PIRIDINAS

Piridinas
La piridina y sus derivados sencillos son lquidos
estables y relativamente poco reactivos, tienen
olores penetrantes y algo desagradables
Se utilizan como bases y como disolventes

La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en

agua
La piridina se aisl por primera vez de huesos pirolizados (tambin el pirrol)
El nombre deriva del griego: pyr fuego + idina terminacin usada para
las bases aromticas: fenetidina, toluidina, etc.
La piridina y sus alquilderivados ms sencillos se han obtenido durante mucho
tiempo del alquitrn. En los ltimos aos esta fuente ha sido desplazada por
procesos sintticos. A escala comercial se obtiene por interaccin en fase
gaseosa de crotonaldehdo, formaldehdo, amonaco, vapor y aire utilizando
un catalizador de slice-almina (Rto.=60-70%)

Piridinas
El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biolgicos:
NAD+ (coenzima): dinucletido de nicotina y adenina, interviene en procesos de
oxidacin-reduccin; la NICOTINAMIDA o el CIDO NICOTNICO intervienen en
su biosntesis
CONH2

COOH

CONH2

O O
O P
-O
O
P
O
O

Nicotinamida
(Niacina)

cido nicotnico

CH2OH
CH2OH

HO

O
HO

N+

OH

O
HO

Piridoxina: Vitamina B6

NH2

N
N

OH

H3C

NAD
NAD++

CH3

Nicotina: Alcaloide altamente txico

Piridinas
Muchos derivados sintticos de piridina son agentes teraputicos:
O

H
N

NH2

Cl

HN

Isoniazida:
agente antituberculoso

Epibatidina: analgsico
N

O
N

N
H

O
S

N
N

NH2
Sulfapiridina:
sulfonamida antibacteriana

Nemertilina: antitumoral

Piridinas

CO2 Bu
CO2Et

EtO2C
H3C

N
H

Cl

CH3

Lacidipina

CO2Et

MeO2C
H3C

Antihipertensivos

N
H

NH2

Amlodipino

Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:

SO2CH3
+
H3C N

+
N CH3
2 Cl

Paraquat: herbicida

Cl
Cl

Cl
N

Cl

Davicil: fungicida

Piridinas

REACTIVIDAD
REACTIVIDAD
E+
Nu-

Ms susceptible a ataque por NuMenos susceptible a SEAr

E+

Nu-

E+
Nu-

Piridinas

REACCIONES
REACCIONES CON
CON REACTIVOS
REACTIVOS ELECTRFILOS
ELECTRFILOS
ADICIN
ADICIN AL
AL NITRGENO:
NITRGENO:

Cuando
piridina
reacciona
como
base
(o(ocomo
nuclefilo)
Cuandouna
una
piridina
reacciona
como
base
como
nuclefilo)
+
con
conun
unEE+se
seforman
formancationes
cationespiridinio:
piridinio:

N
..

E+

N+
E

Piridinas

1.1.- PROTONACIN
PROTONACIN
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscpicas) con muchos cidos
prticos:
+ H X
N
..

N+
H

En disolucin acuosa pKa (piridina)=5.2 base ms dbil que aminas alifticas

(pKa = 9-11)
En fase gaseosa la basicidad de la piridina es anloga a la de las aminas alifticas
indica una mayor solvatacin de los cationes amonio alifticos que de los
cationes piridinio

Piridinas
Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:
Me
Me
Me

pKa

5.97

5.68

6.02

Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos

opuestos, las variaciones en la basicidad son ms complejas:
OMe

pKa

3.3

OMe

6.6

Piridinas

2.2.- NITRACIN
NITRACIN

Se produce con sales de nitronio. Uno de las ms utilizadas es el tetrafluoroborato

de nitronio:

+
H3C

N
..

CH3

+
NO2

BF4

Et2O / t.a. H C
3

Tetrafluoroborato de
1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
+N

CH3

NO2

BF4

AGENTE NITRANTE
AGENTE NITRANTE
NO CIDO
NO CIDO

CH3-CN, t.a.

NO2

+
H3C

CH3

Piridinas

3.3.- AMINACIN
AMINACIN
La introduccin de un N (positivo ) en el nitrgeno bsico de las piridinas se
puede relizar con:

HOSA: O-sulfato de hidroxilamina

H2N O S OH
O

MSH: O-mesitilnsulfonato de hidroxilamina

BUENOS GRUPOS SALIENTES -O

S OH

+
N
..

H2N OSO3H

Me

-O S

Me

H2N O S

Me
O

Me

Me

O
Me

HI
K2CO3
90C

N+

- NH

IN+
NH2

68%
68%

Yoduro de N-aminopiridinio

Piridinas

4.4.- OXIDACIN
OXIDACIN
Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con percidos dando
N-xidos:

+
N
..

CH3-COOH / H2O2

65C

N+

-O

95%
95%

N-Oxido de piridina

Piridinas

5.5.- SULFONACIN
SULFONACIN

Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio

(zwiterinico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor

+
N
..

O
O S

CH2Cl2

H2O

+N

t.a.

+N

O S O
O-

90%
90%

HSO4

Este compuesto, conocido como Complejo trixido de azufre-piridina (SO3py)

es un agente sulfonante suave:
O

+
N S O-

..

N
H

O
100C

N
H

SO

90%
90%

HCl
+N
H

N
H

SO3H

Piridinas

6.6.- HALOGENACIN
HALOGENACIN
Las piridinas reccionan con halgenos dando compuestos slidos cristalinos
solubles en disolventes orgnicos.

Br2

CCl4

N
..

N+

- Br2

70%
70%

La formulacin ms correcta para estos compuestos es como hbrido de resonancia:

N+

N
..

Br

Br

- Br

Br

Br

- Br

N+

Piridinas

Estas sales son distintas del perbromuro de piridinio que se obtiene por tratamiento
del hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br:

+
N
..

Br2

BrH
N+
H

Br

N+
H

Br3

Br

-Br

Br

Br

Br

- Br

Br

Br

- Br

Perbromuro de piridinio
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL
Fuente de Br2 (cuando se necesita en
pequea cantidad

Piridinas

7.7.- ACILACIN
ACILACIN

Los haluros de cidos carboxlicos y de cidos arilsulfnicos reaccionan rpidamente

con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolucin
que, a veces, se aslan como slidos cristalinos:

- X N+
O S O
Ar

O
Ar

S X
O

SALES DE
N-ARILSULFONILPIRIDINIO

N
..

O
R C
X

+N X C
O
R
SALES DE
N-ACILPIRIDINIO

Piridinas

Estos compuestos se utilizan para preparar:

steres y sulfonatos a partir de alcoholes
Amidas y sulfonamidas a partir de aminas
SULFONATOS

O
Ar

S OR'
O
O

Ar

S NH-R'
O

SULFONAMIDAS

STERES

R'

R'

R'

OH

NH2

- X N+
O S O
Ar

+N X C
O
R

R'

OH

NH
.. 2

O
R C
O R'
O
R C
N R'
H
AMIDAS

Piridinas

Ejemplo:
H3C

H3C

CH3

CH3

..

+ Ph
N
..

DMAP
DMAP

C
Cl

R OH
..
CH3CN, 4C
NaBPh4

Ph C

+N

Ph B4

+
Ph

95%
95%

H3C

+N
H

O R
CH3

Ph4B-

Piridinas

8.8.- ALQUILACIN
ALQUILACIN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fcilmente con piridinas generando
sales de N-alquilpiridinio:

SSN
N
CH3OSO3-

N+
CH3

SSN
N

O
H3C O S O CH3

N
..

H3C

+N

CH3

Un aumento en la sustitucin en torno al N impide la reaccin de S N y potencia

la E (eliminacin) La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy til en
procesos de eliminacin:
CH3

H3C

N
..

+ base

CH3

- nuclefilo

Piridinas
Con el acetilndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una
N-alquilacin y el zwiterin que se forma se adiciona como nuclefilo a otra
molcula de DMAD. El producto resultante cicla, va Adicin Nuclefila
intramolecular y se tautomeriza al producto ms estable (el ms conjugado):
CO2Me
N
..

+N
Et2O, t.a.

MeO2C C C CO2Me

MeO2C

_
CO2Me

+N

C
CO2Me

MeO2C

CO2Me
CO2Me

CO2Me

H
N
MeO2C

30%
30%

CO2Me
CO2Me
CO2Me

~H

N
MeO2C

CO2Me
CO2Me
CO2Me

Piridinas

SUSTITUCIN
SUSTITUCIN EN
EN EL
EL CARBONO
CARBONO
La entrada del E+ en una posicin carbonada se puede producir a travs de:
Una baja concentracin de piridina libre presente en el equilibrio
PIRIDINA PIRIDINIO
El catin piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
PIRIDINA
PIRIDINA

E+
N
..

LENTA:

+
H

E
N
..

N
concentracin de py libre
..
densidad electrnica de
os Carbonos de la py
Complejos

Complejos

+
E

PIRIDINIO
PIRIDINIO

+N
E

MUY LENTA:
Barrera energtica para el
ntermedio dicatinico

+N
E

E
N+
E

Piridinas
Y

+ E

+ E

H Y

Energa

E
H
Y

Complejo
H

EY

+
N

Coordenada de reaccin

HY

Piridinas

La reaccin de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ dbiles

no se va a producir:
Alquilacin (R+) y acilacin (RCO+) de Friedel-Crafts
Reaccin con iones diazonio (R-N2+) y con cido nitroso (NO+) y
Reaccin de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)
Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en
La velocidad de sustitucin en las distintas posiciones se puede evaluar:
estudiando la estabilidad de los complejos intermedios y admitiendo
que estas estabilidades reflejan las energas relativas de los estados de
transicin que conducen a ellos

Piridinas

+
N
+

E+

H
E

H E

H
E

H
E

H E

H E

+
N

H
E

H
E

H
E

+
N
+

El complejo resultante de ataque en es ms estable al no poseer carga + en el N

Piridinas

1.1.- INTERCAMBIO
INTERCAMBIO H-D
H-D
Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posicin -:

N
..

D Cl
D2O

_
+N
D

D Cl

_
Cl

+N

D
ILURO

El proceso no transcurre por adicin electroflica (como en el benceno) sino a travs

de un iluro intermedio que se forma por desprotonacin del catin 1 H-piridinio

Piridinas

2.2.- NITRACIN
NITRACIN
La piridina, en condiciones drsticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimiento
muy malo:
NO2

HNO3c / H2SO4
N

300C, 24h

6%
6%

Cuando existen dos o ms grupos metilo (activantes) en un anillo de piridina, la

nitracin se produce ms fcilmente:
La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

Piridinas
La nitracin de la colidina transcurre a travs de un piridinio intermedio:
Me

Me

Me

NO2

HNO3
oleum, 100C
Me

N
..
Me

Me

Me

N+
H

Me

Me

oleum, 100C
Me I

Me

Me-I
NO2

HNO3
N+

Me

Me

Me

Me
_

Me

N+
Me
_
Me I

70%
70%

90%
90%

Piridinas
Nueva nitracin de la piridina con N2O5 va una transposicin sigmatrpica (1,5):
N2O5
N
..

O2N O NO2

(Ranes y col. 1999)

N+
NO2

NO3

O
Na+

(*)

NaHSO3
O

OH

H NO2

OH

O
N

OH

NO2

* Transposicin sigmatrpica 1,5

**Eliminacin del nuclefilo

(**)
NO2

75%
75%

Transposicin sigmatrpica. Migracin de

un enlace a lo largo de una cadena de
polieno con movimiento de enlaces

H H
D
H
H

H H
D
H

Piridinas

3.3.- SULFONACIN
SULFONACIN
La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el cido 3-piridina sulfnico con
bajo rendimiento despus de largos tiempos de reaccin y a temperaturas elevadas
(~320C).
Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalticas, la sulfonacin se produce con
facilidad:
SO3H
N

Rto.
Rto.

H2SO4c.c.
oleum

SO3H

H2SO4c.c.
N

HgSO4

70%
70%

Piridinas
La sulfonacin de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fcilmente con SO3 /
SO2 (lq.) a -10C debido al impedimento estrico que existe para que el SO 3 se
adicione al nitrgeno:
SO3H
H3C
H3C

+N
CH3

SO3

CH3

H3C

CH
CH3 3

H3C

N
CH3

CH3
CH3
CH3

SO3 / SO2
-10C

H3C
H3C

N
CH3

CH3
CH
CH3 3

70%
70%
H
+

H3C
H3C

N
CH3

SO3
CH3

CH
CH3 3

Piridinas

4.4.- HALOGENACIN
HALOGENACIN
La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:

Br Br
60%oleum

Br
+N

86%
86%

SO3

Con H2SO4 del 95% la bromacin no se produce probablemente la bromacin

transcurre a travs del N-sulfonato de piridinio
La cloracin se produce con Cl2 a 200C y en presencia de AlCl3 a 100C:
Cl

Cl2 / AlCl3
N

100C

33%
33%

Piridinas

5.5.- SUSTITUCIONES
SUSTITUCIONES ELECTROFLICAS
ELECTROFLICAS EN
EN PIRIDINAS
PIRIDINAS
ACTIVADAS
ACTIVADAS
Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad
con E+ hasta anularla. Con halgenos se puede producir reaccin
siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el
equilibrio
Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R
aumentan la reactividad
La SEAr se produce
(incluso a travs del intermedio dicatinico)

Ejemplos:

*
N

Br2/AcOH

*
NH

Piridil-2-amina

Br

*
NH
2

NO2

Br
HNO3 / H2SO4
t.a.

NH2

Piridinas

Con activantes en posicin 3- la SEAr se produce en la posicin 2-:

*
NH
2

OH

REACCIN DE MANNICH

OH

H C
H

Me
:N H
Me

H2O, 100C

N
H3C

CH3

Base de Mannich

Cl

OH

HNO3
H2SO4

70%
70%

NH2

Cl2 / AlCl3

NO2

Me
HO
CH2 N
Me

Me
H2C N+
Me
+
H2C N

Me
Me

Piridinas

6.6.- RECCIONES
RECCIONES CON
CON OXIDANTES
OXIDANTES
El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidacin ( benceno). Es ms resistente
en medio cido, en medio alcalino se oxida ms rpidamente que el benceno
En condiciones enrgicas (KMnO4 acuoso, neutro, T en tubo cerrado) conduce
a CO2
Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo
Me

COOH

O2, 4 atm
DMF, t.a.

70%
70%

El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :

Et

SeO2
N

Me

piridina
110C

Muy txico (solo a escala

de laboratorio)

Et
N

COOH

76%
76%

Piridinas

REACCIONES
REACCIONES

CON
CON

REACTIVOS
REACTIVOS

NUCLEFILOS
NUCLEFILOS

Caractersticas de piridina y anlogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)

Las
Lasreacciones
reaccionesde
deSSNNtranscurren
transcurrenen
endos
dospasos:
pasos:

Adicin
Adicindel
delNuclefilo
Nuclefilo
Eliminacin
Eliminacinde
deuna
unaentidad
entidadcargada
cargadanegativamente
negativamente
Y
G

Y
G

Complejo de Meisenheimer
Las velocidades de sustitucin en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las
estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energas relativas de los ET que conducen a ellos

Piridinas
Estas reacciones transcurren fcilmente en posiciones - y - debido a:

Ser las ms deficientes en electrones

La capacidad del nitrgeno para acomodar la carga negativa:

analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en no

existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N menos favorecida la SN en

Y
N

N
_

Y
N

N
G

Y
_

N
G

Y
Y

Y
_

N
_

Piridinas
Generalmente la posicin - est ms favorecida para la incorporacin del nuclefilo por el
efecto -I del N

Estas reacciones de SN se producen con ms facilidad cuando G es electroatractor y buen

grupo saliente

Y
N

N
_

Y
N

N
G

Y
_

N
G

Y
Y

Y
_

N
_

Piridinas

1.1.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN NUCLEFILA
NUCLEFILA CON
CON DESPLAZAMIENTO
DESPLAZAMIENTO DE
DE
HIDRURO
HIDRURO
En estos procesos, el ltimo paso de la reaccin es la salida de un H - (muy mal
grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor
_
del hidruro
H

Nu

H
Nu

Diferencia con los procesos de SEAr:

E
N

+
+
N

E
H

Aceptor de H-

Nu

H+
Aceptor de H+

Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen

tienen lugar con NUCLEFILOS MUY REACTIVOS

Piridinas

1.1.1.1.- Alquilacin
Alquilacin yy arilacin
arilacin

Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas

litiadas en el nitrgeno que se convierten en piridinas sustituidas por prdida de LiH
originada por calor, oxidacin, etc

Ph

O2

Li

N
..

N
Li

A veces se aisla el intermedio litiado

H
Ph

80%
80%

Ph

Ph-CH3, 100C

60%
60%

Se produce en -, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos

Cuando las las posiciones 2 - y 6- estn libres se puede lograr disustitucin con exceso de
R(Ar)-Li

Las sales de piridinio dan mejor esta reaccin que las piridinas ( reaccionan con RMgX)

Piridinas

1.2.1.2.- Aminacin
Aminacin

Tiene lugar con amiduro sdico desprendindose H 2 y conduce a piridilaminas

( se denomina reaccin de Chichibabin ).

La transferencia del H- y la produccin de H2 implica, probablemente, la interaccin

de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aninico actuando la primera
CH
como cido:
3

NH2 Na+
N

CH3

100C

N
_

Na+

NH2

H
H2

75%
75%

NH2

HN
Na+

Piridinas

1.3.1.3.- Hidroxilacin
Hidroxilacin
El OH- es un nuclefilo ms dbil que el in NH2- y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:
NaOH
N

H
N
_

OH

Na+

OH

Bajo
Bajo Rto.
Rto.
Este proceso est ms favorecido en:
Quinolinas e Isoquinolinas menor perdida de aromaticidad
Sales de piridinio son ms -deficientes

Piridinas

2.2.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN NUCLEFILA
NUCLEFILA CON
CON DESPLAZAMIENTO
DESPLAZAMIENTO DE
DE
BUENOS
BUENOS GRUPOS
GRUPOS SALIENTES
SALIENTES
Cuando el Nu- sustituye a un tomo o grupo que es un buen grupo saliente
(= buen nuclefugo), la SN ocurre con facilidad
Los halgenos en - y en - de las piridinas se sustituyen con Nu- variados mediante
un proceso de ADICIN-ELIMINACIN facilitado por el efecto electroatractor
del halgeno y su capacidad como grupo saliente
_
X

Nu
N

LENTA

Nu
N
_

RPIDA

Nu

El X ms electronegativo es el F se favorece la adicin del Nuclefilo; aunque el

F - sea mal saliente, la sustitucin va muy bien en fluoropiridinas

Piridinas
Ejemplos:

Ph SH
Et3N:
Cl 100C

S-Ph

+
CH3OH CH3O Na

93%
93%

Cl
Na +

95%
95%

O-CH3

O-CH3

NH2

Br
Br
N

S-Ph

N
_

Cl

_
+
Et3NH, Cl

Br

NH3 acuoso
160C

65%
65%

CH3
N

CH3

PhLi / Et2O
-10C

t.a.

82%
82%

Ph

Piridinas

3.3.- SUSTITUCIONES
SUSTITUCIONES va
va ELIMINACIN-ADICIN
ELIMINACIN-ADICIN
La reaccin de 3- 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio bsico
fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.
Se trata de una reaccin de eliminacin-adicin a travs de un intermedio anlogo
al bencino, no es una SNAr:
H
Br

..

t
Na+ NH2 / BuO Na +

THF / 40C

Br
H
N

N
N

H
N

+
N

:
90%
90%

Piridinas

En piridinas:

MENOS ESTABLE
N

Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:

OR

OR
Br

Br

Piridinas

4.4.- REACCIN
REACCIN CON
CON BASES
BASES FUERTES.
FUERTES. PIRIDINAS
PIRIDINAS LITIADAS
LITIADAS
(LITIACIN)
(LITIACIN)

Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (-, - y -) por intercambio de

halgeno con un alquil-litio (nBuLi) en ter como disolvente y a baja temperatura
para evitar la SN.
Las litiopiridinas as obtenidas permiten introducir E + carbonados en el anillo
piridnico:
H
_
Br

Li

nBu-Li

Et2O, -78C

+
O Li

O
Ph

OH

H2O

C6H5

N
Ph

C N
Ph

Ph
_

N Li+
N

C6H5

HCl / H2O

O
N

61%
61%

80%
80%

Piridinas
Bases fuertes y menos nuclefilas permiten llevar a cabo litiaciones directas
en piridinas a bajas temperaturas (cuidado con alquilpiridinas!). H C
3

BASES FUERTES
BASES FUERTES
POCO NUCLEFILAS
POCO NUCLEFILAS

H3C
H3C

N
_

Li+

_
+
Li N

CH3
CH3

CH3
CH3

H3C

LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio

LDA: Diisopropilamiduro de litio

La litiacin transcurre en - y en - y dependiendo del disolvente predomina en

una u otra posicin:
Disolventes no polares (ter-hexano): Disolventes polares: -

BF3
N

CH3

CH3

0C

LiTMP / -78C
Et2O

Ph C
H

N+
BF3

CH3

Li

H2O
N

Ph
OH

85%
85%

Piridinas

5.5.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN POR
POR RADICALES
RADICALES CARBONADOS
CARBONADOS
Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitucin homoltica de
H por R
La sustitucin se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporcin
exacta de aductos depende del mtodo de generacin de los R se observa
una alta selectividad por la sustitucin en - con radicales nuclefilos en
medio cido
O

Ph

Ph C

Ph

O OH
N

Ph

Ph
AcOH

+
N

Ph

54

82

32

:
18

(3- + 4-)

14

Piridinas

6.6.- DIMERIZACIN
DIMERIZACIN

Con Na Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una
dimerizacin oxidativa
Con Ni se obtiene 2,2-bipiridina
Con Na se obtiene 4,4-bipiridina
En ambos procesos la reaccin implica la formacin de un anin-radical por cesin
de 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerizacin 2,2- parece que
se favorece por quelacin a la superficie del metal:

N
_
N

Ni Raney
Na / THF

e-

.H

H H

N
Na

N
_

O2

Ni

Na+ N

H
H

N Na+
2 NaH

Piridinas

7.7.- REACCIONES
REACCIONES CON
CON AGENTES
AGENTES REDUCTORES
REDUCTORES

Las piridinas se reducen ms fcilmente que los derivados bencnicos

Reduccin cataltica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosfrica:
H2 / Pt
N

AcOH, t.a., p.atm.

N
H

Hidruros Metlicos.- Con NaBH4 no hay reaccin. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv.
de H- y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas tiles como agentes
reductores selectivos:

LiAlH4

24h, t.a.

N
N
H
H

Al

H
H

N
Li

Piridinas
Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina:
Na
N

EtOH

OTROS PRODUCTOS

N
H
Producto Mayoritario
Producto Mayoritario

Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:

H H
Na / NH3 (liq.)
N

EtOH

N
H

HIDROXIPIRIDINAS

Hidroxipiridinas
Estos compuestos presentan TAUTOMERA: el H puede cambiar de posicin
entre el O y el N
En condiciones normales, los ismeros y existen como piridonas
(forma carbonlica) y el tautmero hidroxlico solo se detecta, en
cantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polares
o en fase gaseosa

OH

..

N
H

OH

..

+N
H
O

+N
H

Hidroxipiridinas
El ismero est en forma hidroxlica:
OH

H
H

No aromtico

En equilibrio con su tautmero zwitwrinico (la relacin entre ambos depende

del disolvente)
_

OH

+N
H

+N
H

+N
H

+N
H

Hidroxipiridinas

REACTIVIDAD
REACTIVIDAD DE
DE PIRIDONAS
PIRIDONAS EE HIDROXIPIRIDINAS
HIDROXIPIRIDINAS
1.1.- PROTONACIN
PROTONACIN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un p Ka tpico de una piridina (5.2);
las piridonas son menos bsicas y se protonan en el oxgeno ( amidas)
pKa = 3.3
O
OH
N

pKa = 5.2

..

N
H

pKa = 0.8

..

N
H

Hidroxipiridinas

2.2.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN ELECTRFILA
ELECTRFILA

Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto

a la funcin oxigenada:
_

..

+N
H

..

H
OH
..

+N
H

+N
H

+
OH

+
OH

+
OH
_

N
O

..

N
H

+N
H

+N
H

+N
H

Hidroxipiridinas
Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
En disoluciones dbilmente cidas, la SE procede va la piridona libre, pero en medios

fuertemente cidos la reaccin transcurre a travs del intermedio protonado con la

misma regioselectividad:

Cl2 / H2O
N
H

t.a.

Cl

Cl

80%
80%
N
H

OH

O
NO2

HNO3 / H2SO4
..
N
H

100C

+N
H

N
H

38%
38%

La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el

producto de sustitucin en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
OH
OH
Br2
HCl
40%
40%
NaOH(10%)
N
Br
N

Hidroxipiridinas
+
OH
OH

OH

CH2O, Me2NH
HCl, H2O
100C

OH

N
N

CH2

H3C

H3C

N
N

CH3

H3C

CH3

CH3

70%
70%

3.3.- DESPROTONACIN
DESPROTONACIN
Las piridonas no sustituidas en el nitrgeno son cidos (pKa 11) que por desprotonacin

originan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se

alquilan en el N (N-sustitucin):

+
H3C

N
H

(CH3)2SO4

_
+
Na CH3O
CH3OH

+
Na
H3C

N _ O

H3C

N
CH3

74%
74%

Hidroxipiridinas
O

+
N
H

OEt
BrCH2 CH
OEt

KOH (85%)
EtOH
130C, 7h

60%
60%

OEt
OEt

Con las sales de plata predomina la O-alquilacin y con diazoalcanos se obtienen mezclas en
funcin del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilacin:

COOH

N
H

_
O

+
H3C N N
+
H3C N N

_ +
H2C N N
O

N
_

COOCH3

CH3

Hidroxipiridinas

4.4.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN DEL
DEL OXGENO
OXGENO
La conversin del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante

en la qumica de estos compuestos. Con oxicloruro de fsforo (POCl3) y/o pentacloruro de

fsforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a travs de un clorofosfato
intermedio:

POCl3

..

N
H

O
Cl
O P Cl
Cl

PCl5

+N
H

O
_
Cl

P Cl
Cl

P Cl
Cl Cl

N
H

+
85%
85%

ClH

PO2Cl

Cl
Hidrogenolisis

AMINOPIRIDINAS

Aminopiridinas
En estos compuestos tambin se puede presentar el fenmeno de la tautomera
Existen en la forma amino-. El equilibrio en los ismeros se desplaza en
sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:

..

NH2

+
NH2

N
_

N
H

NH2

..

+
NH2

NH

N
_

N
H

..

+
NH2

NH2

NH

_
N

NH

H
H

Aminopiridinas

REACTIVIDAD
REACTIVIDAD DE
DE AMINOPIRIDINAS
AMINOPIRIDINAS
1.1.- PROTONACIN
PROTONACIN
Son ms bsicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonacin en
el N piridnico
..
NH2
N
..

pKa = 7.2

..
NH2

..
NH2

N
..

N
..

pKa = 6.6

pKa = 9.1

Los ismeros - y - son ms bsicos

Aminopiridinas
Son monobsicas pues la deslocalizacin de la carga entre ambos nitrgenos
evita la adicin de un segundo protn.
H+
N

NH2

..

+N

..

NH2

+
NH2

NH2
+ NH2

NH2
H+

+N

Esta deslocalizacin no es posible en el ismero - que en medio fuertemente

cido puede formar un dicatin:
NH2
N

..

NH2

H+
+N
H

+
NH3

cido fuerte

ppKKa ==-1.5
-1.5
a

+N
H

Aminopiridinas

2.2.- ALQUILACIN
ALQUILACIN

La alquilacin a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de

control cintico por ataque al nitrgeno ms nuclefilo, el N piridnico:
..
NH2

H3C

N
_

..
NH2

+
NH2

+
NH2

..
N

+N
CH3

CH3

_
I

Rto.
Rto. cuantitativo
cuantitativo

Cuando se utiliza un medio bsico fuerte, la alquilacin se produce en el N amnico

a travs del anin correspondiente:

N
H

CH3

a) NH2Na

b) PhCH2Br

CH3

CH3
N

N
Ph

CH3

72%
72%

Aminopiridinas

3.3.- ACILACIN
ACILACIN

La acilacin conduce al producto de reaccin en el -NH2 en un proceso reversible

con control termodinmico.
En la acetilacin de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,
probablemente, a una desprotonacin de la sal de N-acetilpiridinio inicialmente
formada seguida de una acilacin en el grupo amino y una prdida posterior del
grupo acetilo unido al nitrgeno piridnico al elaborar la reaccin en un medio
acuoso:
O
H3C C
H
NH2

Ac2O
Et3N

_
AcO

O
NH

H3C C
O

CH3

HN

CH3

+N

_
AcO

- AcOH
..
N

+N
H3C

H3C

H3C

O
H2O

NH

50%
50%

Aminopiridinas

4.4.- SUSTITUCIN
SUSTITUCIN ELECTRFILA
ELECTRFILA

Se produce ms fcilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto

al grupo amino
Los ismeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posicin :

*
N

NO2

HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.

50-100C

NH2

O2N

+
N

NH2

NH2

20%
60%
20%
60%
Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reaccin
tiene lugar va las sales correspondientes.
La bromacin tambin transcurre en y en la 2-aminopiridina el producto
bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:

NH2

Br2
AcOH
20C

Br
NaOH

90%
90%
N

NH2

Las -aminopiridinas experimentan preferentemente adicin de E + en posicin 2-

Aminopiridinas

5.5.- REACCIONES
REACCIONES EN
EN EL
EL NN EXOCCLICO
EXOCCLICO

Las aminopiridinas reaccionan con cido nitroso dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los ismeros - y - se hidrolizan fcilmente a piridonas.
Si se acta cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitucin del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulacin
(por ejemplo con fenoles):
..
OH

+
N2

NH2

HO

NaNO2
N

HCl 0.5N, 0C
Diazotacin

NaNO2 HBF4
0C

Copulacin (SEAr)

0C pocos minutos

95%
95%

OH

N
H

56%
56%
N

ALQUILPIRIDINAS

Alquilpiridinas
CARACTERSTICA PRINCIPAL : desprotonacin de los grupos alquilo en el C
adyacente al anillo (C )
Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres
metilpiridinas ismeras es: - - JUSTIFICACIN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonacin
_

Base
N

CH3

CH
_ 2

_
CH2

CH3

N
_
CH2

_
CH2

CH3
Base
N

CH2

CH2

N
_

N
CH2

CH2
_

CH2

CH2

Base
N

CH2

CH2
_
N

Alquilpiridinas
En situaciones competitivas (--), el carbanin que se produzca de forma
mayoritaria depender de las condiciones de reaccin (contrain, disolvente).
Generalmente: amiduros metlicos desprotonan en alquil-litios desprotonan en

Met+ NH2
R

R-Li

Los aniones as generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy

diversas reacciones con electrfilos:
PhLi
N

CH3

O
N

CH2

N
_

CH2

O
Ph C
OEt

Ph

Alquilpiridinas

CH2 Na
NaNH2

nPro-O-NO2

NH3 liq.

58%
58%

Ph-Li
N

NO2

CH3

CH3

Li

CO2

HCl, EtOH
N

OEt

37%
37%
CH3
N

CH3

Bu-Li

Ph

CH3

S S Ph
N

SPh

Alquilpiridinas

ADICIONES
ADICIONESTIPO
TIPOMICHAEL
MICHAELSOBRE
SOBREVINIL
VINILYYALQUINILPIRIDINAS
ALQUINILPIRIDINAS

O
CH2(COOEt)2
N

Na OEt / EtOH

CO2Et

33%
33%

N
+

Na

CO2Et

OEt
_
O

EtOH

OEt

CO2Et

N
_
+
Na

N
+
Na

CO2Et

CO2Et
CO2Et

Alquilpiridinas

H
N
..

AcOH
R

CH3O Na
CH3OH
reflujo

N
R
-

CH3O

OMe

OMe
N

R
89%
89%

OMe

ALDEHDOS, CETONAS
CIDOS Y STERES
PIRIDNICOS

Aldehdos, Cetonas, cidos y steres piridnicos

Su reactividad es anloga a la de los correspondientes compuestos bencnicos
pues el grupo C=O no interacciona mesomricamente con el N piridnico
Los cidos piridinacarboxlicos existen en forma zwitwrinica (en disolucin
_
COO
acuosa) y son ligeramente ms cidos que el cido benzoico :
_
COO

_
COO

+N
H

cido

picolnico

+N

+N

nicotnico

isonicotnico

Los cidos picolnicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma anloga
lo hacen sus sales cuaternarias). La reaccin transcurre a travs de un iluro
intermedio que puede ser atrapado por un aldehdo (reaccin de Hammick):
O

Ph C
N

+N

H+
b) H2O / base

_
+N
H

H
b) H2O / base N
H

70%
70%

Ph
H OH

SALES CUATERNARIAS
DE PIRIDINIO

Sales cuaternarias de piridinio

DIFERENCIAS
DIFERENCIAS CON
CON LAS
LAS PIRIDINAS
PIRIDINAS SIN
SIN CUATERNIZAR
CUATERNIZAR

Reaccionan peor con electrfilos

Reaccionan mejor con nuclefilos

Nu
Z

_ +N

Nu
H

sin carga

Los H de las cadenas laterales son ms cidos

...............
Z

_ +N
R

CH3

_ +N
R

CH2

N
R

CH2

sin carga

Sales cuaternarias de piridinio

REACTIVIDAD
REACTIVIDAD DE
DE SALES
SALES CUATERNARIAS
CUATERNARIAS DE
DE PIRIDINIO
PIRIDINIO
1.1.-OXIDACIN
OXIDACIN

Con ferricianuros alcalinos e hidrxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:

Ataque nuclefilo del OH- a la posicin - del piridinio (la ms deficitaria)
La pseudobase obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
NaOH

_+ N
Z CH
3

K3Fe(CN)6
H2O

Fe2+

Fe3+
..
N
CH3

OH
H

[O]
+N
_
Z CH3

OH

N
CH3

67%
67%

ADICIN

Favorecido respecto
a piridinas

ELIMINACIN DE HDesfavorecido respecto

a piridinas

Sales cuaternarias de piridinio

2.2.-REDUCCIN
REDUCCIN

La hidrogenacin cataltica conduce a piperidinas:

H2 / Pt
EtOH
p.a., t.a.

+N
CH3

N
CH3

95%
95%

Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas:

Li / NH3 (liq.)
+N
CH3

EtOH
-33C

N
CH3

86%
86%

Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble

enlace entre las posiciones 3- y 4-. Tambin se obtiene, aunque en menor
proporcin, el producto de reduccin total. Estos procesos transcurren
mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:

Sales cuaternarias de piridinio

H
H
PRODUCTO
PRODUCTO
MINORITARIO
MINORITARIO

H
H

H
_ +N
[H ]
CH3

CH3

NaBH4

CH3

_
[H ]

N
CH3

+
H

CH3

H
+

+N

EtOH
t.a.

N
CH3

+
_
[H ]

+N

CH3

CH3

H
PRODUCTO
PRODUCTO
MAYORITARIO
MAYORITARIO

N
CH3

+N

_
[H ]

Sales cuaternarias de piridinio

3.3.-ADICIN
ADICINDE
DEREACTIVOS
REACTIVOSORGANOMETLICOS
ORGANOMETLICOS

Los reactivos organometlicos se adicionan con facilidad a las sales de

N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.
Lo hacen preferentemente en posicin - originando 1,2-dihidropiridinas que
se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidacin generan la
correspondiente sal de piridinio -sustituida:
CH3

CH3

CH3
Oxidante

R-Li

..

+N
CH3 X

+N

CH3

CH3

R
_
Y

Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de

piridinio:
CH3
CH3
CH
3

BrMg
_ +N
I CH
3

AgNO3

CH3

Et2O, reflujo

..

70%
70% CH3

Et
H

Ag

Et
+N
_
CH3 NO
3

Sales cuaternarias de piridinio

Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometlicos en C-4
en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinilorganometlicos la selectividad es alta en C-2:
H
H

81%
81%
PhO

N
O

MgBr

MgBr
THF

Et2O, 5% CuI, -20C

+N
PhO

PhO

50%
50%
O

4.4.-OTRAS
OTRASADICINES
ADICINESDE
DENUCLEOFILOS
NUCLEOFILOS
Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cintico) y/o en 4(control termodinmico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.

Sales cuaternarias de piridinio

El nuclefilo puede no tener carga formal negativa:
H
H

..

+N
Ph

N
H

THF

Ph

Ph
N

+N
H

SEAr

H
53%
53% ++ trazas
trazas
ismero
ismero 22-

Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene

mayoritariamente el producto de control termodinmico:
CO2Me
NO2
+N
_
I CH3

CO2Me
NaOCH3 / CH3OH

MeO2C
H

N
CH3

CO2Me
NO2

Sales cuaternarias de piridinio

PIRIDINIOS
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS
SUSTITUIDOS POR
POR GRUPOS
GRUPOS ALQUILO
ALQUILO

Experimentan fcilmente la prdida de un protn en un C al anillo piridnico al ser

tratados con una base
Base
+N

+N

CH3

CH2

CH2

ANHIDROBASE
forma resonante SIN
separacin de carga

La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos:

Ph
CH3

CH3

Ph

I-Me
N

CH2

N
_+
I CH3

EtOH

OH

Ph
H

H
NH

Ph

..

N
CH3

+N
CH3

N
90%
90%
_+
I CH3

Sales cuaternarias de piridinio

O
CH3
CH3COO
CH3

CH3

CH2

(CH3CO)2O
CH3COOH

O
CH3

Ph
H

..

O
Ph

Ph

+N
H3C

CH3COO
O

+N

_
H3C

H3C

CH3COO

Ph

64%
64%
N

Sales cuaternarias de piridinio

Se pueden producir ciclaciones que implican a la posicin - de sustituyentes en C-2:

CO2Et

N
..

Piridin-2-ilacetato
de etilo

..

CO2Et

N
O

CO2Et

+ Br

+N

CO2Et

+N

O
CO2Et

H H

Bromopiruvato
de etilo

CO2Et
H

CO2Et
_
Br

CO2Et

..

CO2Et

+N
H

EtO2C OH

CO2Et

95%
95%

CO2Et

CO2Et
CO2Et

N-OXIDOS DE PIRIDINA

N-xidos de piridina
Tienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con la
de piridinas y sales de piridinio
Son ms susceptibles que las piridinas a la SEAr, lo que se atribuye al efecto

de cesin electrnica del O- al anillo

Comparando los momentos dipolares de la trimetilamina y su N-xido con los de
la piridina y su N-xido se observa que es mayor en el primer caso:

0.65D Me N
..

Me
Me

Me
Me
Me 5.02D
+N
O

4.37D

2.22D

4.25D
N
..

+N
O

2.03D

Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el N-xido de la piridina

N-xidos de piridina
Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los Nxidos con Nu- en 2-, 4- y 6-. Tambin existen formas resonantes con carga
negativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de S EAr en
ellas:
+

+N

N
O

..

N+

_
_
+N

+N

+N

_
O

N-xidos de piridina

1.1.-PREPARACIN
PREPARACINDE
DE NN-XIDOS
-XIDOS

A partir de la correspondiente piridina con percidos:

CH3COOH / H2O2
N
..

CH3
O

+N

CH3

O
O

O
H

2.2.-ELIMINACIN
ELIMINACINDEL
DELOO-DE
DELOS
LOS NN-XIDOS
-XIDOS(REDUCCIN)
(REDUCCIN)
Existen muchos procedimientos para eliminar el O- de los N-xidos a baja
temperatura: yoduro de samario (SmI3 SmI2), cloruro de cromo (II)(CrCl2),

cloruro de estao (II)(SnCl2), formiato amnico / paladio (HCOO-NH4+/Pd) e

hidrogenacin cataltica. Sin embargo, muchos de ellos afectan a otros grupos
funcionales presentes en el N-xido:

N-xidos de piridina
H2 / Pd
+N

NO2

EtOH

NH2

Los mtodos ms frecuentes para eliminar el O- de los N-xidos implican

una transferencia de oxgeno a una especie de P trivalente (o de S divalente):
Cl
+N

NO2

Cl
+N

Cl

NO2

O _
PCl3

CH3

CH3
Ph

+N
O

P
Ph

NO2
O PCl3

CH3

Ph

93%
93%
+N
O _
PPh3

N
O PPh3

N-xidos de piridina
Cuando los N-xidos reaccionan con pentahalogenuros de fsforo,
oxicloruro de fsforo u otros halgenuros activos como el SOCl2
tiene lugar una sustitucin en C-2 junto con la desoxigenacin
Con oxicloruro de fsforo:
CN
+N
O

CN

Cl
O P Cl
Cl

+N
O

Cl

37%
37%

Cl
Cl

P Cl
O

CN
N

..

CN

+
Cl

Cl

CN

H
Cl
P Cl
O

O P

+
Cl

14%
14%

HCl

N-xidos de piridina

Con cloruro de tionilo:

R

Cl
O S
+N
O

Cl

Cl

+N
O

S
Cl

Cl
+N
O

H
S
Cl

O S O

HCl

Cl

N-xidos de piridina
Cuando hay grupos alquilo en - la sustitucin se produce en dicho grupo:
O

Cl
+N
O

CH3

S
O

+N
CH3

O
S

Cl
CH3

Cl

HO

CH2 Cl

CH3

O
S
O

CH3

N-xidos de piridina
Un proceso interesante y totalmente anlogo es el de desoxigenacinsustitucin que tiene lugar en los N-xidos de piridina cuando reaccionan
con anhdridos de cido.
no hay sustituyentes en - ni en - se obtienen acetatos de
2-piridilo que por hidrlisis cida originan 2-piridonas:

Cuando

O
H3C

+N
O

O
+N
O

_
OCOCH3

H3C
O

H
lento

CH3

OCOCH3

CH3
O

rpido
+
H3O
N
H

OH

O
O

CH3

N-xidos de piridina

Cuando hay sustituyentes alquilo en - y en - la reaccin transcurre

mayoritariamente por acetilacin de las cadenas laterales:
O
H3C
O
+N
O

CH3

+N

H3C

O
O

CH2

CH3

_
OCOCH3

CH3
O

_
OCOCH3

(*)
N

CH3
O

(*) o por va radiclica

N-xidos de piridina

3.3.-REACCIONES
REACCIONESCON
CONAGENTES
AGENTESALQUILANTES
ALQUILANTES
Se forman sales de N-alcoxipiridinio por procesos SN2 en los que el N-xido
acta como nuclefilo:
O
+N
OMe

_
CH3SO4

Et
O+

MeO O Me

+N

Et

Et

+N

_
BF4

OEt

_
BF4

91%
91%

~~ 100%
100%
Cl
+N
O

Ph
EtOH

+N
O

Cl

80%
80%

C6H5

Sal de N-alcoxipiridinio

N-xidos de piridina
REACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO
Con nuclefilos muy bsicos se abstrae un protn del tomo adyacente al O,
Eliminacin:
O
NaOH

+N
Br

H2O

BrH

90%
90%

H
Ph

Sntesis de aldehdos

Con nuclefilos dbiles tales como tiofenxido, acetato y anilinas d lugar

a un desplazamiento del N-xido, SN:

+N

:Nu

+N
O

Nu

+
R

N-xidos de piridina

Con cianuro predomina la sustitucin en C-2 salvo que existan sustituyentes

muy voluminosos:

CN

H CN

N
+N
O

CH3

NaCN
H2O
0-20

+N
_
CH3SO4 O

CH3

50%
50%

Relacin
Relacin 1:3
1:3

CH3
H

N
O

NaCN
H2O
CH3 0-20C NC

CN

CN

CH3

CH3

_+ N
I O

CN
NaCN
H2O
0-20C

N
CH3

60%
60%

N-xidos de piridina

4.4.-REACCIONES
REACCIONESDE
DESUSTITUCIN
SUSTITUCINELECTRFILA
ELECTRFILA

Puede producirse en posicin 4- en 3- dependiendo de que la reaccin se

produzca con la base libre o con el cido conjugado

NITRACIN: en C-4 sobre la base libre

CH3
+N

HNO3 c.c.
H2SO4
100C

H NO2
+
+N
O

CH3

CH3

+N
O

SULFONACIN: con dificultad en C-3

+N
O

CH3

+N

H2SO4/SO3 (oleum)
HgSO4 240C, 22h

NO2

H NO2

H NO2

O O
S
OH
+N
O

63%
63%

CH3
N
O

66%
66%

N-xidos de piridina
BROMACIN: controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3Br

Br
Br2 / oleum
+N
O

70C

+N
O

CH3

CH3
Br2 / Tl(OAc)3
AcOH, 60C

+N
O

60%
60%

+N

53%
53%

La SE en N-xidos se puede ver modificada en su orientacin con la existencia de

sustituyentes activantes:
ON
2

Nitracin

+
NR
>
N
-O
+
NR2 > N -O->>NHCOR
NHCOR

+N

Me

Me

O
+N

+N

O
NO2

Me

Nitracin
Me

Me

+N

Me

N-xidos de piridina
NO2
O

+N

75%
75%

OH

Br2
NaOH(10%)

Me

Nitracin

+N

OH
+N

Me

HCl
N
O

Br Br

+N
O

Br

100%
100%

N-xidos de piridina

5.5.-REACCIONES
REACCIONESCON
CONNUCLEFILOS
NUCLEFILOS

CON MAGNESIANOS: La adicin del magnesiano ocurre preferentemente

en C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperatura
Estos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambiente
dando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhdrido actico
experimenta un cierre electrocclico y se aromatiza irreversiblemente con
perdida de cido actico
PhMgBr
THF / -50C

+N

H2O

Ph
N

O +MgBr

Ph

BrMgOH

OH
t.a.

45%
45%

AcOH
Ac2O

H
N

41%
41%

Ph

N
OAc

Ph

N
OAc

Ph

Ph

OH

46%
46%

N-xidos de piridina
DESPLAZAMIENTO DE HALGENO
El orden de reactividad en estos procesos es: 2- > 4- > 32- > 4- > 3Ejemplo con alcxidos:
-

EtO Na / EtOH
+N

Cl

30min

+N
O

AMIDUROS

80%
80%

Originan procesos de eliminacin-adicin con N-xidos de piridina halogenados:

OEt
H
+N
O

OEt

OEt

Br

+
NH2 Na

/ NH3

OEt
NH2

:NH3
+N

+N

+N
O

NH2

N-xidos de piridina

6.6.-TRANSPOSICIONES
TRANSPOSICIONES

Existen diversos ejemplos, con utilidad sinttica, que convierten los N-oxidos
de piridina en derivados sustituidos en posicin En algunos casos se modifica
la sustitucin en
Con anhdrido actico:
O
_
O
O
+ N
O

O
O

CH3

CH3

CH3

O
N

CH3

CH3

H O
O
CH3

H3O+
N
H

OH

O
N

CH3

N-xidos de piridina
Cuando hay grupos alquilo en 2-:
CH3
+

N
O

CH3 O
O

CH3

100C

CH3
CH3

CH3

CH3
O

_
AcO

CH3

CH3
+

CH2

CH3

CH2

O
CH3

CH3
N
O

70%
70%

O
CH3

N-xidos de piridina

7.7.-OTRAS
OTRASREACCIONES
REACCIONES

Los N-oxidos de piridina con grupos alquilo en posicin , pueden dar

reacciones de condensacin con compuestos carbonlicos en medio bsico:

+
+N

CH3

H3C

H
N

H3C

OH

KOH

6h

+N
O

H H

CH3
CH3

+N
O

CH3

57%
57%

CH3

- H2O

N-xidos de piridina
Los N-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos cidos, por
ejemplo HCl, generndose 2- y 4-piridonas N-hidroxiladas por ataque nuclefilo
del Cl- al grupo alcoxi del N-xido previamente protonado:
Cl

HCl
+N
O

CH3

+N
OH

CH3

N
Cl

CH3

OH