Seminario 1 Mecanismos de Reparación

MECANISMO POR REVERSIÓN DE LA LESIÓN: REPARACIÓN
DIRECTA
La reparación directa es realizada por la acción de una única enzima capaz de
reparar la lesión, sin necesidad de substituir la base dañada. Así, la estructura
original de la molécula del ADN revierte la lesión. Existen dos mecanismos en la
reparación directa:
a) Fotorreactivación
La radiación UV, puede ocasionar alteraciones químicas en las bases
del ADN. Los fotoproductos de estas reacciones originan los dímeros
de pirimidinas ciclobutano (CPD), pirimidina (6,4) y pirimidonina (6,4
PP) que causan efectos deletéreos como la inhibición de la
replicación y de la transcripción, el aumento en la aparición de
mutaciones, la detención del ciclo celular y la muerte celular.
Los efectos mutagénicos generados por la radicación UV son
invertidos por un proceso llamado fotorreactivación catalizado por
una fotoliasa, que posee dos cromóforos que captan un fotón, cuya
energía es utilizada para revertir el dímero, es decir quiebra el
enlace covalente entre las pirimidinas reparando el daño en el ADN.
Figura 1. Mecanismo de reparación directa del ADN por fotorreactivación,
catalizado por fotoliasas, el cual revierte la lesión del ADN inducido por luz UV.
b) Alquiltransferencia
Una de las alteraciones más conocidas en el ADN es la metilación de restos de
guanina para formar O6 -metilguanina para lo cual la célula utiliza enzimas
“suicidas” llamadas alquitransferasas, que desplazan el grupo metilo desde la
guanina al centro activo de la cisteína, llevando a la inactivación irreversible de
la proteína O6 -metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT).
MECANISMOS POR SISTEMA DE REPARACIÓN
INDIRECTA
Reparación por escisión de bases

o BER (Base Excision Repair)
Reparación por escisión de

nucleótidos o NER (Nucleotide
Excision Repair)
Reparación por apareamiento

erróneo (Mitsmach Repair).
Figura 3. Reparación por escisión de bases - BER (Base Excision Repair): Remueve las bases
dañadas o modifi cadas mediante la glicosilasa y origina un sitio AP (apurínico/apirimidínico),
el cual es reconocido por la AP-endonucleasa. Finalmente, una exonucleasa degrada el sitio AP
en la cadena que es sintetizado por la ADN polimerasa y sellado por la ligasa.
Figura 4. Reparación por escisión de nucleótidos - NER (Nucleotide Excision Repair): El complejo
de los tres polipéptidos (UvrABC) en E. coli actúa como endunucleasa, localizando la lesión
y removiendo los nucleótidos con daño. La escisión de oligonucleótidos es realizada por la
UvrC y la UvrD helicasa libera los oligonucleótidos con daño, la ADN polimerasa I sintetiza y
la ligasa une la secuencia corregida a la cadena de ADN.
Figura 5. Reparación por apareamiento erróneo - MMR: El reconocimiento de las bases erróneas y las
regiones de DNA con pérdidas o inserciones es realizado por un complejo llamado MutSα, posteriormente
un dímero (MSH2-MSH6), se une al sitio del apareamiento erróneo y el complejo MutL(MLH1-PMS2) en
presencia de ATP reconoce la secuencia de ADN hemimetilado generando un rompimiento de la cadena
(endonucleasa). El segmento lesionado es removido por la helicasa y la exonucleasa retira la secuencia
errónea, de esta forma la polimerasa resintetiza y la ligasa restaura los enlaces fosfodiéster.
MECANISMO DE REPARACIÓN DE QUIEBRES EN
DOBLE CADENA DSB
Existen dos vías principales para la reparación de DSB:
1) Reparación por Recombinación homóloga

Este sistema detecta y repara daños generados por agentes
químicos, físicos y radicales libres derivados de un DSB
especialmente en la fase G2 del ciclo celular.
2) Reparación por recombinación no homóloga

Este tipo de reparación permite la unión de cadenas por sus
extremos, y no necesita de secuencia complementaria u homóloga
para su unión.
Figura 6. Reparación por recombinación homóloga. En eucariotas los DSB son reconocidos
por un complejo proteico llamado MRN, este complejo posee actividad de nucleasa que
degrada el ADN produciendo cadenas sencillas. Posteriormente, la proteína RAD52
protege el ADN de la acción de exonucleasas inespecíficas, mientras que la proteína
RAD51 en presencia de ATP sintetiza un filamento nucleoproteíco que busca la secuencia
homóloga y cataliza el intercambio y apareamiento de las cadenas con la ayuda de
RAD52. Finalmente, se forma una estructura de cadenas entrecruzadas llamada el
intermediario de Holliday que terminan el proceso de reparación.
Figura 7. Reparación por extremos no homólogos. El sitio de corte en eucariotas es
reconocido por las proteínas KU70 y KU80, las cuales mantienen unidas las cadenas.
Posteriormente la ligasa IV repara la ruptura junto al complejo XRCC4 el cual se une
al extremo del ADN, lesionado, uniendo las cadenas.
MECANISMO POR REPARACIÓN INDUCIDA
La inducción de la respuesta celular al daño implica la activación de
los sistemas de puntos de control del ciclo celular, reparación del
ADN, cambios en expresión génica, reconstrucción de la cromatina y
apoptosis En procariotas una de estas opciones es la respuesta SOS
1) SOS : Es una respuesta de emergencia celular, que consiste en

inducir la expresión de más de 60 genes implicados en la reparación
del ADN, y mediada por el circuito RecA/LexA encargado de regular
y modular importantes funciones bacterianas en procesos de
reparación, con el objetivo de restaurar la división celular y con ello
garantizar su supervivencia.
LexA es un regulador negativo que reconoce una secuencia
consenso en el operador
El represor LexA se proteoliza induciendo la expresión génica
SOS gracias a la presencia de RecA, el regulador positivo del
circuito que es activado mediante la unión de las cadenas
sencillas de ADN con ATP, después de la interacción con
moléculas de señalización. Finalmente, una vez reparados los
daños, RecA se inactiva y LexA reprime nuevamente los genes
del operador.
CONCLUSION
Estos mecanismos de reparación actúan como defensa

frente a carcinógenos ambientales, fármacos
terapéuticos, respuesta celular y susceptibilidad
individual a agentes tóxicos.
GRACIAS


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Reparación por escisión de bases

Reparación por escisión de

Reparación por apareamiento

Existen dos vías principales para la reparación de DSB:

1) Reparación por Recombinación homóloga

2) Reparación por recombinación no homóloga

1) SOS : Es una respuesta de emergencia celular, que consiste en

Estos mecanismos de reparación actúan como defensa

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