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DOMANDE DI FARMACOLOGIA APPLICATA

1_Farmaci applicati per via cutanea: quali

fattori possono modificare la biodisponibilità?
2_Quant’è la possibilità che possano dare
reazioni sistemiche?
Dipende da formulazioni, cute, tempo
di contatto, flusso.
3_Qual è lo strato più esterno e da cosa è
formato?
Corneo; formato da circa 20 strati di
cellule morte che, se non integro, rende più
facile il passaggio di sostanze idrofile, ma se
è integro ciò è molto difficile (il neonato ce
l’ha più sottile mentre l’anziano più spesso).
Questo è anche dovuto alla presenza di
cheratina al posto del citoplasma per cui
non c’è idratazione.
4_Meccanismi di eliminazione renale e
biodisponibilità.
5_Come deve essere il farmaco per poter
essere filtrato?
Di piccole dimensioni, libero dalle Pp…
6_Che caratteristiche hanno quei F che non
vengono eliminati per filtrazione?
Vengono secreti attivamente mediante
carrier.
7_Tutti i F vengono secreti con la stessa
intensità e velocità?
No. Dipende dalla clearance del F che
deriva dal legame farmaco-proteico perché
la frazione di F libero è in equilibrio con
quella coniugata, ma solo la forma in
dissociata può essere secreta. Però se il F
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libero viene secreto, l’equilibrio si sposta

verso la forma coniugata che è costretta a
dissociarsi nuovamente per ristabilire
l’equilibrio.
8_Cosa succede se il 100% del F è libero da
legame con le Pp?
La secrezione attiva viene sfavorita
perché l’arrivo massivo del F libero sul
carrier saturerebbe rapidamente quest’ultimo
determinandone il blocco.
9_Se il F ha maggior affinità per le Pp, la
filtrazione avverrà più facilmente?
10_Perché si crea un gradiente di
concentrazione?
11_Come facciamo a favorire il
riassorbimento o la secrezione di principi
attivi?
12_Scriva la Legge di Fick.
13_Diffusione passiva e legge di Fick.
14_E’ possibile aumentare o diminuire il
riassorbimento
di un F?
Per aumentare il riassorbimento vado
a modificare il Kp del F così che aumenti il
la liposolubilità e, di conseguenza anche il
riassorbimento. Invece per inibire il
riassorbimento, dobbiamo ionizzare il F per
aumentarne l’idrofilia. Acidificando le urine
(mediante somministrazione di F acidi)
facilito l’eliminazione di F basici e viceversa.
15_Come avviene la secrezione attiva?
16_Quali sono i fattori che favoriscono la
secrezione?
17_Quando il F blocca il carrier?
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Quando ha una forte affinità per il

carrier o quando induce una modificazione
strutturale del carrier stesso. Poiché il
numero di carrier è limitato, questi possono
andare incontro a saturazione che è dovuta,
o al fatto che c’è un F dotato di maggior
affinità di quello che ci interessa, o quando
la conc di F libero a livello plasmatico è
molto elevata, per cui tutte le molecole si
legheranno ai carrier saturandoli. Il
probenecid ad es, ritardando l’eliminazione
della penicillina perché la spiazza dal carrier
per maggior affinità, ritarda la sua
eliminazione e di conseguenza aumenta la
sua emivita nonché azione farmacologica.
18_Noyes-Whitney: dissoluzione.
La polvere ha una superficie di
contatto maggiore rispetto alla compressa
quindi viene assorbita più rapidamente:
questo è un fatto positivo perché rendo più
rapido l’assorbimento.
19_Cosa, della dissoluzione, è di interesse
farmacologico?
20_Come faccio a cambiare il Cs?
21_Se ingerisco thè caldo che succede?
22_Circolo enteroepatico.
23_Per essere eliminato un farmaco quali
modifiche deve subire nel fegato?
Reazioni di I e II fase che hanno lo
scopo di rendere il F più solubile e quindi
più facilmente eliminabile.
24_Che importanza ha il ricircolo
enteroepatico dal punto di vista
farmacologico?
Aumenta l’emivita dei F.
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25_Perché ho cercato di enfatizzare (cioè di

mettere in rilievo) il circolo enteroepatico
degli anticoncezionali?
Perché basta una minima quantità di
F che non rientra nel circolo enteroepatico, a
ridurre l’effetto contraccettivo.
26_Che informazioni deve dare il farmacista
riguardo al circolo enteroepatico?
Consigliare di prestare attenzione
all’uso di contraccettivi se si è in terapia
antibiotica in quanto gli antibiotici a largo
spettro di struggono anche i batteri della
flora intestinale e di conseguenza si riduce
anche il ricircolo enteroepatico.
27_Che legame c’è tra biodisponibilità e
velocità di svuotamento gastrico?
28_Quali F vengono meglio, e quali peggio,
assorbiti in generale?
29_Quali F vengono assorbiti a livello
dell’intestino e quali invece a livello dello
stomaco?
30_Qual è il meccanismo di assorbimento a
livello dello stomaco e dell’intestino?
31_Per essere assorbito il F deve essere
ionizzato oppure no?
No. A livello gastrico vengono
assorbiti solo F non ionizzati e che quindi
sono più lipofili. Questo perché nello
stomaco l’assorbimento avviene per
diffusione passiva. Al pH gastrico si
troveranno in dissociati solo gli acidi deboli;
a livello intestinale invece, le basi deboli.
32_Quali sono i F da banco che possono
modificare l’assorbimento?
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Antiacidi, lassativi, anti-ipertensivi. Il

bicarbonato alza il pH dello stomaco
aumentando il grado di dissociazione dei F
acidi e quindi diminuendone il loro
assorbimento.
I lassativi invece, riducendo l’assorbimento
gastrico dei F velocizzandone lo
svuotamento.
Gli antibiotici possono ridurre l’effetto dei
contraccettivi orali perché, distruggendo la
flora batterica intestinale, bloccano il ricircolo
enteroepatico degli estrogeni.
33_Il legame F-proteico può influenzare la
biodisponibilità?
34_Il legame forte o debole di un F con
l’albumina influenza il suo assorbimento a
livello intestinale?
35_Da cosa è regolata la diffusione di un F?
36_Scrivi la legge di Fick.

37_In che modo il legame F-proteico

influenza la legge di Fick?
38_L’affinità di un F alle Pp influenza il suo
assorbimento? Sì! E la diffusione? Sì! E
l’eliminazione? Sì!
39_L’affinità F-proteica influenza il
riassorbimento del F a livello dei tubuli
renali?
40_Influenza anche l’eliminazione del F per
secrezione attiva?
41_Biodisponibilità dei F applicati per via
cutanea.
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42_In genere per cosa viene usata la

somministrazione cutanea?
Per l’introduzione di anestetici locali,
protezioni solari, antistaminici, cortisonici…
43_Che formulazioni vengono usate? E quali
caratteristiche devono avere tali
formulazioni?
Pomate e unguenti.
44_Com’è fatta una pomata?
45_Cosa si può fare per aumentare
l’attraversamento dello strato corneo?
46_Possiamo andare incontro a eliminazione
presistemica prima di arrivare al fegato?
47_Interazioni tra F nel circolo enteroepatico.
48_Descrivi il circolo enteroepatico.
49_Da chi è sostenuto il circolo
enteroepatico?
Dalla flora batterica intestinale
50_Per quali tipi di F è importante il circolo
enteroepatico? 51_Dove interviene il
farmacista?
52_Biodisponibilità dei F assunti per via
inalatoria.
53_E’ possibile ottenere effetti sistemici per
via inalatoria? 54_Quali F sono coinvolti?
55_Cosa determina la secrezione attiva a
livello delle urine?
Un’alta conc del F.
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DOMANDE DI FARMACOLOGIA PERINATALE, PEDRIATICA E

GERIATRICA

1_Meccanismi di teratogenesi.
2_Quali sono gli agenti teratogeni?
3_Ci sono dei metodi per scoprire eventuali
malformazioni fetali?
4_Cosa provocano le radiazioni a livello
fetale? E a livello del DNA?
Rotture irreparabili della doppia elica e
dei cromosomi.
5_Dosaggio pediatrico.
Si applica il dosaggio dell’unità standard
per i F da banco. Il dosaggio dipende
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dall’età e dal peso, o meglio dalla superficie

corporea.
6_Farmaci in età perinatale.
7_Con che meccanismo il fenobarbital fa’ da
induttore enzimatico?
8_Cosa fanno i corticosteroidi e con quale
meccanismo?
9_Quindi sono un toccasana all’8° mese di
gravidanza?
10_Tutte le donne all’8° mese possono
assumere glucocorticoidi?
11_In quali soggetti gli effetti collaterali
(quali?) sono più marcarti?
Le donne diabetiche non possono
assumerli perché i glucocorticoidi sono
iperglicemizzanti.
Le donne con un sistema immunitario
compromesso perché i glucocorticoidi
riducono i linfociti e quindi le difese
immunitarie.
12_Cosa fa la teofillina in gravidanza?
Come i glucocorticoidi, aumenta la
sintesi dei fosfolipidi di membrana. [ _E poi
cos’altro fa?]
13_Teratogenesi degli anticonvulsivanti.
14_In che fase della gravidanza possono
essere più pericolosi?
Quella embrionale e quella della
blastogenesi, ma soprattutto la prima, che
va dalla 2° settimana al 6° mese. Però la
gravità dipende anche dagli organi che si
stanno formando al momento della
somministrazione del F.
15_Dopo il III e IV mese non c’è più
pericolo?
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Sì, perché si possono avere alterazioni

funzionali e strutturali.
16_Se si scopre che c’è un danno funzionale
che si può fare?
Somministrare F che ritardano il
momento del parto prolungando la
gravidanza: Tocolitici (anticontrazioni uterine),
antiaggreganti, glucosio, ormone della
crescita…
17_In quali soggetti è razionale l’uso
dell’acido folico?
In soggetti che usano antiepilettici
che liberano radicali che possono bloccare la
sintesi proteica; l’ac valproico in particolare,
va ad inibire le forme monoglutammiche
(che sono quelle assorbite) di ac folico.
Quindi, un uso razionale di antiepilettici è in
fase pre-concepimento.
18_Tossicologia che interessa l’anziano.
Ad es formazione di radicali liberi.
19_Quando i radicali liberi inducono effetti
tossici nell’anziano?
In ambito patologico: cancro,
perossidazione lipidica,
morte cellulare. Nell’anziano
l’abbassamento delle
difese immunitarie e delle funzioni
cellulari fa sì che i
radicali liberi attacchino più
facilmente le cellule che
subiscono danni a livello delle
membrane causando
perossidazione e rottura dei
fosfolipidi con alterazione
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della fluidità della membrana con

diversa esposizione
(per sprofondamento) o cambiamento
di posizione dei
recettori. In questo modo i F non
riescono ad interagire
con il loro recettore e si ha una
variazione della risposta
farmacologica.
20_Farmaci tossici per il neonato.
Aspirina, Tetracicline, Cloramfenicolo.
21_Ritardato accrescimento intrauterino.
22_Che rischio c’è in caso di ritardato
accrescimento intrauterino?
23_Che si fa in gravidanza se ci si accorge
che il feto non cresce?
Somministro zuccheri.
24_Quindi che F devo assumere?
25_Quali F servono per migliorare la
circolazione se ci sono
dei trombi a livello del circolo fetale?
Aspirina (che aumenta il trasporto di
nutrienti)
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DOMANDE DI TOSSICOLOGIA

1_Come fa una sostanza a indurre un effetto

tossico?
La tossicità è mediata dall’interazione
del tossico, o
di un suo metabolita ultimo, con una
molecola bersaglio.
2_Cosa è necessario?
Che ci sia un legame con il target.
3_Quale può essere il target?
DNA,enzimi (metabolici, carrier..)
4_A cosa porta l’intossicazione da esteri
organofosforici?
Aumento Ach e quindi maggior attività
dei recettori
muscarinico e nicotinico.
5_Per quale via è più facile intossicarsi?
Cutanea e inalatoria.
6_Interazione a livello dell’omeostasi del Ca.
7_Cosa può succedere a livello
citoplasmatico?
Lisi e morte cellulare.
8_Test di cancerogenesi.
9_Quanti gruppi di animali occorrono?
10_Cos’è il gruppo positivo?
Il gruppo che riceve sicuramente la
sostanza cancerogena
11_Qual è il dosaggio?
A volte è quello che assumerebbe un
uomo.
12_Meccanismo generale di tossicità, cioè
cosa è necessario
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affinché un F induca un effetto tossico?

13_Cosa succede se un tossico interagisce
con un lipide?
14_Come mai il lipide perde un elettrone e
cosa è necessario affinché ciò avvenga?
15_A cosa può andare incontro il radicale
fosfolipide che si è formato?
Può interagire con l’ossigeno della
membrana.
16_A cosa porta la perossidazione lipidica.
Degradazione dei fosfolipidi,della
membrana e morte.
17_Quand’è che il controllo della
perossidazione lipidica diventa necessaria da
controllare?
18_A chi interessa la perossidazione dal
punto di vista farmacologico? E dal punto di
vista non farmacologico?
19_In alcuni laboratori misurano la
perossidazione. Come mai?
Misuro il trasporto di membrana e
guardo se ci sono alcani, alcheni e aldeide
malonica che si formano dai fosfolipidi.
20_E’ possibile misurare il grado di
perossidazione lipidica?
21_Quando è necessario e chi determina il
grado di perossidazione lipidica?
22_Cosa sono gli ioni nitrenio, e da cosa si
formano?
Da amine terziarie più nitriti o nitrati
che dà nitrosamine;
ma queste ultime non sono
cancerogene, bensì lo ione
nitrenio che il suo prodotto molto
reattivo.
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23_Dove vado a cercare l’e- dello ione

nitrenio?
Si lega a tutti i siti nucleofili (es il
glutatione) delle cellule.
24_E questo cosa può comportare?
25_Quali sostanza danno la formazione degli
ioni nitrenio?
Amine aromatiche, nitrosa mine,
idrazine, nitrati
(contenuti nell’acqua minerale). In
Italia nella carne
troviamo sia nitrati che nitriti aggiunti
come conservanti
per mantenere il colorito roseo poiché
sono antiossidanti.
26_E nella verdura?
27_Quando si può avere l’intossicazione da
carbonio e azoto?
28_CO e CN- si formano sempre per
combustione?
29_E il cianuro si forma
contemporaneamente?
Sì, quando ci sono condizioni
particolari di temperatura
e pressione.
30_Cosa avviene se c’è poco O2 nel processo di
combustione?
Avviene che si forma CO invece
cheCO2:
2C + O2 = 2CO
31_Mi scriva la reazione di combustione del
CO.
2CO + O2 -> 2CO2
32_Cosa vuol dire ‘reazione di combustione’?
 14

Vuol dire “di ossidazione”, che cioè

avviene in presenza
di ossigeno (il quale si riduce).
33_Dov’è localizzata e cosa fa la citocromo
ossidasi?
Si trova nella cellula e ossida il Fe+2
a Fe+3 .
34_Che funzione ha nella catena respiratoria?
Inibisce il consumo di ossigeno,
quindi questo non arriva al CO mentre arriva
al cianuro ma non viene utilizzato.
35_Cosa si fa in caso di intossicazione da
CO?
Camera iperbarica; somministrazione
di ossigeno puro
per spiazzare CO dall’emoglobina:
l’ossigeno deve essere elevatissimo perché
l’emoglobina ha più affinità per CO rispetto
all’ossigeno (95% VS 5%).
36_A cosa serve l’anidride carbonica?
Al ripristino dei centri iperbarici per
favorire la respirazione.
36_Nell’intossicazione da cianuro quali
sostanze vengono
date e perché?
Il cianuro si lega al Fe+3 della
citocromo ossidasi.
37_Quando si forma la metaemoglobina dal
blu di metilene il cianuro si lega in parte al
Fe++ della metaemoglobina, però se oltre
all’intossicazione da cianuro abbiamo anche
un’intossicazione da CO che dobbiamo fare?
38_Quale altra sostanza si usa per evitare
che vengano intaccate le riserve di
emoglobina?
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39_Stress ossidativo.
Il glutatione è la prima sentinella, ma
si esaurisce subito
40_Quali sono gli altri meccanismi di difesa
cellulare? E che cosa succede?
Sono enzimi come la superossido
dismutasi, la catalasi, la glutatione per
ossidasi. Si può arrivare fino alla morte
cellulare se non è presente il
glutatione ed enzimi come
meccanismo di difesa. Infatti a livello
cellulare la
formazione di intermedi reattivi
(ozono, radicale
ossidrilico e superossido) danneggiano
la membrana
cellulare.
41_Che danni possono causare alla
membrana?
Alterazione della permeabilità perché
altera la sua
composizione poiché si legano a
composti che sono
facilmente attaccabili dai radicali
liberi.
42_Dove e a quali altri composti si legano?
I fosfolipidi, che sono ac grassi
polinsaturi e che quindi
sono facilmente attaccabili a livello
dei doppi legami.
43_Quand’è necessario controllare la
perossidazione dei
lipidi?
Quando si sospetta che un alimento
o un cosmetico
 16

contenente grassi, possa non essere

di buona qualità.
Questi controlli li fa il NAS (Comando
Carabinieri
per la Tutela della Salute, meglio
conosciuto come
Nucleo Antisofisticazione e Sanità
dell'Arma dei Carabinieri).
44_Cosa sono e come si formano i ROS?
45_Da quali composti endogeni si possono
formare?
46_Dopo che si formano cosa fa la cellula
prima che questi vadano ad interagirvi?
47_Quali parametri bisogna misurare per
valutare la formazione dei ROS?
La DL50 è la dose letale nel 50% dei
soggetti trattati
Ed è il parametro più importante
perché se è bassa il F
non è molto tossico ma sopra i
5mg/Kg è un
supertossico.
La DL50 serve anche per valutare l’IT
(DL50 /DE50 ) che,
più è alto, più il F è sicuro, più è
basso, più è rischioso
che il F dia effetti tossici.
48_Linee guida dell’intossicazione.
49_Qual è la prima cosa da fare?
Riattivare le funzioni vitali: massaggio
cardiaco e
respirazione artificiale. Ridurre
eventualmente l’ulteriore intossicazione
allontanando il paziente dall’ambiente in cui
 17

si trova. Scoprire quale tossico lo ha

intossicato.
Provocare il vomito (tranne che in
casi in cui il paziente
ha ingerito acidi o sostanze
schiumogene che possono
soffocarlo).
50_Che faccio se scopro che l’intossicazione
è avvenuta da parecchie ore?
Do un lassativo o un diuretico (il
furosemide è un
potente diuretico); oppure a seconda
della natura del F
che responsabile dell’intossicazione,
acidifico o
alcalinizzo le urine.
51_ADI: dose accettabile giornaliera. Negli
studi di tossicità la scelta del dosaggio si
quale base viene fatta?
Sugli studi che sono stati fatti o, se è
una sostanza nuova, mi oriento ad occhio in
base alla grandezza della cavia e poi
aumento gradualmente la dose monitorando
l’animale durante tutto il corso del
trattamento.
52_Intossicazione invernale.
Cioè intossicazione da CO emesso dai
riscaldamenti; in
inverno le abitazioni sono chiuse per
il freddo e
riscaldate da stufe a gas o caminetti
che possono essere
causa di intossicazione da monossido
di carbonio.
53_Ioni nitrenio. Perché sono reattivi?
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Perché sono strutture elettrofile

carenti di e- e che quindi vanno a interagire
con siti nucleofili acquistando un e- e
formando un complesso.
54_Da quali composti si formano?
55_Cosa sono i piretroidi?
Sono insetticidi e acaricidi analoghi
sintetici delle
Piretrine, principi attivi che si
estraggono dai fiori del
Piretro. Grazie alla similitudine con la
molecole naturali, agiscono allo stesso modo
dei corrispondenti di origine naturale,
superando però il principale limite delle
piretrine: la loro fotolabilità. Si hanno
così a disposizione principi attivi molto più
persistenti.
56_Stress ossidativo.
57_Cosa induce un danno ossidativo?
58_Qual è il primo meccanismo cellulare che
ritarda lo stress ossidativo?
59_Chi è che mette a disposizione un gruppo
–SH?
Glutatione; quindi lo stress ossidativo
si ha quando
mancano glutatione, vitamine ecc.
60_A cosa va incontro una cellula che ha
perso tutti i suoi meccanismi di difesa
durante uno stress ossidativo?
61_Quand’è che l’interazione porta a morte
cellulare?
Quando si ha lo sfaldamento dei
fosfolipidi di membrana.
62_DDT.
 19

Anche a piccole dosi può bloccare la

riproduzione di
alcuni animali. Perché ha un’emivita
prolungata.
63_Perché ha un’emivita prolungata?
Perché si accumula nei lipidi (a ridotta
perfusione
ematica).
64_Come faccio a stabilire se un composto è
cancerogeno?
Ci vogliono almeno 20 mesi affinché
una sostanza cancerogena provochi un
cancro.
65_Quali animali si usano?
Topi, ratti, cavie, conigli.
66_Quanti gruppi di animali devono essere
usati? 2.
67_Che dosi si somministrano?
3 dosi: piccola, media, grande
68_E come stabilisco la dose maggiore?
69_Cosa mi interessa valutare alla fine
dell’esperimento?
70_Come faccio a scoprire se il tumore è
spontaneo o no?
Inserisco un gruppo di controllo che
è tenuto nelle stesse condizioni degli altri
gruppi ma senza somministrare la sostanza.
Le cavie possono presentare: nessun tumore,
un tumore, o molti tumori.
71_Come avvengono i test di sensibilità a
livello cutaneo e come si
facevano questi test in passato?
In passato si eseguivano sull’
avambraccio rasato e
 20

pulito di volontari. Si applica la

sostanza sottoforma di
pomata: se la sostanza irrita la pelle
bisogna verificare
se sia il PA o il veicolo a causare la
reazione e ciò si
effettua spalmando sull’altro
avambraccio una pomata
contenente solo il veicolo.
 21

NOZIONI CHIAVE DI TOSSICOL &

FARMACOL APPL
Le principali proprietà fisiche del F sono:
• coefficiente di ripartizione (lipofilia/idrofilia);
• grado di ionizzazione (comportamento acido-base);
• velocità di dissoluzione (Vd);
• dimensione e peso molecolare.
Le proprietà fisiche dipendono a loro volta dalla struttura
chimica del farmaco.

I farmaci molto lipofili si concentrano in tutti i tessuti,

compreso il SNC, e sono eliminati prevalentemente per
metabolizzazione, al contrario di quelli molto idrofili che di
solito non si distribuiscono nel SNC e che sono escreti
rapidamente nelle urine.

In che modo la Penicillina viene degradata dall’HCl?

_Per idrolisi.

Aumentare la biodisponibilità significa, dal punto di vista

farmacologico, ridurre le somministrazioni.

Parliamo di F a livello renale.

Cosa influenza l’entità del riassorbimento?

La secrezione attiva è facilitata dal legame F-Proteico? _Sì!

“Teratos” -> Parliamo di teratogenesi: che caratteristiche

deve avere un composto per indurre teratogenesi? (agire
già a basse conc., in tempo ridotto,…); è una domanda così
ampia che se ne può parlare per ore!
 22

Eliminazione presistemica. Comincia già a livello

dell’intestino! Dobbiamo parlare di interazioni tra farmaci a
livello intestinale perché sono queste che, favorendo
l’eliminazione dell’uno o dell’altro F, promuovono
l’eliminazione intestinale e di conseguenza ne abbassano
l’emivita nonché l’efficacia del F che se viene eliminato
dall’intestino, non può essere assorbito per via sistemica.

Perossidazione dei lipidi. Dal punto di vista

farmacodinamico.
_Nell’ambito dell’industria alimentare (perché il controllo
degli alimenti è legato alla perox lipidica), cosmetica e
anche dal punto di vista farmacologico.
Come fai a determinare la stabilità di una sostanza?
_Grazie ad opportuni metodi analitici.
Quand’è che un prodotto è di buona qualità?

Cos’è l’ADI?
_Un parametro che assicura… nell’arco di tutta la vita.
Chi la determina e come si determina?
NOEL sta per? (sapere la sigla); quantità max alla quale
non si ha l’effetto tossico. Ha valore 10 quando…, 100
quando…, 1000 quando…
FDA (Food and Drug Administration).
Dati sperimentali ricavati dalla letteratura.
_Vi trovo tutti i lavori scientifici da cui estrapolo il valore
della dose max accettabile.

Come muore un intossicato da estere organofosforico?

_Muore per soffocamento; c’è un effetto nicotinico: spasmi;
bronco-costrizione e ipersecrezione bronchiale e salivare.
Tutti fenomeni diagnostici. Si da il Diazepam.

Velocità di dissoluzione e biodisponibilità. Effetti

terapeutici. Effetti tossici. Esempio di F.
La velocità di dissoluzione di una sostanza indica la
quantità di soluto che si scioglie in un intervallo di tempo.
 23

La velocità di dissoluzione è governata dalla legge di

Noyes-Whitney. La velocità di dissoluzione di un principio
attivo ha molta importanza nell’allestimento delle sue
forme farmaceutiche.

Se piglio una compressa e ne voglio velocizzare la

dissoluzione, cosa faccio? _Assumo liquidi caldi.
Noyes-Whitney. K è la costante.
Che caratteristiche deve avere questa soluzione?
_Deve essere satura (Quando il soluto non va più in
soluzione si forma il corpo di fondo). Perché?
_Per il precipitato!
Cs = conc max che il PA deve avere per saturare la
soluzione.
Come posso quantizzare il Cs?
_Se io saturo la soluzione e aumento il PA, si forma il corpo
di fondo che vado poi a misurare con metodi analitici.
In generale la Vd aumenta se micronizzo le particelle della
compressa; ma anche se aumento il Cs perché così più PA
passerà in soluzione.
Mentre, la Vd di un F acido aumenta aumentando il pH
dell’ambiente! Perché se aumento il pH, faccio sì che il PA
acido si dissolva più rapidamente! Al contrario per F basici.
Dopo che il F acido si è dissociato in soluzione, io otterrò un
equilibrio tra la sua forma dissociata, A-, e quella
indissociata, HA; e sarà quest’ultima ad essere assorbita
dall’organismo! HA la determino analiticamente attraverso
il pH, cioè titolando una soluzione (aggiungere alla
soluzione una certa quantità di agente titolante –cioè di
quantità nota- fino a neutralizzare la soluzione, cioè il pH; a
questo punto vedo quanto titolante ho aggiunto e risalgo al
pH originale. Si parla di equivalenti.)
Dopo aver detto questo possiamo quindi concludere che
Cs, conc del F in soluzione, comprende la conc del F nella
forma dissociata + quella nella forma indissociata!
se io ho un F il cui equilibrio è spostato verso sx (HA) devo
aumentare la conc di H+ per spostarlo verso dx (H+ + A- ).
 24

Diverse formulazioni hanno una diversa Vd. E questo cosa

comporta? [_Un diverso intervallo di tempo in cui il PA si
dissolve.]
Cosa influenza la Vd? L’entità (quantità) o la velocità
dell’assorbimento? _La velocità.

L’aspirina viene tamponata, perché? _Per aumentare la Vd

[ L’aspirina possiede una buona tollerabilità grazie al
"sistema tampone" costituito da
magnesio idrossido e alluminio glicinato che, proteggendo
la mucosa gastro-duodenale,
tendono a limitare eventuali effetti indesiderati locali.
Infatti l'acido acetilsalicilico (ASA) somministrato per os
viene assorbito intatto da parte della mucosa dello stomaco
e del primo tratto intestinale. La presenza di sostanze
tampone nella formulazione di aspirina modifica la
farmacocinetica dell'acido acetilsalicilico: tali sostanze
infatti aumentano la velocità di dissoluzione della
compressa rendendo più rapidamente disponibile per
l'assorbimento il principio attivo.]

Come si misura la biodisponibilità?

_Mediante la formula: Bd= [AUC orale /AUC e.v.] x 100
Cosa succede al F prima di essere eliminato?
_Viene distribuito.
Vie di assorbimento orale ed e.v. e loro picco di
assorbimento.
Concetto di bioequivalenza.
Come faccio a dire che una molecola è più biodisponibile
dell’altra?
Come faccio a determinare il tempo di comparsa
dell’effetto? Tempo di emivita.

La velocità di metabolizzazione di un F da cosa dipende?

_Dalla clearance intrinseca, dal flusso sanguigno e dalla
frazione di F libero nel plasma.
 25

Scrivi la formula e le rispettive unità di misura.

_ Fh= Fl x Cl(int) / Fl x Cl(int) + Qh
dove Fh= F metabolizzato
Fl= Frazione di F libera
Cl(int)= clearance intrinseca
Qh= Flusso sanguigno

Che differenza c’è tra F e tossico?

_Niente; è la dose che fa la differenza (Paracelso).

Che succede quando somministro un F e un tossico?

_Si ha l’effetto terapeutico nel primo caso, tossico nel
secondo; ovvero, il primo viene usato per riportare un
meccanismo alterato verso livelli di normalità; il secondo
agisce al contrario, cioè altera un processo omeostatico (e
quindi di equilibrio) e un processo di controllo al contrario,
come già detto, della sostanza usata come F che riporta
l’alterata omeostasi ad omeostasi normale.

Cosa è necessario affinché una sostanza ad elevata attività

intrinseca non induca effetto tossico?
_Dipende dall’ uso che se ne fa e dal target con cui la
sostanza entra in contatto; es, la tossina del botulino ha
elevata attività tossica ma viene comunque usata nei
cosmetici in quantità tali da non essere nociva, e queste
quantità vengono calcolate in relazione alla rispettiva DL50
della sostanza che nel caso della tossina del botulino è pari
a 10-9 mg/kg.

Alcool o tossina del botulino: quale delle due è più

pericolosa a livello tossicologico per la società?
_L’alcool; perché con la tossina del botulino non tutte le
persone possono venirne a contatto mentre con l’alcool
tutti!

Citotossicità: quali sostanze possono portare a morte

cellulare?
 26

Perossidazione lipidica, come mai porta a morte cellulare?

Come mai la perossidazione lipidica porta a morte cellulare
mentre le […] portano a disfunzione della cellula (effetto
che non è mortale)?
_Possibilità della perossidazione lipidica:
1)una possib. è che causa reazioni a catena.
2) e l’altra è che cambia la permeabilità della membrana
portandola in lisi: la membrana si apre per l’alto numero
di lipidi per ossidati i quali aumentano la permeabilità
della membrana.
E allora che fa la cellula per proteggersi dallo stress
ossidativo e non morire?
_Meccanismi di difesa cellulare: antiossidanti enzimatici e
non.

Quando comincia lo stress ossidativo?

_Quando gli intermedi nucleofili attaccano i gruppi proteici
della cellula. Ad es: riducendo i gruppi sulfidrilici.

Qual è un meccanismo ubiquitario di difesa cellulare?

_Il GSH (è uno dei meccanismi più usati perché è quello che
si sacrifica per primo!).

E oltre al glutatione? Quali altri sistemi ci sono tra i

meccanismi di difesa cellulare?

Il radicale ossidrilico ha un’ emivita molto breve per cui si

può intervenire solo prevenendone la sua formazione.

Come fanno le vitamina C ed E a neutralizzare i RL?

_Si attaccano al radicale e gli strappano l’ e- spaiato
diventando loro dei radicali in cambio della specie con cui
hanno reagito; la differenza sta nel fatto che i radicali
neoformati sono molto più deboli di quelli di partenza
perché hanno una struttura di risonanza molto più stabile.

E poi per quale altro motivo?

 27

Differenza tra piretroidi e DDT. Perché prima si usava il

DDT e poi invece è stato soppiantato dai piretroidi?
_ La differenza tra le due sostanze sta nel grado di lipofilia
e nella biodegradabilità. Il DDT aveva un’ elevatissima
lipofilia, così forte da essere assorbito anche dalla pelle
stessa; e proprio per la lipofilia veniva richiamato
avidamente dal tessuto adiposo che, non essendo molto
irrorato, rilasciava la sostanza molto lentamente (mesi e
mesi) e quindi questa veniva eliminata altrettanto
lentamente.
Il DDT può essere eliminato solo per metabolizzazione da
parte di enzimi e quindi abbiamo davanti una panoramica che
descrive l’assenza di metabolizzazione e lo scarso flusso
sanguigno nonché l’elevata affinità della sostanza per tessuto
adiposo. Tutto questo è di ostacolo per l’eliminazione del DDT.
Il DDT è stato trovato nel grasso di animali polari; ciò si
spiega col fatto che questo è passato dalla specie umana
ad animali polari, attraverso la catena alimentare e poiché
una proprietà del DDT è anche quella di causare sterilità,
ciò ha messo a rischio la sopravvivenza di varie specie
animali.
Per questo motivo non si usa più il DDT ma sostanze dalla
lipofilia inferiore e che, a differenza del DDT sono
biodegradabili. Queste sono i piretroidi.

Meccanismo d’azione del DDT e dei piretroidi.

_E’ lo stesso: causano il blocco dei canali del sodio in
apertura.

Paracetamolo, qual è l’antidoto?

Cosa vado a controllare negli alimenti?

Un F può interferire con la biodisponibilità di un altro F?

Interazioni F-dinamiche e F-cinetiche.

 28

Cosa fa il carbone attivo sulla biodisponibilità dei F?

_Ne diminuisce la biodisponibilità.

Assorbe, ovvero trattiene il F a livello intestinale?

Da qui si spiega che per e.v. si raggiunge immediatamente la

conc max nel sangue (infatti il picco si ha al tempo t0)
mentre nella o.s. al tempo t0 non ho ancora il F nel sangue.

Meccanismi di diffusione semplice mediati da carrier: qual è

il motivo per cui sono ripresi in considerazione nella
farmacologia applicata?
_La biodisponibilità!|

E qual è il legame tra la biodisponibilità e i meccanismi di

diff.?
 29

Assorbimento nel tubulo.

_La maggior parte dei F a livello renale viene riassorbita per
diffusione semplice in prossimità dei tubuli. E solo la forma
indissociata dei F può essere riassorbita!

A proposito di diffusione semplice: Legge di Fick.

_ J = quantità di F che passa nell’unità di tempo
_Quando C2=C1 si ha l’annullamento del gradiente
_Questa formula ci indica quanto F viene assorbito dal suo
sito di applicazione; ma in questo caso si riferisce a quanto F
viene riassorbito dal tubulo renale.

Come si determina il Kr in laboratorio (cioè in pratica)?

_Prendo una quantità titolata (cioè misurata) di sostanza e la
metto in un pallone, poi ci metto dell’olio e dell’acqua che,
come sappiamo, costituiscono due fasi distinte perché dotati
di diversa densità (l’olio sopra l’acqua per la sua minore
densità). Chiudo il pallone, agito e sfiato tre volte, dopo di
che aspetto che si riformino le due fasi. Prelevo due
campioni (perché due sono i solventi: olio e acqua) con la
pipetta e determino la conc della mia sostanza nel primo
campione, poi faccio lo stesso nel secondo e infine faccio il
rapporto tra i due valori ottenuti e trovo il Kr!!!
_Un modo per aumentare l’assorbimento è dunque
aumentare il Kr così che la sostanza passi maggiormente
nella fase oleosa (cioè lipofila).
_Un altro modo per aumentare l’assorbimento è influenzare il
pH del mezzo, che in questo caso è il pH delle urine: se la
sostanza che desidero far riassorbire è costituita da un acido
debole, dovrò acidificare le urine in modo da averla nella sua
forma ionizzata; e viceversa per se la sostanza è basica.

“Devo poter intervenire sulla legge di Fick”; quand’è che si

alcalinizzano le urine?
_Ad esempio in intossicazioni da acidi barbiturici come il
fenobarbital.
 30

Trattamento delle intossicazioni da ac barbiturici.

_tramite svuotamento gastrico entro 6 ore dall’infezione;

Dopo 6 h il barbiturico è entrato in circolo, per cui dal punto

di vista farmacologico che si può fare?
Lavanda gastrica?
_No perché il F è ormai in circolo!
_Somministrazione di diuretici!

“Per eliminare un F farmacologicamente posso agire, o sul

metabolismo, o sull’escrezione renale!

Meccanismo di secrezione attiva dal punto di vista

terapeutico

Cosa s’intende per Clearance renale?

Da cosa è influenzata la clearance renale?

_Dal legame F-proteico, dal Flusso, dal trasporto attivo e dal
riassorbimento del F!

Come si può agire sulla secrezione attiva per aumentare o

diminuire l’escrezione?

Caratteristiche del meccanismo di secrezione attiva.

_Il legame F-proteico favorisce l’eliminazione per secrezione
attiva in quanto il F libero che viene legato dal carrier ed
eliminato sposterà l’equilibrio verso sinistra così che le Pp
saranno costrette a liberare altro F per ripristinare
l’equilibrio; e il F liberato sarà nuovamente disponibile per il
carrier ed eliminato. Quindi se ho, ad es, un F legato alle Pp
per l’80%, il restante 20% che rappresenta la frazione di F
libero sarà proprio quello che si legherà al carrier.
Mentre se il F è libero al 100%, o è comunque libero ad una
conc. superiore ai siti di carrier disponibili, saturerà il carrier
di trasporto attivo ostacolando la sua eliminazione; questo
può essere sfruttato farmacologicamente qualora si voglia
 31

aumentare la biodisponibilità, e dunque l’effetto terapeutico,

di un certo F. Come esempio vi è l’interazione tra Penicillina
e probenecid (un F uricosurico che incrementa l’escrezione di
acido urico nelle urine).

Se un F è legato per l’80% alle Pp mentre un altro F lo è per

il 20%, quale dei due viene legato dal carrier?
_Quello più libero di legarsi al carrier, quello cioè meno
legato alle Pp e quindi quello legato al 20% alle Pp.

Il legame F-proteico come agisce sul riassorbimento?

_Sottrae il F all’equilibrio, cioè come sappiamo (C2-C1) tende
all’equilibrio MA se le Pp liberano via via nuovo F, (C2-C1)
non raggiungerà mai l’equilibrio e di conseguenza altro F
continuerà ad essere eliminato.

Parliamo di agrumi e F. possono gli agrumi aumentare o

inibire la biodisponibilità dei F?

Qual è la conseguenza di una mancata metabolizzazione?

_Quella di un’aumentata emivita con la possibile insorgenza
di effetti tossici.

Gli anziani sono i soggetti che dipendono più dai F.

Dove avviene l’inibizione irreversibile del CYP 450 ?
_Sulla forma isoenzimatica 3A4.
Il pompelmo è legato soprattutto all’anziano per il suo
contenuto in H2O per cui rappresenta integratore idrico e
salino ma anche un antiossidante per il suo contenuto di
Vitamina C (ac ascorbico). Infine non dobbiamo dimenticare
le sue caratteristiche acide dovute, per l’appunto all’ac
ascorbico ma anche all’ ac citrico con cui il pompelmo
acidifica le urine! Dal punto di vista fisiologico ‘anziano ha il
problema della disidratazione perché non è stimolato a bere
in quanto perde il senso della sete. Per questo il succo di
pompelmo, se apprezzato dall’anziano, rappresenta una
fonte di idratazione!
 32

Aspirina in gravidanza (nella madre), nei neonati e

nell’anziano.
_ 1) Nella madre si utilizza la cardioaspirin (cioè un basso
dosaggio di aspirina) solo nel caso specifico in cui dall’esame
ecografico si riscontra un ridotto accrescimento intrauterino
che, come sappiamo, è dovuto a ridotto flusso ematico;
quest’ultimo può derivare dalla formazione di un trombo
ematico e, la somministrazione di cardioaspirin può scogliere
il coagulo e ripristinare l’afflusso di sangue al feto.

Cosa fa l’aspirina quando la causa di ridotto accrescimento è

di tipo vascolare?
_Quando il problema è di tipo vascolare ci si riferisce a una
disfunzione endoteliale. Il danno endoteliale porta allo stato
di vasocostrizione (responsabile dell’ipertensione) e
all’attivazione delle piastrine e del sistema della
coagulazione.
Al danno endoteliale consegue:
• Attivazione della coagulazione
• Riduzione della refrattarietà vascolare agli stimoli
pressori
• Aumentata permeabilità endoteliale
L’ossido di azoto -NO- un potente vasodilatatore, è
diminuito in pazienti con ipertensione.

L’aspirina viene usata per prevenire l'ipertensione

gestazionale (occorre mantenere la refrattarietà vascolare
agli stimoli pressori).
[ FUNZIONI DELL’ENDOTELIO: A livello parietale, l’endotelio modula il tono vasale e la stessa
struttura vasale, rivestendo un ruolo di primissimo piano nel rimodellamento, che si osserva
nell’ipertensione, nella restenosi dopo angioplastica e nella aterosclerosi.
A livello luminale, l’endotelio modula la coagulazione e le interazioni con le cellule ematiche,
leucociti e piastrine.
 33

2) Nei neonati, come nei bambini al di sotto dei 15 anni, alla

somministrazione di Aspirina durante episodi febbrili
dovuti ad infezioni virali comuni (es: influenza,
varicella…),
è stata associata alla comparsa di una grave sindrome
neurologica: la Sindrome di Reye. Malgrado si tratti di
un'evenienza rara, il quadro clinico può evolvere in modo
drammatico con comparsa di sintomi neurologici e di
disfunzione epatica che portano in poche ore alla morte.
Si tratta di una sindrome acuta dovuta a una grave
epato-neuro-tossicità mitocondriale, per concomitante
azione del virus e del farmaco.
3) Nell’anziano i suoi effetti sono molto più pronunciati che
nell’adulto per il ridotto metabolismo epatico e dunque la
diminuzione dell’acidità gastrica e quindi anche della
protezione gastrica costituisce per l’anziano un fattore di
rischio più alto; fattore di rischio per lo sviluppo dell’ulcera.
In questo caso si usano i glucocorticoidi
per contrastare l’effetto dell’aspirina.

Però l’aspirina può anche provocare effetti tossici.

_Sì, emorragie! Ad es se assunta durante il parto può
causare un difetto della coagulazione da cui può scaturire,
per l’appunto, emorragia sia nel nascituro che nella madre;
le più pericolose emorragie sono quelle interne, quelle che,
cioè, non sono evidenti e che, di conseguenza, possono
rappresentare una frequente causa di morte.
 34

In quali soggetti c’è la possibilità che si inneschi la sindrome

di Reye?
_in soggetti immuno-compromessi le cui patologie sono di
natura virale perché il virus […].

Cosa succede dal punto di vista farmaco-dinamico

nell’anziano?
_La farmaco-dinamica studia le interazioni del F coi
recettori.
Negli anziani molte cellule riportano un’alterazione di
membrana tale che i recettori possono avere un’alterata
(diversa) esposizione al F, più precisamente possono essere
nascosti dalla membrana stessa. Oltre all’alterazione di
membrana vi è anche quella del volume acquoso; tale
alterazione è dovuta ad un incremento della produzione
di RL e ROS -> attacco ossidativo sui lipidi insaturi di
membrana -> incremento della permeabilità della
membrana ->
-> distruzione della membrana -> necrosi cellulare !!!
E ciò è esteso a tutte le cellule dell’anziano.

LA FARMACOCINETICA

La farmacocinetica studia la velocità con la quale

decorrono i processi (di assorbimento, distribuzione,
metabolismo ed eliminazione) da cui dipende la
variazione quantitativa, nel tempo , della conc
plasmatica di un F.
Lo studio della velocità di un processo porta alla
distinzione tra la cinetica di ordine zero e quella di
prim’ordine. La filtrazione glomerulare, ad esempio,
segue una cinetica di ordine zero.
 35

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

L’assorbimento di un F è determinato da:

_Dalle caratteristiche chimico-fisiche del F
(PM, coefficiente di ripartizione, grado di
ionizzazione e affinità con le Pp)
_Dalle caratteristiche della via di somministrazione
(costituzione, dimensioni, e condizioni della
superficie assorbente, flusso ematico).
_Dalla tipologia della forma farmaceutica

CONCETTI RELATIVI ALLE PROPRIETA’ CHIMICO-

FISICHE DEL F

Gli ostacoli che il F deve superare per interagire col

sito bersaglio sono, da una parte, le membrane
biologiche delle varie cellule che, come sappiamo,
sono impermeabili all’acqua e alle sostanze idrofile
mentre si lasciano attraversare dalle sostanze
lipofile, e dall’altra, il liquido extracellulare, il cui
attraversamento è invece più facile per le sostanze
idrosolubili.

[ I liquidi che compongono il nostro corpo possono essere distinti in:

_liquido extracellulare
_liquido intracellulare

§ Il liquido extracellulare è diviso in quattro compartimenti:

interstiziale
sanguigno
linfatico
transcellulare

¤ Il liquido interstiziale è quello che circonda le cellule del corpo.

 36

¤ Il liquido transcellulare è la somma di diversi compartimenti idrici (il

liquido intraoculare, quello sinoviale, cerebro-spinale, pleurico,
pericardico e peritoneale) ed è in collegamento sia con il plasma che
con lo spazio interstiziale. Anche i liquidi fanno parte dell’acqua
transcellulare;

§ Il liquido intracellulare (LIC) è l'acqua contenuta all’interno delle

cellule.

Per volume, il LIC forma il più grande compartimento idrico del corpo;
per cui tutta l'acqua di cui siamo composti è contenuta, per la gran
parte, all'interno delle nostre cellule. ]

Il passaggio attraverso la membrana plasmatica si

può verificare in base a vari meccanismi che entrano
in gioco a seconda delle diverse caratteristiche
chimico-fisiche del F.

¤ Il meccanismo più frequentemente utilizzato dai F

per attraversare le membrane plasmatiche è la
diffusione semplice la cui velocità dipende dal
gradiente di concentrazione del F ai due lati della
membrana e dal coefficiente di ripartizione
lipidi/acqua che, nel caso dei F che sono acidi e basi
deboli, dipende strettamente dal pH dell’ambiente e
dal pka del F stesso*. Questo meccanismo infatti,
viene sfruttato esclusivamente dai F liposolubili che
sono in grado di attraversare (sciogliersi) il doppio
strato fosfolipidico della membrana, ovvero da F che
presentano un alto coeff di rip. non richiede energia
poiché consente al F di spostarsi dall’ambiente più
concentrato a quello meno conc ed è governato dalla
legge di Fick.
 37

* Essendo elettroliti deboli, i F si trovano in equilibrio tra la forma in

dissociata e quella dissociata (cioè ionizzata) in proporzioni diverse a
seconda della costante di dissociazione in acqua del F, il pka, in
rapporto al pH dell’ambiente in cui si trova il F. solo la quota in
dissociata è sufficientemente liposolubile per passare attraverso le
membrane biologiche per diffusione passiva.
La pka è una costante caratteristica di ogni F ed esprime quel valore
di pH al quale il F sarà dissociato e indissociato al 50%.

¤ Nel caso di F idrosolubili invece, il passaggio dovrà

avvenire con alte modalità, ovvero per filtrazione
attraverso i pori di membrana*
o le giunzioni intercellulari, se la molecola è di
piccole dimensioni (<4 angstrom), o per trasporto
mediato da carrier se la molecola è di maggiori
dimensioni (>4 angstrom). Questo tipo di trasporto
po’ essere di tipo facilitato, se avviene secondo
gradiente di concentrazione, oppure attivo, se il
trasporto deve avvenire contro gradiente
richiedendo dunque dispendio di energia.

* Ad esempio, i pori di membrana della capsula di Bowman (nei reni)

sono molto stretti e nemmeno l'albumina, la più piccola delle proteine,
ha qualche possibilità di filtrare attraverso di essi; la filtrazione del
sangue avviene nei glomeruli renali. Durante la filtrazione, la
pressione spinge l'acqua attraverso la membrana delle cellule
glomerulari: le molecole abbastanza piccole da attraversare i pori
della membrana vengono trascinate dalle molecole dell'acqua
circostante. Il filtrato prodotto poi si trasferisce lungo il resto del
nefrone, fino al sistema collettore.
D'altra parte i pori di membrana del fegato sono molto ampi e
permettono la metabolizzazione di una grande varietà di soluti.

Quando si parla di filtrazione, ci si riferisce spesso a quella

glomerulare la quale è estremamente importante visto che solo
sostanze idrofile possono essere eliminate attraverso i reni !!

¤ Infine, nel caso delle macromolecole (come le

proteine), il passaggio avviene per endocitosi
(fagocitosi e pinocitosi).
 38

VIE DI SOMMINISTRAZIONE: VANTAGGI E SVANTAGGI

VIA ORALE

Vantaggi:
_Semplice (capsule, compresse, perle, sciroppi,
emulsioni, sospensioni, soluzioni)
_Sicura
_Economica
_Buona compliance (richiede solo la disponibilità del
paziente).

Svantaggi:
_Non adatta per situazioni di emergenza.
_Non sfruttabile con F idrosolubili o degradati da
enzimi gastrici e
intestinali (ricircolo enteroepatico).
_Effetto di primo passaggio.
_Interazione con alimenti
_Alcuni F di uso comune, determinano irritazioni
della mucosa gastrica e intestinale: i salicilati
(Aspirina), ad es, a dosi elevate possono aumentare
il rischio di ulcera e provocare emorragie
gastrointestinali.
[ Alcuni F non possono essere assunti per via orale perché verrebbero
inattivati o distrutti dagli enzimi del succo gastrico (ad es l’insulina) o
dalla forte acidità (es le penicilline).
Altri ancora non sono assorbibili dalla mucosa gastrointestinale;
ovvero, in quest’ambito l’assorbimento avviene per diffusione
semplice ed è quindi legato al pka delle molecole introdotte e al pH
dell’ambiente, che come sappiamo è notevolmente influenzato dal
succo gastrico. Ad esempio, la chinidina, un antiaritmico molto usato,
nello stomaco assume una forte carica elettrica che ne riduce
sensibilmente l’assorbimento per cui questo F sarà assorbito (cioè
 39
potrà entrare nel circolo ematico) e potrà svolgere la sua attività solo
transitando nell’intestino!
La mucosa gastrica è in grado di assorbire solo pochi F, alcool e
alcune vitamine; è nel tenue che avviene la prima vera fase di
assorbimento in quanto il potere assorbente della mucosa duodenale
è molto elevato e, data la celerità con cui i F passano per il tenue,
l’assorbimento è completato nel colon. Infine anche il retto ha
capacità assorbenti sia per F introdotti per os che per quelli introdotti
per via rettale.
La somministrazione orale o rettale comporta un tempo di
assorbimento piuttosto lungo e di conseguenza un lento passaggio in
circolo (variante da sostanza a sostanza nonché dal periodo di
somministrazione: a digiuno l’assorbim è più rapido, subito dopo i
pasti avviene più lentamente). Pertanto, i F somministrabili per via
orale devono avere una minor rapidità di azione e devono essere
assunti a dosi maggiori.
Il fatto che la vel di assorbim attraverso la mucosa gastrointestinale
dipenda dal tempo di dissoluzione delle forme farmaceutiche solide,
ha consentito di realizzare preparazioni ad azione prolungata che
permettono un lento e uniforme assorbimento delle sostanze attive
per periodi di 8 e più ore con intuitivi vantaggi: somministrazioni
distanziate nel tempo ed eliminazione dei possibili inconvenienti che
derivano quando il F raggiunge troppo velocemente un’alta conc
nell’organismo.
Altro svantaggio è rappresentato dalla variabile biodisponibilità
dovuta al metabolismo epatico di primo passaggio. Il metabolismo dei
F li trasforma in composti più polari e quindi prossimi all’eliminazione.
Prima di raggiungere il circolo sistemico, un F assunto per via orale
deve essere assorbito a livello intestinale, entrare nel sistema portale
e lasciare il fegato dove, in parte viene metabolizzato, in parte
espulso nella bile e in parte lasciato così com’è (unica parte che
raggiunge la circolazione sistemica). La quota di F metabolizzata
condiziona sicuramente la biodisponibilità del F stesso; lidocaina,
morfina e nitroglicerina risultano praticamente inattivi dopo
somministrazione per via orale a causa dell’effetto di primo
passaggio.
E non dobbiamo dimenticarci del circolo enteroepatico: infatti dal
fegato il F (o i suoi metaboliti) può passare nel circolo sanguigno per
essere distribuito oppure tornare nel duodeno tramite le vie biliari*
per poi essere nuovamente riassorbito. Questo circolo enteroepatico
prolunga la permanenza del F nell’organismo e quindi la sua durata
d’azione (un es sono la digossina e le tetracicline).
Da tutto quello di cui abbiamo parlato si estrapola che non è
prevedibile la conc plasmatica di un F.

*nella bile ci entrano F espulsi attivamente dal fegato grazie alla

glicoproteina P presente a livello dei canalicoli biliari delle cellule
epatiche (e anche nei villi intestinali). La bile è una sostanza secreta dal
fegato e contenente pigmenti e
 40
sali biliari i quali hanno la funzione di agevolare l’azione digestiva degli
enzimi del succo pancreatico e di facilitare l’assorbimento intestinale
dei grassi.

Riassumendo gli svantaggi, sono costituiti da: emesi (per possibile

irritazione della parete gastrica), distruzione enzimatica o chimica del
F per l’elevata acidità gastrica, la somministrazione contemporanea di
cibo può limitare l’assorbimento dei F sia per formazione di complessi
non assorbibili che per il rallentamento dello svuotamento gastrico
che impedisce l’arrivo dei F nel duodeno dove ha luogo l’assorbimento
della maggior parte dei F.
Infine non è adatta per situazioni d’emergenza!

NB: L’assorbim nel tratto gastrointestinale avviene maggiormente per

diffusione semplice.
Stomaco: pH a digiuno di circa 2, pertanto acidi deboli come i salicilati
e i barbiturici, vengono assorbiti nello stomaco perché presenti in
forma in dissociata e quindi liposolubile.
Intestino: pH basico di circa 8 che favorisce l’assorbimento di F basici
come l’amfetamina presente, in questo ambiente, in forma in
dissociata e quindi liposolubile.

La maggior parte dei F viene comunque assorbita a livello intestinale,

nell’intestino tenue soprattutto, data l’elevata area della superficie
assorbente (200-300 mq), la ricca vascolarizzazione e il ridotto
spessore della parete (epitelio monostratificato).
F aventi una struttura chimica simile a quella dei steroidi e
aminoacidi, vengono assorbiti per trasporto attivo. ]

VIA SUBLINGUALE (O BUCCALE)

Vantaggi:
_Rapida insorgenza dell’azione farmacologica per
assenza dell’effetto di primo passaggio.
_Utile sei casi d’emergenza ( uso di F antianginosi come
la nitroglicerina).

La mucosa orale ha un alto grado di

vascolarizzazione, pertanto F applicati sotto la
lingua o tra la gengiva e la guancia possono
raggiungere conc plasmatiche efficaci in pochi
minuti (infatti per questa via si arriva direttamente
nella vena cava superiore e si raggiunge il circolo
sistemico senza dover passare per il fegato).
 41
_Somministrazione di F inattivati dal tratto gastro-
intestinale (es penicilline) o dal fegato (come la
nitroglicerina); nel primo caso infatti si corre il
rischio di avere in F inattivato dalle secrezioni o
dagli enzimi gastrici o quello di osservare la
formazione di complessi con il cibo che potrebbe
ritardare l’assorbimento.

Svantaggi:
_Sostanze sgradevoli e irritanti non possono accedere
per questa via.
_La ridotta superficie di assorbimento limita l’uso di
tale via a pochi
F dotati di elevato coeff di ripartizione.

VIA RETTALE
È una via solitamente riservata alla somministrazione di F
sintomatici, come ad es i FANS (un farmaco “causale” è
quello che cura la malattia di base, come per esempio
l'antibiotico nel caso di una polmonite, mentre un farmaco
“sintomatico” è quello che cura solo un sintomo della
malattia, per esempio l'antitosse nel caso della suddetta
polmonite), per il fatto che la mucosa rettale non possiede
le caratteristiche ottimali di mucosa assorbente (ridotta
superficie di assorbimento per l’assenza di villi –misure:
lunghezza 15 cm, superficie 400 cm2) e inoltre il plesso
emorroidario è tributario della vena cava inferiore ma anche
della vena porta e ciò fa della via rettale una sede di
assorbimento variabile oltre che limitata.

Vantaggi:
_Utile in campo pediatrico onde evitare di perdere il
F con il rigurgito del bambino o quando il cavo orale
è precluso da vomito; _Rappresenta una buona
alternativa alla via orale specialmente per un
motivo: offre il vantaggio che la maggior parte del F
assorbito non passi attraverso il fegato per poter
entrare nella circolazione sistemica in quanto solo la
vena emorroidaria superiore si immette nel circolo
 42
portale mentre quella media e inferiore si aprono
nella vena cava inferiore.

Svantaggi:
_Tuttavia quanto appena detto sopra è anche uno
svantaggio perché non è prevedibile la quota di F
veicolata direttamente al fegato e sottoposta
all’effetto di primo passaggio (il F, dividendosi tra le
tre vene e, portando una di queste al fegato, verrà
in parte metabolizzato e ciò fa dell’assorbimento
rettale, un processo irregolare e incompleto e
dunque inaffidabile in terapie che esigono
periodicità e accuratezza nei dosaggi).
_Irritante

VIA INIETTIVA

Vantaggi:
La somministrazione per via parenterale, cioè
mediante iniezione del F nell’organismo, può essere
intramuscolare, endovenosa e sottocutanea, e
presenta rispetto a quella orale, alcuni vantaggi
fondamentali: innanzi tutto il F iniettato evita il
filtro epatico e quindi il dosaggio sarà accurato e
preciso ottenendo effetti terapeutici più rapidi e
aspettati; inoltre possono essere somministrati F
irritanti per la mucosa orale e gastrointestinale; e
infine le vie iniettive costituiscono l’unica
alternativa possibile quando il paziente non vuole o
non può assumere F per via orale.

Svantaggi: li vediamo per ciascuna via!

VIA INTRAMUSCOLO
È la più comune e viene effettuata in zone muscolari quali i
glutei, pettorali, deltoide e bicipiti (brachiale o femorale,
cioè muscoli rispettivamente del braccio o della gamba).
 43
L’assorbimento è totale ma varia il tempo di passaggio in
circolo che è legato al flusso sanguigno, al grado di
solubilità del F, agli eccipienti e al tipo di muscolo (il
deltoide è molto più vascolarizzato del gluteo).
Le caratteristiche di questa via di somministrazione
riguardano:
_Il meccanismo:
• Sostanze lipofile vengono assorbite per diffusione
passiva
• Sostanze idrofile sfruttano i pori dei capillari (F
idrosolubili
vengono assorbiti per penetrazione tra gli spazi
larghi presenti
tra le cellule endoteliali).
• Macromolecole entrano nei pori del sistema linfatico
(Proteine e F ad
alto PM possono penetrare l’endotelio tramite il
circolo linfatico
(rallentamento dell’assorbimento).
_Il veicolo:
• Acquoso: assorbimento in 30 min
• Oleoso: assorbimento molto lento
Una soluzione acquosa permette un assorbimento più rapido
di una
soluzione oleosa.
Tramite iniezioni intramuscolari è possibile somministrare
anche F di natura oleosa che non possono assolutamente
essere somministrati per via endovenosa.

_I vantaggi:
• Rapidità di assorbimento maggiore rispetto alla via
orale e sottocutanea
• Possibilità di somministrazione di F idrofili
• Possibilità di usare F in solventi oleosi
• Possibilità di usare formulazioni ritardo: F
idrosolubili a pH diversi
da quello circostante (quando i F sono in soluzione
oleosa o in forme
di deposito possono essere ottenuti assorbimenti
lenti e uniformi).

_Gli svantaggi:
• Dolore
• Piccoli volumi
 44
• Assorbimento discontinuo
• La sostanza iniettata può precipitare causando
necrosi e ascessi sterili.
Ciò può essere dovuto a soluzioni di F in solventi
totalmente o
parzialmente non acquosi (es oleosi) o acquosi ma a
pH non fisiologico
che provocano precipitazione del F e un suo
assorbimento lento e
incompleto. L’uso di queste formulazioni è
giustificato solo quando si
vuole ottenere un effetto ritardato (in questo caso si
definiscono
formulazioni ritardo) per ottenere livelli plasmatici
costanti e protratti
con un’unica somministrazione.
• Una iniezione IM provoca sempre una lesione alle
cellule muscolari.
• Limitata area di contatto per la diffusione del F
dopo l’iniezione.
• In alcuni obesi è risultato che lo spessore del
grasso sottocutaneo (tessuto che ricopre il muscolo) risulta
superiore alla lunghezza dei normali aghi ipodermici e che
quindi un’iniezione intramuscolo è in realtà un’iniezione nel
tessuto adiposo! Ciò può essere attribuibile sia ad un
vantaggio che ad uno svantaggio; infatti il minor
assorbimento che ne risulta per la minor vascolarizzazione
del tessuto adiposo nonché per la sua maggior affinità per
le sostanze lipofile che vengono da questo intrattenute,
comporta uno svantaggio nella terapia d’urgenza (l’uso di
diazepam, lidocaina e digossina che sono assorbiti
lentamente per questa via è sconsigliato); d’altra parte però
possono essere evitate le possibili conseguenze
dell’iniezione IM come l’accidentale (e pericolosa) iniezione
endovenosa per l’entrata dell’ago in un vaso, e questo
grazie al fatto che l’adipe è meno perfuso del muscolo, o
come l’induzione di paralisi dei nervi (meno possibile
nell’adipe perché sempre meno innervato del muscolo).

VIA SOTTOCUTANEA
Prevede l’interazione del F nel derma il quale è a
contatto con capillari ematici e linfatici. Non è molto
usata.
 45
Dopo iniezione comincia l’assorbimento che vede F
idrosolubili penetrare tra gli spazi larghi presenti tra
le cellule endoteliali e F ad alto PM penetrare
tramite il circolo linfatico (assorbimento più lento).

Vantaggi:
_Maggior rapidità di assorbimento rispetto alla via
orale
_Le vie sottocutanee sono spesso utilizzate per la
autosomministrazione; il F può essere iniettato nel
tessuto connettivale sottocutaneo dell’avambraccio o
dell’addome.
_Somministrazione di preparazioni a rilascio
controllato, ovvero è adatta per l’impianto
sottocutaneo di forme farmaceutiche solide a lento
rilascio (ormoni steroidei) caratterizzate da un lungo
processo di assorbimento (settimane o mesi), ma
anche per somministrare preparazioni ritardo di
insulina (che sono sospensioni cristalline o soluzioni
in veicoli non acquosi).

Svantaggi:
_E’ più dolorosa della IM a causa della presenza di
abbondanti fibre dolorifiche; anche qui si può avere
necrosi.
_Volumi molto piccoli
_Non si possono somministrare F irritanti come la
Penicillina G.
_L’assorbimento è più lento rispetto all’IM a causa
della limitata irrorazione ma sempre buono per la
grande area di assorbimento!

VIA ENDOVENA
Iniezione unica (in bolo) o infusione continua (che
permette di regolare la dose infusa in base alla
risposta del paziente).

Vantaggi:
 46
_Effetto immediato nelle terapie d’urgenza*
(soprattutto se in bolo): Non esiste assorbimento e
la biodisponibilità è massima. Pertanto è la via che
consente, oltre che la maggior rapidità nell’azione,
le conc plasmatiche volute!
*convulsioni, attacchi di asma, aritmie cardiache,
crisi ipertensive ecc..
_Entità dell’effetto continuamente modulabile (per
infusione)
_Accuratezza di dosaggio
_Possibilità di somministrare grandi volumi per
lunghi periodi (per
infusione)
_Possibilità di somministrare anche soluzioni irritanti
mediante diluizione (per infusione), F con alto PM
(che non riuscirebbero a penetrare nel circolo
ematico o che vi penetrerebbero lentamente, dopo
assorbimento per via linfatica) o F con scarsa
biodisponibilità orale (es morfina).
Svantaggi:
_ Il F somministrato non può essere rimosso (per cui
se si
somministra un F per errore, il danno non è
reversibile)
_ Pericolosità per la rapida insorgenza dell’effetto
farmacologico
(soprattutto se in bolo); si raggiungono
immediatamente i più alti
livelli ematici con possibili reazioni indesiderate.
_Maggior gravità di reazioni allergiche
_Solo somministrazione di soluzioni acquose, non di
sospensioni o
soluzioni oleose che determinerebbero embolie
(rappresenta
un’eccezione il Diazepam, anestetico generale, il
quale non è molto
solubile e viene somministrato in forma di
emulsione; pertanto la
 47
quantità somministrata deve essere inferiore ai 5
mg/min onde
evitare il rischio di precipitazione, embolie e
tromboflebiti).
_Effetti tossici locali (flebiti) o sistemici possibilmente
dovuti ad un
dosaggio non accurato; a proposito di questo, l’iniezione
in bolo
deve essere fatta lentamente (durata circa 2 min) così
da poter essere
sospesa nel caso dovessero comparire effetti tossici
(esclusi casi
d’urgenza come ad es nella somministrazione di
diazossido, ipotensivo).
_Rischio di trasmissione di malattie infettive.
_Un’ iniezione EV deve essere praticata solo da
personale medico
qualificato.

ALTRE VIE: MUCOSALE, CUTANEA E

INALATORIA
VIA MUCOSALE

È possibile somministrare F direttamente sulle

seguenti mucose per ottenere effetti topici, cioè
locali:
_Oftalmica (sia locale che sistemica)
_Auricolare
_Nasale (sia locale che sistemica*)
_Orofaringea
_Vaginale o uretrale

L’assorbimento è rapido per l’assenza dello strato

corneo e per la ridotta stratificazione epiteliale; vi è
pertanto la possibilità di effetti sistemici.
 48
Gli scopi sono la midriasi (dilatazione della pupilla),
azione anestetica, antisettica e anti-infiammatoria.

* l’ormone antidiuretico, lisin-vasopressina, è applicato come spray

alla mucosa nasale per avere un effetto sistemico.

La via nasale è frequentemente usata per F

decongestionanti (vasocostrittori).
L’assorbimento avviene rapidamente per diffusione
semplice.

VIA CUTANEA
Cioè sull’epidermide.
Veicolo: Creme, pomate, unguenti, cerotti.
La pelle è costituita da tre strati principali che dal
più esterno al più interno sono:
_L’epidermide: a sua volta suddiviso in 4 strati:
_corneo
_g
ranuloso
_s
pinoso
_g
erminativo
_Il derma:Tessuto intermedio formato dal
connettivo. (Somministrazione intradermica)
_L’ipoderma: Tessuto adiposo (via sottocutanea)

Lo strato corneo è costituito da circa 20 strati di

cellule morte che si oppongono al passaggio delle
sostanze; è per questo che l’epidermide non si lascia
 49
attraversare facilmente e che i F somministrati non
possono avere che un’azione generalmente locale.
Ammettendo però che i F possono essere assorbiti
(assorbimento transcutaneo) e che il superamento
dello strato corneo sia il solo ostacolo,
l’assorbimento transcutaneo segue la legge di Fick
dove, al posto di X troviamo L che sta per lo
spessore dello strato corneo.
In realtà però, lo strato corneo non è il solo fattore
che influenza l’assorbimento trans dermico in
quanto vi sono altri fattori quali il veicolo, che può
interagire con il farmaco ostacolando il suo
passaggio attraverso lo strato corneo, e il PA.
Veicoli come ad esempio le pomate, sono altamente
lipofili il che portano all’idratazione della pelle che
così diventa più facilmente attraversabile e quindi
più permeabile ai F col conseguente loro maggior
assorbimento.
Veicoli come sospensioni ed emulsioni: Per le prime
(che si ottengono sospendendo in acqua un F
insolubile), l’assorbimento sarà influenzato dalle
dimensioni delle particelle che, più piccole saranno,
più rapidamente saranno assorbite; per le seconde
(che si ottengono sospendendo in acqua un F liquido
con essa non miscibile) l’assorbimento dipenderà
dalla ripartizione del F tra strato corneo ed
emulsione.

Per quanto riguarda le caratteristiche del principio

attivo, queste sono:
_PM
_Liposolubilità
_Grado di ionizzazione

La vel di assorbim transcutaneo è elevata per

sostanze neutre lipofile mentre è molto lenta per
quelle idrofile.
 50
La vel di diffusione dei F apolari è direttamente
proporzionale alla loro liposolubilità e inversamente
proporzionale al loro PM!

Adesso vediamo come un F applicato localmente può

avere effetti sistemici indesiderati e quali sono gli
aspetti tossicologici dell’assorbimento per via
cutanea!
• Il Minoxidil è un F che somministrato per OS è anti-
ipertensivo mentre applicato localmente dà
ipertricosi; in condizioni normali l’assorbimento del
F dopo somministrazione locale è molto basso MA in
condizioni patologiche (ad es infiammazione)
l’assorbimento transdermico non è più indifferente e
può dare effetti sistemici caratterizzati da un’azione
vasodilatatrice che, in soggetti che non soffrono di
ipertensione, può provocare ipertensione
ortostatica.
Questo per dire che, se applicato localmente,
l’azione
anti-ipertensiva del Minoxidil è considerata un
effetto indesiderato.
• Molti tossici possono essere assorbiti per via
cutanea:
_CCl4 , solventi organici e metalli come il Piombo.
_Insetticidi organofosforici come il Malathion e il
Parathion

VIA POLMONARE

[ Una delle principali vie di penetrazione dei farmaci nell’organismo è

quella alveolare.
I polmoni offrono una grande superficie per l’assorbimento dei gas o
vapori (circa 100 mq), possiedono inoltre un’alta vascolarizzazione.
L’assorbimento dei farmaci dipende dalla loro concentrazione nell’aria
inspirata, dalle dimensioni ottimali delle particelle nebulizzate (da 0,2
a 3 micron) e dalla ventilazione polmonare. Le sostanze inalate
saltano il passaggio epatico, evitandone la possibile inattivazione a
causa dei sistemi enzimatici.
I vantaggi che derivano sono legati all’enorme superficie che le
particelle realizzano nel loro complesso, per effetto della dispersione,
 51
e alla possibilità di penetrare nell'apparato respiratorio, fino alle
ultime terminazioni bronchiali ed agli alveoli polmonari.
Entrambi questi fattori dipendono dalla dimensione delle particelle,
che è a sua volta legata all'avanzamento tecnologico del nebulizzatore
che le produce.
L'Aerosolterapia è veramente il cardine della prevenzione delle
malattie respiratorie ed è la via d'elezione per la terapia delle
affezioni in atto. ]

L’alveolo è l’espansione terminale del bronchiolo che

consente gli scambi gassosi tra l’aria e il sangue.

Oltre a F gassosi possono essere somministrati

anche F liquidi, previa trasformazione in aerosol o
sotto forma di nebulizzazione, e F in polveri solide,
previa micronizzazione.

L’apparato respiratorio si divide in tre zone:

_Nasofaringea
_Tracheobronchiale
_Alveolare

Nella prima zona vengono assorbiti F come:

_Antibiotici (come il Locabiotal)
_Decongestionanti
_Anti-istaminici

Nella seconda zona vengono assorbiti:

_Cortisonici
_Anestetici locali
_ß-stimolanti

Nella terza zona sono assorbiti:

_ossigeno
_monossido di carbonio
_anidride carbonica
_etere (anestetico)
_protossido di azoto (N2O)
 52

ASSORBIMENTO DEL GAS NELLE VIE AEREE

Abbiamo detto che l’apparato respiratorio è
suddiviso convenzionalmente in 3 zone Queste sono
tipologicamente diverse e quindi assorbono in
maniera differente; di conseguenza le particelle
verranno assorbite in funzione della loro grandezza.

Nella prima zona l’assorbimento avviene per impatto

inerziale e le particelle assorbite sono più grandi di
10 micron.
L’impatto inerziale è quello che hanno le particelle
solide trascinate dal gas che, a causa della loro
massa, non riescono a seguire la traiettoria del gas
quando questo curva incontrando la faringe.
Per cui le particelle rimangono bloccate in questa
zona e vengono assorbite dalla mucosa circostante.

Nella seconda zona l’assorbimento avviene per

sedimentazione e le particelle che arrivano a questo
punto sono della dimensione di 5 micron ma circa la
metà non si deposita e viene espulsa con l’aria
espirata.
Per sedimentazione si intende quel processo per cui
le particelle sospese nel gas si accumulano a causa
dell’esistenza di un campo di forza. Ciò accade
perché a livello tracheobronchiale la velocità
dell’aria inspirata diminuisce e lo spazio si restringe
facendo accumulare le particelle di queste
dimensioni sulla parete mucosale al contrario di
quelle più piccole che riescono ad avanzare
trascinate dall’aria fino agli alveoli.
 53
Nella terza zona l’assorbimento avviene per
diffusione semplice e le particelle coinvolte sono di
dimensioni inferiori a 1 micron.
La diffusione semplice è, in questo caso, governata
dal coefficiente di Ostwald.

COEFFICIENTE DI OSTWALD
Il Coeff di O. per le vie aeree è l’analogo del Coeff di
ripartizione per le altre vie in quanto entrambi
esprimono l’assorbimento di un F per diffusione
semplice. In questo caso ciò avviene nella terza zona
dell’apparato respiratorio.
Tale assorbimento è rapido e completo e, se la
somministrazione procede per un certo lasso di
tempo, la conc. di gas nel sangue si equilibrerà con
quella della miscela inspirata e la vel con cui verrà
raggiunto l’equilibrio dipende soprattutto dal
Coefficiente di Ostwald.
Tutti i gas sono solubili nei liquidi. Tale solubilità
dipende dalla natura del F, dalla temperatura e dalla
pressione, infatti la quantità di gas che si scioglie in
un liquido è direttamente proporzionale alla
pressione del gas (legge di Henry) ed inversamente
proporzionale alla temperatura del liquido. La
solubilità di un gas in un liquido può essere espressa
mediante il coefficiente di Ostwald che è
rappresentato dal rapporto tra la conc di F nel
plasma e quella presente nella miscela, all’equilibrio
e alla temperatura corporea.
Un coeff di O. basso (vuol dire che è favorito il
denominatore) indicherà che il F è poco solubile
perché rimane in gran parte nella miscela, e
viceversa se alto.
Se voglio che i F facciano effetto prima devo
aumentare la ventilazione polmonare (frequenza e
profondità del respiro)!
In conclusione possiamo dire che:
 54
Il sito di assorbimento e quindi la biodisponibilità dei
F somministrati per via aerea è determinata dalla
grandezza delle particelle poiché è da questa che
dipende la profondità di penetrazione dell’albero
respiratorio.

FORME FARMACEUTICHE PER LE VIE AEREE

_Inalazioni (per liquidi volatili che possono passare
allo stato
di vapore per semplice innalzamento della
temperatura).
_Aerosol (microparticelle di solidi in sospensione o
liquidi non
volatili ottenute grazie a un nebulizzatore che
utilizza un
potente getto d’aria compressa per, appunto,
micronizzare
soluzioni o sospensioni).

I liquidi si distinguono in volatili e non volatili (come il mercurio).

Nel primo caso, i legami fra le molecole costituenti il liquido sono
deboli, e il liquido ha elevata tensione di vapore; viceversa per i
liquidi non volatili.

Vantaggi:
_Molto rapido l’assorbimento dei F a livello alveolare
data la sottile (l’epitelio alveolare è
monostratificato) nonché elevata superficie di
assorbimento (circa 100 mq) e la ricca
vascolarizzazione.
_Viene utilizzata nell’anestesia generale
_Utile in situazioni d’emergenza (es ß2–agonisti negli
attacchi d’asma).
 55
Svantaggi:
_Scarsa possibilità di regolare la dose di F assunto.
_Irritante (molti F possono risultare irritanti a livello
dell’epitelio polmonare).
_Richiede l’applicazione di un apparecchio erogatore
(aerosol, nebulizzatore, micronizzatore, per gas).

§
FARMACOLOGIA PERINATALE

(DAL CONCEPIMENTO AL MOMENTO DELLA NASCITA)

MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE IN GRAVIDANZA

Gli effetti dei F assunti in gravidanza sono molto diversi da

quelli ottenuti da
 56
F somministrati in condizioni normali. La gravidanza, infatti,
modificando ogni fase farmacocinetica, modifica anche la
biodisponibilità di un F.
È infine importante aggiungere che quasi tutti i F assunti in
gravidanza attraversano la placenta, per cui l’embrione
prima e il feto poi, possono essere esposti ai loro effetti
farmacologici e tossici.
Nella gestante vengono identificati tre compartimenti
indipendenti anche se interagenti:
• Quello materno
• Quello placentare
• Quello fetale

COMPARTIMENTO MATERNO

1_Aumento della gittata cardiaca (almeno all’inizio della

gravidanza) con conseguente aumento della concentrazione
dello xenobiotico negli organi maggiormente perfusi che
sono la placenta e l’utero.
2_Aumento dell’acqua e del fluido extracellulare (fattori che
influenzano la distribuzione degli xenobiotici) con
conseguente aumento del Vd (ovvero dell’area di
distribuzione) dei F idrosolubili.
3_Aumento dei grassi corporei totali (mediamente le donne
gravide
depositano 3-4 kg di grasso nei primi sei mesi di gravidanza
e quindi
rimosso nell’ultimo trimestre. Ciò significa che aumenta
l’area di deposito dei F altamente liposolubili, ma ancor di
più, vuol dire che tutte queste sostanze accumulate
verranno rilasciate nell’ultimo trimestre di gravidanza il che
può provocare una riesposizione del feto e della madre allo
xenobiotico.
4_Forte riduzione della concentrazione delle proteine
plasmatiche con funzioni di trasporto come l’albumina
(ipoalbuminemia) nel compartimento materno che in quello
fetale. Questo è importante per il legame tra gli xenobiotici
e le Pp poiché una diminuzione di Pp implica di conseguenza
un aumento della frazione di F libero nel plasma dato che il
legame F-proteico è saturabile oltre che reversibile, e
aspecifico.
 57
E ciò è aggravato dalla mobilizzazione del F dai depositi di
grasso nell’ultimo trimestre non solo per la riduzione della
conc di albumina ma anche per la competizione degli ac
grassi liberi con gli xenobiotici per i siti dell’albumina che
contribuiscono ad accrescere ancora di più la frazione di F
libero. Quindi, con una bassa conc di albumina ed un’ alta
conc di xenobiotico libero nel compartimento materno, può
determinarsi un accumulo netto della forma non legata nel
compartimento fetale.

5_Riduzione dell’attività epatica e di conseguenza della

biotrasformazione degli xenobiotici.
6_Aumento del flusso sanguigno a livello della cute e delle
mucose; quindi i F applicati localmente vengono assorbiti
con maggior rapidità.
7_Aumento della ventilazione (che è il volume di
distribuzione dell’aria negli alveoli ovvero il volume d’aria
inspirata ed espirata dai polmoni in un minuto) e riduzione
dell’ area polmonare il che favorisce l’assorbimento di F
volatili, aerosol e particelle sospese attraverso il polmone.
8_Rallentamento dello svuotamento gastrico e del trasporto
dei F attraverso il tenue ne consente un più completo
assorbimento.
9_ Aumento del flusso ematico renale e della velocità di
filtrazione glomerulare dal secondo trimestre di gravidanza
fino alla fine. Pertanto, l’aumento dell’assorbimento e della
distribuzione dei F accompagnato da una diminuita
biotrasformazione epatica, che favoriscono il sequestro
degli xenobiotici, viene compensato dall’aumento della
funzione renale.

COMPARTIMENTO PLACENTARE

La placenta è considerata una membrana lipidica che

permette il passaggio di sostanze dal compartimento
materno a quello fetale e viceversa.
Quasi tutti i casi in cui un F può nuocere al feto non si
riferiscono a una singola somministrazione ma ad un
trattamento di almeno alcuni giorni.

Tra i 18 e i 55 giorni successivi al concepimento il feto va

incontro all’organogenesi durante la quale si formano i vari
organi; un F può provocare anomalie strutturali solo se
 58
somministrato durante questo periodo (se somministrato
dopo invece, può provocare anomalie fisiologiche).

La velocità di passaggio transplacentare e la quantità di F

che raggiunge il feto sono condizionati da:
_Le caratteristiche anatomiche della placenta (cioè dal tipo
di placenta)
_Le proprietà chimico-fisiche del F
_Il metabolismo placentare

• Caratteristiche anatomiche della placenta

Sono principalmente due:
_Lo spessore: che separa il sangue fetale da quello materno
e che diminuisce col procedere della gravidanza dai 25 ai 2
nanometri in modo da favorire al massimo lo scambio di
ossigeno e nutrienti con il feto in accrescimento.
_Il flusso sanguigno: che costituisce il fattore limitante la
velocità di attraversamento placentare da parte delle
sostanze liposolubili. Mentre le dimensioni della placenta si
riducono, il flusso ematico placentare, al contrario, aumenta
proporzionalmente alle dimensioni del feto.

• Caratteristiche chimico-fisiche
Anche il passaggio transplacentare come quello per le altre
membrane biologiche, dipende dalla liposolubilità e dal
grado di ionizzazione del F.
F molto lipofili diffondono facilmente attraverso la placenta
e riescono così ad entrare nella circolazione fetale.
Ad esempio, il tiopentale, un F usato comunemente per
effettuare il taglio nel parto cesareo, grazie alla sua elevata
lipofilia attraversa immediatamente la placenta potendo
causare sedazione e apnea al neonato. Mentre, i farmaci
altamente ionizzati come succinilcolina e d-tubocurarina,
usati anch’essi nel cesareo, grazie alla loro polarità non
riescono ad attraversare la placenta facilmente per cui
raggiungono il feto a concentrazioni molto basse.
Ma l’impermeabilità della placenta ai composti polari non è
assoluta in quanto
può essere superata con alti gradienti di concentrazione
materno-fetali grazie ai quali si può avere anche
l’assorbimento di sostanze polari.
 59
[ I barbiturici sono ipnoinduttori e degli anticonvulsivanti e, data
l’elevata lipofilia, attraversano tutte le membrane senza difficoltà,
compresa quella placentare.
Mostrano una scarsa affinità per le plasmaproteine. Il catabolismo dei
barbiturici avviene tramite processi di ossidazione epatica effettuati
dal sistema del citocromo P450. I cataboliti ossidati idrofili vengono
infine eliminati tramite l’emuntorio renale.
Si dividono in base alla durata d’azione che, per il tiopentale,
PENTOTHAL® , è immediata, cioè ultrarapida, per il pentobarbital è
breve e per il fenobarbital è lunga.
L’effetto repentino e la brevissima durata d’azione del tiopentale
dipendono dalla più elevata liposolubilità della classe a cui
appartiene, proprietà che, da un lato favorisce il passaggio attraverso
la barriera ematoencefalica e, nel caso della gravidanza, attraverso la
membrana placentare, ma dall’altro ne condiziona una rapida
redistribuzione al tessuto adiposo, laddove il composto viene
sequestrato, con conseguente caduta dei livelli plasmatici ed il
relativo esaurirsi dell’effetto. ]

Il passaggio dei F liposolubili dal compartimento materno a

quello fetale avviene per diffusione semplice (molecole
lipofile non ionizzate al pH fisiologico) mentre il trasporto
attivo e quello facilitato interessano sostanze endogene.
Come abbiamo già detto, il passaggio transplacentare è
condizionato dalla liposolubilità e dalla ionicità, ma
dobbiamo aggiungere, anche dal peso molecolare. Più
esattamente è meglio dire che per quanto riguarda il
passaggio di molecole idrofile (e quindi polari), questo è
influenzato sia dal PM che dal legame con le Pp. Mentre, il
passaggio di molecole lipofile dipenderà strettamente dal
flusso ematico.
Nel primo caso, molecole idrofile passeranno trasportate
dell’acqua per diffusione attraverso i pori e in stretta
relazione col proprio PM (solo se < 500 dalton o u.m.a.). ciò
è importante ad es nella scelta dell’eparina come
anticoagulante nelle donne in gravidanza. Poiché l’eparina è
una molecola polare e di grandi dimensioni, non è in grado
di attraversare la placenta e questo la fa’ preferire al
warfarin che al contrario, attraversa facilmente la placenta
ed è quindi teratogeno per l’embrione durante il primo
trimestre di gravidanza. Pertanto l’eparina rappresenta il F
di scelta in donne gravide che necessitano un trattamento
anticoagulante.
Mentre, riguardo alla dipendenza dal legame con le Pp:
Se il F è ionizzato, il suo passaggio attraverso la placenta
sarà lento non solo per la sua polarità ma che per il suo
legame alle Pp materne che rappresentano in questo caso
 60
un ulteriore ostacolo in quanto i F non si legano al sangue
materno e fetale con la stessa affinità: il legame del
farmaco con le proteine plasmatiche materne è maggiore di
quello con le proteine fetali. Ciò implica che, se è maggiore
il legame con le proteine materne, sarà minore la quantità
di farmaci che passa al feto (e viceversa).
Riguardo ai F liposolubili invece, diffondono facilmente
attraverso le membrane placentari così che il legame del F
alle Pp non rappresenta alcun ostacolo al raggiungimento
dell’equilibrio perché più F diffonde attraverso la membrana
e più F si libera dal legame con le Pp; questo ci dice che tali
F dipendono dal flusso ematico perché, se abbondante,
permetterà una loro maggior distribuzione e viceversa.

In base alla sua liposolubilità uno xeno biotico attraversa la

placenta in 4 diversi modi principali:
_Molecola originaria è liposolubile: attraversa la placenta
senza difficoltà. Se la molecola originaria produce
direttamente metaboliti polari, questi non riescono a
passare dal compartimento materno attraverso la placenta
e vengono escreti dalla madre.
_Se la molecola originaria produce prima metaboliti non
polari nella I fase del metabolismo e poi metaboliti polari
nella II fase, succederà che la molecola originaria e i suoi
metaboliti non polari riusciranno a passare la placenta
mentre, i metaboliti polari prodotti dall’ulteriore
biotrasformazione rimarranno confinati nel compartimento
materno e poi eliminati.
_Sempre in base alla liposolubilità della molecola è possibile
che questa, passando nel compartimento fetale, venga qui
metabolizzata dando metaboliti non polari che possono così
raggiungere un equilibrio con quelli materni. Ottenendo da
questi, metaboliti polari i quali non potranno diffondere
l’uno nel compartimento dell’altro, e dato che nella madre
questi possono essere eliminati, risulterà un accumulo di
metaboliti polari nel compartimento fetale.

_Nel caso in cui invece la molecola originaria sia già polare,

questa non potrà né passare la placenta e nemmeno dovrà
essere metabolizzata (visto che è già polare di suo) per cui
verrà escreta immodificata nelle urine del compartimento
materno.
 61
• Metabolismo placentare
La placenta ha la funzione di essere sia una barriera
semipermeabile (permeabile per le sostanze liposolubili e
impermeabile per quelle idrosolubili con PM < 500) sia un
organo metabolico per alcuni F che la attraversano; infatti vi
sono tanti enzimi metabolici come monoaminossidasi (MAO) e
colinesterasi che metabolizzano i composti vasoattivi materni
(adrenalina, noradrenalina e acetilcolina) ma anche altri
enzimi microsomiali in grado di ossidare, ridurre e coniugare
diversi F.
la capacità metabolica della placenta è minima rispetto a
quella fetale, a meno che la madre non si esponga ad agenti
inducenti come il fumo che, per l’appunto, aumentano
l’attività enzimatica.
I F che attraversano la placenta entrano nella circolazione
fetale attraverso la vena ombelicale dalla quale, circa il 60%
passa necessariamente dal fegato per poter raggiungere la
circolazione sistemica mentre il resto del sangue evita il
fegato e subentra subito nella circolazione sistemica. Come
sappiamo, il sangue contenuto nelle arterie ombelicali è
sangue deossigenato pronto ad essere introdotto nel
compartimento materno per essere depurato e riossigenato
ma spesso capita che venga deviato dalla placenta e
reintegrato nella vena ombelicale da dove ritorna al fegato
fetale.

COMPARTIMENTO FETALE

Gli xenobiotici che attraversano la placenta entrano nella

circolazione fetale attraverso la vena ombelicale. Il fegato
fetale è il primo organo che i F incontrano in quanto si trova
in mezzo tra la vena ombelicale e la vena cava inferiore così
che i F che superano la placenta devono necessariamente
attraversare il fegato fetale prima di raggiungere la
circolazione sistemica.
Il liquido amniotico, tra le tante funzioni, riveste anche
quella di serbatoio di xenobiotici i quali vengono poi
allontanati dal liquido amniotico per captazione da parte del
feto seguita dalla distribuzione nei vari organi fetali e
terminando con la filtrazione ad opera dei reni fetali da cui
si giunge all’eliminazione di questi nel compartimento
materno tramite l’arteria ombelicale che fuoriesce dal
compartimento fetale e placentare.
 62
Occorre anche dire che l’epidermide del feto è molto
permeabile fino al V mese il che significa che fino ad allora
avvengono continui scambi tra il liquido amniotico e il corpo
fetale e gli stessi xenobiotici accumulati nel liquido
amniotico subentreranno nel feto. Dopo il V mese però,
l’epidermide fetale si cheratinizza e questo diventa un
limite agli scambi tra il liquido amniotico e quello
extracellulare fetale; da qui l’entrata degli xenobiotici nel
liquido amniotico dipende dalla capacità di escrezione delle
urine fetali.
Il sangue proveniente dalla vena ombelicale è carico di
ossigeno e nutrienti e, se assunti, anche di F e passa nel
fegato fetale.
Una volta arrivato al feto, il F subisce sia una diluizione, ad
opera del liquido amniotico, che una biotrasformazione
epatica, con formazione di metaboliti anche tossici.

[ Un elemento che svolge importanti funzioni durante la gravidanza è

il liquido amniotico che si forma all’interno dell’utero dalla seconda
settimana di gravidanza, di norma è incolore ed ha la funzione
prevalente di proteggere l’embrione dai traumi di natura meccanica.

Il liquido amniotico durante la gravidanza mantiene costante la

temperatura interna al sacco amniotico. Innesca le funzioni intestinali
e respiratorie del feto che lo ingerisce e lo inala. Mentre durante il
travaglio stimola la dilatazione dell’utero e durante l’espulsione,
favorisce la fuoriuscita del piccolo. ]

Accumulo selettivo di F in determinate strutture fetali:

_Tetracicline, che si accumulano nelle ossa e negli abbozzi
dentari
_F antitiroidei come il Tiouracile che si accumulano nella
tiroide e possono dare ipotiroidismo iatrogeno e cretinismo.
_Antipsicotici fenotiazinici come la clorpromazina,
antidepressivi triciclici come l’amitriptilina e antimalarici
come la clorochina, si accumulano negli occhi e possono
provocare gravi patologie alla retina.

IL PERIODO FETALE E NEONATALE E’ DETTO PERIODO

PERINATALE!!!
DA QUI PRENDE IL NOME LA FARMACOLOGIA PERINATALE!!!!
POI VI E’ LA FARMACOLOGIA PEDIATRICA !!!!
 63
INFINE LA FARMACOLOGIA GERIATRICA!!!!

NB: il primo trimestre di gravidanza è importante per

l’organogenesi.

[ Cominciamo con i Teratogeni umani conosciuti:

_ACE inibitori _Lithium (D) (difetti cardiaci)
_Metotrexato/Antineoplastici _Fenitoina
_Androgeni _Acido Valproico
_Warfarin _Tetraciclina
_DES Isotrentinoina (antiacne) _Talidomide ]

TERATOGENESI
Teratogeni sono gli effetti negativi prodotti sull’embrione.
Tali effetti possono essere sia reversibili che irreversibili;
questi ultimi possono essere embrioletali (aborto
spontaneo o nascita del bambino morto), e quindi essere
effetti incompatibili con la vita, oppure teratogeni
(determinando delle anomalie strutturali e/o funzionali).

PERIODO DI ESPOSIZIONE
Rispetto agli adulti, gli organismi in via di sviluppo
subiscono rapidi e complessi cambiamenti in un tempo
relativamente breve. Gli stadi di sviluppo che rendono un
organismo suscettibile ad un tossico sono, il periodo
precedente l’impianto e il periodo embrionale, fetale
eneonatale.

SADI DELL’EMBRIOGENESI O SVILUPPO EMBRIONALE

La cellula uovo fecondata è chiamata zigote ed è una cellula
che, attraverso processi di divisione, differenziamento e
accrescimento, dà origine al nuovo individuo.
Gli stadi di sviluppo embrionale sono quattro:

1_Periodo blastemico (o preimpianto): che va dal giorno del

concepimento
alla III settimana di gestazione. È caratterizzato dalla
formazione della morula e della blastula. Inizia lungo la tuba
di Falloppio e comporta numerose divisioni cellulari dello
zigote: Dapprima si forma un ammasso tondeggiante pieno
di cellule (morula), poi una struttura cava all'interno
 64
(blastocisti), che aderisce all'utero e si annida
nell'endometrio. In questa fase non si ha accrescimento, ma
solo una riorganizzazione interna delle cellule.
Nella morula si differenziano due popolazioni cellulari, il
trofoblasto e la massa cellulare interna (ICM). Quest' ultima
darà origine all'embrione e a pochi annessi embrionali quali
il sacco vitellino. Il trofoblasto invece prenderà parte alla
formazione della placenta. Con la formazione della
blastocisti si assiste a un notevole aumento della divisione
cellulare.
IMPORTANTE: In questo stadio l’assunzione di xenobiotici ha
effetti di tutto (aborto spontaneo) o nulla.

2_Periodo embrionale: che va dalla fine della III settimana

all’ VIII.
È caratterizzato dalla gastrulazione, dall’organogenesi e
dallo sviluppo della circolazione sanguigna.
La gastrulazione è la formazione della gastrula, cioè di
quelle cellule che formano tre strati di tessuto, detti
foglietti embrionali: ectoderma, endoderma e mesoderma
(da questi ultimi traggono origine tutti i tessuti).
L'organogenesi è l'insieme dei processi di formazione degli
organi nell'embrione a partire dai tre foglietti embrionari
(cioè dalla gastrula).
Questa fase porta a termine il periodo di sviluppo
embrionale (che va dalla seconda settimana al quarto mese
di gravidanza) in quanto si risolve con l’evoluzione
dell’embrione in feto!
IMPORTANTE: In questo stadio, in cui l’embrione va incontro
a rapide e profonde modificazioni, i farmaci hanno un
effetto più teratogeno che letale nei confronti
dell’embrione; causano quindi malformazioni che sono
diverse a seconda delle varie fasi di differenziamento in cui
si trovano i vari organi.

• Inoltre hanno un ruolo importante quattro membrane,

chiamate annessi embrionari, che nutrono e proteggono
l'embrione.
Annessi embrionali e placenta:
Amnios: Avvolge l’embrione e lo racchiude in un sacco pieno
di liquido (il liquido amniotico).
Sacco vitellino: che fornisce sostanze nutritive all’embrione
 65
fino alla completa formazione della placenta.
Corion: formato da sottili estroflessioni, i villi coriali, a
contatto con l’endometrio.
Allantoide: estroflessioni dell’intestino embrionale che si
fonde con i villi coriali vascolarizzandoli.

La placenta è l'organo attraverso cui l'ossigeno e le

sostanze nutritive passano dal sangue materno a quello
fetale. È costituita da tessuti fetali (villi coriali e parte
dell'allantoide) e materni (endometrio): i vasi sanguigni
dell'endometrio si rompono e formano delle lacune nelle
quali si raccoglie il sangue materno e in cui penetrano i villi
coriali; all'interno di questi ultimi si ramificano i vasi
sanguigni del cordone ombelicale (due arterie e una vena
ombelicale fetale). In questo modo il sangue materno e
quello fetale non si mescolano, ma i rispettivi vasi sanguigni
scorrono abbastanza vicini da consentire il passaggio di
nutrienti, ossigeno e prodotti di rifiuto.

La placenta svolge anche un importante ruolo protettivo

contro batteri e virus: gli anticorpi materni la attraversano e
proteggono il feto, fornendogli un'immunità passiva che
permane anche per qualche mese dopo la nascita. Infine, la
placenta secerne ormoni che controllano il decorso della
gravidanza fino alla nascita.

3_Periodo fetale: Che va dall’VIII settimana fino al termine

della gravidanza.
Tale periodo è caratterizzato dalla maturazione degli organi.
IMPORTANTE: In questo stadio i farmaci possono provocare
malformazioni fisiche, alterazioni funzionali, ritardo della
crescita.

4_Parto: fase in cui possono insorgere disturbi di

adattamento funzionale dovuti all’impiego di farmaci al
momento del parto.

Il primo trimestre è la fase più importante per il successivo

proseguimento della gravidanza.
 66
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a
formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi,
comincia anche a formarsi lo scheletro.
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a
formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi,
comincia anche a formarsi lo scheletro.

I primi mesi di gravidanza sono molto importanti per lo

sviluppo embrionale perché è in questo momento che
l’embrione comincia ad assumere quella che poi sarà la
fisionomia definitiva.
Nel primo trimestre di gravidanza l’embrione è più
vulnerabile all’ azione di agenti esterni proprio per la
crescita rapida di tutte le cellule e l’unica difesa sono le
difese e i comportamenti quotidiani della madre.
Almeno tre fattori contribuiscono a questa aumentata
suscettibilità:
_L’alto tasso di replicazione cellulare
_La bassa immunocompetenza
_Lo sviluppo e l’aumento degli enzimi in grado di
biotrasformare gli xenobiotici

RELAZIONE DOSE-RISPOSTA

I principali effetti legati all’esposizione perinatale

(organogenesi) sono:
_Embrioletalità _Ritardo della _Malformazioni
crescita
La correlazione tra questi tre eventi varia in relazione a :
_Tipo di agente _Tempo di _Dose
esposizione
Principalmente vi sono tre quadri dose-risposta:
A)Grafico in cui la curva delle malformazioni e quella del
ritardo è lontana da quella della letalità; il che significa
che alcuni agenti tossici possono causare alterazioni a
dosi che non determinano embrioletalità. Se la dose
però supera quella che determina le malformazioni, si
troverà in prossimità della curva che determina
l’embrioletalità e quindi determinerà la morte
dell’embrione. Una risposta con un andamento di
questo genere è rara ed è propria di agenti con un
elevato potere teratogeno (es i glucocorticoidi).
 67
B)È la curva dose-risposta più frequente (infatti la
maggior parte delle sostanze teratogene produce un
quadro dose-risposta di tipo B) e dà embrioletalità,
malformazioni e il ritardo della crescita dei feti
sopravvissuti. Un esempio di xenobiotici coinvolti
riguarda gli antitumorali come gli antialchilanti.
C)Il terso caso prevede un ritardo della crescita ed
embrioletalità senza la presenza di malformazioni. Il
ritardo nell’accrescimento riguarda i feti sopravvissuti
e gli agenti che producono questo quadro sono ritenuti
embriotossici (se non uccidono l’embrione e ne
inducono il ritardo della crescita fetale) o embrioletali
ma mai teratogeni.

ADESSO AFFRONTEREMO LA TERATOGENESI IN MODO

ORDINATO TRATTANDO I VARI ARGOMENTI IN SUCCESSIONE:

1• Meccanismi di
teratogenesi 3• Agenti teratogeni

2• Manifestazioni 4• Effetto legato alla dose

teratogene

I MECCANISMI DI TERATOGENESI

In che modo l’assunzione di xenobiotici o l’esposizione ad

agenti fisici si traducono in difetti alla nascita?
Gli effetti teratogeni derivano essenzialmente da alterazioni
del ciclo cellulare e alterazioni dell’apoptosi che giocano
ruoli critici nella normale morfogenesi. Infatti nell’embrione
esiste un delicato equilibrio fra proliferazione,
differenziazione cellulare e apoptosi.
È proprio il danno al DNA che è responsabile delle
alterazioni del ciclo cellulare e dell’apoptosi indotti da
xenobiotici sulle cellule in momenti specifici.
I meccanismi di teratogenesi comprendono :
Mutazioni nelle varie fasi del ciclo cellulare (questo ad
opera principalmente degli antineoplastici) come le
mutazioni dei vari geni che controllano il ciclo, rotture
cromosomiali, alterazioni mitotiche, inibizione di enzimi; da
ciò deriva tutta una serie di mutazioni del DNA.
 68
Nel dettaglio:
_Riduzione o blocco della proliferazione cellulare con
conseguente alterato o mancato sviluppo di organi o
tessuti.
Ciò riguarda alterazioni nella replicazione del DNA o nella
sua trascrizione.
Es: Agenti antineoplastici come agenti alchilanti etc..

_Alterazioni della differenziazione cellulare, cioè alterazioni

di quelle cellule che danno origine ai tessuti embrionali con
conseguente alterazione dei tessuti risultanti.
Le sostanze coinvolte inducono una serie di malformazioni
generalmente nel periodo dell’organogenesi; ogni agente si
comporta con uno specifico meccanismo d’azione.
Es: elevati livelli sierici di glucocorticoidi producono
un’inibizione significativa della crescita delle cellule
mesenchimali mascellari (palatoschisi: mancata chiusura
della cavità orale superiore).
L’acetazolamide (diuretico inibitore dell'anidrasi carbonica)
induce malformazione degli arti.

_Inibizione enzimatica: il 5-FU (5-fluoro-uracile) e il

metotrexato (MTX) sono antimetaboliti usati come
antitumorali. Due sono i meccanismi generali:
1) L’antimetabolita si sostituisce al metabolita naturale
venendo incorporato al suo posto all’interno del DNA o
dell’RNA e causando così lo sviluppo di un DNA alterato.
Es la 5-FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene
sfruttata come antifungino in quanto è incorporata
nell’RNA della cellula fungina al posto del normale
acido uridilico da cui deriva poi l’uracile. Da ciò risulta
un RNA alterato e di conseguenza un altrettanto
alterato DNA.
2) Compete col substrato per legarsi con un enzima
chiave. Es:
La 5FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene
sfruttata come antineoplastico in quanto potente in
inibitore della timidi lato sintasi, enzima chiave per la
biosintesi della timina.
O anche il MTX, che è l’antagonista competitivo
(ovvero l’analogo strutturale) del diidrofolato, lega la
diidrofolato reduttasi, enzima che converte il diidrofolato
in tetraidrofolato (il metabolita attivo), inattivandola. Di
 69
conseguenza non si forma il tetraidrofolato e nemmeno la
guanina.

_Mutazioni genetiche come l’alterazione dei meccanismi di

apoptosi (morte programmata) che possono essere
all’origine di malformazioni fetali a causa della mancata
eliminazione di cellule “temporanee” le quali, una volta
svolta la loro funzione, dovrebbero andare incontro ad
apoptosi. Ad es: durante l’embriogenesi le cellule tra le dita
muoiono per staccare le dita tra loro.

II MANIFESTAZIONI TERATOGENE

_Morte dell’embrione (aborto)

_Malformazione
_Disordini funzionali
_Ritardo della crescita intrauterino o fetale (è la stessa
cosa)*
_Disturbi di adattamento (al momento del parto)

*Si definisce ritardo di crescita una situazione in cui il peso

fetale è inferiore rispetto a quello che dovrebbe avere in
quel preciso periodo gestazionale. Quindi s’intende più
precisamente una crescita fetale rallentata rispetto ai
controlli precedenti.

Si distinguono:
Cause materne:

• alcool, fumo, droghe, • placenta previa*

farmaci • ipertensione cronica e
• anemia grave gestazionale**
• malnutrizione • infezioni
• malattie cardiache e (citomegalovirus,
renali toxoplasmosi)
• malformazioni uterine

Cause fetali:

• insufficienza placentare
 70
• disordini genetici ed alterazioni cromosomiche
• anomalie congenite

* Una placenta anomala viene definita previa nei casi in cui

si sviluppa nella parte bassa dell'utero (davanti all'apertura
del collo dell'utero, posizionata al di sotto del bambino),
ostruendo parzialmente o totalmente l'uscita del feto verso
il canale del parto. In caso di placenta previa, a causa della
sua anomala posizione, questa tende a distaccarsi
prematuramente, causando in alcuni casi emorragie
imponenti, e mettendo in pericolo la salute della mamma e
del bambino.

** L'ipertensione gestazionale materna ed il ritardo di

crescita fetale rappresentano diverse manifestazioni di una
malattia comune: l'insufficienza placentare, a volte definita
difetto di placentazione. Durante il proprio sviluppo la
placenta invade la parete delle arterie materne che portano
sangue all'utero trasformandole in vasi più grandi e meno
rigidi in grado di aumentare l'apporto di ossigeno e
nutrienti al feto.
Quando questo processo non avviene correttamente una
placenta inadeguata alle necessità del feto determina
ritardo di crescita. Sul versante materno, ad un iniziale
tentativo di compenso con un aumento di pressione
arteriosa per incrementare l'afflusso di nutrienti, può far
seguito un danno vascolare non solo utero-placentare, ma
multiorgano con sviluppo di preeclampsia (ipertensione e
proteinuria - proteine nelle urine- ) con rischi per la salute
sia materna che fetale.

Si può avere morte dell’embrione:

• Dopo somministrazione di antitumorali o di ampie dosi di

antibiotici che bloccano la sintesi proteica
(che sono:
_aminoglicosidi come la streptomicina,
gentamicina, tobramicina, amikacina -> inibiscono la sub
unità 30 S del ribosoma
_tetracicline -> -> inibiscono la sub unità 30 S del
ribosoma
 71
_macrolidi come l’eritromicina e suoi derivati:
claritromicina e azitromicina -> inibiscono la sub unità 50 S
del ribosoma

_lincosamidi come la clindamicina -> inibiscono

la sub unità 50 S del ribosoma

_cloramfenicolo -> inibisce la sub unità 50 S del

ribosoma)

• In seguito ad emorragie dovuta all’assunzione di

antagonisti della vitamina K (cioè di anticoagulanti come il
warfarin)

• Per lunga esposizione agli anestetici generali (causa

dell’elevata % di aborti in donne anestetizzate)

• Nelle fumatrici aumenta la mortalità perinatale e

raddoppia la % degli aborti.

Malformazioni:

Possono essere distinte in “maggiori” e “minori”.

Una malformazione maggiore è quella che:

_Mette a rischio la vita del feto prima, o dell’individuo poi.
_Richiede interventi chirurgici alla nascita (es: spina bifida e
palatoschisi)
_Si manifesta con danni fisici e funzionali gravi (es:
mancanza o ridotto sviluppo degli arti).

Una malformazione minore è quella che include cambiamenti

morfologici non gravi per l’individuo sia dal punto di vista
sanitario che estetico.

Disordini funzionali:
Sono dovuti generalmente a una terapia ormonale nella fase
più avanzata della gravidanza.
_Androgeni e progestinici possono portare sia alla
mascolinizzazione del feto femminile sia a cardiopatie che ad
alterazioni ossee.
 72
_Il dietilstilbestrolo (estrogeno di sintesi) può causare
adenocarcinoma vaginale in ragazze di 15 nate da madri che
hanno assunto questo farmaco.
_La streptomicina può indurre ototossicità per l’accumulo di
aminoglicosidi nell’orecchio; un uso prolungato può indurre
sordità.

Riduzione della crescita:

_Agenti antineoplastici e dosi elevate di corticosteroidi,
come ad es il cortisolo, e di salicilati, come l’aspirina,
provocano un ritardo generale nello sviluppo.
_Terapie croniche con antipertensivi come propranololo (un ß-
bloccante) e diuretici per insufficiente formazione della placenta.
[Bisogna sapere che l'ipertensione in gravidanza è frequente
causa di mortalità materna e perinatale. Tuttavia, poiché i
farmaci antiipertensivi possono attraversare la placenta ed
avere effetti avversi sul feto, qualsiasi trattamento va
attentamente valutato.]
_Le tetracicline inibiscono lo sviluppo delle ossa lunghe.
_In donne alcolizzate e/o fumatrici il ritardo della crescita è
particolarmente evidente.

Disturbi di adattamento (al momento del parto o giorni prima di

questo):
Tali disturbi possono essere causati da molti farmaci
impiegati al momento della nascita, che riescono ad
attraversare facilmente la barriera placentare.

Il più diffuso è la depressione respiratoria (ventilazione

insufficiente che si realizza con la mancata attività dei centri
respiratori, in pratica il feto non respira e l’effetto tossico
che può derivare è la morte).
Questa può essere indotta da:
_Scopolamina se associata alla morfina (un analgesico
narcotico) per la sedazione del parto (cioè per un parto
indolore); oggi è stata accantonata perché considerata
troppo pericolosa sia per il feto che per la madre (sulla quale
questa accoppiata induce amnesia, ovvero perdita della
memoria a lungo termine).
_I barbiturici (sedativi non benzodiazepinici).
_Le fenotiazine (neurolettici/antipsicotici/tranquillanti
maggiori) sono i sedativi più usati in ostetrica. Di questa
 73
classe di F sono preferite la promazina e la prometazina
perché deprimono poco la respirazione e non influenzano la
motilità uterina.
_Anestetici locali come lignocaina, mepivacaina utilizzati per
inibire le vie sensitive della zona pudenda col risultato di
provocare nel feto oltre che depressione respiratoria anche
bradicardia.

Altri disturbi di adattamento si spiegano con il perdurare

degli effetti già indotti in utero:
_Sindrome grigia da cloramfenicolo caratterizzata dal colorito
grigio della cute, dalla mancata assunzione di latte, da
vomito, da una respirazione irregolare, spesso frenetica, da
periodi di cianosi e da feci molli e verdastre;
è dovuta alla mancata glucuroconiugazione del
cloramfenicolo da parte delle glucuronil-transferasi epatiche
non completamente sviluppate e dalla ridotta escrezione
renale del F libero, anch’essa dovuta ad una non ancora ben
sviluppata attività renale.
_Scarsa capacità di termoregolazione e sonnolenza indotta
dagli antipertensivi
assunti negli ultimi periodi di gestazione da madri ipertese.
_Insufficienza corticosurrenale indotta da eccessive dosi di
glucocorticoidi: è caratterizzata da iponatriemia e
conseguente disidratazione poi anche da ipotensione e
letargia.

III AGENTI TERATOGENI

1) Fisici (es: radiazioni)

2) Biologici (batteri, virus, protozoi…)
3) Età, comportamento e patologie della madre.
4) Chimici* (xenobiotici, metalli, pesticidi…)

*per quanto riguarda i F, la risposta all’effetto teratogeno

varia in relazione alla:
_dose, alla
_durata dell’esposizione, e alla
_entità dell’esposizione
 74
NB: Anche la dieta è importante: fondamentalmente non
deve mancare di vitamina D (rachitismo fetale), E, e
vitamine del gruppo B come la vit B12 e la
vit B9 (ac folico), infine Sali minerali come Ferro, Calcio e
Iodio!

1) Agenti fisici:
Radiazioni a scopo terapeutico e non: Indagini diagnostiche
con iodio radioattivo (in caso di patologie alla tiroide) ; armi
atomiche.
L’ esposizione dell’embrione a radiazioni ionizzanti può
provocare morte uterina o effetti teratogeni
(malformazioni).

2) Agenti biologici:
_Virus della rosolia (un Rubivirus)
_Citomegalovirus un Herpesvirus, che provoca “infezioni da
citomegalovirus”)
_Treponema pallidum (il batterio che causa la Sifilide)
_il protozoo della Toxoplasmosi (Toxoplasma)
QUESTI SARANNO TUTTI TRATTATI NELL’ARGOMENTO “F PER CURARE
IL FETO”.

3) Attinenti alla madre:

_Età: L’incidenza di malattie congenite è bassa in madri dai
25 a 29 anni mentre aumenta significativamente quando
l’età è inferiore ai 20 anni o superiore ai 35.
_Cattiva condotta: fumatrici accanite e alcolizzate.

• ALCOOL
L’assunzione cronica ed eccessiva di alcol da parte di donne
in gravidanza può condurre alla cosiddetta “πindrome
Alcolica Fetale (FAπ)” che consiste
in malformazioni quali:
_Ritardo mentale _Ritardo della _Microencefalia
crescita
Per non parlare dell’aumento degli aborti spontanei e della
compromissione del Sistema Immunitario del neonato.
I danni arrecati dall’alcool sono dovuti al suo effetto
inibitorio sulla proliferazione cellulare dell’embrione
 75
nell’organogenesi ma anche alla malnutrizione fetale per
danno,sempre da parte dell’alcool, alla placenta.
Infatti l’etanolo attraversa facilmente la placenta
raggiungendo elevate concentrazioni a livello embrionale e
fetale e persistendo parecchie ore dopo l’assunzione.

• FUMO DI SIGARETTA
Il fumo in gravidanza aumenta la mortalità perinatale
(aborto) e il numero dei parti prematuri; ma l’effetto
principale sul feto è il ritardo della crescita: si stima che, a
seconda del numero di sigarette fumate, il peso fetale possa
ridursi anche di mezzo chilo rispetto a quello delle donne
non fumatrici. Infatti una è stato dimostrato che la riduzione
del numero di donne non fumatrici ha portato a un non
indifferente aumento del peso medio dei neonati.
Le componenti della sigaretta che ci interessano
farmacologicamente sono :
la nicotina e il monossido di carbonio.
Nell’uomo il fumo di sigaretta porta a una riduzione dose-
dipendente del numero e della fertilità degli spermatozoi.
Nei bambini nati da madri fumatrici vi è una più alta % di
morte improvvisa nella culla e di apnea della prematurità.
• Per quanto riguarda il monossido di carbonio: I suoi effetti
sul feto sono dovuti alla ridotta cessione di ossigeno ai
tessuti conseguente all’affinità dell’emoglobina per il CO che
è 100 volte superio a quella che ha per l’O !! per cui, se
l’emoglobina non cede ossigeno al feto, questo va in ipossia
per la formazione di carbossiemoglobina (Hb-CO). Tali
alterazioni dell’ossigenazione fetale prodotte da CO si
accordano col danno cerebrale fetale, con l’alta incidenza di
aborti spontanei e con la nascita di neonati a sotto peso.
• Per quanto riguarda la nicotina: è la maggiore
responsabile di parti prematuri in quanto si concentra nel
compartimento fetale più che in quello materno e induce il
tempestivo distacco della placenta.

Alcuni degli effetti del fumo di sigaretta sul feto sono

potenziati dalla contemporanea assunzione di caffeina.

_Patologie: diabete e disordini tiroidei:

 76

DIABETE
Quadro morboso che peggiora in gravidanza per la diminuita
tolleranza al glucosio che si registra anche in donne normali.
In donne diabetiche è più alto il rischio di malformazioni,
aborti e mortalità neonatale .

PATOLOGIE TIROIDEE

• IPOTIROIDISMO
Donne gravide affette da ipotiroidismo mettono il feto a
rischio di distacco placentare, nascita di feto morto,
malformazioni e danneggiamento del SNC fetale.
La cura è la stessa anche in gravidanza e cioè mediante
somministrazione
L-Tiroxina che ha un’emivita lunga abbastanza da dover
essere somministrata una volta al giorno.

• IPERTIROIDISMO
In questo caso si può avere distacco della placenta (e
conseguente parto prematuro) e aborto spontaneo.
Trattamento terapeutico in tre modalità:
_Somministrare F antitiroidei per bloccare la sintesi di
ormoni tiroidei così da eliminare l’eccesso. Es Tionamidi
quali Carbimazolo, Metimazolo e Propiltiouracile (PTU) che
bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei mediante inibizione
dell’incorporazione dello ioduro nei residui di tireoglobulina.
La PTU addirittura riesce anche inibire l conversione di T4 a
T3 nei tessuti periferici. L’assunzione di dosi terapeutiche di
Tionamidi in gravidanza non nuoce al feto perché non dà
alcun effetto teratogeno.
Per il trattamento di alcune manifestazioni
dell’ipertiroidismo (es la tachicardia) vengono impiegati
anche ß-bloccanti come propranololo e atenololo.
_Eliminare il tessuto iperfunzionante con lo iodio radioattivo
(isotopo 131) MA questo è assolutamente controindicato in
gravidanza perché può provocare mutazioni genetiche.
_Tiroidectomia, ovvero l’asportazione chirurgica del tessuto
tiroideo in eccesso. Ma questo è pur sempre un intervento e
quindi è anche una cosa a cui si ricorre in casi estremi e cioè
laddove le tionamidi non possono essere assunte o in casi di
ipertiroidismo grave.

[ Gli ormoni tiroidei sono necessari per:

 77
_Lo sviluppo del SNC nel feto e nel neonato.
_Lo sviluppo dello scheletro fetale.
_La maturazione dei vari organi nonché l’accrescimento corporeo del
bambino
_L’azione termogenetica (produzione di calore da parte dell’organismo):
aumentano il consumo di ossigeno a riposo innalzando il metabolismo basale,
la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano.
_Gli effetti sul metabolismo glucidico: favoriscono la glicogenolisi e la
gluconeogenesi.
_Altri effetti metabolici: gli ormoni tiroidei aumentano la motilità
intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocobalamina (vit. B12) e del
ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina (ormone prodotto dai reni
grazie al quale vengono formati i globuli rossi), il flusso renale e la
filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni
(GH -Growth hormone- conosciuto anche come ormone della crescita).
_La lipolisi e la lipogenesi: gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo
di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo).
_Sintesi proteica: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi proteica ed hanno
pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso
provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare).
_Effetti sul sistema cardiovascolare: gli ormoni tiroidei aumentano la
contrattilità miocardica (effetto ionotropo positivo), innalzano la frequenza
cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore;
sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca. ]

4) Agenti chimici:
Xenobiotici:
_Farmaci per curare la madre*
_Farmaci per curare il feto o il neonato (Farmacologia perinatale)
_Farmaci per curare il bambino (Farmacologia pediatrica)

* tra i tanti F vedremo anche quelli da usare in patologie quali

diabete e ipo- e iper-tiroidismo!
FARMACI PER CURARE LA MADRE

1) Anticonvulsivanti
8) Ormoni (steroidei e non)
2) Anticoagulanti: Warfarin
9) Antistaminici antiemetici
3) Retinoidi
10)Talindomide
4) Litio
11)πalicilati (aspirina)
5) Antibiotici
12)Vaccinazioni
6) Antineoplastici
13)Antagonisti ß-
7) Glucocorticoidi adrenergici
 78
15) Preparazioni a base
14)Farmaci per la tiroide di ferro

16) α-metildopa (La metildopa è un farmaco di prima

scelta per il controllo dell'ipertensione lieve-moderata in
gravidanza ed è l'antipertensivo maggiormente
prescritto).

1) ANTICONVULSIVANTI
( I Più USATI SONO FENITOINA, CARBAMAZEPINA E SodioVALPROATO )

L'esposizione prenatale a questi farmaci può causare nel

neonato una sindrome dismorfica caratteristica chiamata
Sindrome fetale da idantoina (che è l’antiepilettico più
usato) o da antiepilettici (in generale) caratterizzata da:
ipoplasia delle unghie, ritardo nella crescita (come
microencefalia) e danno neurologico, due o tre volte
superiore a quello della popolazione generale.

La fenitoina è un farmaco anticonvulsivante commercializzato

da oltre 40 anni.
Circa il 2% delle donne sono epilettiche e la fenitoina è
prescritta in 5-20% di esse.

C’è però il discorso che la malattia della madre nuoce al feto più
degli antiepilettici in quanto è possibile che attacchi epilettici
non trattati provochino ipossia cerebrale fetale con
conseguente ritardo mentale e nello sviluppo; pertanto gli
antiepilettici sono un esempio di farmaci che non dovrebbero
esser sospesi in gravidanza nell’interesse non solo della madre
ma anche del feto.

È da tenere presente che gran parte dei farmaci inducono

teratogenesi solamente se somministrati nello specifico
periodo di vulnerabilità dell’embrione. Mentre, per quanto
riguarda il feto, gli effetti tossici da parte dei F sono dovuti a
sovradosaggio e a somministrazioni croniche (prolungate).

MECCANISMO D’AZIONE:
Gli antiepilettici inibiscono la coniugasi intestinale che
permette l’assorbimento dei folati contenuti negli alimenti
 79
(l’ac folico di sintesi è infatti un F che non necessita della
coniugasi per poter essere assorbito).

[ I folati sono composti solubili in acqua appartenenti alle

vitamine del gruppo B (B9 o B11). Sono contenuti in alimenti
quali il lievito, la carne,
il pesce, e vegetali a foglia verde come gli spinaci.
Questi sono presenti negli alimenti come poliglutamati, una
forma
altamente instabile, che per essere assorbiti a livello
intestinale devono essere, a livello intestinale, convertiti in
monoglutamati dall’enzima coniugasi.]

Quindi, in sostanza, gli antiepilettici abbassano le

concentrazioni sieriche di ac folico, fondamentale, come
sappiamo, nella sintesi della guanina, una delle quattro basi
azotate del DNA. È proprio per queste carenze che sembrano
insorgere le malformazioni fetali.
Ragion per cui una terapia prevede l’assunzione di questa
essenziale vitamina prima e dopo il concepimento per tutta
la durata della gravidanza.

Un altro effetto indotto dagli anticonvulsivanti usati in

gravidanza è un difetto di coagulazione neonatale (ovvero
un sanguinamento farmaco-indotto nei neonati che compare
entro le 24 ore dalla nascita).
Tale difetto è simile a quello osservato nella carenza da
vitamina K in quanto è caratterizzato dall’allungamento del
tempo di protrombina (uno zimogeno, cioè un proenzima, un
enzima inattivo) e quindi da una riduzione della normale
quantità di trombina (forma attiva) nel sangue, enzima
essenziale per la coagulazione, in quanto attiva il
fibrinogeno ( I tappo emostatico) a fibrina (II tappo
emostatico che fa da cemento alle piastrine), ciò vuol dire
che se manca la trombina, o comunque se ritarda nel
formarsi, la coagulazione ne risente e può scatenarsi un’
emorragia.
Per evitare eventi come questi basta somministrare 20 mg di
vitamina K al giorno per le due settimane che precedono il
parto.
Un altro monito è quello di evitare l’assunzione di F
anticoagulanti come salicilati nell’ultimo trimestre di
gravidanza.
 80
[Anticonvulsivanti: la palatoschisi; le anomalie cardiache,
craniofacciali o viscerali; l'ipoplasia delle unghie e delle dita e il
ritardo mentale sono stati più frequentemente osservati nei bambini
di donne epilettiche che assumono anticonvulsivanti.
I fattori di rischio per la teratogenesi in queste donne possono
includere la frequenza e la gravità degli attacchi epilettici, l'uso di
un'elevata dose giornaliera di anticonvulsivanti e l'uso contemporaneo
di più di tre anticonvulsivanti. Il trimetadione è molto teratogeno ed è
quasi sempre controindicato. L'associazione della sindrome fetale da
idantoina (anomalie craniofacciali, deficit di crescita, ritardo mentale
difetti degli arti) con la fenitoina è un rischio evidente quando la
fenitoina viene usata precocemente in gravidanza. Il
fenobarbitale e la carbamazepina sono stati considerati teratogeni, in
quanto causano
un quadro dismorfico di anomalie minori simili a quelle associate con
l'uso della fenitoina. Durante il primo giorno di vita, i neonati esposti
in utero alla fenitoina, alla carbamazepina o al fenobarbitale hanno un
aumentato rischio di sanguinamento dovuto al deficit di vitamina K
indotto dai farmaci. Questa complicanza può essere prevenuta con la
somministrazione giornaliera di vitamina K alla donna gravida.
Tuttavia, poiché si possono verificare delle complicanze dovute alle
convulsioni frequenti durante la gravidanza, la donna gravida affetta
da epilessia deve essere trattata con fenitoina, carbamazepina o
fenobarbitale, usando la più bassa dose efficace e controllandola
strettamente. Assunti da madri che allattano, barbiturici
(fenobarbitale) e fenitoina possono ridurre l'ittero fisiologico del
lattante, perché determina l'induzione degli enzimi di coniugazione
nel fegato neonatale.]

Nel bambino questi antiepilettici mostrano una più breve

emivita non per l’aumento del Vd ma per una più veloce
metabolizzazione autoindotta!

2) ANTICOAGULANTI: WARFARIN
( il più importante dei derivati cumarinici, antagonisti della
vit. K)

MECCANISMO D’AZIONE: Consiste nel legame del Warfarin alla

vit. K che, così legata, non può innescare il processo
coagulativo in cui questa agisce come coenzima di una
carbossilasi e, grazie alla sua riduzione, catalizza la
reazione della decarbossi-protrombina a protrombina (cioè,
riducendosi, la vit K attiva la protrombina e il Warfarin
impedisce tale riduzione).
 81
EFFETTI DEL WARFARIN: Provoca anomalie della cartilagine e
dell’osso.
Se il F viene assunto in fasi avanzate della gravidanza, può
provocare emorragie cerebrali fetali mentre se viene
assunto nel primo trimestre di gravidanza, c’è un
aumentato rischio di aborto spontaneo.

CURA TERAPEUTICA: Se la madre necessita di cure con

anticoagulanti (per esempio se affetta da trombosi o se è
sofferente di cuore), non potendo usare né Warfarin né altri
anticoagulanti cumarinici, le verrà somministrata eparina
oppure cardioaspirina.

[Anticoagulanti: le cumarine possono attraversare la placenta e

arrivare al feto, che è molto sensibile alla loro azione. La sindrome
fetale da warfarin si può verificare fino nei feti esposti durante il 1o
trimestre; le anomalie includono l'ipoplasia del naso, la macroftalmia,
la cecità, e vari gradi di ritardo mentale.
L'eparina è l'anticoagulante di scelta durante la gravidanza; è una
grande molecola a elevata carica con un passaggio transplacentare
minimo il che significa che non è dannosa per il feto perché non
attraversa facilmente la placenta. E non lo è neanche per il lattante
perché non riesce a passere nemmeno nel latte materno. Tuttavia,
può diventare dannosa per la madre se il suo uso è prolungato (anni)
in quanto è causa di osteoporosi.
Contrariamente all’eparina, il dicumarolo è teratogeno e tossico per il
feto. ]

3) RETINOIDI (Tretinoina, Isotretinoina ed Etretinato)

Tretinoina = Acido Retinoico = Vitamina A (forma acida)

Isotretinoina = Derivato della vit. A prontamente convertito
in Tretinoina
Etretinato = Derivato della vit. A
Questi farmaci vengono usati nella cura dell’acne, della
psoriasi e delle dermatiti croniche.

E sono tutti altamente teratogeni! Se usati nel I mese di

gravidanza possono essere causa di difetti alla nascita e
aborti spontanei.

NB: Si è inoltre scoperto che l’acido retinoico può essere

usato nella cura della leucemia mieloide acuta in quanto è
una molecola in grado di ripristinare le funzioni della cellula
 82
leucemica, rieducandola a funzionare come una cellula sana,
senza distruggerla.

[La leucemia è un cancro del sangue. La malattia è caratterizzata

dall'eccessiva produzione di cellule ematiche, che rimangono in stato
immaturo e pertanto non raggiungono l'aspetto né la funzione delle
cellule normali.
Esistono diversi tipi di leucemie. La leucemia acuta promielocitica è un
tipo di leucemia a rapida progressione, caratterizzata dall'accumulo
nel sangue di cellule bianche (leucociti) in stato immaturo chiamate
promielociti. Normalmente i leucociti si riproducono in forma ordinata
e controllata all'interno del midollo osseo.
In caso di leucemia, queste cellule continuano a dividersi ma non
maturano, e pertanto non sono in grado di funzionare come leucociti
normali, causando un maggior rischio d'infezione e di emorragie.
D'altra parte, il gran numero di cellule immature che invade il midollo
osseo, impedisce la formazione di cellule ematiche normali.
La mancanza di globuli rossi e piastrine in numero e qualità normale,
comporta un aumentata incidenza di anemia ed ematomi. La leucemia
promielocitica acuta può colpire adulti di tutte le fasce di età e
rappresenta il 10% delle leucemie mieloidi acute. ]

MECCANISMO D’AZIONE: Le azioni teratogene di queste

molecole sono dovute al fatto che possiedono dei recettori
nucleari che legano il DNA e che quindi agiscono come
fattori di trascrizione dando vita alla sintesi di proteine
(geni) anomale nella fase dell’organogenesi. Da ciò derivano
gravi malformazioni cranio facciali, cardiache e al sistema
nervoso.

Particolarmente importante è l’Etretinato in quanto,

essendo altamente lipofilo, si ridistribuisce nell’ adipe da
cui viene rilasciato molto lentamente (2-3 anni); il che
significa che, durante l’assunzione del F deve essere
attuato uno stretto controllo anticoncezionale sia durante il
trattamento che nei tre anni successivi alla sospensione!!!

4) IL LITIO

È chiaramente teratogeno per l’uomo!

Terapeuticamente viene assunto nel Disturbo Bipolare (Sindrome
maniaco-depressiva)
MA, se assunto nel primo trimestre di gravidanza può
scatenare la l’anomalia di Ebstein: malformazione
cardiovascolare a carico della valvola tricuspide, situata nel
 83
ventricolo destro (piccola circolazione in cui passa sangue
venoso) da cui deriva un’insufficienza tricuspidale da cui
deriva un aumento della pressione nell’atrio destro che, nei
casi più gravi in cui vi sia anche un difetto interatriale, può
provocare un passaggio di sangue venoso all’atrio sinistro
(grande circolazione in cui passa solo sangue ossigenato)
con conseguente cianosi (sangue deossigenato).

5) ANTIBIOTICI

Per l’aumentata clearance renale degli antibiotici, questi

vanno somministrati in dosi maggiori quando si è in
gravidanza.

Sarebbe meglio, quando possibile, rimandare la loro

prescrizione al termine del primo trimestre.
_Le penicilline (e derivati come ad es amoxicillina e
ampicillina)e le loro associazioni gli inibitori suicidi delle β-
lattamasi (ac clavulanico e sulbactam) sono innocue in
qualunque periodo della gravidanza. Stessa cosa per
l’eritromicina (macrolidi) usata in caso di allergie vs le
penicilline.
_Anche per le cefalosporine è lo stesso caso sebbene questi
F superino la barriera placentare.
_Anche i sulfamidici sono ritenuti sicuri.

Sono invece da evitare in gravidanza:

_Tetracicline. Questi antibiotici sono ritenuti teratogeni in
quanto attraversano la placenta e, per affinità col calcio, si
depositano nei denti e nelle ossa fetali; si ha cioè
malformazione dello scheletro fetale e colorazione marrone
dei denti con un più alto rischio di sviluppare carie in quei
denti che spuntano durante la terapia tetraciclinica.
Il periodo più a rischio va dal terzo mese in poi.
Infine, è bene dire che le tetracicline, oltre che in
gravidanza, sono controindicate anche prima del 5° anno di
vita sempre per la loro capacità di chelare il calcio.

_ Gli antibiotici chinolonici (ac nalidissico, ciprofloxacina,

levofloxacina), che sono classificati tra gli inibitori del DNA
batterico (poiché inibiscono la DNA girasi, enzima grazie al
può avvenire la replicazione e la trascrizione del DNA), sono
 84
da evitare nel primo trimestre (proprio per l’elevato numero
di divisioni cellulari che lo caratterizzano: dove c’è una
divisione cellulare c’è anche la replicazione di nuovo DNA).
L’ac nalidissico inoltre, può causare ittero ed emolisi al
momento del parto.
_Aminoglicosidi (tranne gentamicina, Kanamicina e
tobramicina che sono generalmente innocui) come ad es la
streptomicina (in minima parte) attraversano la placenta e
possono provocare ototossicità e possibile riduzione
dell’udito.
_I sulfamidici (Sulfametoxazolo, Sulfadiazina e
Sulfadoxina): Come tali antibiotici non devono essere
somministrati alla madre in prossimità del parto (perché
passano facilmente la placenta), così non devono essere
dati ai neonati, specie se prematuri, in quanto, malgrado
siano privi di effetti teratogeni, possono provocare un
ittero neonatale, dovuto allo spiazzamento della bilirubina
dall’albumina plasmatica, che può evolve re in ittero
nucleare (un’encefalopatia) a causa della debole BEE.
Non devono, inoltre essere assunti nemmeno dalla madre
che allatta perché passano altrettanto facilmente anche nel
latte materno.
_Anche la nitrofurantoina (antibiotico usato come
antisettico delle vie urinarie) è innocua durante la
gravidanza ma se usata al momento del parto, può causare
emolisi neonatale.
_Il cloramfenicolo non è teratogeno per il feto ma si rivela
tossico per il neonato a cui causa la sindrome grigia
caratterizzata da un collasso cardiovascolare acuto. Ciò può
accadere nel lattante da madri che assumono
cloramfenicolo in quanto questo si distribuisce facilmente
nel latte (in questo caso materno). La sindrome grigia è il
nome dato all’intossicazione da cloramfenicolo la quale si
può verificare nei bambini perché questi non hanno ancora
sufficienti enzimi epatici per la glucuroconiugazione e , di
conseguenza, il cloramfenicolo si accumula nell’organismo.
In realtà questo diffonde facilmente anche nella placenta
ma in tal caso il F sarà innocuo perché non raggiungerà il
feto in conc pericolose e inoltre verrà eliminato attraverso
la placenta stessa.
_La griseofulvina è un antimicotico usato nelle micosi
portate più frequentemente dagli animale domestici (gatti
o cani) ed è sconsigliata nel primo trimestre in quanto
aumenta il rischio di malformazioni e aborti).
 85
_Aciclovir: un antiherpes virus. È un profarmaco che può
essere attivato (ovvero fosforilato ad aciclovir trifosfato)
solo dagli enzimi presenti nelle cellule infettate dall’herpes.
Il F agisce bloccando la replicazione del DNA sul nascere in
quanto lega e inibisce la DNA polimerasi virale.
Pertanto, l’aciclovir non dovrebbe essere usato nel primo
trimestre a meno che l’infezione erpetica non sia così grave
da dover essere curata passando in secondo piano il rischio
che rappresenta sul concepito.

[In caso di uso di qualsiasi antibatterico, è consigliabile proteggere la

flora batterica intestinale (es. Symbiolact, 2 bustine al dì per 30
giorni).

SymbioLact® Comp. è un integratore nutrizionale a base di fermenti

lattici con alcune caratteristiche uniche:
- la presenza di lattobacilli specifici per ogni segmento intestinale, in
particolare:

_Lactobacillus acidophilus _Bifidobacterium bifidum

(intestino tenue) (intestino crasso)
_Lactobacillus paracasei _Bifidobacterium lactis
(intestino tenue) _Lactococcus lactis

- la presenza di Lactobacillus salivarius (che colonizza sia il tenue sia il

colon) come eccipiente favorisce loo sviluppo dei 5 ceppi di lactobacilli
nell'intestino
- il numero di unità colonizzanti (1 miliardo) per ogni grammo di
prodotto corrispondente alla concentrazione di lattobacilli presenti in
circa 100 yogurt
- l'assenza di latte, lattosio e lattoglobuline, che rende Symbio Lact®
comp. ideale per i soggetti con intolleranze o allergie al latte e ai suoi
derivati
- la presenza di una minima quantità di maltodestrine, e un amido di
mais privo di glutine come eccipiente, che rende Symbio Lact® comp.
ideale per i soggetti con intolleranze al glutine o celiachia.

La corretta presenza dei lattobacilli è fondamentale per l'equilibrio

ecologico della flora intestinale e dunque per una sana funzione
intestinale e, in generale, per lo stato di salute dell'intero organismo:
essi infatti modulano il grado di acidità intestinale (pH 6-7 nel digiuno,
ph 7,5 nell'ileo, pH 6,5-7,2 nel colon e nel cieco), sostengono il
Sistema Immunitario aspecifico, favoriscono la produzione di vitamine
(B12, K) e proteggono l'ambiente intestinale dall'aggressione di
agenti patogeni indesiderati (per es. Clostridia spp.)

Ingredienti: Amido di mais, maltodestrina, colture di fermenti lattici

(Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei, Bifidobacterium
bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactococcus lactis. Eccipiente:
 86
Lactobacillus salivarius. Senza glutine.
Leggere variazioni di sapore e/o odore sono nella norma.

Modalità d’uso: Sciogliere 1 bustina in acqua o latte. Adulti: 1 o 2

bustine al giorno durante i pasti. Bambini: 1 bustina al giorno. ]

[ Antibiotici:
_Le penicilline sono sicure. Pertanto tra gli antimicrobici è
consigliabile utilizzare la penicillina e i suoi derivati (ampicillina,
amoxicillina) più o meno associati al sulbactam. Parimenti risulta
essere innocuo l’uso dell’eritromicina, usata spesso nelle gravide
allergiche alle penicilline.
_Le cefalosporine sono spesso prese in considerazione, ma poiché gli
studi nell’uomo non sono riusciti ad escludere la possibilità di danni,
tali antibiotici devono essere usati solo se strettamente necessari.
_Il cloramfenicolo, anche se somministrato ad alte dosi alla madre,
non è dannoso per il feto; il neonato, tuttavia, non è in grado di
metabolizzare adeguatamente il cloramfenicolo e gli elevati livelli
ematici che ne risultano possono provocare un collasso
cardiocircolatorio (sindrome grigia del bambino).
_I sulfamidici (usati per combattere la sintomatologia influenzale)
attraversano la placenta; poiché hanno una grande affinità di legame
per le proteine, possono spostare la bilirubina dai suoi siti di legame.
La sulfapiridina, ha una capacità molto debole di spostare la bilirubina
e presenta perciò dei rischi minimi per il feto. Se i sulfamidici vengono
somministrati prima del 5°mese, la placenta elimina efficacemente la
bilirubina, riducendo al minimo i rischi per il feto mentre, se usati in
prossimità del parto possono provocare ittero neonatale.
_I chinolonici devono essere adoperati con riserva durante la
gravidanza in quanto sono stati recentemente messi in discussione a
causa degli studi che mostrano come la ciprofloxacina e la
norfloxacina abbiano un'elevata affinità per l'osso e la cartilagine e
quindi possono causare artralgia (dolori articolari) nel neonato;
d’altro canto non provocano nessuna malformazione.

Sono invece da evitare in gravidanza:

_Le tetracicline: questi antibiotici attraversano la placenta e si
depositano nei denti fetali e nelle ossa, dove si combinano con il
calcio; il periodo a rischio va dal terzo mese alla fine della gravidanza.
I denti possono essere permanentemente gialli, meno resistenti alle
carie e crescono con difficoltà. Per quanto riguarda le ossa, la loro
crescita può essere ritardata. Poiché sono disponibili diversi farmaci
alternativi più sicuri, le tetracicline andrebbero evitate in gravidanza.
Le tetracicline sono inoltre escrete nel latte materno in quantità
significative, ma, poiché si legano al calcio, l'assorbimento nel
bambino allattato è generalmente troppo basso per provocare effetti
collaterali.
_Gli aminoglicosidi (come streptomicina, gentamicina e kanamicina)
sono antibiotici che attraversano la placenta e possono danneggiare il
 87
labirinto del feto in quanto ototossici. Per questo devono essere
evitati.
Nel campo dei disinfettanti urinari:
I nitrofurani sono controindicati per il rischio di anemia emolitica nel
neonato, mentre è particolarmente innocua la fosfomicina.

Rapporto tra antibiotici e lattante:

Gli antibiotici di solito possono essere assunti dalle madri che
allattano senza importanti effetti collaterali nei loro bambini.
Tuttavia, poiché quasi tutti gli antibiotici passano nel latte, il lattante
può raramente presentare ipersensibilità al farmaco, diarrea o
candidosi.
_Le tetracicline sono escrete nel latte materno in quantità
significative, ma, poiché si legano al calcio, l'assorbimento nel
bambino allattato è generalmente troppo basso per provocare effetti
collaterali.
_Gli antibiotici non assorbibili a livello intestinale, come gli
aminoglicosidi (la streptomicina, la kanamicina e la gentamicina) non
danno problemi sistemici nel lattante. ]

6) ANTINEOPLASTICI

Poiché, nel periodo dell’organogenesi, i tessuti embrionali sono

caratterizzati
da una rapida crescita e da un elevato turnover del DNA, essi
somigliano ai
tessuti neoplastici e sono quindi molto vulnerabili ai farmaci
antineoplastici
i quali esercitano la loro attività citotossica sulle cellule in
replicazione tramite
l’induzione di alterazioni delle diverse fasi del ciclo cellulare da
cui possono
derivare malformazioni come: microftalmia, palatoschisi,
deformazioni alle ossa ecc.

[L'aminopterina è stato il primo farmaco di cui sia stata dimostrata la

teratogenicità nell'uomo. Molti antimetaboliti (come il metotrexato
che è un antifolato, la 6-mercaptopurina che è un antagonista
purinico) e agenti alchilanti (come la ciclofosfamide che è una
mostarda azotata e il busulfano), possono provocare anomalie fetali
come il ritardo di accrescimento intrauterino, l'ipoplasia mandibolare,
la palatoschisi, i difetti a carico dell'orecchio e il piede torto. ]
 88
Sono antineoplastici:
1_Agenti alchilanti 5_Antibiotici glicopeptidici
2_Antimetaboliti 6_Enzimi
3_Alcaloidi naturali 7_Ormoni
4_Antibiotici intercalanti il
DNA

• Agenti alchilanti quali:

_Mostarde azotate (Ciclofosfamide e Mecloretamina)
_Composti del Platino (Cisplatino e Carboplatino)
_Nitrosuree (Carmustina e Lomustina)
_Alchilanti vari: Thiotèpa, Busulfano e Mitomicina C (che però
è un antibiotico)

MECCANISMO D’AZIONE: Inibiscono la replicazione del DNA

trasferendo il loro gruppo alchilico nelle guanosine le quali
si aprono e formano legami crociati con le altre basi azotate
del DNA.

• Antimetaboliti quali:
_Antifolati (Metotrexato, MTX)
_Antagonisti pirimidinici (5-fluoruracile e citarabina)
_Antagonisti purinici (6-mercaptopurina e 6-tioguanina)
_Idrossiurea

MECCANISMO D’AZIONE: inducono la sintesi di DNA alterato.

• Alcaloidi naturali:
_Della Vinca (Vincristina, Vinblastina e Vinorelbina)
_Tassani (Taxolo)
_Podofillotossine (Etoposide e Teniposide)
_Camptotecine (Topotecano e Irinotecano)

MECCANISMO D’AZIONE: Sono F antimitotici che impediscono la

formazione del fuso mitotico (tranne gli ultimi due che
invece inibiscono la topo isomerasi rispettivamente II e I ).

• Antibiotici intercalanti il DNA quali:

_Actinomicina D
_Antracicline ( Daunorubicina e Doxorubicina)
_Plicamicina
 89
MECCANISMO D’AZIONE: La loro struttura planare ad anelli
aromatici gli consente di intercalarsi tra le basi del DNA.
Tale inserzione ha come effetto, lo sconvolgimento della
conformazione tridimensionale del DNA nonché l’arresto
della trascrizione del DNA in mRNA dovuto al fatto che
l’RNA polimerasi non riconosce le molecole estranee. In
definitiva si ha
l’ inibizione della crescita delle cellule sia tumorali che
normali (che sono in replicazione).

• Antibiotici glicopeptidici quali:

_ Bleomicina

MECCANISMO D’AZIONE: Inducono la formazione di specie

reattive dell’ossigeno all’interno della molecola di DNA
provocando la sua rottura ed impedendo inoltre la sua
riparazione per via del blocco indotto alla DNA ligasi.

• Enzimi quali:
_Asparaginasi

MECCANISMO D’AZIONE: Quest’enzima catalizza la

trasformazione
dell’ asparagina in aspartico e ammoniaca privandone così
quelle cellule tumorali che hanno perso la capacità di
produrre quest’aminoacido.

• Ormoni quali:
_Adrenocorticosteroidi (Dexametasone)
_ Aminoglutetimide
_ Antiestrogeni (Clomifene e Tamoxifene)
_Antiandrogeni (Steroidei: Ciproterone; Non steroidei:
Flutamide)
_Analoghi del GnRH (Goserelina)

GLI ORMONI SONO USATI NEI TUMORI AL SENO E ALLE GONADI IN

QUANTO TRA QUESTI VI SONO TUMORI ORMONE DIPENDENTE.

[ Antimitotici come gli alcaloidi della Vinca (quali la vinblastina, la

vincristina e la vinorelbina) e antibiotici intercalanti il DNA (come
l'actinomicina D) sono teratogene negli animali, ma non è stato
 90
dimostrato che lo siano anche nell'uomo sul quale si pensa che
possano aumentare il rischio della sindrome di Down nella prole. ]

7) GLUCOCORTICOIDI

Sono teratogeni specifici. Nel senso che le malformazioni

che inducono sono in funzione del preciso momento di
esposizione e in periodi molto ristretti dell’organogenesi.
Questi xenobiotici sono caratterizzati da un quadro
dose-risposta di tipo A dove le malformazioni si verificano
senza
l’ embrioletalità. Dopo l’esposizione prenatale a questi F si
verificheranno malformazioni altrettanto specifiche.
I Glucocorticoidi richiesti fisiologicamente non creano alcun
danno mentre se somministrati farmacologicamente
produrranno malformazioni localizzate principalmente nel
palato! Questa specificità è spiegata anche dalla
collocazione dei loro recettori la quale è più elevata nella
regione cranio-facciale! Pertanto avremo l’induzione, da
parte dei glucocorticoidi, della sola palatoschisi e di un
generale ritardo della crescita in assenza di embrioletalità.

La somministrazione farmacologica di glucocorticoidi per

brevi periodi non nuocerà né al feto che alla madre, mentre il
rischio si crea in caso di terapie croniche. In questi casi è
preferibile usare l’idrocortisone che ha la caratteristica di
essere metabolizzato dalla placenta e quindi di raggiungere il
feto in quantità minime.

[ I corticosteroidi sono ormoni steroidei sintetizzati nella corteccia del

surrene. In base alla loro funzione fisiologica, vengono didatticamente
suddivisi in tre famiglie, i glucocorticoidi - così chiamati per la loro
importanza nel metabolismo del glucosio - i mineralcorticoidi - attivi
nel bilancio dei sali minerali ed in particolare del sodio e del potassio -
e gli ormoni sessuali.
Il cortisolo è senza dubbio il glucocorticoide più conosciuto,
nonostante nella stessa famiglia rientrino diversi ormoni, come il
cortisone ed il corticosterone. Tutti questi glucocorticoidi agiscono
con lo scopo di innalzare la glicemia, incrementando la produzione di
glucosio a partire da alcuni amminoacidi e diminuendo il suo utilizzo
periferico; questi ormoni stimolano inoltre il deposito di glicogeno nel
fegato. L'aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, detta
appunto glicemia, è importante per assicurare la normale attività
cerebrale in condizioni di stress.
 91
Gli effetti di questi ormoni a livello metabolico, cutaneo ed osseo sono
essenzialmente catabolici (diminuiscono la mineralizzazione ossea,
favoriscono il catabolismo proteico e stimolano la mobilizzazione degli
acidi grassi e del glicerolo dai depositi adiposi).
A livello cardiovascolare aumentano il tono vasale e la gittata cardiaca
(effetto ipertensivo).

I glucocorticoidi esplicano un'importante attività sul sistema

immunitario ed hanno, nel complesso, un'azione soppressava sulle
difese corporee. Tale proprietà viene abbondantemente sfruttata in
terapia per ridurre gli stati infiammatori (traumatici, asmatici,
artritici, reumatici, allergici ecc.).

Purtroppo l'utilizzo di tali farmaci, noti anche come cortisonici,

presenta una lunga serie di effetti collaterali e questo è il motivo per
cui, calcolando benefici e costi della terapia, vengono generalmente
prescritti solo in presenza di una patologia importante, che non si sia
risolta con la somministrazione di altri farmaci con attività analoga.

Considerando le innumerevoli attività corporee in cui sono coinvolti,

l'abuso di glucocorticoidi implica effetti collaterali importanti, come
osteoporosi, gonfiore e tensione, soprattutto facciale (dovuta alla
ritenzione idrica), ipertricosi, iperlipidemia, diminuita secrezione di
GH, difetto di crescita, aumento e ridistribuzione della massa adiposa
a discapito di quella magra, anomalie mestruali, squilibri elettrolitici,
ipertensione arteriosa, glaucoma, ulcere gastriche, psicosi, maggiore
suscettibilità alle infezioni ed agli infortuni (riducono la sintesi di
collagene, quindi la resistenza di tendini e legamenti, ed aumentano il
rischio di subire fratture da microtraumi ripetuti).
La comparsa di questi effetti collaterali, tipici dei cortisonici, è tanto
più probabile quanto maggiore è il dosaggio e la durata del
trattamento; sono quindi più comuni in caso di terapia sistemica
(orale o iniettiva) e rari per le terapie locali (con creme, pomate e
colliri), dove vengono generalmente impiegati a bassi dosaggi.
Particolare cautela per quei pazienti già sofferenti delle malattie
correlate ad un abuso di glucocorticoidi.
I glucocorticoidi presentano inoltre delle interazioni importanti con
altri farmaci. ]

8) ORMONI STEROIDEI E NON

Gli ormoni steroidei sono una superfamigli di ormoni che

comprende: ormoni sessuali (estrogeni, androgeni e
progestinici), glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Per ormoni non steroidei s’intendono quelli che non hanno una
struttura
 92
steroidea (con il termine steroide si identifica qualsiasi lipide
con quattro
anelli di carbonio fusi) come ad esempio il dietilstilbestrolo
(DES)!
L’assunzione di estrogeni e progestinici contenuti negli
anticoncezionali orali possono causare, se assunti nei primi
giorni dopo il concepimento una sindrome mal formativa
molto rara chiamata sindrome di VACTERL per le iniziali dei
nomi inglesi degli organi interessati (Vertebral, Anal,
Cardiac, Tracheal, Esophageal, Renal, Limbs).
L’assunzione di androgeni e progestinici assunti nel I
trimestre possono provocare la mascolinizzazione del
comportamento di feti femminili o peggio, la
mascolinizzazione dei loro genitali esterni.
Il dietilstilbestrolo invece, impiegato in passato nella
prevenzione dell'aborto e del parto pretermine, ha
dimostrato di determinare anomalie a carico dell'apparato
urogenitale nella prole, sia maschile sia femminile: Le figlie
di madri esposte al dietilstilbestrolo, oltre ad un certo
rischio di manifestare varie patologie all'apparato genitale
come sterilità e infertilità, hanno anche la probabilità di
sviluppare, in epoca puberale o adolescenziale, un
adenocarcinoma alla vagina.
Questo farmaco attualmente non viene più impiegato in
gravidanza; tuttavia, è opportuno ricordare che può essere
presente nella carne e in alcuni altri alimenti.
Nei maschi esposti al DES sono state invece osservate
l'ostruzione del canale uretrale.

[ Effetto degli ormoni steroidei sul lattante: gli ormoni, quando

somministrati ad alte dosi a una madre che allatta, possono raggiungere
concentrazioni elevate nel latte e ciò costituisce un rischio nel caso di ormoni
che possono essere assorbiti per via orale dal lattante. I contraccettivi orali
spesso vengono prescritti dopo il parto per prevenire un'altra gravidanza.
L'etinilestradiolo e il mestranolo sono escreti nel latte materno; essi possono
ridurre la produzione di latte e la concentrazione di piridossina (vitamina B6) nel
latte. Nelle donne che allattano sono da preferire i contraccettivi di più recente
generazione a basse dosi e quelli con un singolo ormone che non sono stati
associati a problemi nei bambini. I corticosteroidi, se somministrati alla madre
ad alte dosi per settimane o mesi, possono raggiungere livelli elevati nel latte e
rischiare di bloccare l'accrescimento del bambino e interferire con la sua
produzione endogena di corticosteroidi. Pochi giorni di terapia, comunque, sono
apparentemente sicuri e il bambino viene automaticamente divezzato da essi
nel momento in cui la madre diminuisce la sua dose. ]
 93

9) ANTISTAMINICI E ANTIEMETICI

Antistaminici come la Clorciclizina usati dai soggetti allergici

o antiemetici come la Meclozina e la Metoclopropamide si
sono rivelati teratogeni nel ratto ma questo effetto non è
stato documentato nell'uomo, perciò non avendo dati certi è
consigliato utilizzarli nel periodo teratogeno solo se
strettamente necessari. Gli antiemetici sono spesso usati
contro le cinetosi ("mal d'auto"), la nausea e il vomito, ed è
stato per questo che la scoperta della teratogenicità sui
roditori ha fatto scalpore: perché gli antiemetici sono molto
usati per combattere la nausea e il vomito che arrivano
proprio quando l’embrione è più sensibile ai teratogeni.
Anche gli Antistaminici però, come gli antiemetici sono usati
per i vomiti indotti in gravidanza.

[ Fra gli antiemetici il più sicuro è la vitamina B6 (piridossina) che

viene spesso associato allo zenzero. ]

10) TALIDOMIDE

Una sola esposizione a un F può alterare le strutture che, al

tempo dell’esposizione, sono in rapido sviluppo.
Un esempio è la Talidomide, che altera la struttura degli arti
dopo una sola breve esposizione; esposizione che, però,
deve avvenire nel periodo critico della loro formazione.
Questa malformazione, chiamata focomelia da Talidomide,
sussiste dal I mese di gravidanza perché è proprio questo il
periodo in cui si sviluppano braccia e gambe.

[ Fino al 1960, si pensava che la placenta formasse una sorta di

barriera impermeabile che proteggeva il feto dai pericoli. Così era fino
a quando la Talidomide non venne introdotta sul mercato nel 1956.
Venne prescritta a moltissime donne in gravidanza per combattere la
nausea ed il vomito. Non ci si accorse di nulla fino al 1961, quando
venne fatta una correlazione tra la Amelia (una grave difetto fetale
caratterizzato dal mancato sviluppo degli arti) e l'uso di questo
farmaco in gravidanza.
C'erano molte malformazioni associate, compresi difetti cardiaci e
renali.
Circa 7000-8000 bambini in ogni parte del mondo venne colpito. ]
 94
Fu un F molto utilizzato negli anni 60 come antiemetico e
sedativo.
In seguito però si è scoperto che il F è altamente teratogeno
se usato in gravidanza; ha infatti provocato migliaia di
malformazioni neonatali ("Sindrome da talidomide") e morte
perinatale in tutto il mondo. Si stima che oltre 20.000
bambini nel mondo siano nati affetti da focomelia, un raro
difetto che impedisce la crescita delle ossa lunghe. La
focomelia rimane infatti l'evento avverso più temuto e
devastante in seguito all'esposizione del feto al farmaco.
Per queste ragioni alla fine degli anni '60 la Talidomide fu
bandita dal mercato.
L'assunzione di questo farmaco è assolutamente
controindicata durante la gravidanza e gli individui di sesso
maschile in terapia* devono astenersi dai rapporti sessuali o
usare le appropriate precauzioni con donne potenzialmente
fertili.
*gli effetti immunosoppressori della Talidomide sono
sfruttati ad esempio nel trapianto di midollo osseo.

11) SALICILATI - ASPIRINA

L’aspirina viene usata a basse dosi (cardioaspirina) nel

trattamento antiaggregante da soggetti affetti da trombosi
il rischio della quale aumenta nell’ipertensione, nella
glomerulonefrite, nell’obesità e nel diabete (dove l’eccesso
di zuccheri nel sangue favorisce l’insorgere di ateromi da
cui possono originarsi potenziali trombi).
L’aspirina (analgesico e antinfiammatorio non steroideo), e
gli altri FANS, è sconsigliata in prossimità del parto perché
diminuisce le capacità di coagulazione del sangue e quindi
potenzia i rischi di emorragia; inoltre può causare, se
assunta in forti dosi e in periodi prolungati, un ritardo nel
parto e, nel bambino, una prematura chiusura del foro di
Botallo che, nel feto, permette il passaggio del sangue tra i
due atri del cuore, e si richiude dopo la nascita, quando è
stabilita la circolazione polmonare -> Come avviene ciò:
I salicilati inibiscono l’enzima prostaglandinsintetasi! È
questo che può ritardare il parto e che provoca la rapida
chiusura del dotto di Botallo; se quest’ultimo effetto, oltre
che nel neonato, si verificasse anche nel feto porterebbe ad
una ipertensione polmonare molto pericolosa.
 95
Il paracetamolo è l’analgesico e l’antipiretico di scelta in
gravidanza perché sembra non avere conseguenze
negative.

[ Effetto degli Analgesici sul lattante: i salicilati passano nel latte

materno in moderata quantità.
In caso di alte dosi materne e trattamenti a lungo termine, nel
lattante, si possono raggiungere livelli tali da aumentare il rischio di
iperbilirubinemia (i salicilati competono con siti leganti l'albumina) e
di emolisi nei soggetti con carenza di G6PD¤. Il paracetamolo e l'
ibuprofene sembrano farmaci sicuri per i lattanti, se assunti dalla
madre a dosi terapeutiche.
Gli analgesici narcotici (p. es., codeina, morfina, meperidina,
metadone) a dosi terapeutiche possono essere escreti nel latte
materno a bassissime concentrazioni che in singole dosi hanno un
effetto trascurabile sul lattante. Spesso, nelle madri che assumono
dosi ripetute, soprattutto se tossicodipendenti che assumono alte
dosi, sono secrete nel latte quantità rilevanti, che danneggiano il
bambino allattato al seno, causando una sindrome da astinenza
quando non viene allattato.
Le donne che assumono cronicamente narcotici non devono allattare.

¤ La deficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è il più

comune difetto enzimatico ereditario che colpisce i globuli rossi,
rendendoli più sensibili ai danni delle reazioni ossidative.

L'enzima G6PD serve per trasformare la nicotinamide adenin-

dinucleotide fosfato (NADP) nella sua forma ridotta, NADPH,
importante per mantenere un elevato livello di glutatione ridotto
all'interno dei globuli rossi. Il glutatione ridotto li protegge dagli
insulti ossidativi degli anioni superossido (O2-), del perossido di
idrogeno (H2O2) e dei radicali ossidrile (OH.), ossidanti che, all'interno
dei globuli rossi, quali vettori d'ossigeno, vengono prodotti
continuamente (vengono generati in grande quantità anche dai
fagociti attivati, ad esempio, durante le infezioni).
In carenza di G6PD, perciò, diminuisce la capacità del glutatione
ridotto di "disintossicare" le cellule dagli ossidanti prodotti, che si
accumulano danneggiando le cellule stesse.
L'ossidazione dell'emoglobina produce metaemoglobina inattiva e
precipitati intracellulari di emoglobina ossidata noti come corpi di
Heinz.
L'emolisi rappresenta l'esito finale del danno ossidativo.

In realtà oggi è ben noto che le cause più comuni di stress ossidativo
scatenante l'emolisi sono la febbre, le infezioni acute virali e
batteriche e l'acidosi diabetica; questo ha portato alla riabilitazione di
alcuni farmaci, in passato vietati, che, se assunti a dosi terapeutiche,
oggi vengono ritenuti sicuri.
Ne sono un esempio due farmaci di uso comune, l'aspirina ed il
paracetamolo. Numerosi studi attestano infatti che l'aspirina, quando
 96
assunta ai dosaggi terapeutici abituali da pazienti affetti dalle comuni
varianti di deficienza di G6PD non è responsabile di emolisi e, se
questa si verifica, quasi certamente è dovuta ad una infezione o alla
febbre. Il farmaco è sicuro anche quando viene utilizzato
cronicamente a basse dosi come trattamento antiaggregante. Lo
stesso vale per il paracetamolo: in studi condotti in pazienti con
varianti anche gravi di deficienza di G6PD, il farmaco, a dosi
terapeutiche, non ha provocato emolisi e i casi che continuano ad
essere segnalati sono da attribuire alla concomitanza di febbre o
infezioni. Ciononostante, le schede tecniche delle specialità che
contengono paracetamolo ed acido acetilsalicilico riportano tuttora
come misura prudenziale mantenuta dalle ditte produttrici
l'avvertenza di "somministrare con cautela" questi farmaci ai pazienti
con deficit di G6PD.

Per quanto riguarda le chinine antimalariche, chinina, chinidina e

clorochina possono essere impiegate senza modificarne il dosaggio
nel trattamento dell'attacco acuto di malaria. La primachina, per la
quale il rischio di emolisi è maggiore, è controindicata solo nei
pazienti con deficit enzimatico grave. ]

12) VACCINAZIONI

Vaccinazioni con anatossina (tossina batterica che, mediante

trattamento con formaldeide, è stata privata del potere
tossico ma non di quello immunogeno) antitetanica e
antidifterica, e tutte quelle con virus, batteri o altri germi
patogeni, uccisi ( come ad es vaccini antinfluenzali)
rappresentano, in gravidanza, la sola tipologia di vaccino
farmacologicamente positiva per il feto in quanto, dopo
l’immunizzazione materna, si assiste al passaggio
transplacentare dei suoi anticorpi il che garantisce anche la
protezione al feto e al neonato nelle prime settimane dopo il
parto!
D’altro canto, come già sappiamo, i vaccini con agenti vivi
attenuati (es antipoliomielite, antitubercolare ecc)
comportano rischi fetali teorici! Infatti, c’è stato un caso in
cui fu eseguita accidentalmente in gravidanza la
vaccinazione antitubercolare senza alcun effetto teratogeno
risultante ma nonostante ciò si vuole essere prudenti.
• Nonostante contengano germi uccisi, le vaccinazioni antitifica
e antidissenterica sono sconsigliate in gravidanza per il rischio
di sviluppare febbre alta che potrebbe mettere a rischio la
 97
gravidanza favorendo l’aborto o il parto prematuro (quando il
bambino nasce prima della 37° settimana di gestazione)!
• In donne gravide non immuni si assicura una profilassi
passiva con la somministrazione di Immunoglobuline!

13) ANTAGONISTI ß-ADRENERGICI

• Funzioni:
Antagonizzano gli effetti prodotti dall’attivazione dei ß-
adrenocettori le quali sono principalmente:
_L’effetto sul cuore, cronotropo, dromo tropo e inotropo
positivo.
_Rilasciamento della muscolatura liscia (dei vasi, dei bronchi e di
stomaco e intestino)
• Usi terapeutici:
Soprattutto come : _F antipertensivi
_F antianginosi (nell’angina da sforzo*)
E anche come: _F antiaritmici
_Nello scompenso cardiaco lieve-moderato

* [ L’angina pectoris è un dolore al torace provocato dall’insufficiente

ossigenazione del muscolo cardiaco a causa di una transitoria
diminuzione del flusso sanguigno (ischemia) attraverso le arterie
coronariche.
L’organo interessato è il cuore; infatti il dolore è causato una
diminuzione transitoria del flusso di sangue che arriva al cuore e può
essere più o meno intenso.
Il dolore si può irradiare anche al braccio, al tronco e alle dita delle
mani e si innesca o acuisce con l’attività fisica, il contatto con aria
fredda e lo stress, mentre diminuisce a riposo.
Le cause sono generalmente le cattive condizioni dell’apparato
cardiovascolare: in particolare, il restringimento del lume dei vasi dovuto
ad aterosclerosi, che provoca una diminuzione della portata del flusso
sanguigno, oppure alcune patologie del muscolo cardiaco (miocardiopatia
ipertrofica) o delle valvole. Fattori di rischio sono la predisposizione
familiare, il fumo, l’ipertensione, l’ipercolesterolemia e il sesso. L’angina
pectoris infatti è più frequente nei maschi perché le donne, almeno fino
alla menopausa, hanno meccanismi ormonali protettivi nei confronti delle
malattie cardiovascolari che contrastano alcuni fattori di rischio come il
colesterolo troppo alto e l’ipertensione. Stabilita la causa fondamentale,
cioè la deficienza di ossigeno, si tratta di stabilire come questa determini
l’attacco anginoso. Com’è noto, le coronarie sono le arterie che irrorano il
 98
cuore, per cui la causa sono le lesioni ai vasi che conducono il sangue al
cuore.

Quando all’interno delle coronarie si forma un accumulo di grasso

(placca) il lume interno del vaso si restringe; conseguentemente si
riduce il flusso di sangue al cuore. Il fumo, l’ipertensione, il diabete,
l’ipercolesterolemia, la vita sedentaria e l’obesità sono fattori di
rischio che aumentano la probabilità che si formino placche
aterosclerotiche al livello delle coronarie. Durante attività fisica, il
cuore fa uno sforzo maggiore, pertanto ha bisogno di una quantità di
ossigeno più elevata. Se nella coronaria c’è una placca che ostacola
l’afflusso di sangue al miocardio, durante uno sforzo il cuore soffre
perché gli arriva poco ossigeno e tu senti dolore al petto (angor). In
questo caso si parla di "angina da sforzo", perché il dolore compare
durante uno sforzo e scompare con il riposo. Nei casi più gravi, quando
la coronaria è ristretta in modo più severo, il dolore può comparire
anche a riposo, perché il sangue che arriva al miocardio è troppo poco
per permettere al muscolo di compiere la normale attività. I medici
definiscono questa malattia con il termine di "angina instabile", una
condizione più grave dell’angina da sforzo, che richiede l’immediato
ricovero.
Il dolore è dovuto al fatto che le cellule del cuore, private improvvisamente
dell’ossigeno, muoiono.
L’angina da sforzo, l’angina instabile e l’infarto miocardico acuto, sono
forme diverse, più o meno gravi, della cosiddetta "cardiopatia
ischemica", una patologia che, nella maggior parte dei casi, è dovuta
alla presenza di placche nelle coronarie.
La cardiopatia ischemica in genere può essere curata con medicine che
riducono il lavoro del cuore e rendono il sangue più fluido. ]

IN GRAVIDANZA
Gli antagonisti ß-adrenergici usati da donne ipertese in
gravidanza causano ritardo della crescita e complicazioni
neonatali quali ipotensione, bradicardia e morte.
L’entità e il tipo di effetto teratogeno dipendono dal periodo
di trattamento che si fa’ più rischioso a partire dal III mese
(si avranno neonati sottopeso).

[ Effetto dei F per l'apparato cardiovascolare nel lattante:

I farmaci antiipertensivi, i diuretici, la digossina e i ß-bloccanti possono
essere assunti per lungo
tempo dalla madre che allatta al seno senza che si abbiano effetti
collaterali nel bambino.
Ma è comunque prudente scegliere quei farmaci presenti nel latte a livelli
minimi: Propanololo, digitale, metoprololo, captopril e diuretici, che sono
acidi deboli (così come clorotiazide e idroclorotiazide), sono contenuti nel
latte in basse concentrazioni. ]
 99
14) FARMACI PER LA TIROIDE: Vedi Patologie della madre !

15) α-METILDOPA

E’ spesso usata in gravidanza come antipertensivo. In questo

caso i benefici del trattamento sono di gran lunga superiori ai
rischi. Infatti oltre che controllare l’ipertensione della madre,
questo F migliora notevolmente la situazione fetale
principalmente con la riduzione dei decessi fetali nel II
trimestre.
Inoltre non nuoce al feto né dopo il parto né in tempi
successivi.
Tuttavia i suoi effetti collaterali sulla madre, sedazione e
ipotensione ortostatica, possono far sospendere la terapia.

16) PREPARAZIONI A BASE DI FERRO (FERRO-GRAD®)

Questi F sono usati molto spesso dalle donne in gravidanza
per combattere l’anemia.
E’ bene però evitarli nei primi due mesi di gravidanza, mesi
in cui generalmente non sono necessari e danno un rischio
minimo di sviluppare malformazioni.

FARMACI PER CURARE IL FETO

Ovvero somministrazione di un farmaco alla madre per agire

sul feto.
1_Glucocorticoidi, teofillina e ambroxolo si usano
attualmente per la prevenzione e il trattamento della SSR,
ovvero per stimolare la maturazione del polmone fetale
onde evitare una sindrome respiratoria fetale quando si
prevede una nascita prematura.
2_Il fenobarbital, viene somministrato al termine della
gravidanza come induttore sugli enzimi epatici fetali
responsabili della glucuroconiugazione della bilirubina e si è
dimostrato che l’ittero del nascituro è inferiore nei neonati
di quelle madri trattate con fenobarbital che in quelle non
trattate.
 100
3_Antagonisti narcotici (nalossone) che controbattono
l’effetto degli oppioidi somministrati alla madre durante il
parto.
4_Antibiotici somministrati per prevenire o per curare le
infezioni fetali.
5_Antiaritmici: F per trattare le aritmie cardiache fetali.
6_ F utilizzati per curare il Ritardo della crescita intrauterina
(IUGR)

1_GLUCOCORTICOIDI

Il passaggio dei glucocorticoidi dal compartimento materno

a quello fetale è rapido ed è veicolato maggiormente
dall’albumina.

[ Il surfactante viene prodotto dagli pneumociti di II tipo intorno alla

35esima settimana dall'inizio della gravidanza, quindi circa 7-8 mesi.
Particolare clinico interessante: se il feto nasce prematuro si sviluppa
la sindrome delle membrane ialine (ovvero sindrome da stress
respiratorio del neonato).
La mancata presenza del surfattante nel feto prematuro fa collassare
un certo numero di alveoli, riducendo gli scambi respiratori. L'ipossia
(ridotto apporto di ossigeno) che ne consegue provoca un danno alle
cellule endoteliali dei capillari che circondano gli alveoli. L'alterata
permeabilità della parete fa passare (filtra dal sangue) un essudato
(liquido che si forma durante un' infiammazione) di fibrina, che
coagula formando delle lamelle biancastre (non rosse perché non
passano globuli rossi); queste si depositano sulla parete dell'alveolo,
aumentandone lo spessore e riducendo ulteriormente gli scambi
gassosi. Questa condizione è così pericolosa che può portare a morte
il feto.
Quando si prospettano le condizioni di un parto prematuro si
somministrano corticosteroidi alla madre, che agiscono favorendo la
maturazione anticipata degli pneumociti di II tipo.
L'esempio conferma anche la tesi dei 7-8 mesi.
Già alla fine del terzo mese i polmoni sono formati (cioè hanno
assumono la loro forma!), dal punto di vista funzionale pero è
fondamentale che ci siano tutte le caratteristiche necessarie per il
loro funzionamento, come il surfattante. Quindi la funzionalità
respiratoria può essere garantita solo dopo l’ottavo mese! ]

La principale causa di morte in un neonato prematuro è

dovuta alla sindrome da stress respiratorio (SSR) scatenata
 101
da un’inadeguata concentrazione alveolare di Surfactant,
indispensabile perché impedisce il collasso degli alveoli più
piccoli e l'eccessiva espansione di quelli più grandi grazie
alla sua azione tensioattiva (che diminuisce la tensione
superficiale, sorta di forza che si oppone all’espansione). La
principale manifestazione anatomo-patologica della SSR è
quindi l’atelettasia, cioè il collasso degli alveoli polmonari
durante la fase espiratoria, dovuta al deficit di surfattante.

Meccanismo d’azione:

[ Il surfattante è una miscela di composti tensioattivi.

Le cavità alveolari sono ricoperte da due strati: lo strato superficiale,
a contatto con l’aria, e lo strato basale, a contatto con la membrana
plasmatica degli pneumociti di I e di II tipo.
La pellicola superficiale è formata da fosfolipidi (lecitina e
sfingomielina), sintetizzati e secreti dagli pneumociti di tipo II
(inclusioni intracellulari di tipo lamellare).
Dopo la 35° settimana il contenuto di lecitina (un fosfolipide) aumenta
improvvisamente, mentre la sfingomielina (uno sfingolipide)
raggiunge un plateau ed addirittura può decrescere a gravidanza
avanzata.
Il rapporto lecitina/sfingomielina indica la maturità polmonare (la
quale è segnata dalla produzione del surfattante da parte degli
pneumociti di secondo ordine).
Normalmente alla nascita il primo respiro richiede una notevole
pressione di apertura delle vie aeree per espanderle e progredire nel
loro reclutamento. Con livelli normali di surfattante, che riduce la
tensione superficiale, favorisce l’espansione iniziale ed il
reclutamento sequenziale delle piccole vie aeree, ed impedisce il
collasso degli alveoli a fine espirazione, i polmoni trattengono più del
40% del volume di aria residuo dopo il primo atto respiratorio, per cui
quelli successivi richiedono pressioni inspiratorie inferiori.
Con un deficit di surfattante, i polmoni si collassano ad ogni atto
espiratorio e pertanto il neonato deve compiere negli atti respiratori
successivi un lavoro maggiore, pari a quello compiuto nel primo atto
respiratorio.
La progressiva atelettasia e la ridotta “compliance” polmonare
portano successivamente ad una serie di eventi caratterizzati da:
alterazione del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q irregolare) con
ipoventilazione, ipossiemia e ritenzione di CO2 da cui uno stato di
acidosi respiratoria, quindi vasocostrizione polmonare con
ipoperfusione polmonare e danno endoteliale dei capillari. ]

I glucocorticoidi inducono la produzione dei fosfolipidi

tensioattivi come la lecitina da parte dei pneumociti di tipo
II, ovvero inducono la produzione di surfactant.
Pertanto, glucocorticoidi come Betametasone (soprattutto),
Dexametasone e Idrocortisone, somministrati in gravidanza
 102
alle gestanti a rischio di parto prematuro riducono
l’incidenza della sindrome respiratoria.
È importante sottolineare che il trattamento con
glucocorticoidi può essere cominciato a partire dall’8° mese,
periodo in cui ha inizio la produzione di surfactant.
L’uso di glucocorticoidi va evitato:
_In gestanti ipertese, in cui ne accentuerebbero
l’ipertensione mettendo a serio rischio a vita del feto. Il
destino dei feti nelle donne ipertese è infatti direttamente
correlato alla riduzione del flusso ematico effettivo del
circolo utero-placentare cui consegue generalmente una
morte fetale dovuta a ipossia.
L’ipertensione è provocata dalla ritenzione di sodio e di
acqua che essi inducono (specialmente il cortisolo e il
cortisone) visto che oltre a quella antiinfiammatoria,
possiedono anche un’azione mineralcorticoide.
_In gestanti diabetiche perché non solo inducono la
produzione di glucosio a partire dagli amminoacidi ma ne
inibiscono anche la sua assimilazione da parte dei tessuti
periferici sempre per aumentare la glicemia. Infatti questi
vengono secreti, oltre che in caso di stress, anche in caso di
ipoglicemia. Ecco perché non possono essere assunti da
donne diabetiche (e cioè ipergicemiche)! Proprio perché
risalterebbero di gran lunga gli effetti della loro patologia!
_In caso di infezione (amnionite) perché, essendo i
glucocorticoidi dei potenti antiinfiammatori, abbassano le
difese immunitarie.

1_TEOFILLINA COME ALTERNATIVA AI GLUCOCORTICOIDI

Usata nella prevenzione della sindrome respiratoria e per

l’apnea della prematurità.
La CAFFEINA è un metabolita della teofillina ed è usata in
modo analogo.
Queste xantine agiscono come i glucocorticoidi, stimolando
la produzione di surfactant negli alveoli fetali e in più
inibiscono le contrazioni uterine.
Il passaggio transplacentare delle due xantine è rapido per
cui la conc fetale può essere considerata uguale a quella
materna.
La teofillina da’ il vantaggio di potersi usare in periodi in cui
i cortisonici sono inefficaci e cioè nei primi mesi di
gravidanza. Inoltre non presenta le controindicazioni dei
 103
cortisonici (che abbiamo già visto) il che la rende disponibile
anche per donne diabetiche, ipertese (per la sua azione
vasodilatatrice) e affette da amnionite o altre infezioni.

[ Le contrazioni uterine durante la gravidanza sono spasmi dell'utero

che si manifestano in genere negli ultimi due mesi di gravidanza.
Generalmente compaiono in momenti in cui si è più stanche, magari al
termine di una giornata molto movimentata. Sono diverse dalle
contrazioni che preparano al parto, perché non sono molto dolorose e
sono simili ai crampi mestruali. ]

Nel neonato: la teofillina agisce come broncodilatatore e

questa sua azione nel neonato è più pronunciata per il fatto
che i neonati hanno una ridotta capacità di
biotrasformazione rispetto all’adulto.
Dalla teofillina si arriva alla caffeina che è metabolizzata, a
livello epatico, più difficilmente che nell’adulto e pertanto
tende ad accumularsi nell’organismo da cui deve essere
eliminata per via renale. Ma poiché anche la funzionalità
renale del neonato è ridotta, la sua emivita è prolungata
ancor di più; può arrivare fino alla durata di 100 ore il che fa
della caffeina un tossico che può dare tachicardia e
iponatriemia (con possibile ipotensione).

1_AMBROXOLO

Anche l’ambroxolo (appartenente alla classe degli

espettoranti è un mucolitico, cioè un F che favorisce la
fluidificazione del catarro), è utilizzato sia nella sindrome
respiratoria che nell’apnea dei neonati prematuri in quanto
stimola la produzione di surfactant.
Questo F si trova in dissociato a pH fisiologico perciò, dopo
somministrazione orale, raggiunge rapidamente il
compartimento fetale.
NB: A differenza dei corticosteroidi l’ambroxolo può essere
utilizzato prima dell’ 8° mese !!

2_FENOBARBITAL

Nel feto è la placenta che elimina la bilirubina fetale; dopo

la nascita però, è il neonato che deve provvedere alla sua
eliminazione, ma poiché l’enzima epatico glucuronil-
transferasi deputato alla coniugazione della bilirubina con
 104
acido glucuronico e la funzionalità renale non sono ancora
efficienti, si crea un accumulo di bilirubina nel sangue che,
essendo anche la BEE poco formata, passa facilmente nel
SNC provocando ittero. Pertanto, i neonati manifestano un
ittero transitorio a causa della bilirubina non coniugata.
Che si può fare ? Per aumentare il metabolismo della
bilirubina nel neonato, vengono dati alla madre nell’ultimo
trimestre della gestazione,un induttore enzimatico come il
fenobarbital.
È importante sapere anche che la glucuronil-transferasi può
essere inibita da Vitamina K e Cloramfenicolo.

3_OPPIOIDI (MORFINA, EROINA, COCAINA, METADONE. . . )

Oppioidi, specialmente la Meperidina (oppiaceo sintetico

che, rispetto alla morfina, non induce la contrazione dello
sfintere di Oddi), sono usati per indurre analgesia durante il
parto (sedazione del parto). Attraversano facilmente la
placenta
raggiungendo dunque l’equilibrio tra il sangue materno e
quello fetale abbastanza rapidamente (2-3 h). Ciò fa sì che
possano avere effetti tossici per il neonato (perché
sappiamo che le dosi somministrate alla madre risultano
dall’efficacia raddoppiata sul feto e sul neonato: emivita
neonatale 7-32 h VS emivita materna 3-4 h) come la
depressione respiratoria. Anche perché il neonato, a
differenza dell’adulto, metabolizza la meperidina a
normeperidina che è ancora più tossico della precedente e
sa anche attraversare facilmente la BEE non completamente
sviluppata, subentrando infine nel SNC del neonato.

• Narcotici assunti da tossicodipendenti: poiché i narcotici

passano facilmente la placenta, inducono dipendenza anche
nel feto, perciò i bambini nati da madri con dipendenza da
narcotici possono avere dei sintomi da privazione (della
sostanza che in utero riceveva dalla placenta) dalle 6 h agli
8 giorni dopo la nascita. D’altro canto la madre non può
smettere di assumere narcotici perché altrimenti andrebbe
essa stessa in sindrome di astinenza* e ciò è molto
pericoloso per il feto. Pertanto è bene iniziare una terapia di
mantenimento con metadone (oppioide sintetico con effetti
simili alla morfina, ma con una emivita di gran lunga
superiore grazie alla quale viene utilizzato principalmente
 105
nella disintossicazione da oppiacei), durante tutto il periodo
della gravidanza.
La sindrome d’astinenza può essere alleviata con
deprimenti del SNC come diazepam (Valium®, una BDZ) ,
fenobarbital e clorpromazina (una fenotiazina) i quali sono
scarsamente efficaci nell’adulto ma molto importanti per il
neonato a cui riducono l’iperpnea e l’irritabilità!

*la sindrome di astinenza si manifesta con: irascibilità, tremori,

improvvise convulsioni e iperpnea (aumento degli atti respiratori).

4_TERAPIA ANTIBIOTICA FETALE IN CASO SI AMNIONITE

In caso di amnionite (infezioni amniotiche) può insorgere

una sepsi fetale (cioè morte del feto per setticemia) o un
parto pretermine.
Per una buona prevenzione o terapia delle infezioni
amniotiche ci si deve basare su antibiotici che siano:
_In grado di superare facilmente la placenta in modo tale da
concentrarsi quasi completamente nel liquido amniotico.
_Innocui per il feto
_Specifici per il ceppo batterico che ha causato l’infezione
Tra gli antibiotici che raggiungono conc elevate nel
compartimento fetale i più importanti sono:
_Ampicillina _Penicillina _Meticillina
(120%) (110%) (100%)
Mentre, antibiotici come le tetracicline, il cloramfenicolo,
gentamicina vancomicina e streptomicina, raggiungono
basse conc nella circolazione fetale, per cui oltre che essere
dannose per il feto sono inefficaci nella terapia antibiotica
fetale.

ROSOLIA
La rosolia è una malattia causata da un Rubivirus che si
trasmette da persona a persona con le goccioline della tosse
o degli starnuti, insomma con la saliva.
Questa affezione virale, se riscontrata nel primo trimestre di
gravidanza aumenta il rischio di sviluppare un quadro dose-
risposta di tipo B e cioè ritardo mentale, malformazioni
(sordità e cardiopatie sono le più comuni) e morte fetale; in
realtà il virus, che è perfettamente in grado di attraversare
la placenta, provoca spesso la morte dell’embrione.
 106
La vaccinazione contro la rosolia rappresenta l’unica cura
per salvare il feto ma va fatta almeno due mesi prima del
concepimento perché il vaccino contiene un ceppo attenuato
di virus e, se da un lato riduce il rischio di infezione nella
madre, dall’altro rappresenta invece un rischio di infezione
della placenta e del feto che indurranno le stesse
malformazioni del virus.

INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS
È molto comune e asintomatica nella maggior parte dei
pazienti.
Anche questo virus come quello della rosolia, è in grado di
attraversare la placenta e indurre più la morte che le
malformazioni fetali; malformazioni che possono essere:
microencefalia, microfltalmia e ritardo mentale

[ Una volta che un individuo ha contratto la malattia, il virus rimane

latente per il resto della vita e può in alcune occasioni riattivarsi (ad
esempio durante la gravidanza), solitamente senza dare alcun sintomo.
La forma congenita (dovuta, in altre parole, al passaggio del virus da
una madre infetta al feto) dell’infezione da Citomegalovirus è, nella
maggior parte dei casi, nuovamente asintomatica.

I segni più frequenti sono la prematurità, un basso peso alla nascita,

l’ittero, un ingrossamento del fegato e della milza, la comparsa di
petecchie (piccolissime emorragie puntiformi della cute o delle
mucose), e il riscontro di un cranio piccolo. Fra questi neonati la
mortalità è elevata e precoce.

Una volta contratta l’infezione, il soggetto continua per lungo tempo

(anche per molti mesi) ad eliminare il virus attraverso l’urina e la
saliva..
Non esiste alcun vaccino e non è possibile alcun intervento terapeutico
durante la gravidanza poiché i farmaci antivirali, che attualmente
possediamo, hanno un’alta frequenza di effetti collaterali e vengono
usati più che altro nei neonati infettati. In mancanza di un efficace
trattamento farmacologico e per il basso rischio di infezione congenita
sintomatica, la determinazione degli anticorpi anti-Citomegalovirus,
eseguita di routine prima e dopo la gravidanza, è di limitato valore
nella pratica anche perché la dimostrazione di una pregressa infezione
nella gestante non esclude una riattivazione dell’infezione in
gravidanza. ]

TOXOPLASMOSI
Questa affezione da protozoi può provocare malformazioni
congenite se contratta in gravidanza come microencfalia
dopo infezione fetale.
 107
Terapia: Trattare il soggetto con Spiramicina oppure, in caso
di intolleranza, con Roxitramicina (entrambi i F
appartengono alla famiglia dei Macrolidi).

SIFILIDE
Malattia infettiva a trasmissione sessuale.
Il Treponema pallidum può benissimo attraversare la
placenta e infettare il feto.
Anche in questo caso si tratta di infezione asintomatica
capace di causare al feto gravi danni permanenti: ritardo
della crescita morte fetale, morte neonatale.
Terapia: Contro il Treponema pallidum è molto efficace la
Penicillina. Sappiamo
però che tale antibiotico può indurre ipersensibilità di tipo 1 come
effetto collaterale;
in questo caso l’Eritromicina (Macrolidi) resta l’unica alternativa
efficace.

5_ANTIARITMICI

L'aritmia è un alterazione del normale battito cardiaco, se vi

è un aumento anomalo dei battiti viene detta tachicardia o
tachiaritmia, se vi è un abbassamento anomalo viene detta
bradicardia o bradiaritmia. In entrambi i casi il problema è
dovuto ad un difetto nella conduzione elettrica del cuore che
serve per determinare la contrazione del muscolo cardiaco,
normalmente questo impulso elettrico ha origine nel nodo
senoatriale (SA), posto nella parte superiore dell'atrio
destro, da li poi si propaga in primo luogo agli atri che li
attiva, cioè li fa contrarre, dando cosi il ritmo al cuore e poi
si propaga al resto del cuore; la frequenza considerata
normale per il nostro cuore è tra 60 e 100 battiti al minuto,
quindi se si superano i 100 battiti si parla si tachicardia
mentre se sono inferiori a 60 di bradicardia. Molte cose
possono influire sul ritmo cardiaco, diabete, ipertensione,
malattie cardiache, asma, enfisema, ipertiroidismo,
assunzione di droghe, caffè, thè e fumo.

Alla fine della gravidanza il neonato può mostrare un

improvviso attacco di tachicardia che, nel suo caso, è tale se
supera i 200 battiti al minuto ( neonato: 120 - 160 battiti al
minuto; lattante da 0 - 5 mesi 90 - 140 battiti al minuto).
 108
In caso di battito accelerato i ventricoli non arrivano a
riempirsi come dovrebbero e riducono la gittata cardiaca. E
poiché questa è data dalla differenza della P arteriosa meno
la P venosa fratto la resistenza, è logico che, al diminuire
della gittata, aumenta la pressione venosa; ciò provoca
l’idrope (in questo caso l’idrope fetale) che coinvolge, tra i
tanti, pleura e cuore. Per questo motivo, la terapia con
antiaritmici deve essere iniziata già verso la fine della
gravidanza poiché il versamento pleurico e pericardico
minacciano la sopravvivenza del neonato.

Gli antiaritmici sono:

_Procainamide e
Porpafenone
_Amiodarone e Sotalolo
_ß-bloccanti: Propranololo
_Ca-antagonisti: Verapamil e
Diltiazem.
 109

_Infine viene usata per o.s. la Digossina, che come sappiamo

è un digitale cardiotonico usato nello scompenso cardiaco
severo (che può anche essere una conseguenza della
tachicardia persistente!). Ma il motivo per cui è usata la
Digossina nella tachicardia parossistica è che:
Gli effetti sul cuore della digossina sono due, l'aumento della
forza di contrazione (effetto inotropo positivo) e il
rallentamento del ritmo cardiaco conseguente alla riduzione
della velocità di conduzione atrio-ventricolare (effetto
cronotropo negativo). Questo effetto viene utilizzato in
terapia per ridurre lo scompenso cardiaco, per ridurre gli
effetti negativi della fibrillazione atriale sulla contrazione
sistolica e infine per contrastare gli episodi di tachicardia
parossistica.

[ Si definisce idrope la presenza di un accumulo (propriamente

“versamento”) di liquido, nei tessuti o in un corpo cavo(come il cuore).
La Tachicardia Parossistica Sopraventricolare (TPSV) è un’aritmia, che
insorge bruscamente e cessa in modo altrettanto brusco. Questa
anomalia non è quasi mai associata ad alterazioni strutturali del cuore e
si manifesta con palpitazioni e talora senso di mancamento. E’ dovuta
alla presenza di un “circuito elettrico” (costituito da due vie elettriche
anatomicamente e funzionalmente distinte) che consente ad un impulso
elettrico di viaggiare in modo circolare sostenendo l’aritmia.
La terapia radicale è quella dell’ablazione di una delle due vie
elettriche del circuito (di solito quella lenta). ]

Nel bambino di due mesi che ha una ridotta funzionalità

renale, occorre somministrarla con cautela. Mentre dopo i
due mesi le dosi da somministrare sono addirittura 2-3 volte
superiori a quelle dell’adulto, sia per un maggior Vd (in
questo caso nel miocardio) che per un più elevato numero di
recettori MA con minor sensibilità presenti a livello tissutale,
pertanto conc plasmatiche tossiche nell’adulto (3
nanogrammi per millilitro), non lo saranno nel bambino di un
anno su cui anzi sono necessarie per ottenere l’effetto
terapeutico.

6_ F PER CURARE IL RITARDO DELLA CRESCITA INTRAUTERINA (IUGR)

 110

Il ritardato accrescimento intrauterino è causa di parto

pretermine oltre che di morbosità (malattia) e mortalità
perinatale.
In caso di ritardo della crescita è necessario cercare subito la
causa e, una volta trovata, iniziare celermente una terapia!
La IUGR deriva dall’adattamento del feto a un insufficienza
placentare a cui risponde col favorire lo sviluppo dell’ organo
nobile, il cervello (infatti un uomo per essere dichiarato
morto deve avere attività cerebrale nulla, ovvero deve avere
un elettroencefalogramma piatto!), a scapito dei muscoli,
dell’apparato gastroenterico ecc. E’ chiaro però che, se tale
condizione perdura, anche il SNC viene danneggiato.

Le cause possibili sono:

_Materne: Ipertensione, Diabete, Tossicodipendenza
_Fetali: Infezioni e malformazioni soprattutto genetiche.
_Placentari: placenta previa

Tutte queste cause confluiscono in un unico meccanismo

patogenetico che è quello vascolare !!! Perciò, in caso di
ritardato accrescimento fetale, va migliorato il flusso
ematico!!!

Allo scopo si utilizzano i seguenti F:

_Tocolitici (anticontrazioni uterine) perché inibiscono la
motilità uterina:
_come F ß2-adrenergici (per la loro azione miorilassante) quali
Metaproterenolo, Terbutalina e Isoprenalina.
_Anticoagulanti, come l’aspirina, per prevenire l’eventuale
formazione di un trombo.
_Infusione di Glucosio alla madre in considerazione del fatto
che nel feto IUGR la glicemia è più bassa perché, oltre ad
esserne scarsamente rifornito, spesso non riesce a
trattenerlo.
Oltre a questi si possono usare anche altri F per integrare la
terapia:
_Folati ioni Calcio, perché (in gravidanza i livelli di folato sono
frequentemente bassi) la loro somministrazione aumenta
significativamente il peso fetale.
 111

_Magnesio: (anche la magnesiemia è bassa in gravidanza) è

uno ione essenziale per lo sviluppo del feto.
_L-arginina: per la sua duplice azione: da un lato
quest’aminoacido stimola la produzione di GH, l’ormone
somatotropo (cioè l’ormone della crescita); dall’altro fa anche
da precursore nella sintesi di NO (ossido nitrico), un potente
vasodilatatore endogeno, da parte dell’endotelio. E questo è
migliora la circolazione placentare.
FARMACI TOSSICI PER IL FETO
_L’uso cronico di oppioidi da parte delle tossicomani può
indurre dipendenza nel feto e nel neonato. Tale dipendenza
affiora dopo il parto come una sindrome di astinenza
neonatale.
_Ci sono F che possono essere tossii per il feto, ad es gli ACE-
inibitori che possono causare un danno renale irreversibile
per cui tali F sono sconsigliati in gravidanza.
_F i cui effetti tossici si manifestano a distanza di tempo
dall’esposizione. Un esempio classico è l’effetto del
Dietilstilbestrolo (DES) sui feti femminili che corrono il
rischio, nella pubertà, di sviluppare un adenocarcinoma alla
vagina.

CONSIDERAZIONI PRATICHE SULL’UTILIZZO DEI F IN

GRAVIDANZA

Se l’esposizione a una sostanza teratogena è avvenuta

nell’organogenesi occorre scoprire se ha portato a
malformazioni embrionali e ciò si può fare con due ecografie
tra il 4° e il 6° mese (cioè tra la 18esima e la 22esima
settimana).
 112

FARMACOLOGIA PEDIATRICA
(DEL NEONATO E DELL’INFANTE)

Ciò che studieremo adesso saranno le proprietà

farmacocinetiche del neonato e del bambino e cioè:
Assorbimento, Metabolismo, Distribuzione, ed Eliminazione.

ASSORBIMENTO
In neonati e bambini, l’assorbimento dei F somministrati
localmente e per via intramuscolo è influenzato dal flusso
ematico a livello del sito di somministrazione! Mentre quello
dei F somministrati per via orale, dalla funzione
gastrointestinale!

FLUSSO EMATICO A LIVELLO DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE

L’assorbimento di F via intramuscolo e di applicazioni locali
dipende, sia nei neonati come negli adulti, dal flusso ematico
al muscolo in cui avviene l’iniezione o sottostante il sito di
applicazione.
 113

Nei neonati vi è una minore massa e contrazioni muscolari nei

primi mesi di vita. Questo diminuisce l’assorbimento dopo
iniezione intramuscolo e, al contrario, lo aumenta dopo
applicazione locale per via del minor spessore dello strato
corneo.

FUNZIONE GASTROINTESTINALE
Due cose sono importanti: l’acidità e lo svuotamento
gastrico.
_Nei neonati la secrezione acida ha inizio solo dopo la nascita
e raggiunge la conc più alta nel giro di parecchie ore.
Nei prematuri invece compare più lentamente e raggiunge la
conc max verso il 4° gg di vita. Ciò implica che F acidolabili
come le penicilline, che cioè sono inattivati parzialmente o
totalmente dal pH (basso) dello stomaco, non verranno
degradati e saranno assorbiti.
_Per quanto riguarda lo svuotamento gastrico, questo è
rallentato dalla nascita ai 6 anni; pertanto i F che sono
assorbiti soprattutto nello stomaco, lo sono ancora di più. Per
F assorbiti nel tenue invece, il risultato sarà un ritardato
assorbimento dovuto al rallentamento intestinale. Inoltre la
peristalsi è anch’essa rallentata e ciò rende imprevedibile
l’effetto terapeutico che si può avere sui neonati: se ad es è
rallentata sarà assorbita una quantità maggiore del solito il
che significa che da una dose altrimenti normale possono
scaturire fenomeni tossici. Al contrario, un aumento della
peristalsi, come in caso di diarrea, frequente nei bambini,
ridurrà l’assorbimento in quanto il tempo di contatto con la
vasta superficie intestinale è notevolmente ridotto.
DISTRIBUZIONE
• Detto in parole povere: l’acqua corporea totale rappresenta
una % di peso maggiore nei neonati e negli infanti rispetto
agli adulti. Pertanto il Vd dei I idrofili aumenta mentre quello
dei F lipofili diminuisce!
Infine, nei neonati vi è anche un minor legame F-proteico il
che ci dice che vi è una maggior conc di F libero rispetto
all’adulto.

Influenzano la distribuzione:
_L’acqua corporea
_Il grasso corporeo
_Il legame alle Pp
• Il neonato ha una % di acqua maggiore dell’adulto.
 114

Inoltre questa comprende il 40% del peso corporeo contro il

20% di quello dell’adulto e, poiché molti F sono idrosolubili
(es gli aminoglicosidi) e si distribuiscono nello spazio
acquoso extracellulare (per poi raggiungere i rispettivi
recettori) le dimensioni (volume) del compartimento acquoso
extracellulare determinano quanto grande sarà la conc dei F
che si legherà al proprio recettore. Quindi il volume di acqua
nel neonato è importante riguardo l’assunzione di F
idrosolubili.
• Nei prematuri invece, che hanno molto meno grasso
corporeo rispetto ai nati a termine (l’1% VS il 15% del peso
corporeo) ciò che è importante sono i F liposolubili che,
mentre nei neonati normali, come negli adulti, si accumulano
ad elevate concentrazioni, nei prematuri si accumulano in
quantità inferiori.
• L’albumina è la Pp con maggior capacità di legame. In realtà
nel neonato il legame alle Pp è ridotto rispetto all’adulto e
quindi la conc plasmatica di F libero risulta aumentata; in
conseguenza di ciò si può avere un effetto tossico del F.
C’è anche un’altra cosa da considerare: la competizione tra F
per i siti di legame dell’albumina. Ad es, agonisti competitivi
della bilirubina possono spiazzarla, trovando la BEE del
neonato non ancora completamente formata, si accumula nel
sistema nervoso provocando ittero nucleare e, se non
trattata (con fototerapia: l'esposizione ad una intensa luce
blu), mettendo a rischio l’integrità del cervello (in quanto la
bilirubina ha degli effetti tossici sul SNC e può provocare
danni permanenti quando la sua concentrazione supera i 20-
25 mg/dL).
Viceversa, altri tipi di F vengono spiazzati dalla bilirubina e la
loro conc libera nel sangue aumenta. Ciò innalzerebbe
l’effetto del F rendendolo possibilmente tossico. Un es è
rappresentato dalla fenitoina.

[ La bilirubina deriva dal catabolismo dell'eme ed è presente nel corpo

umano in due forme: forma indiretta, che si trova normalmente in
circolo ed è veicolata dall'albumina plasmatica e forma diretta, in cui la
bilirubina è coniugata con l'acido glucuronico, indice che è passata dal
fegato dove è stata trasformata e resa idrofila, e quindi ad essere
eliminata con la bile.
È dovuto a un'aumentata produzione di bilirubina e/o ad
un'impossibilità da parte del fegato di effettuare il processo di
coniugazione con acido glucuronico. La produzione di bilirubina
aumenta in corso di emolisi, cioè a una aumentata distruzione di globuli
rossi. ]
 115

IN CONCLUSIONE:
_La maggior conc di F libero
_La minor eliminazione metabolica
_La minor eliminazione renale
_Una BEE non ancora perfettamente sviluppata

CI PORTA A CAPIRE CHE IL NEONATO E’ PIU’ SENSIBILE ALL’EFFETTO DEI

FARMACI !!!

METABOLISMO
In parole povere:
• Nel neonati vi è una ridotta attività di glucuroconiugazione
epatica da cui deriva la ridotta clearance renale di tutti quei
F metabolizzati dal fegato come l’aspirina, il fenobarbital, la
fenitoina, la caffeina, il cloramfenicolo (e la bilirubina).
• Nell’infante invece il peso del fegato, in proporzione al peso
corporeo, è maggiore di quello dell’adulto il che porta ad una
maggiore clearance epatica di diversi F (teofillina,
carbamazepina, fenobarbital, fenazone (o antipirina, un
analgesico e antipiretico).

Anche nel neonato e nell’infante il metabolismo dei F avviene

massimamente nel fegato. MA come sappiamo le attività
enzimatiche sono ridotte rispetto all’adulto! Il periodo in cui
il fegato raggiunge il suo pieno sviluppo è relativo al proprio
corredo enzimatico ma possiamo dire che in media il sistema
di glucuroconiugazione si sviluppa intorno al 4° anno di vita.
Comunque, per la ridotta capacità metabolica dei F nel
neonato possiamo dire che il normale dosaggio, relativo
dunque all’adulto, deve essere in questo caso abbassato
per la ridotta clearance e conseguente aumentata emivita dei
F, altrimenti avverrebbero fenomeni di tossicità da parte
soprattutto di quei F metabolizzati dal fegato.
Altra cosa importante da considerare è se la madre è stata
trattata con fenobarbital durante la gestazione in quanto
come sappiamo, questo F funge da induttore enzimatico
causando quindi la maturazione precoce degli enzimi epatici
fetali. In casi come questo infatti, le capacità metaboliche del
neonato saranno maggiori rispetto alla norma.

ELIMINAZIONE RENALE
 116

• In parole povere: ridotta velocità di filtrazione glomerulare

e di secrezione tubulare attiva nel neonato. Entrambe
massimali verso i primi 2 anni di vita. Ciò porta alla ridotta
eliminazione di tutti quei F escreti soprattutto per via renale
come la digossina ed antibiotici quali penicilline,
aminoglicosidi e cloramfenicolo.

La vel di filtrazione glomerulare è molto bassa nei primi

giorni di vita del neonato (esattamente il 30% più bassa
rispetto all’adulto) e più bassa nell’infante che nell’adulto.
Addirittura nei prematuri è ancora più bassa che nei neonati.
Pertanto i F che dipendono dalla funzionalità renale per la
loro eliminazione sono eliminati dall’organismo molto
lentamente nelle prime settimane di vita. Gli antibiotici sono
un esempio, soprattutto le penicilline. Importante è anche la
clearance renale della digossina: in caso di ridotta
funzionalità renale infatti, la clearance della digossina
diminuisce in misura corrispondente alla riduzione della
filtrazione glomerulare che può essere valutata dalla misura
della clearance della creatinina. Pertanto si crea l’accumulo
del F.
Entro la fine del primo mese, la filtrazione glomerulare del
neonato arriva ad essere del 50% inferiore a quella
dell’adulto, mentre la raggiunge già alla fine del primo anno
di vita.

ESCREZIONE DEI F NEL LATTE

Generalmente se possibile bisognerebbe evitare l’impiego di F
durante l’allattamento e viceversa, e bisognerebbe mettere in
guardia le madri che allattano contro l’uso eccessivo di F da
banco poiché non sono ancora noti gli effetti sul neonato.

Il latte è un’emulsione di lipidi in soluzione acquosa di proteine e

quindi può contenere qualunque composto! Ma siccome è più
acido del plasma (pH 6,5) concentra maggiormente sostanze
basiche rispetto a quelle acide.
Il passaggio dei F dal sangue al latte avviene per diffusione
semplice
La maggior parte dei F assunti dalle madri che allattano sono
riscontrabili nel latte.
 117

• Ad esempio, gli antibiotici passano facilmente nel latte. Le

tetracicline sono un esempio classico (preferiscono il latte al
sangue per il 70%).
Il cloramfenicolo invece, nuoce tanto al feto ma non passa
molto nel latte; è comunque da evitare perché potrebbe,
seppur a minime conc, causare soppressione del midollo
osseo nel lattante.
• I sedativo-ipnotici passano facilmente nel latte e
raggiungono rapidamente un equilibrio con le Pp tanto da
poter indurre effetti farmacologici nel lattante; i barbiturici
assunti in dosi ipnotiche ( e quindi superiori a quelle
ansiolitiche perché devono durare per tutta la notte)
possono sedare il neonato.
• Gli oppioidi come eroina, metadone e morfina penetrano nel
latte in quantità sufficiente da produrre dipendenza nel
neonato. Tuttavia la madre non può interrompere
bruscamente l’assunzione di metadone e, dopo averla
gradatamente ridotta subentrerà la sindrome di astinenza nel
neonato. Il problema non si risolve nemmeno non allattando
al seno il neonato in quanto, se i narcotici sono stati assunti
durante la gravidanza, la sindrome d’astinenza nel neonato
insorgerà comunque poco dopo il parto.
• Un caso simile si ha per abuso di alcool da parte di madri
che allattano perché questo penetra nel latte rapidamente e
potrebbe indurre nel lattante gli effetti dell’etanolo. Stessa
cosa riguardo la caffeina.
• Il litio entra nel latte in concentrazioni uguali a quelle
sieriche. Inoltre la clearance del litio è quasi tutta dipendente
dall’escrezione renale, quindi madri che assumono litio non
devono allattare.
• F che possono alterare le funzioni endocrine come
Propiltiouracile (antitiroideo) e Tolbutamide (bloccante dei
canali del potassio) raggiungono il latte materno in conc
sufficienti ad alterare il sistema endocrino del lattante e
quindi sarà meglio non allattare.
• Sostanze radioattive come lo Iodio radioattivo (I131), usato
per “bruciare” le zone tumorali della tiroide, può causare
tireosoppressione nei neonati e possono aumentare di 10
volte il rischio di cancro alla tiroide.
• Analogamente l’allattamento va evitato se le madri
assumono chemioterapici antineoplastici.
 118

FARMACI TOSSICI PER IL NEONATO

1_Cloramfenicolo
2_Tetracicline
3_Sulfamidici
4_ Antiepilettici
5_ Digossina
6_ Aspirina
7_ Vitamine
8_Esaclorofene

1_CLORAMFENICOLO: Già visto tra gli antibiotici per curare la

madre!
2_TETRACICLINE: Già viste tra gli antibiotici per curare la madre!
3_SULFAMIDICI: Già visti tra gli antibiotici per curare la madre!
4_ANTIEPILIETTICI: Già visti tra gli antibiotici per curare la
madre!
5_DIGOSSINA: Già vista tra gli antiaritmici per curare il feto!

6_ASPIRINA:
Bambini tra i 6 mesi e i 15 anni possono sviluppare la
Sindrome di Reye (che in realtà può venire anche agli adulti
ma ciò non accade con la stessa frequenza con cui accade nei
bambini).
Generalmente si verifica in seguito al trattamento con
aspirina di bambini in stato febbrile virale (es varicella e
rosolia). Ed oggi è infatti diventata molto rara poiché
l’aspirina non è più raccomandata ai bambini.
Questa sindrome interessa tutti gli organi del corpo ma è più
nociva per il cervello e il fegato causando un aumento
improvviso di pressione all'interno del cervello (edema
cerebrale) e accumuli voluminosi di grasso nel fegato; la
degenerazione adiposa del fegato può essere così grave da
portare ad uno stato di coma o addirittura alla morte.
I sintomi iniziali sono vomito persistente ed irritabilità
nell’atteggiamento.
 119

La sindrome di Reye è caratterizzata da un aumento dei livelli

di ammonio e da un crollo di glucosio (cioè una riduzione
della glicemia); il test che si effettua sui soggetti sospetti di
esserne stati colpiti è la misura della quantità di ammonio nel
sangue.
Lo ione ammonio deriva dal catabolismo degli aminoacidi e
dall'assorbimento intestinale della quota prodotta dalla flora
batterica, infatti è un composto prodotto dai batteri
intestinali e dalle cellule del corpo durante la digestione di
proteine. Come prodotto di scarto, l’ammonio, è normalmente
trasportato al fegato, dove è convertito in urea e
glutammina. L’urea è poi trasportata dal sangue ai reni, dove
è escreta con le urine. Se questo “ciclo dell’urea” non è
completo, come in questo caso, l’ammonio si accumula nel
sangue e passa poi attraverso la BEE e raggiungere quindi il
cervello in cui può causare encefalopatia epatica e irritabilità
ma anche eventuale coma e morte: infatti neonati e bambini
con aumentati livelli di ammonio possono vomitare
frequentemente ed essere irritabili. Non curati, possono
avere l’epilessia, difficoltà respiratorie, e cosa ancor più
grave, possono andare in coma e morire.

Poiché l'eziologia è sconosciuta e le alterazioni metaboliche

diffuse, non esiste una terapia.

7)_VITAMINE
Il rachitismo è una malattia, ormai rarissima, tipica dell'età
pediatrica,
caratterizzata da un difetto di calcificazione delle ossa, causata
principalmente
da una mancanza di Vitamina D. La malattia si manifesta
soprattutto durante il periodo di maggiore accrescimento osseo,
in particolare nei primi due anni di vita.
 120

La cura del rachitismo consiste nella somministrazione di

vitamina D, di raggi ultravioletti o nella semplice elioterapia.

8_ESACLOROFENE (disinfettante)
Il suo assorbimento per via cutanea è neurotossico per il
bambino a cui può cisti cerebrali (sacche chiuse da una
membrana ben distinta, contenenti un materiale liquido o
semisolido) ed altre neuropatologie. Ciò avviene perché
questo F questo composto viene eliminato con la bile solo
dopo glucuroconiugazione che, come sappiamo è
scarsamente efficiente nel neonato; quindi la sua
eliminazione è fortemente ritardata
Con conseguente accumulo e prolungamento dell’emivita.

VARIAZIONI FARMACO-CINETICHE TRA ADULTO E NEONATO

_Il Fenobarbital è un sedativo per l’adulto ma un iperattivo
per il neonato.
_Le Amfetamine sono usate nella cura della sindrome
ipercinetica infantile (i cui sintomi sono iperattività e
agitazione) proprio perché in bambini ipercinetici hanno
effetto calmante mentre, come sappiamo, sono stimolanti
centrali per l’adulto.

DOSAGGIO PEDIATRICO
 121

[ Molti F preparati per i bambini sono in forma di elisir o

sospensioni.
Gli elisir sono soluzioni alcoliche in cui le molecole del F sono
perfettamente disciolte e uniformemente distribuite,
pertanto non necessitano di essere agitate prima dell’uso.
Le sospensioni invece, contengono particelle indisciolte del F
e quindi devono essere agitate affinché le particelle si
distribuiscano in tutta la soluzione. ]

Per le differenze farmacocinetiche nei neonati e nei bambini,

l’informazione più sicura sulla dose pediatrica è quella fornita
dal foglietto illustrativo.
Se però tale dosaggio non viene fornito lo si può calcolare
approssimativamente mediante uno qualunque dei metodi
basati sul peso e sull’età. Queste regole non sono precise e
quindi debbono essere usate solo se non si hanno
informazioni dal medico, farmacista o foglietto illustrativo.
Quello che è certo è che la dose pediatrica non dovrebbe mai
superare quella di un adulto.

Ci sono tre regole principali per ricavare il dosaggio

pediatrico:
1) Facendo uso del concetto di Unità di Dosaggio Pediatrico
Standard (SPDU). Questa unità è definita dividendo per 8
la dose dell’adulto. Si procede nel seguente modo:
- prendo la dose per adulto e la divido per 8
ottenendo la SPDU per quel farmaco
- vedo qual è l’età del bambino
- vado a vedere in apposita tabella quante SPDU deve
assumere un bambino dell’età suddetta
- moltiplico il numero che ho trovato in tabella per
l’SPDU che ho trovato in precedenza

2) Rapportando la dose al peso (regola di Clark) a mezzo

della seguente proporzione:

DOSE ADULTO : 70kg = DOSE PEDIATRICA : peso bambino

in kg

3) Rapportando la dose all’età (regola di Young) a mezzo

della seguente proporzione:
 122

DOSE ADULTO : età bambino in anni + 12 = DOSE PEDIATRICA :

età bambino in anni

§
FARMACOLOGIA GERIATRICA

In questa sezione vedremo:

• La farmacocinetica nell’anziano:
_assorbimento
_biotrasformazione
_distribuzione
_eliminazione
• F per curare l’anziano:
1_F del SNC quali: ¤ Sedativo-ipnotici
¤ Antipsicotici
¤ F per l’Alzheimer

2_F cardiovascolari quali: ¤ Anti-ipertensivi

¤ F per l’isuff cardiaca
( inotropi positivi* )
¤ Antiaritmici
3_ F antibatterici

4_ F anti-infiammatori

5_ F anticoagulanti

• Aspetti pratici di Farmacologia geriatrica

* NB: I farmaci inotropi sono in grado di aumentare la contrattilità

delle fibre muscolari. Per circa 200 anni a tale fine sono stati
utilizzati i glucosidi digitalici, passando dagli infusi di foglie alle
formulazioni attuali, che permettono la scelta della durata di
azione, della via di eliminazione e posseggono un assorbimento
piuttosto costante.
 123

FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO
Gli anziani mostrano delle variazioni rispetto
all’adulto nella funzione gastrointestinale e nella
somministrazione di F per via transdermica.

• Funzione gastrointestinale:
_Aumento del pH gastrico per riduzione della
secrezione acida.
Ciò altera la dissoluzione di alcuni F e ne riduce
l’assorbimento.
_Diminuzione del num. di cell. assorbenti, con riduz.
dell’assorbim.
_Diminuzione motilità gastrointestinale (lo svuotam. e
la motilità gastrica determinano la vel di arrivo di un
F al tenue dove l’assorbim dei F avviene per
diffusione semplice);
_Diminuzione dell’attività dei sistemi di trasporto
attivo di calcio, ferro, e cianocobalamina.

• Via transdermica
È la terapia più indicata verso gli anziani.
I F con un’elevata clearance da parte del fegato
possono mostrare un’aumentata biodisponibilità
nell’anziano.
Come sappiamo, la biodisponibilità dei F dipende sia
dall’assorbimento che dal metabolismo presistemico
(effetto di
I passaggio) da parte della mucosa gastrica e del
fegato, e quella di F come Lidocaina, Propranololo e
Labetalolo è maggiore negli anziani, il che implica un
minor effetto di I passaggio. Per questo è più
vantaggiosa la via transdermica.
 124

Però non si può generalizzare e l’effetto specifico

dell’età sulla biodisponibilità deve essere
determinato per ciascun paziente!

DISTRIBUZIONE
La composizione corporea è uno dei fattori più
importanti nell’alterare la distribuzione dei F nei
pazienti anziani.

_Diminuzione dell’acqua corporea totale e della

massa magra,
e aumento della massa grassa (tuttavia nei soggetto
molto anziani diminuisce anche la massa grassa).
F idrofili che si distribuiscono nell’acqua corporea e
nella massa magra mostreranno un Vd più ridotto
rispetto a quella dell’adulto.
Sono un esempio: Etanolo, Digossina, Antipirina e
Cimetidina
(anti-istaminico anti-H2 efficace nell’ulcera peptica).
Al contrario, F altamente lipofili avranno un Vd
maggiore negli anziani a causa dell’aumentata
massa grassa.
Tutto ciò determina l’aumento dei livelli plasmatici
dei F idrosolubili e la diminuzione di quelli dei F
liposolubili con ridotta eliminazione.
_ Diminuzione della conc di Pp e aumento della conc
di F libero. Il che aumenta la biodisponibilità di un F e
ne riduce l’emivita.
Ad es la conc plasmatica di naprossene è doppia
nel’anziano rispetto all’adulto e quindi il dosaggio
deve essere sostanzialmente ridotto nell’anziano al
fine di non ottenere un effetto tossico.
_ Diminuzione della gittata cardiaca (che ora
vedremo essere importante per il fegato).

METABOLISMO
 125

_Diminuzione del volume epatico e del flusso ematico

(questo determina la velocità di distribuzione del F al
fegato)
_Diminuzione attività ed indicibilità enzimatica nel
fegato.
Questi due punti detti sopra contribuiscono a
modificare, nell’anziano, la clearance epatica di quei
F a bassa clearance intrinseca (cioè quei F che
vengono metabolizzati lentamente) la quale è
proporzionale alla velocità del metabolismo epatico e
che proprio per questo, diminuisce al diminuire della
massa epatica.
Quindi F come l’antipirina sono eliminati molto più
lentamente ed hanno un’emivita molto più alta!
F invece, ad elevata clearance intrinseca (cioè F
metabolizzati molto rapidamente) vedono, come
fattore limitante la loro metabolizzazione, non la
massa epatica ma il flusso sanguigno.
Pertanto, l’età avanzata è associata ad una riduzione
del metabolismo presistemico del propranololo e del
labetalolo, entrambi con elevata % di estrazione.
Per lo stesso motivo, altri F con elevate percentuali di
estrazione epatica, come i Ca-antagonisti, gli
antidepressivi triciclici e i tranquillanti maggiori,
dovrebbero essere somministrati con cautela ai
pazienti anziani in quanto potrebbero essere
sufficienti più basse dosi per ottenere gli effetti
attesi.
Occorre anche dire che le reazioni di fase I del
metabolismo epatico possono essere ridotte mentre
quelle di fase II rimangono inalterate, quindi negli
anziani F come il clordiazepossido, il diazepam ecc,
avranno un’emivita prolungata per la ridotta
modificazione del principio attivo nella fase I.
Minor eliminazione presistemica e minor effetto degli
inducenti ambientali (fumo) sulla biotrasformazione
epatica.
 126

[ Negli animali da esperimento, con l'avanzare dell'età è stata osservata

una riduzione dell'attività metabolica microsomiale, del rapporto fra
peso epatico e peso corporeo, dell'attività del citocromo P450 e della
risposta agli induttori enzimatici. Pur mancando dati specifici, anche
nell'uomo anziano è stata dimostrata una riduzione del metabolismo di
alcuni farmaci, direttamente correlata con la massa cellulare epatica,
l'attività enzimatica, il flusso ematico epatico e lo stato nutrizionale. I
processi di ossidazione, di riduzione e di idrolisi possono risultare
ridotti o invariati con l'età, mentre quelli di coniugazione sono in
genere immodificati. Particolarmente compromessi sono i processi di
idrossilazione (difenilidantoina, chinidina,propranololo) e di N-
demetilazione (amitriptilina, clordiazepossido, clorimipramina).
Per i farmaci con bassa clearance intrinseca, il fattore limitante è
l'attività enzimatica epatica, per quelli ad alta estrazione epatica il
limite è il flusso ematico al fegato. La massa epatica si riduce
progressivamente con l'età e ciò si riflette sul metabolismo di alcuni
farmaci, come l'antipirina. Il flusso ematico epatico diminuisce anche
del 40-45%, in modo consensuale alla portata cardiaca, e ne consegue
un aumento della biodisponibilità di alcuni farmaci, quali il propranololo
e il labetalolo. Anche le alterazioni del legame proteico possono
condizionare modificazioni del metabolismo farmacologico.
È consigliabile particolare cautela nell'uso dei farmaci ad elevata
estrazione epatica, quali i tranquillanti maggiori, gli antidepressivi
triciclici e gli antiaritmici. Il clordiazepossido, il diazepam, il
clorazepato, ossidati nel fegato, hanno una prolungata emivita, mentre
l'oxazepam, il lorazepam, e il temazepam, che vanno incontro a
coniugazione, non presentano modificazioni farmacocinetiche con l'età
ed hanno un effetto sedativo meno duraturo. È stato dimostrato che la
deficienza di vitamina C può alterare la escrezione dell'antipirina. I
pazienti anziani sono inoltre risultati meno reattivi agli induttori
enzimatici ambientali quali gli inquinanti atmosferici, i cibi e alcuni
componenti del fumo di sigaretta. ]

ESCREZIONE RENALE
I F idrosolubili vengono eliminati rapidamente mentre
quelli a più alto coeff di ripartizione (detto anche
coeff di liposolubilità) vengono riassorbiti dai tubuli
renali.
 127

Nell’anziano si verifica
_Diminuzione perfusione renale
_Diminuzione vel di filtrazione glomerulare
_Alterazione funzionalità tubulare

Escrezione più lenta dei F dei metaboliti provenienti

dal fegato
Aumento dell’emivita per F escreti principalmente per
via renale.

La vel di filtraz glomerulare misurata con la clearance

della creatinina può calare fino anche al 50% con un
declino medio del 35%. Tutto questo porta a una
riduzione della clearance dei F eliminati per via renale
e ad un prolungamento della loro emivita che richiede
un adattamento delle dosi per evitare la comparsa di
effetti indesiderati.
Per calibrare bene le dosi di F da somministrare si
può esaminare la clearance della creatinina.
F con eliminazione renale predominante ed effetti
tossici potenzialmente gravi nell’anziano sono:
aminoglicosidi, amantadina, digossina, procainamide
(un antiaritmico), clorpropamide (ipoglicemizzante
orale usato in caso di diabete insipido), cimetidina e
alcuni FANS.

[ Per impostare una corretta terapia farmacologica nell'insufficienza

renale è fondamentale una corretta determinazione dei valori del
filtrato glomerulare.
Quando si disponga solo dei valori della creatininemia (Crs) si può far
ricorso ad alcune formule che permettono di valutare
approssimativamente la clearance creatininica.
Una delle più usate è quella di Cockroft e Gault:

clearance creatininica = [l40 - età (anni)] x peso (kg)/72 x Crs

(mg/dl)

ridotta del 10-15% per le donne.

La formula ha una validità limitata nei soggetti con masse muscolari
particolarmente sviluppate o in cachessia, o in concomitanza di
rabdomiolisi, quando la funzionalità renale sia in rapido deterioramento
o in presenza di falsi incrementi della creatininemia, come
 128

nell'iperglicemia grave, nella chetoacidosi, o in presenza di interferenze

farmacologiche sulla secrezione tubulare della creatinina. ]
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
F DEL SNC

• Sedativo-ipnotici
Come sappiamo appartengono ai sedativo-ipnotici
BDZ, Barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici
(composti da antidepressivi e buspirone) e ipnotici
non benzodiazepinici ( Zopiclone, Zolpidem, Zpeplon
e Barbiturici).

Tra i 30 e i 70 anni l’emivita degli ansiolitici-ipnotici

aumenta
del 50-150%. Specie per le BDZ i cui metaboliti epatici
sono anch’essi farmacologicamente attivi!
L’aumento dell’emivita si spiega per il calo della
funzionalità renale ed epatica che sono deputate
all’eliminazione di questi composti.
Tra gli effetti tossici di questi F il peggiore è il rischio
di atassia!

_Gli ansiolitici non BDZ quali gli antidepressivi

(appartenenti insieme agli antipsicotici -o neurolettici-
alla categoria dei tranquillanti maggiori) sono usati
nel trattamento della depressione maggiore e nel
disturbo bipolare (o sindrome maniaco-depressiva).
Quelli usati nella depressione maggiore, come
triciclici e MAO inibitori, dimostrano una ridotta
clearance nel nell’anziano e quindi un maggiore
rischio di provocare effetti tossici nell’anziano. E
anche quelli usati nel disturbo bipolare, i Sali di litio
(es carbonato di litio),
proprio perché eliminati per via renale, necessitano
di un aggiustamento posologico per gli anziani.
Inoltre l’impiego contemporaneo di diuretici tiazidici
riduce ulteriormente l’eliminazione del Li che, come
sappiamo, utilizza i canali del sodio in quanto provoca
 129

la secrezione di Na; quindi in questo caso, il dosaggio

già ridotto per l’anziano, deve essere ulteriormente
ridotto per via del tiazidico .

• Antipsicotici (tranquillanti maggiori)

Es: fenotiazine e aloperidolo
Sono usati nel trattamento della schizofrenia,
patologia cronica
caratterizzata da sintomi positivi quali:
_allucinazioni _deliri
_agitazione

e sintomi negativi quali:

_anedonìa
_alienazione
_demenza

Quando si vogliono combattere i sintomi positivi della

schizofrenia e quindi si deve somministrare un
sedativo sono più appropriate le fenotiazine come la
tioridazina; mentre se si devono evitare i sintomi
negativi è meglio uno stimolante come l’aloperidolo.
Tuttavia questi F non sono privi di effetti collaterali:
le fenotiazine inducono ipotensione ortostatica per i
loro effetti ß-bloccanti.
Negli anziani quest’effetto è ancora più spiccato per
la ridotta clearance renale specialmente per quanto
riguarda la tioridazina la quale dimostra un’emivita
lunga il doppio rispetto a quella di un adulto.
 130

• F per l’Alzheimer
L’Alzheimer è una malattia che provoca demenza e
cioè perdita della memorie e delle funzioni cognitive
fino a ridurre l’individuo a uno stato vegetativo.
Viene usata la Tacrina e la Rivastigmina che bloccano
sia l’acetilcolinesterasi che la butirrilcolinesterasi.

F CARDIOVASCOLARI

• Anti-ipertensivi
I diuretici tiazidici sono i più usati anche se i loro
effetti tossici come ipocaliemia e iperglicemia sono
più pericolose per l’anziano perché maggiormente a
rischio di aritmie. E quindi è importante
somministrare gli anti-ipertensivi a basse dosi.

• Inotropi positivi
L’insufficienza cardiaca colpisce più comunemente gli
anziani e altrettanto più comunemente rappresenta
per loro un’affezione letale.
Gli effetti collaterali dei glicosidi cardiotonici, come la
digossina, sono particolarmente pericolosi per gli
anziani perché questi sono suscettibili ad aritmie.
Infatti la clearance della digossina, dipendendo dalla
funzione renale, diminuisce con l’età e la sua emivita
può aumentare fino anche al 50%.

• Antiaritmici
Il trattamento delle aritmie negli anziani è
particolarmente difficile per la ridotta riserva
emodinamica. Ed anche in questo caso, essendo i F
 131

antiaritmici (come chinidina e procainamide)

maggiormente secreti attraverso i reni, si deve stare
attenti a una ridotta clearance renale e alla più alta
emivita che ne deriva.

ANTIBIOTICI
Con l’avanzare dell’età aumentano anche i rischi di
contrarre infezioni per il fatto che si indebolisce il
sistema immunitario.
Per via della ridotta funzionalità epatica e renale
dobbiamo dire:
_Data la ridotta capacità epatobiliare è bene che
l’anziano eviti l’impiego (o diminuisca il dosaggio se
proprio non ne può fare a meno) di antibiotici, come il
cloramfenicolo e i lincosamidi, che richiedono
un’intensa metabolizzazione epatica per essere
eliminati.
_Analogamente, data la riduzione dell’attività renale
è opportuno che l’anziano riduca il dosaggio (anche
della metà) e rallenti le assunzioni periodiche di
quegli antibiotici che vengono eliminati
esclusivamente per via renale specie se dotati di
attività nefrotossica come gli aminoglicosidi!
Infine, nell’anziano sono molto frequenti fenomeni
neurologici legati all’assunzione cronica di antibiotici
ß-lattamici e ciò riguarda specialmente le
tetracicline.

ANTI-INFIAMMATORI
Sono i FANS e i Glucocorticoidi.
_I FANS si dovrebbero usare con cautela in quanto
causano effetti tossici ai quali gli anziano sono
particolarmente predisposti.
Poiché questi sono eliminati fondamentalmente dal
rene, si accumulano più facilmente nel paziente
geriatrico dove possono causare emorragie e danno
renale.
 132

Pertanto tutti i pazienti anziani trattati con FANS

dovrebbero farsi controllare periodicamente i reni.
_I glucocorticoidi (cortisonici) è sempre, ove possibile,
evitarli, a causa dei loro effetti immunosoppressori;
tuttavia sono
particolarmente utili verso i pazienti intolleranti ai
FANS.
Un loro uso cronico però, causa osteoporosi,
pericolosa soprattutto negli anziani ma a questo c’è
un rimedio, la concomitante assunzione di Ca e vit D.

ANTICOAGULANTI
In età avanzata il rischio di effetti collaterali da
anticoagulanti orali (come il warfarin) deve essere
strettamente monitorato in quanto uno studio ha
dimostrato che la sintesi dei fattori di coagulazione
vit K-dipendenti è maggiormente inibita negli anziani
rispetto ai giovani. Oltre a questo occorre la massima
cautela nella concomitante somministrazione di F (es la
cimetidina) che inibiscono il metabolismo del warfarin
prolungandone l’emivita.

• Aspetti pratici di Farmacologia geriatrica

Il medico e il farmacista devono:
_Avvertire il paziente di continuare a prendere il F nei
tempi prescritti anche dopo che si sono attenuati o
che sono scomparsi i sintomi.
_Informare il paziente degli effetti collaterali dei F che
assume.
¤
TOSSICOLOGIA

• La tossicità si manifesta tipicamente tramite l’interazione

del tossico o di un suo metabolita terminale con una
molecola bersaglio.
 133

• Conseguentemente all’interazione avvengono una serie di

eventi biochimici secondari che portano alla disfunzione
o al danno, riscontrabili a vari livelli dell’organizzazione
biologica, come la molecola bersaglio stessa, gli organelli
cellulari, i tessuti, gli organi e perfino l’intero organismo.

• L’effetto tossico dipende da:

a) Il tipo di reazione: _enzimatica;
_per trasferim. di H+;
_per donazione di e-.
b) Le caratteristiche del target ( 1_molecola di regolazione
cellulare; 2_molecola di mantenimento dell’omeostasi
cellulare, ovvero del calcio) modificando le quali si
modificano anche gli effetti che derivano dalle loro azioni.
Nel caso che l’interazione avvenga tra il tossico e le molecole
di mantenimento dell’omeostasi del calcio, si avrà:
_Blocco della sintesi di ATP
e quindi della produzione di energia
_Alterazione del citoscheletro
_Attivazione degli enzimi idrolitici
Mentre, nel caso dell’interazione tra tossico e molecole di
regolazione cellulare, questa può portare:
_All’alterazione della trascrizione genica (e quindi di fattori di
trascrizione come l’NF-KB) e della trasduzione del segnale (cui
deriva un’inibizione o un’induzione dell’apoptosi; nel primo
caso si ha dunque un’aumentata divisione cellulare 
neoplasie; nel secondo caso si ha un mancato
accrescimento dei tessuti).
_All’alterazione dell’attività in corso (come contrazione e
rilasciamento muscolare, metabolismo e trasporto di
sostanze )
cui conseguono ad es convulsioni e paralisi muscolari.
Esempi:
_Alterazione dell’attività delle cellule eccitabili da parte della
tetrodotoxina che blocca l’apertura dei canali del sodio
voltaggio-dipendenti dei motoneuroni (quelli che innervano i
muscoli volontari) così da provocare la paralisi della
muscolatura scheletrica. Al contrario, insetticidi come DDT
 134

e piretroidi ne bloccano la chiusura determinando convulsioni.

_L’inibizione dell’acetilcolinesterasi da parte dei carbammati
e degli esteri organofosforici come gli insetticidi malathion e
paration, o come i gas nervini tabun, sarin e soman, provoca
l’aumento del tempo di emivita dell’acetilcolina a causa della
sua mancata idrolisi; generalmente l’acetilcolina provoca:
bradicardia, vasodilatazione generalizzata con conseguente
ipotensione, effetti eccitatori sulla muscolatura scheletrica, e
quindi un suo eccesso si traduce in contrazioni involontarie
(convulsioni), difficoltà nel linguaggio, perdita dei riflessi
e -più grave conseguenza- paralisi dei muscoli respiratori.
_La tossina del botulino, al contrario, inibisce il rilascio di
acetilcolina dai motoneuroni causando paralisi della
muscolatura scheletrica.
_L’inibizione della ricaptazione neuronale di Noradrenalina (o
norepinefrina) da parte di stupefacenti come cocaina e di un
uso cronico e sregolato di antidepressivi triciclici quali gli
SNRI a cui appartiene la Venlafaxìna, è responsabile della
sovreccitazione dei recettori α-adrenergici presenti sulla
muscolatura liscia vasale con risultante infarto al miocardio
e, in più, di ulcerazione della mucosa nasale nei consumatori
di cocaina.

• Intossicazioni:
1_ Da monossido di carbonio (CO)
2_ Da cianuro (CN-)
3_ Intossicazione mista (da cianuro e monossido di carbonio)
4_Da insetticidi:
a) esteri organofosforici come Malathion e Parathion
(inibitori irreversibili dell’acetilcolinesterasi);
b) carbammati (inibitori reversibili
dell’acetilcolinesterasi) ;
c) organoclorurati (DDT e piretroidi).
5_Da metaboliti tossici (degli xenobiotici) !!!!!

1_ Intossicazione da monossido di carbonio (CO)

Dalla combustione di composti contenenti carbonio
si forma monossido di carbonio. Tale intossicazione
 135

rientra nelle intossicazioni invernali, quelle cioè che si

liberano solitamente in ambienti chiusi a causa delle
stufe a gas o dei camini accesi.
Il CO è un antagonista competitivo dell’ossigeno al ferro
bivalente (II) dell’Hb con un’affinità 200 volte superiore.
Pertanto questo gas viene assorbito velocemente dai polmoni e
legato all’Hb con formazione di carbossiemoglobina (HbCO).
Tale legame porta all’inattivazione della funzione di carrier
dell’Hb per l’ossigeni con conseguente diminuzione del suo
apporto ai tessuti; ciò provoca necrosi cellulare con alto rischio
di morire per asfissia cerebrale (l'asfissia è causa di ipossia,
che si ripercuote soprattutto sui tessuti e gli organi più sensibili
alla carenza di ossigeno, come il cervello).
La causa della tossicità del CO consiste proprio nel disturbo del
trasporto di ossigeno nel sangue e nella corrispondente ipossia
che ne deriva, dove gli organi e i tessuti con maggior affinità
metabolica (cioè quelli maggiormente irrorati), che sono il
cuore e il SNC, ne risultano maggiormente colpiti.
La morte avviene per paralisi respiratoria.
NB: l L’Hb fetale è per il 10% più affine per il CO rispetto all’Hb
dell’adulto e con effetti tossici più pronunciati.
TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA CO:
E’ facile accorgersi dell’avvenuta intossicazione da CO
quando le labbra presentano un colorito rosso vivo (dovute
alla gran quantità di carbossiemoglobina, Hb deossigenata) e
della cute color viola.
Il trattamento ha lo scopo di eliminare la carbossiemoglobina
e quello più efficace consiste nella somministrazione, al
soggetto, di ossigeno iperbarico, cioè di ossigeno puro in
camera iperbarica; un altro trattamento è quello di
somministrare oxicarb (95% di ossigeno e 5% di anidride
carbonica) che accelera l’eliminazione di HbCO.

2_ Intossicazione da CN-
L’avvelenamento può avvenire sia per inalazione del
cianuro sotto forma di acido cianidrico (HCN) che è volatile,
che per ingestione (assunzione orale) di sali di cianuro (es
 136

NaCN) [poi da questi si libera, nello stomaco, l’acido

cianidrico in quanto acido più debole dell’ HCl gastrico (con
formazione di NaCl e HCN) ].
Il cianuro è un potentissimo veleno: lo ione CN- infatti, una
volta nel corpo, blocca la catena di trasporto degli elettroni
perché si lega al Fe3+ della citocromo ossidasi (o citocromo
a3) più efficientemente dell'ossigeno e impedendo, così, al
citocromo di combinare gli elettroni con l'ossigeno.
La citocromo ossidasi è uno degli enzimi più importanti nel
nostro corpo: fa in modo che le nostre cellule possano
utilizzare l'ossigeno che noi mandiamo loro respirando e
quindi, senza questo, le nostre cellule morirebbero ( ‘necrosi
cellulare’ arrecata dall’incapacità di soddisfare le richieste
metaboliche), e con esse anche il soggetto, di asfissia
istotossica, come se stesse soffocando realmente!
TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA CIANURO:
L’obiettivo della terapia è quello di eliminare il cianuro
dall’organismo attraverso i reni, ovvero portarlo fuori dalla
cellula; e poiché tutto dipende dall’elevata affinità del
cianuro per lo ione ferro (III), occorre antagonizzare tale
legame rendendo disponibile una grossa quantità di ioni Fe
(III) che possano legare gli ioni cianuro. Questo è possibile
trasformando circa il 30% dell’emoglobina (contenente Fe2+)
in metaemoglobina (contenente Fe3+) così che il cianuro vada
a legarsi al ferro di quest’ultima anziché a quello della
citocromo ossidasi. Sostanze capaci di ossidare l’Hb sono ad
esempio il nitrito di sodio, ma questo, poiché provoca una
forte vasodilatazione responsabile di ipotensione, può essere
somministrato solo in piccolissime quantità, insufficienti per
ossidare il 30% dell’Hb (infatti ne verrebbe ossidata solo il
6%).
Anche il blu di metilene è capace di ossidare l’ Hb in metaHb,
ma anche questo ossida solo il 6% di Hb, e quindi viene
usato esclusivamente in lievi intossicazioni.
Il trattamento efficace dell’intossicazione da cianuro è
rappresentato dal 4-dimetil amino fenolo che ossida per
l’appunto il 30% dell’Hb, sufficiente per competere con la
 137

citocromo ossidasi per lo ione cianuro! Legandolo, la

metaemoglobina diventa cianometaemoglobina che verrà poi
eliminata dal fegato attraverso una rodanasi che, utilizzando
il tiosolfato si sodio (sostanza che va somministrata insieme
al 4-dimetil amino fenolo per accelerare il metabolismo del
cianuro) come substrato, rimuoverà il gruppo ciano dalla
cianometaemoglobina e lo trasformerà in tiocianato,
metabolita atossico, eliminabile con le urine.

3_ Intossicazione mista da CO e CN-

Il metodo più facile per assorbire tale veleno è
l’inalazione dell'acido cianidrico gassoso (HCN), eventualità
che può verificarsi per esempio durante la combustione di
materiali plastici o con incidenti in ambito chimico (l'idrolisi
acida dei cianuri produce acido cianidrico gassoso).
Il fuoco, soprattutto nei luoghi chiusi, espone l’uomo non
solo al rischio termico, ma anche al rischio chimico: fumi da
incendio potenzialmente letali possono liberarsi a seguito
della combustione di materiali sintetici utilizzati
comunemente nell’edilizia, negli arredamenti (materassi,
tappeti, divani, moquette) e negli oggetti di uso comune.
Tra i prodotti tossici della combustione (tra cui vi è
soprattutto CO), il cianuro, sotto forma di acido cianidrico, è
uno dei più pericolosi: incolore ed inodore, si sviluppa
rapidamente, bloccando la capacità dell’organismo di
utilizzare correttamente l’ossigeno.
“Nell'inalazione di fumi da incendio in ambiente domestico si
verifica frequentemente un'intossicazione mista da monossido
di carbonio (CO) e cianuro (CN), che può essere erroneamente
interpretata come una semplice intossicazione grave da CO,
perché questo veleno è l’unico rapidamente misurabile in
situazioni d'emergenza”. “Per contrastare l’avvelenamento e
ripristinare il blocco della catena respiratoria causato dal
cianuro è necessario utilizzare antidoti specifici considerati
“salvavita”. Fra questi l'idrossicobalamina è l’unico antidoto
che può essere utilizzato con sicurezza anche in caso di
intossicazione da cianuro solamente presunta”.
In caso d'incendio, le concentrazioni dei prodotti tossici della
 138

combustione nell'ambiente aumentano velocemente, mentre

precipitano i livelli di ossigeno. Dopo un'esposizione
significativa al cianuro compaiono cefalea, nausea, sincope e
poi convulsioni, coma, shock e arresto cardiaco.
Il cianuro porta alla diminuzione o alla totale mancanza di
ossigeno a livello cellulare. Gli organi più colpiti
dall’avvelenamento da cianuro sono il cuore ed il cervello il cui
corretto funzionamento dipende in larga parte dall’ossigeno.

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE MISTA:

Per contrastare l'intossicazione da cianuro e monossido di
carbonio, è disponibile CYANOKIT®, l'antidoto di prima scelta
il cui principio attivo è l’idrossicobalamina (vitamina B12)
che, nelle intossicazioni miste da Cianuro e Monossido di
Carbonio, è capace di catturare lei stessa il cianuro, sia
quello libero che quello legato alla citocromo ossidasi, e
formare quindi cianocobalamina (Vit. B12), un composto non
tossico e facilmente eliminabile con le urine.
La Vit. B12 è un ottimo antidoto contro l’intossicazione da
cianuro! Ma allora perché la si usa anche (e soprattutto) in
caso di intossicazione mista? Perché non riduce l’apporto di
ossigeno con la formazione di metaHb, ossigeno che è ancor
più necessario in caso d’intossicazione da fumo dove il CO,
come sappiamo, lega l’Hb con 200 volte più affinità
dell’ossigeno che va, di conseguenza, a spiazzare!
Oltre all’idrossicobalamina si ricorre anche
all’Ossigenoterapia in camera iperbarica. Questa viene
applicata nelle intossicazioni da monossido di carbonio, da
cianuro e, in generale, da sostanze metaemoglobinizzanti.
È una pratica che consente al paziente di respirare ossigeno
puro a pressione maggiore di quella atmosferica. In tal modo
si ottiene che una maggior quantità di O2 venga trasportata
dal nostro sangue e spinta dentro le cellule con più facilità
grazie alla maggior pressione alla quale viene a trovarsi nel
capillari stessi. Per realizzare quanto sopra si introduce il
paziente in un contenitore a pressione, detto appunto
Camera Iperbarica (C.I.) e si aumenta la pressione nel suo
 139

interno, facendo respirare il paziente in un circuito nel quale

viene erogato ossigeno puro.

NB: Sugli antidoti vs le intossicazioni da cianuro c’è da

aggiungere che, essendo tutti dei metaemoglobinizzanti,
devono essere trattati con la massima cautela su soggetti
deficitari della G-6DP (Glucosio-6_FosfatoDeidrogenasi)
enzima che riduce rapidamente le modeste quantità di
metaHb che si formano nelle normali reazioni fisiologiche!

4_Da insetticidi:
a) organofosforici (come Malathion e Parathion)
[ Gli inibitori delle colinesterasi possono essere reversibili, come i
carbammati, o irreversibili, come gli esteri organofosforici. ]
Gli effetti tipici di tale intossicazione sono dovuti
all'inibizione dell'idrolisi dell'ACh a livello delle terminazioni
colinergiche, questo favorisce un accumulo del
trasmettitore. In parole povere, gli insetticidi organofosforici
sono inibitori dell’AChE. Aumentando la quantità di ACh nello
spazio sinaptico, l'effetto equivale pertanto alla stimolazione
delle fibre colinergiche con potenziamento delle azioni
nicotiniche e muscariniche, quindi avremo: potenziamento
delle contrazioni neuromuscolari; aumento dell'attività delle
ghiandole esocrine (muco, saliva, lacrime, sudore); miosi;
contrazioni involontarie e quindi convulsioni generalizzate; e
riduzione della pressione arteriosa con conseguente
ipotensione. Da ciò derivano effetti respiratori, che
consistono nell’oppressione toracica dovuta alla
combinazione di broncocostrizione (dovuta alle contrazioni
neuromuscolari) con l’aumento della secrezione bronchiale
(derivante dall’aumento dell’attività delle ghiandole
esocrine).
MA la conseguenza più grave delle contrazioni
neuromuscolari è la paralisi dei muscoli respiratori! La morte
è infatti causata principalmente causata da insufficienza
respiratoria.
 140

MECCANISMO D’AZIONE:
Gli esteri organofosforici sono inibitori irreversibili poiché
fanno legami covalenti che bloccano totalmente l'enzima.
Questo blocco avviene in due reazioni, la prima, detta
reazione di fosforilazione, è quella in cui si forma il
complesso dell’insetticida con l’enzima e la seconda è
un’idrolisi spontanea del complesso da cui si libera l’enzima
fosforilato e completamente inattivato per la stabilità della
struttura.
Per riattivare l'enzima si ricorre alle ossime, la più nota delle
quali è la pralidossima, che è detta appunto “riattivatore
dell’AChE”. Questa rompe il legame covalente instauratosi
tra l’insetticida e l’enzima, ovvero è in grado di scindere il
legame fosforo-enzima e quindi di idrolizzare l’enzima
fosforilato.
Se il trattamento con pralidossima non è tempestivo si ha
“invecchiamento” dell’enzima, che non può essere più
riattivato. (per la sintesi di nuovo enzima devono passare
circa 20 giorni).
In concomitanza alla pralidossima occorre somministrare
l’atropina, la quale antagonizza efficacemente le azioni
muscariniche come l’aumento della secrezione bronchiale e
salivare. Mentre la pralidossima è efficace contro
l’attivazione neuromuscolare in quanto, come abbiamo già
inteso, riattiva l’ AChE e la conseguente idrolisi dell’Ach.
E’ necessario anche somministrare Diazepam per controllare
le convulsioni !!!

NB: Bisogna agire tempestivamente perché l’intossicazione

da esteri organofosforici avviene in 150 microsecondi.
L’insetticida di maggiore importanza è il parathion che
agisce tramite il paraoxon, il metabolita reattivo.
I gas nervini (come sarin, soman e tabun) sono anch’essi
esteri organofosforici.

b)carbammati (come il meprobamato, equanil®)

Questi hanno lo stesso meccanismo d’azione degli esteri
organofosforici con la sola differenza nel tipo di legame:
 141

non è irreversibile!
Infatti, dopo aver reagito con il sito attivo dell’AChE,
vengono idrolizzati in due fasi: con la prima si libera l’enzima
carbamilato (inattivo), con la seconda, l’enzima carbamilato
subisce nuovamente idrolisi e viene, così, decarbamilato
ritornando ad essere attivo!

c) organoclorurati (DDT e piretroidi)

DDT e piretroidi hanno stesso meccanismo d’azione con la
differenza che questi ultimi, a differenza del DDT, sono meno
lipofili e sono anche biodegradabili!

MECCANISMO D’AZIONE:
Agiscono come bloccanti dei canali ionici! Bloccano la pompa
del sodio in apertura così da aumentare l’effetto del
potenziale d’azione per riduzione della velocità di
ripolarizzazione con il prolungamento della fase di caduta del
potenziale d’azione. Questo provoca attacchi convulsivi
indice dell’iperattività neuronale indotta proprio dall’alterata
velocità di ripolarizzazione. In parole povere: gli
organoclorurati fanno sì che il canale non possa richiudersi
dopo un potenziale d’azione e come conseguenza si avrà
ipereccitabilità per basse conc di insetticida mentre paralisi
per alte conc!

• Meccanismi di difesa cellulare: Gli antiossidanti

_Enzimatici
_Non enzimatici: Vitamina A, B e C

ENZIMATICI
Vi sono tre classi di enzimi che proteggono la cellula – e
quindi l’organismo – dagli effetti tossici dei RL nonché dei
ROS. Questi sono:
1) La Superossido dismutasi (SOD) (metallo-proteina
contenente Fe, Zn, Cu e Mn );
 142

2) La catalasi (specifica vs l’ H2O2), un’ eme-proteina

situata nei perossisomi;
3) La glutatione perossidasi (specifica vs l’H2O2) che è una
metallo-proteina (al Selenio) situata nel citoplasma.

Molte specie reattive provengono dal metabolismo epatico di

certe sostanze attraverso un ciclo ossido-riduttivo catalizzato
da reduttasi da cui si origina il radicale anione superossido e
da cui si può arrivare alla formazione della specie reattiva più
potente che è il radicale superossido (OH•); questo è
veramente la ROS più potente per la sua breve emivita (10 -9
sec) tale che nessun enzima (come nessun altro
antiossidante non enzimatico) può eliminarlo perché non fa
in tempo a reagire. Mentre alcuni radicali perossilici (dalla
reazione di un alchile con l'ossigeno si forma un radicale
perossile ROO•) sottraggono facilmente un atomo di H al
glutatione, all’ac. Ascorbico (Vit. C) o all’ α-tocoferolo (Vit. E),
perdendo quindi le caratteristiche di radicale, questi
stessi antiossidanti sono inefficaci contro l’OH•. Di conseguenza
l’unica cosa da fare è prevenirne la formazione e ciò è
possibile catalizzando la trasformando il radicale anione
superossido ad acqua ossigenata e convertendo poi questa
in acqua semplice.
La prima di queste reazioni è una dismutazione catalizzata
dalle SOD (proteine enzimatiche contenenti metalli quali
Rame, Zinco o Manganese) che catalizzano la reazione di
conversione del radicale anione superossido in ossigeno
molecolare e acqua ossigenata. Quest’ ultima è darà vita alla
seconda reazione!
La seconda reazione è una dismutazione, infatti, dell’acqua
ossigenata che porterà alla formazione di ossigeno
molecolare e acqua semplice ed è catalizzata dalla glutatione
perossidasi o dalla catalasi. I RL generati da questi due
enzimi vengono eliminati dal glutatione per trasferimento di
e-. Ciò provoca l’ossidazione del glutatione che verrà a sua
volta ripristinato da una glutatione reduttasi NADPH-
dipendente!
 143

NON ENZIMATICI
Vedi altrove!

• Acquisizione dei dati di tossicità:

_Gli esperimenti devono essere condotti su gruppi di animali
che ricevono la sostanza da studiare (il PA) e
contemporaneamente su altri gruppi di animali trattati nelle
stesse condizioni sperimentali che ricevono il veicolo e che
costituiscono i controlli.
_L’obiettivo della tossicologia sperimentale è quello di
identificare i possibili rischi per la salute dell’uomo e
dell’ambiente derivanti dall’esposizione all’agente
potenzialmente tossico.
Dal punto di vista pratico, il vero problema per la popolazione
non è rappresentato dalla tossicità intrinseca di una sostanza
MA dal rischio associato al suo uso.
Differenza tra pericolo e rischio: Il primo è una caratteristica
intrinseca della sostanza e ne esprime ‘la pericolosità’, il
secondo invece è la probabilità di andare incontro agli effetti
avversi che la sostanza può provocare in caso di esposizione;
ad es, qual è più rischioso, la tossina del botulino o l’alcool?
L’alcool! Invece quale dei due è più pericoloso? La tossina del
botulino.
_Gli studi sperimentali consistono nella somministrazione
della sostanza con precise modalità (dose, tempo*, via, ecc..)
e se ne studiano gli effetti tossici. L’esposizione alla sostanza
è controllata (gruppi di controllo).
* In relazione al tempo, gli effetti di tossicità evidenziati
durante prove di laboratorio vengono classificati in: studi
sperimentali di tossicità acuta, subacuta, cronica (in genere
associata a studi di cancerogenesi) e subcronica.
_La valutazione del rischio viene definita come la valutazione
dei potenziali effetti sfavorevoli che alcune sostanze
chimiche presenti nell’ambiente possono avere sulla salute
dell’uomo a loro esposto, ovvero il rischio è la probabilità
 144

che, sotto determinate condizioni, si verifichi un evento

avverso; a ciò si contrappone la sicurezza che invece
rappresenta la probabilità che, sotto le stesse condizioni, non
si verifichi quell’evento avverso. Le due cose sono
complementari: rischio + sicurezza = 1 !
Per la valutazione delle concentrazioni ritenute sicure di
numerosi additivi alimentari e/o di pesticidi presenti come
residui negli alimenti e di inquinanti ambientali, la OMS ha
fissato le massime dosi giornaliere assumibili durante tutto
l’intero periodo di vita senza che esista un apprezzabile
rischio di tossicità, cioè le c.d. ADI 
 Acceptable Daily Intakes => Dosi Giornaliere
Accettabili.
In altre parole la ADI è la quantità giornaliera di una sostanza
chimica che, assunta per tutta la vita, appare essere priva di
apprezzabili rischi per la salute sulla base delle conoscenze
disponibili; è quindi un garante della sicurezza di numerosi
additivi alimentari, pesticidi ecc..
La ADI viene determinata per ogni sostanza ed è espressa in
mg/kg/die (cioè in mg per kg al giorno, ove i mg sono la
quantità della sostanza e i kg sono relativi al peso
dell’uomo).
Per calcolare la ADI sono necessari dei parametri che
vengono ricavati dall’ analisi della sostanza su animali da
laboratorio; tali parametri sono la NOEL (No-Observed Effect
Level = lett. livello in cui non si osservano effetti tossici) che
è la max dose ritenuta sicura, ovvero il più alto livello di dose
(esposizione) in cui si osserva assenza di effetti, e la LOEL
(Lowest-Observed Effect Level = lett. dose più bassa a cui si
ha effetto tossico) che è la dose soglia, quella cioè, al di sotto
della quale non si manifesta alcun effetto di tossicità (è
quindi il più basso livello di dose (esposizione) in cui si
osserva il primo effetto tossico).
La ADI si calcola sulla base del NOEL più basso identificato
dagli studi di tossicità (preferibilmente dalla cronica) al quale
si applica un fattore di sicurezza che varia in dipendenza
della gravità degli effetti misurati; quindi per poter
estrapolare dal NOEL (ricavato dagli animali da esperimento)
 145

una ADI, cioè un livello di assunzione giornaliero accettabile

per l’uomo, si divide il valore di NOEL per un c.d. fattore di
sicurezza pari a 10, se le prove sperimentali devono tener
conto solo della variabilità tra individui della stessa specie,
100 se oltre a tener conto della variabilità tra individui della
stessa specie occorre discriminare anche tra specie (10 per
la variabilità inter-specifica e 10 per quella
intra-specifica) e specie e 1000 qualora non sia possibile
ottenere dati attendibili neanche da animali da esperimento.
Se il NOEL non è disponibile si può eccezionalmente utilizzare
il LOEL con un fattore di sicurezza maggiore di 100.
_Dall’interazione di una sostanza con un target deriva una
relazione dose-effetto che può essere rappresentata
graficamente con la curva dose-risposta espressa dal
rapporto DL50/DE50 rapporto che è noto come Indice
Terapeutico (IT).
La DE50 e la dose soglia sono la misura della potenza di una
sostanza tossica; la dose soglia (LOEL) è la dose al di sotto
della quale non si manifesta tossicità (NOEL) ed è alla base
per estrapolare i limiti di sicurezza. Oltre alla LOEL anche la
NOEL è rappresentata dalla curva dose-risposta.
_Studi di tossicità in generale: Si impiegano tre dosi; nel casi
di tossicità acuta, una pari alla max dose tollerata (MTB) e le
altre due pari a frazioni di questa (quindi sono via via più
sicure); una dose, quella MTB, deve essere sufficientemente
elevata da indurre chiari effetti tossici, ma non abbastanza
da causare la morte a più del 10% dei soggetti testati, la
dose intermedia è quella alla quale si hanno i primi effetti
tossici (LOEL) e la terza dose deve essere sufficientemente
bassa da non causare effetti tossici (NOEL); quest’ultima, la
dose minore.
Si utilizzano due gruppi di animali, quelli in esame, a cui
viene data la sostanza, e quelli di controllo, che vengono
tenuti nelle stesse condizioni e ambiente di quelli in esame
ma a cui non viene data la sostanza.
_Studi di tossicità acuta (cioè a breve termine): i test a
riguardo consistono in una singola somministrazione su due
 146

specie animali di cui una non roditore e si aspettano un

effetto entro le 24 ore.
Il primo parametro di tossicità acuta che viene determinato
dal punto di vista sperimentale è la DL50 che permette la
classificazione delle sostanze chimiche e la loro etichettatura
in “super tossiche”, “estremamente tossiche”, ecc; invece
dal punto di vista farmacologico la DL50 serve per calcolare
l’IT (il margine di sicurezza) che indica la pericolosità di una
sostanza.
_Studi di tossicità subacuta (28 gg) o subcronica (90 gg per il
ratto e
2 anni per il cane) sono test a medio termine che consistono
in piu somministrazioni giornaliere fatte sempre su due
specie animali di cui una non roditore.
_Studi di tossicità cronica (a lungo termine) implicano
l’impiego di due specie animali e prevedono
somministrazioni giornaliere per tutta la vita dell’animale.
Sono generalmente studi di cancerogenesi.
_Test di cancerogenesi: gli animali usati sono generalmente
topi, ratti e cavie, cioè quelle specie che vivono pochi mesi
(18-24 mesi); questa è l’unica differenza tra i test di
cancerogenesi e quelli di tossicità!
_DL50 è la dose di sostanza che, somministrata a un gruppo di
animali, induce la morte del 50% degli animali trattati.

• Trattamento di un’intossicazione dopo assunzione orale:

1_Prevenzione o riduzione dell’assorbimento del
tossico
2_Aumento dell’eliminazione del tossico
3_Somministrazione di antagonisti specifici

1) Prevenzione o riduzione dell’assorbimento del tossico

Se l’intossicazione è già avvenuta entro 3 ore dal

soccorso, bisogna impedire un ulteriore assorbimento
del
 147

tossico mediante:
* Svuotamento gastrico
* Somministrazione di purganti

*_Sono tre i tipi di intervento che vengono generalmente

adottati per ridurre l’assorbimento di sostanze tossiche
assunte oralmente:
a) induzione del vomito
b) lavanda gastrica
c) somministrazione di carbone attivo
a) induzione del vomito:
stimolazione della retrofaringe
somministrazione di ipecacuana*
somministrazione di apomorfina**

* che stimola la CTZ (Chemioreceptor Trigger Zone).

* (da introdurre per via sottocutanea) è un oppiaceo derivato
sintetico della morfina con proprietà narcotiche analoghe.
Rispetto alla morfina è più potente come emetico: infatti
viene usata per provocare il vomito nelle intossicazioni
acute da sostanze assunte per via orale.

c) Lavanda gastrica:
Va eseguita entro 6 ore dall’avvelenamento e consiste
nell’introduzione di una sonda nello stomaco e nel
lavaggio di questo con soluzione fisiologica allo
scopo di rimuovere il veleno non ancora assorbito.
Se oltre ad eliminare il tossico non ancora assorbito
nello stomaco si vuole depurare anche l’organismo da
quello che è passato già nel sangue, si può introdurre
attraverso la sonda, l’antidoto specifico se esiste,
oppure carbone attivo accompagnato da un
purgante (perché il primo induce costipazione).

d) Somministrazione di carbone attivo:

Il carbone vegetale è detto “attivato” o “attivo” dopo che
è stato trattato in modo tale da acquisire una superficie
di circa 3000 mq!
 148

Meccanismo d’azione: il carbone attivo, adsorbendo le

sostanze presenti a livello intestinale, crea un gradiente di
concentrazione (quindi un moto per diffusione semplice)
che le richiama a se, strappandole quindi al sangue (da
cui
è molto irrorato) e ai tessuti (per la vasta superficie) e
depurando, non solo la parete intestinale, ma anche tutto
l’organismo dal tossico ingerito.
Come già menzionato il carbone attivo ha effetto
costipante, ciò determina una più prolungata presenza
del veleno nell’intestino; è necessario quindi che dopo il
carbone attivo vengano introdotti purganti salini (che
stimolano l’evacuazione), il più noto dei quali è il solfato
di magnesio, il cui nome commerciale è
Magnesia San Pellegrino!

*_I purganti osmotici sono assunti per ridurre l’assorbimento

del tossico accelerando la sua evacuazione dal tratto
gastrointestinale.
Questi sono: il solfato di magnesio, il solfato di sodio e
il sorbitolo!

2) Aumento dell’eliminazione del tossico

L’eliminazione dei tossici può avvenire per eliminazione

renale o per metabolismo epatico che possiamo andare a
influenzare per aumentare l’eliminazione del F.

ELIMINAZIONE RENALE
 149

Nel caso dell’eliminazione renale possiamo indurre:

a) l’aumento dell’escrezione urinaria del tossico (e ciò è
possibile, o manipolando il pH urinario o inducendo
una diuresi forzata)
b) emodialisi ed emoperfusione (a ciò si ricorre quando i
livelli di tossico sono troppo alti)
Mentre, nel caso del metabolismo possiamo indurre reazioni
di biotrasformazione.

a) aumento dell’escrezione urinaria del tossico

_per manipolazione del pH:
Come sappiamo le sostanze possono essere riassorbite nel
sangue a livello tubulare se si trovano in forma liposolubile.
Se si vuole accelerare l’eliminazione di una certa sostanza
occorre quindi influenzarne il riassorbimento- in questo caso
il pH visto che i F sono elettroliti deboli- e, per far ciò, occorre
alcalinizzare o acidificare le urine a seconda che la sostanza
da eliminare sia rispettivamente acida o basica; in parole
povere bisogna aumentare la forma ionizzata della sostanza
in questione! Es, il fenobarbital è un barbiturico e quindi un
acido e, come tale, verrà più facilmente eliminato se l’urina
avrà carattere basico. Per alcalinizzare le urine solitamente si
usa bicarbonato di sodio (Na2CO3); mentre, l’escrezione
renale di F basici come le amfetamine può essere accelerata
per abbassamento del pH mediante cloruro d’ammonio
(NH4Cl) o ac ascorbico (Vit C).

_per somministrazione di diuretici:

I diuretici riducono il riassorbimento di sodio con
corrispondente riduzione del riassorbimento di acqua, tutto
ciò accelera l’eliminazione del F.
Tra i diuretici più usati rientra la Furosemide (diuretico
dell’ansa).

c) emodialisi ed emoperfusione
 150

La dialisi è un processo di separazione dei vari componenti

all’interno di un liquido. E’ chiamata emodialisi se riguarda il
sangue. Questa può essere del tipo intracorporea (detta
peritoneale) o extracorporea (che è di due tipi: emodialisi ed
emoperfusione).
_La dialisi peritoneale permette di effettuare la depurazione
del sangue all’interno del proprio organismo, più
precisamente nel peritoneo che viene utilizzato come
membrana per filtrare il sangue carico di scorie; all’interno
del peritoneo viene messo un liquido sterile a base di Sali
minerale in modo che, appena arriva il sangue, effettua uno
scambio con questo liquido peritoneale depositando le
sostanze tossiche che, tramite un catetere inserito
nell’addome (lo stesso con cui si è immessa la soluzione
dialitica nel peritoneo), possono essere prelevate.
_L’emodialisi extracorporea consiste nel far passare il
sangue all’esterno del corpo, ovvero all’interno di un’
apposita macchina, e di rimuovere il tossico mediante lo
scambio tra il plasma del paziente e il liquido fisiologico
contenuto nella macchina.
_Attraverso l’emoperfusione invece, il tossico viene rimosso
tramite adsorbimento con carbone attivo, cioè per il
passaggio di questo attraverso colonne (filtri) di carbone
attivo.

NB: TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA BARBITURICI

_Lavanda gastrica + purgante salino
_Accelerare l’eliminazione del F alcalinizzando le urine.
Se necessario, emodialisi.

METABOLISMO EPATICO

Poiché l’induzione di enzimi è troppo lenta (giorni) perché

possa esser utile nel trattamento delle intossicazioni, si
preferisce ricorrere all’inibizione enzimatica che è, invece,
immediata.
 151

Molte sostanze sono tossiche dopo esser state metabolizzate,

cioè dopo essere state trasformate in metaboliti tossici.
Es detossificazione del cianuro: avviene per trasformazione
di questo in tiocianato e può essere accelerata dalla
somministrazione di tiosolfato che è il substrato di cui
necessita la rodanasi per compiere tale reazione!

• Stress Ossidativo
(A parte)

FINE