SINDROAMELE DE ACTIVARE LIMFO HISTIOCITAR ( SALH ) N PATOLOGIA PEDIATRIC Dr. Ingrid Miron 1. 2. 3. 4. 5.

Introducere, definiie, cadru nosologic Epidemiologie Etiopatologie Simptome clinice Biologia

6. 7. 8. 9.

Diagnosticul pozitiv Diagnosticul diferenial Evoluia Terapia

Introducere, definiie, cadru nosologic SALH ( sinonime: sindromul de activare macrofagic, limfohistiocitoza hematofagocitic, sindromul limfo- histiocitar ) se caracterizeaz printr-o reacie de proliferare necontrolat i de activare a macrofagelor i limfocitelor T, nsoit de secreie exagerat de citokine, de tip nemalign Sindromul a fost descris prima oar n 1939 de Scott i Robb -Smith cu denumirea de reticulohistiocitoz medular, n 1952 Farquhar i Claireau au publicat dou cazuri de reticuloza histiocitar familial, astzi clasificat n limfohistiocitoza hemofagocitic familial Epidemiologie In Suedia SALH afecteaz toate vrstele forma ereditar sau sporadic a bolii apare cu o incidena de 1,2 cazuri la 1 000 000 de copii, cu o inciden crescut n timpul verii. n Europa i Asia afeciunea are o incidena necunoscut. Etiopatogenie SALH poate fi ntlnit n urmtoarele circumstane: Forma primitiv, genetic, familial, ( autosomal recesiv ) sau sporadic este o boal n care este afectat reglarea imunitii, uneori asociat infeciilor. Gena a fost identificat pe braele lungi ale cromosomilor 9 i 10 ( 10 q 22 ). Forma secundar rezult din activarea imunologic :

n cadrul infeciilor virale, bacteriene, parazitare, micotice. Cele mai comune infecii descrise n etiologia SALH sunt date de virusul Epstein Barr, varicela zoster, Coxackie B1, v.citomegalic, adenovirusurile, v. hepatitei A, parvovirusul B 19, v. HIV, S.enteritidis, enterobacteriile, riketsiile, micoplasmele, micobacteriile, P.carinii , Pl. falciparum, histoplasma, aspergilus, candida n cadrul malignitilor ( leucemii, limfoame ) n administrarea prelungit de lipide n nutriia parenteral n artrita cronic juvenil, LES n deficienele imune ( bolii Chediak-Higashi, Griscelli, granulomatoza septic, sdr. Purtilo )

administrarea unor medicamente ( ibuprofen, sulfasalazin, aspirin).

n clasificarea bolilor histiocitare ( Lanzkowsky 2000 ) SALH este clasificat ca o boal a macrofagului: Boli cu comportament biologic variat : Ale celulelor dendritice : Histiocitoza celulelor Langerhans

Afeciuni secundare ale celulelor dendritice Xantogranulomul juvenil i bolile asociate Histiocitomul solitar al diverselor fenotipuri de celule dendritice Ale macrofagelor Sindroamele hemofagocitare Primitive: familiale i sporadice, declanate de virusuri Secundare: legate de maligniti, infecii, etc Boala Rosai-Dorfman : hisiocitoza sinusal cu adenopatii importante Histiocitomul solitar cu fenotip macrofagic Boli maligne Legate de monocit Leucemii acute mielomonocitar ( M 4 ) i monocitar ( M 5 A i B ) Leucemie cronic mielomonocitar Tumor cu monocite extramedular sau sarcom Sarcom histiocitar cu celule dendritice, localizat sau diseminat SALH are ca marc definitorie accelerarea fagocitozei celulelor sanguine i a precursorilor lor de ctre macrofage, monocite. Reducerea nitro-blue-tetrazoliumului ( testul NBT ) este 6 8 ori mai mare n monocitele bolnavului iar macrofagele splenice au expresie crescut a moleculelor complexului major de histocompatibilitate de clasa I i II. Fagocitoza trombocitar este accentuata de prezena imunoglobulinei antitrombocitare Ig G. n SALH asociat infeciei cu virusul Epstein Barr proliferarea clonal a limfocitelor T duce la secreia crescut de citokine, cum ar fi TNF alfa, care declaneaz febr accentuat i alte semne sistemice. TNF i IFN duc la activarea macrofagic i accentueaza hemofagocitoza iar anticorpii anti TNF i IFN o inhib. Alte citokine care sunt produse exagerat n SALH, interleukina 1 ( IL 1), IL2, IL6, fabricate de celulele T helper, promoveaz activarea macrofagelor n aceast boal. Recent s-a demonstrat la bolnavi hipersecreia monocitar de interleukin 18, care poate la rndul ei spori secreia de TNF alfa de ctre limfocite i celulele NK i crete expresia limfocitar a fas-ligandului mrind efectul citotoxic. Fas ligandul, solubil n ser crete apoptoza celulelor din ficat, rinichi, cord, esuturi care exprim intens Fas i care sunt cele mai afectate n SALH . Activatorii plasminogenului sunt responsabili de scderea nivelului de fibrinogen, efectul citopeniant se explic prin hemofagocitoza medular, hemoliz, coagulopatia de consum. Simptome clinice n 70 % dintre cazuri boala afecteaz copilul mic, sub 1 an, dar se poate manifesta la toate vrstele. Febra se ntlnete la 80 100 % din cazuri Splenomegalia n 70 100 % din pacieni

Hepatomegalia n 50 97 % dintre cazuri Limfadenopatia n 17 52 % Rash ul este prezent la 3 60 % Anomalii neurologice n 7 40 % : iritabilitate, bombarea fontanelei, redoarea cefei, hipotonie, hipertonie, convulsii, paralizii de nervi cranieni, hemiplegie, amauroz, tulburri ale contienei Icter cutaneo - mucos Modificri funcionale ale organelor i sistemelor : pulmoni ( infiltrate pulmonare ), mduv hematopoietic ( sindrom hemoragipar, leucopenie, anemie), rinichi

Biologia Hemoleucograma : anemie, neutropenie, trombocitopenie Teste inflamatorii crescute : VSH, alfa 2 globulinele Teste de citoliz hepatice crescute : TGP, TGO Teste de colestaz modificate : FA, colesterol, bilirubina direct crescute Teste de coagulare modificate : fibrinogen sczut, scderea factorilor II, VII, X. F V este normal, produii de degradare ai fibrinei prezeni LDH crescut Hipertrigliceridemie Feritina crescut, fierul seric crescut Mielograma relev o mduv bogat, cu infiltrat histiocitar marcat, eritroblastoz, fagocitoz medular accentuat a elementelor figurate o ( plachete, eritroblati, limfocii

Biopsia ganglionar relev aspecte de infiltraie histiocitar fr aspecte de malignitate asociate eritrofagocitozei, aspecte care se regsesc n pulpa roie a splinei, n sinusoide i spaiile porte hepatice, SNC, piele

Diagnosticul pozitiv Toate criteriile sunt necesare: Clinic: febr, splenomegalie Biologic :citopenie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie Histologic : hemofagocitoz n mduv, ganglioni, splin, fr evidena malignitii

Diagnosticul diferenial Leucemii acute ( Leucemia acut monocitar, LAM 5 FAB ) Histiocitoza Langerhans Simptomatologia particular unor infecii cu Epstein Barr, virusuri hepatitice, citomegalie

Simptomatologia din puseele bolilor autoimune sau imune ( ACJ, LES ) Histiocitoza sinusal Rosai Dorfman Xantogranulomul juvenil Reticulohistiocitom Limfomul malign nonhodgkinian Ki1

Evoluia Cursul natural al bolii nregistreaz o evoluie sever, iar fr intervenia terapeutic se poate ajunge rapid la sfrit fatal, ndeosebi la formele primare familiale de SALH. Terapia Nu exist trialuri terapeutice care s respecte un anumit protocol, dar anumite terapeutice includ : recomandri

Corticoterapia ( metilprednisolon :2 5 mg / kg, 5 zile) Tratamente antiinfecioase n SALH asociate unor infecii ( ex: fungizon lipozomal n leishmanioza visceral ) Vinblastin 6 mg /kg / sptmn IV, 12 sptmni i prednisone 1 mg/kg/zi po, 12 sptmni VP 16 100 150 mg/ kg perfuzie iv, 3 zile, la 3 4 sptmni ( risc major de leucemie ) Metotrexat intratecal, 6 12 mg , n funcie de vrst Plasmaferez Globulin antitimocitar, 10 mg / kg zi, iv, perfuzie 5 zile consecutiv Ciclosporina A : 3 5 mg / kg iv Gref de mduv alogenic Gama globulin iv Antivirale ( aciclovir pentru herpesvirus ) V.I.P.