su detección tras la secuenciación de que se denomina con el término eubiosis. El nivel
ADN como huella genética. La utilización de técnicas de estos cambios viene definido no solo por la
moleculares basadas en la secuenciación masiva, naturaleza, la fuerza y la duración de la perturbación,
particularmente las del gen que codifica la subunidad sino también por la composición y estabilidad
16S del ARNr (gen ADNr 16S) y las herramientas de de cada microbiota asumiendo que cada una es
análisis masivo de datos (técnicas meta-ómicas), única para cada persona. En algunas ocasiones,
han permitido identificar y asignar taxonómicamente la naturaleza de la perturbación es tan fuerte, que
a la mayoría de los microorganismos sin necesidad condiciona alteraciones en su composición y/o en su

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funcionamiento, alcanzando un estado de disbiosis. Verrucomicrobia, Fusobacteria, Cyanobacteria, Acti-

La disbiosis puede producirse en cuestión de días, nobacteria y Spirochaetes, las arqueas, los hongos,
particularmente tras la ingesta de antibióticos, pero los protozoos, los virus y otros microorganismos.
también puede ser consecuencia de otras acciones También es importante mantener las proporciones
a más largo plazo fundamentalmente relacionadas equilibradas, y por ello se ha establecido el ratio
con la dieta. Firmicutes/Bacteroides como un parámetro para
evaluar el equilibrio de la microbiota intestinal, y su
Para conocer el grado de disbiosis en nuestra funcionalidad. En los obesos este ratio está muy al-
microbiota, primero es importante conocer la diversidad terado por el aumento de los Firmicutes. El aumento
y variabilidad de nuestros microorganismos, teniendo de Firmicutes también se ha descrito en ancianos
en cuenta las particularidades de cada individuo. De de forma fisiológica como consecuencia de la edad.
forma general, y en base a estimaciones recientes,
podemos decir que nuestra piel (1,8 m2 de superficie), Las principales funciones de la microbiota intestinal
el tracto gastrointestinal (300-400 m2), el sistema son prevenir la colonización por otros microorga-
respiratorio (160 m2), la cavidad oral (215 cm2), y las nismos patógenos, ayudar a digerir los alimentos,
cavidades vaginal y urinaria (90 cm2) pueden estar producir vitaminas B y K que el organismo humano
colonizadas por hasta 5.000 especies microbianas no es capaz de sintetizar y, finalmente, y no menos
en una persona adulta. A continuación se detallan importante, estimular al sistema inmune. Tras el na-
las particularidades de los principales ecosistemas cimiento, las células del sistema inmune carecen de
microbianos que albergamos en nuestro cuerpo. estímulos, reconociendo a todos los antígenos de su
alrededor como parte del organismo y bloqueando
2.2. MICROBIOTA INTESTINAL la respuesta inflamatoria contra ellos. Es por ello,
que los primeros contactos de la microbiota con las
Clásicamente se ha considerado que la colonización líneas celulares inmunológicas sin diferenciar son
microbiana del tracto gastrointestinal comenzaba in- muy importantes, y van a ayudar a definir lo que es
mediatamente tras el nacimiento, pero en los últimos lo “propio” de lo “extraño”. Este sistema y la micro-
años se ha demostrado que se inicia intraútero (ver biota intestinal mantienen un diálogo continúo con
más adelante la microbiota de la placenta). En las carácter mutualista, pero si esta situación se des-
primeras deposiciones del recién nacido, el meco- equilibra puede iniciarse un proceso patológico.
nio, se pueden detectar bacterias aunque en muy Esta parece ser la base de ciertas enfermedades
baja concentración, siendo en las deposiciones pos- autoinmunes donde los antígenos de la microbiota
teriores donde se observa un aumento en la biodi- intestinal representan un estímulo suficientemente
versidad y en la cantidad de microorganismos. Tras grande como para desencadenar una respuesta in-
la introducción de la alimentación sólida a la edad de flamatoria. En otras patologías, como el síndrome
2-3 años, la microbiota intestinal alcanza su estado metabólico y la obesidad, también se atribuye a la
de madurez, y su composición puede permanecer microbiota intestinal el origen del estímulo que origi-
estable durante toda la vida adulta, aunque hay nu- na una respuesta inflamatoria basal continuada.
merosos factores que pueden alterarla, siendo los
más importantes la dieta y la ingesta de antibióticos. Recientemente se ha descrito la existencia del eje
Dado las particularidades individuales y temporales cerebro-intestino que conecta el sistema nervio-
de este ecosistema, es muy difícil establecer pará- so central con la microbiota intestinal a través del
metros para definir una microbiota normal, pero en nervio vago, el sistema parasimpático, los metabo-
general se considera que es más saludable cuanto litos bacterianos que pueden tener acciones como
mayor sea su diversidad y equilibrio entre las espe- neurotransmisores y el sistema endocrino asociado
cies. al tracto digestivo. Así pues, además de las enfer-
medades que clásicamente se han relacionado con
En una persona adulta, el tracto gastrointestinal pue- alteraciones en la microbiota como la obesidad, la
de albergar entre 500 y 1.000 especies de microor- diabetes tipo 2, las enfermedades inflamatorias del
ganismos, siendo las bacterias de los filos Bacteroi- intestino y las alergias, últimamente también se ha
detes ( ͌ 25%) y Firmicutes ( ͌ 60%) los mayoritarios. relacionado otras patologías del sistema nervioso
En menor proporción se detectan Proteobacteria, central como el autismo, la ansiedad, la depresión y
la dependencia alcohólica.

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recomienda el uso de probióticos, particularmente

2.3. MICROBIOTA URINARIA Y VAGINAL lactobacilos, para restaurar el equilibrio de la micro-
biota vaginal tras una infección por bacterias o por
En condiciones normales, la microbiota del tracto hongos.
urinario está formada por un rango muy amplio de
20 a 500 especies bacterianas distribuidas en nueve El paso por el canal del parto supone una inocula-
filos mayoritarios, Firmicutes, Bacteroidetes, Actino- ción directa de la microbiota vaginal de la madre al
bacteria, Fusobacteria, Proteobacteria y en menor recién nacido. Esta inoculación se ha considerado
medida Chloroflexi, Spirochaetes, Synergistetes y beneficiosa para el niño, ya que la instauración de
Fibrobacteres. La cavidad vaginal puede estar colo- la microbiota del recién nacido es más equilibrada
nizada por más de 280 especies de bacterias, aun- cuando el parto ocurre por vía vaginal que por ce-
que las mayoritarias se agrupan en 25 especies. En sárea. Para solventar este problema en los niños
particular, la vagina, como todas las mucosas y epi- nacidos mediante cesárea, se ha propuesto frotar la
telios expuestos al exterior, alberga una microbiota cara del niño con una gasa que ha sido introducida
propia que la protege frente a la colonización por previamente en la vagina de la madre durante una
microorganismos indeseables. La microbiota vagi- hora, simulando el paso por el canal del parto.
nal va evolucionando y cambiando a lo largo de la
vida de la mujer con la edad y el estado hormonal, 2.4. MICROBIOTA DE LA LECHE MATERNA
existiendo cambios importantes durante el período
menstrual, el embarazo y el puerperio o la meno- Durante mucho tiempo se consideró que la leche de
pausia. todos los mamíferos era un fluído estéril, excepto
cuando procedía de una glándula infectada. Estu-
Aunque la colonización de la vagina se inicia con el dios en las últimas décadas han revelado que tanto
nacimiento, la microbiota es escasa durante la in- el calostro como la leche humana son una fuente de
fancia, y es con la primera menstruación, y gracias microorganismos que colonizan y dominan el intes-
al aumento de la humedad vaginal y la secreción tino del lactante. Las primeras descripciones de la
de nutrientes, cuando empieza a establecerse una diversidad bacteriana en muestras de leche proce-
microbiota vaginal definitiva. Uno de los primeros dentes de mujeres sanas se realizaron con cultivos
estudios en describir la complejidad de la microbiota microbiológicos, demostrando la presencia de bacte-
vaginal usando tecnología de secuenciación masiva rias de los géneros Staphylococcus, Streptococcus,
analizó 400 mujeres de diferentes etnias en edad Corynebacterium, Lactococcus, Lactobacillus, Pe-
fértil identificando hasta 5 comunidades tipo con diococcus, Weissella, Leuconostoc, Enterococcus,
un predominio claro de las siguientes especies de Propionibacterium y Bifidobacterium. Estas bacterias
lactobacilos: Lactobacillus crispatus, Lactobacillus constituyen la microbiota endógena de la glándula
jensenii, Lactobacillus iners y Lactobacillus gasseri. mamaria durante la lactancia y, por ende, de la leche
Con la menopausia se produce la interrupción del humana. La secuenciación masiva ha proporcionado
ciclo estrogénico, provocando una reducción de la una visión complementaria, confirmando la presen-
densidad microbiana vaginal. La composición de la cia de estafilococos, estreptococos, bacterias lácti-
microbiota vaginal también se ve afectada durante cas, corinebacterias, propionibacterias o bifidobacte-
las menstruaciones y las variaciones mensuales en rias. En los últimos años también se han evidenciado
la concentración hormonal. La disminución de los bacterias anaerobias estrictas de los géneros Fae-
lactobacilos por causas fisiológicas (como la mens- calibacterium, Eubacterium, Roseburia, Bacteroides
truación o el envejecimiento) o intervencionistas o Ruminococcus, típicamente asociadas al ecosiste-
(como los dispositivos intrauterinos) puede provo- ma intestinal.
car infecciones vaginales y desencadenar vaginosis
bacteriana o vaginitis por especies de Candida. En Se ha descrito la ruta enteromamaria, que implica
el tratamiento de estas patologías se utilizan sobre a células del sistema inmune (células dendríticas,
todo antibióticos, específicamente para combatir la macrófagos) capaces de seleccionar y vehiculizar
vaginosis bacteriana causada por Gardnerella va- determinadas bacterias desde el intestino de la ma-
ginalis, y antifúngicos para las candidiasis. Desde dre hasta la leche, y finalmente al intestino del niño.
la Asociación Española para el Estudio de la Meno- Al final de la gestación y durante la lactancia, se ha
pausia (AEEM) y la Asociación Española de Medi- descrito una elevada tasa de traslocación bacteriana
cina Antienvejecimiento y Longevidad (SEMAL) se desde el intestino hacia los ganglios linfáticos mesen-

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téricos primero, y a la glándula mamaria después, lo tracto digestivo a lugares remotos con la colaboración
que podría contribuir a enriquecer la microbiota de la de células dendríticas, que pueden penetrar el epitelio
leche con bacterias de origen intestinal. En las muje- y tomar bacterias directamente del lumen intestinal.
res lactantes se han evidenciado bacterias circulan-
tes asociadas a células del sistema inmune, tanto en Finalmente, también se ha descrito una microbiota del
la propia leche como en sangre periférica, además meconio como reflejo de la colonización intestinal que
de una gran cantidad de ADN bacteriano libre. se establece antes del nacimiento. En niños sanos,
las bacterias del meconio pertenecen principalmente
2.5. MICROBIOTA DE LA PLACENTA al filo Firmicutes.

La placenta es el órgano que intercambia nutrientes, 2.6. MICROBIOTA DEL TRACTO RESPIRA-
gases y otras sustancias entre la madre y el feto du- TORIO Y DE LA CAVIDAD ORAL
rante la gestación. Al igual que sucede con la micro-
biota de la leche materna, el origen de la microbiota El pulmón siempre ha sido considerado como un ór-
asociada a la placenta es un tema actual no exento gano estéril, pero recientemente se sabe que también
de debate. Mientras que esta cavidad siempre se ha tiene una microbiota funcional y estable. La microbiota
considerado estéril, las técnicas de secuenciación del tracto respiratorio inferior no ha sido suficientemen-
masiva han permitido revelar que ésta alberga una te estudiada, ya que casi siempre se analiza en el es-
microbiota propia aún en ausencia de infección histo- puto inducido que no es una muestra representativa. La
lógica intrauterina (el diagnóstico de la corioamnioni- obtención de muestras adecuadas, como son el lavado
tis se puede encontrar en el Procedimiento en Micro- broncoalveolar o las biopsias de tejido pulmonar, es
biología Clínica de la SEIMC nº 54). Durante décadas, complicada por utilizar procedimientos invasivos. Tam-
únicamente se ha buscado la presencia de bacterias poco hay suficientes estudios que analicen la variación
en muestras biológicas relacionadas con el embarazo de la microbiota pulmonar en relación a factores exter-
(corioamnios, líquido amniótico o meconio) cuando la nos ambientales y del propio hospedador. Algunos tra-
infección intrauterina era evidente. Sin embargo, en bajos han puesto de manifiesto la semejanza en com-
los últimos años se ha puesto de manifiesto la exis- posición de la microbiota del tracto respiratorio inferior
tencia de una microbiota estable en líquido amnióti- con la de la vía respiratoria superior, pero con menor
co, en la sangre de cordón umbilical y en la placenta densidad y diversidad. Se han descrito hasta 314 es-
en mujeres sin episodios de infección o inflamación. pecies diferentes pertenecientes a los filos Bacteroide-
Esta microbiota se caracteriza por ser poco abundan- tes (Prevotella y Bacteroides), Firmicutes (Veillonella,
te pero metabólicamente muy activa. Su composición Streptococcus y Staphylococcus), y Proteobacteria
es similar a la del tracto gastrointestinal, y en concreto (Pseudomonas, Haemophilus, Moraxella, Neisseria y
se parece mucho a la microbiota de la cavidad oral, Acinetobacter).
estando constituida por Firmicutes, Tenericutes, Pro-
teobacteria, Bacteriodetes y Fusobacteria, y siendo La microbiota de la cavidad oral es particularmente
particularmente frecuente el aislamiento de estrepto- abundante y diversa. Se han descrito hasta, 600 es-
cocos, estafilococos y propionibacterias. pecies en sujetos sanos, distribuidas en 13 filos (Ac-
tinobacteria, Bacteroidetes, Chlamydiae, Chloroflexi,
Se han propuesto varias rutas de acceso de los mi- Euryarchaeota, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobac-
croorganismos a la cavidad amniótica (vaginal, san- teria, Spirochaetes, SR1, Synergistetes, Tenericutes, y
gre, peritoneo o tras procedimientos invasivos), aun- Candidate division TM7). Las principales características
que la vía hematógena parece ser la más probable, de esta microbiota son la formación de biopelículas y
tanto por el habitual aislamiento de bacterias comen- su gran biodiversidad con enriquecimiento de bacterias
sales en sangre de cordón umbilical en mujeres y ni- anaerobias. Hay una predominancia clara del género
ños sanos, como por su gran similitud con la microbio- Streptococcus, pero también se han descrito otros como
ta oral. La existencia de esta ruta explicaría en gran Actinomyces, Veillonella, Fusobacterium, Porphyromo-
medida la asociación que existe entre alteraciones de nas, Prevotella, Treponema, Neisseria, Haemophilus,
la microbiota oral (enfermedad periodontal o gingivi- Eubacteria, Lactobacterium, Capnocytophaga, Eikene-
tis), la corioamnionitis y los partos prematuros. Como lla, Leptotrichia, Peptostreptococcus, Staphylococcus, y
se comentó anteriormente en la ruta entero-mamaria, Propionibacterium. Dentro de la boca existen muchos
determinadas bacterias de la microbiota oral y/o gas- microambientes condicionados por los factores anató-
trointestinal de la madre podrían movilizarse desde el micos (dientes, encías o cavidades), los factores físicos

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(fricción con los alimentos o existencia de caries) y los comparar la microbiota de un paciente con la de un
factores químicos (pH o saliva). sujeto sano, se emplean métodos computacionales
de ordenación como el método de agrupamiento
2.7. MICROBIOTA DE LA PIEL (clustering) o de reducción de las dimensiones de las
matrices de distancias que definen el conjunto de las
Al igual que ocurre en otras localizaciones, las nue- muestras de cada estudio. También se puede rea-
vas técnicas moleculares de secuenciación masiva lizar un análisis de componentes principales (PCA)
han descubierto una microbiota presente en la piel que permite añadir otras variables clínicas.
con una mayor diversidad que las atribuidas por los
cultivos microbiológicos tradicionales. La piel es el ór- La composición de nuestra microbiota está influen-
gano humano de mayor tamaño con una superficie de ciada por numerosos factores, siendo los más impor-
1,8 m2, contiene numerosos microhábitats condicio- tantes la dieta, la edad y la ingesta de antibióticos.
nados por las variaciones anatómicas como los sur- Los filos más influenciados en estos cambios son
cos, el vello, las glándulas sudoríparas y sebáceas. también los más abundantes, sobre todo y por este
De forma general, en la piel se ha descrito una den- orden Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Pro-
sidad bacteriana media de ~1x107 bacterias por cm2 teobacteria, y Fusobacteria.
que está formada por al menos 150 especies, siendo
predominantes los géneros Corynebacterium, Propio- La mayoría de los estudios publicados, describen
nibacterium y Staphylococcus. Es importante diferen- la composición de la microbiota intestinal de los pa-
ciar entre la microbiota habitual de la piel, a la que se cientes en comparación con la de individuos sanos
denomina como microbiota residente, y la microbiota evaluando en ocasiones su evolución en el tiempo
transitoria que podemos adquirir tras la exposición a respecto de los datos clínicos. Aunque cada vez son
superficies contaminadas. Las bacterias de la piel a más numerosas las evidencias de la implicación de
su vez pueden tener un comportamiento comensal o la microbiota en diversas enfermedades, no en to-
patogénico. Cada cuatro semanas la piel se renueva das las patologías se tiene una certeza plena de esta
al completo, eliminando las células más superficiales asociación. Las mayores evidencias se han detecta-
mediante descamación, y también bacterias de la mi- do a nivel local (enfermedad inflamatoria intestinal,
crobiota residente. diarrea por C. difficile o cáncer colorrectal) o a nivel
sistémico (enfermedades metabólicas, alérgicas y

3.
asma, o del sistema nervioso central). Lo que aún
EVIDENCIAS CIENTÍFICAS DE LA IN- está por demostrar en muchos de los casos, es si
FLUENCIA DE LA MICROBIOTA EN LA SA- los cambios que se observan en la microbiota son la
LUD Y CONSIDERACIONES CLÍNICAS causa o la consecuencia de la enfermedad. A conti-
nuación se describen algunas de las patologías en
Actualmente se acepta que para alcanzar un estado las que existen evidencias científicas de una micro-
de salud integral es necesario que nuestra microbio- biota alterada.
ta, particularmente la asociada al tracto gastrointes-
tinal, también esté sana. Los principales indicadores 3.1. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTES-
de salud de la microbiota son su riqueza (cantidad TINAL
de microorganismos) y su biodiversidad (cantidad
de especies). Ambos parámetros se evalúan con Agrupa desórdenes crónicos del tracto intestinal,
los índices de biodiversidad de tipo alfa, como el de de etiología no bien definida, que cursan con
Shannon (refleja la heterogeneidad de una comuni- gran inflamación y en forma de brotes. Según su
dad en base al número de especies presentes y su presentación clínica puede ser colitis ulcerosa,
abundancia relativa), y el índice de Chao (abundan- inflamación continua en la capa intestinal superficial
cia y representación de cada especie en todas las localizada al inicio del colon y/o recto; o enfermedad
muestras). de Crohn, con un patrón inflamatorio en cualquier
lugar del intestino y de forma discontinua. Estas
Se han publicado numerosas asociaciones entre enfermedades se han asociado a factores genéticos
estados patológicos y alteraciones de la microbio- (sobre todo en la enfermedad de Crohn) y ambientales,
ta, bien por presencia o aumento de determinados si bien también se relacionan con la exposición a
géneros, o justamente por lo contrario, ausencia o antibióticos durante la infancia (particularmente en la
disminución de su concentración. Para evaluar y enfermedad de Crohn) o al tabaquismo, que agrava