OVARUL

OVARUL
Dr. Corina Lichiardopol

Anatomie, fiziologie
Insuficiena ovarian prematur

Sindromul Turner, triplo X Sindromul ovarelor polichistice Infertilitatea endocrin feminin Menopauza
1
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC
dr. Corina Lichiardopol
OVARUL
organ pereche, ovoid 2-5cm/ 1,5-3cm/ 0,5-1,5cm; 10-20g ataat de ligamentul larg prin mezovarium
Structura ovarului
cortex - epiteliul germinal, foliculi

medulara - strom hil - nervi, vase i celule hilare
secret androgeni
Funciile ovarului hormonogenetic gametogenetic
Foliculii ovarieni Unitatea funcional a ovarului; ovocit, celule granuloase, tecale Dezvoltarea foliculilor pn la foliculul antral este controlat de mecanisme intraovariene Dezvoltarea foliculilor antrali depinde de FSH
Aciunea peak-ului de LH asupra foliculului matur

De Graaf determin ovulaia
Corpul galben Provine din foliculul dominant, dup ovulaie - celulele granuloase se transform n celule granuloase luteinice - celulele tecale se transform n celule tecale luteinice
- celule K (macrofage)
Durat de via 14+2 zile apoi se transform n corp albicans Dac se produce fecundaia, sub aciunea hCG corp galben de sarcin
4
STEROIDOGENEZA OVARIAN
colesterol
progestageni -21 atomi carbon
androgeni 19 atomi carbon
estrogeni -18 atomi carbon
Ipoteza dou celule-doi gonadotropi Receptorii pentru gonadotropi membranari, cuplai cu proteina G Receptorul FSH exclusiv la nivelul celulelor granuloase stimuleaz aromataza Receptorul LH apare la nivelul celulelor granuloase preovulator (indus de FSH) stimuleaz ovulaia Receptorul LH - la nivelul celulelor tecale i interstiiale stimuleaz producia de androgeni - la nivelul CG - progesteron
6
Steroidogeneza extraovarian - estrogeni Aromataza - esut adipos, fibroblastele din piele - convertete androstendionul (ovar, CSR) n estron - estrona se transform n E2 sub aciunea 17HSD1 - important n menopauz, obezitate Fiziologic
- expresia aromatazei n hipotalamus are

importan pentru reglarea secreiei de gonadotropi - n creier - sexualizare Patologic - aromataza din esuturi patologice (cancer mamar, endometrioz) crete concentraia local a E2
7
Steroidogeneza extraovarian - androgeni Androstendionul circulant poate fi convertit n testosteron n esuturile periferice sub aciunea 17HSD3 DHEA de origine ovarian sau CSR poate fi convertit n androstendion i apoi n testosteron T sub aciunea 5 reductazei se transform m DHT (cel mai puternic androgen) poate genera virilizare - 5 reductaza tip1 piele, ficat T se poate aromatiza n E2 (relevan n cancerul mamar, endometrial cu creterea concentraiei locale)
Rata producerii (PR), rata secreiei (SR), rata clearance-ului metabolic (MCR) i concentraia normal a steroizilor sexuali
Steroid Hormone Men
Androstenedione Testosterone Estrone Estradiol Estrone sulfate
Reproductive Phase
MCR (L/day) PR (mg/day)
SR (mg/day) Testes
1.6 6.2 0.11 0.05 Insignificant
Reference Values
2200 950 2050 1600 167 2000 Follicular Luteal Postmenopausal Follicular Luteal Postmenopausal Follicular Luteal Follicular Luteal 500 2200 2200 1610 1200 1200 910 146 146 2100 2100
2.8 6.5 0.15 0.06 0.08 3.2 0.19 0.11 0.26 0.04 0.09 0.25 0.006 0.1 0.18 2 25
2.8-7.3 nmol/L 6.9-34.7 nmol/L 37-250 nmol/L <37-210 pmol/L 600-2500 pmo/L 3.1-12.2 nmol/L 0.7-2.8 nmol/L 110-400 pmol/L 310-660 pmol/L 22-230 pmol/L <37-360 pmol/L 699-1250 pmol/L <37-140 pmol/L 700-3600 pmol/L 1100-7300 pmol/L 0.3-3 nmol/L 19-45 nmol/L
Women
Androstenedione Testosterone Estrone
Ovary
2.8 0.06 0.08 0.15 Insignificant 0.08 0.24 Insignificant Insignificant Insignificant 1.7 24
Estradiol
Estrone sulfate Progesterone
Transportul steroizilor 97% din E, P, T , cortizol circul legai de proteine transportoare sintetizate n ficat - SHBG i albumina transport E, T - CBG i albumina transport P, cortizol
Factori care influeneaz legarea steroizilor Binding Capacity Factors and Endocrine Status
Exogenous estrogen Pregnancy Exogenous androgens
Legarea influeneaz biodisponibilitatea

hormonilor Metabolizare: hidroxilare, sulfatare, glucuronoconjugare
SHBG CBG
NC NC NC NC NC NC
Anabolic steroids Synthetic progestins (androgenic properties) Thyroid hormone (hyperthyroidism) Prolactin (hyperprolactinemia) Growth hormone (acromegaly) Old age (men) Postmenopausal Obesity
Metabolizarea estrogenilor
Hyperinsulinemia
10
MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI (SPECIFIC)

Acioneaz pe receptori nucleari - E pe Er, ER Acioneaz pe receptori citoplasmatici
- P pe PRA i PRB
- T pe AR Mecanismul de aciune - hormonul ptrunde n celul i se leag de receptorul specific formnd un complex hormon-receptor - complexul H-R sufer transformri conformaionale (de exemplu dimerizarea)
disociaz de heat shock proteins (HSP) i este fosforilat

- complexul HR se leag de secvene ADN specifice (elemente de rspuns hormonal declannd transcripia genelor int)
- interacioneaz cu molecule - coactivatoare - corepresoare
11
MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI Rspunsul depinde de: - nivelul plasmatic al hormonului
- disponibilitatea intracelular ex.: aromatizare,

transformarea T n DHT - numrul receptorilor: - upregulation: ex. E2 induce expresia PR - down regulation - rata degradrii receptorilor
12
MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI Nespecific (efecte nongenomice) pe receptori membranari - E2 stimuleaz NOS vasodilataie
- P stimuleaz mobilitatea
i reacia acrozomal a spermatozoizilor - E i T inhib apoptoza
13 Mecanisme nongenomice de aciune ale hh steroizi
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte asupra glandei mamare E- proliferarea sistemului ductal
P creterea acinilor i a stromei

androgenii efect inhibitor E, P, PRL i lactogenul placentar
lactaie (efect permisiv Gh, Ins, T4, cortizol)
14
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte uterine dimensiuni, contractilitate;
la pubertate E
creterea uterului, forma din
cilindric devine piriform endometru - pars basalis (C) - pars functionalis (B) ce conine glandele endometriale (A) - E efect proliferativ - P efect secretor P decidualizarea, implantarea, meninerea
15 Endometru faz secretorie
Endometru faz proliferativ
sarcinii
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Diferenierea sexual pubertar Androgenii suprarenali i gonadici
induc pubarha
E induc telarha, menarha Efecte osoase
Promoveaz creterea liniar;

nchid cartilajele de cretere Stimuleaz apoziia de mas
osoas n adolescena cu achiziia

peak bone mass Meninerea masei osoase dup
16
ncheierea creterii
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte asupra SNC Asupra HT i HF
- E exercit feedback pozitiv i negativ

- E stimuleaz celulele lactotrope s produc PRL - P exercit feedback negativ Efecte nervos centrale - E - comportamentul sexual - P - reglarea temperaturii - n doze mari efect hipnotic, inhib centrii respiratori
17
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte metabolice ale estrogenilor - scad lipemia, LDL colesterol (rol antiaterogen) - cresc HDL colesterol, TG - efect antiandrogen, vasodilatator (NO) Alte - la nivel hepatic cresc sinteza de proteine transportoare TBG, SHBG, CBG - cresc sinteza factorilor coagulrii - inhib eritropoeza - efect trofic tegumentar (antagonizeaz androgenii) - retenie hidrosalin Efecte metabolice ale progesteronului - reduc sensibilitatea la insulin - cresc LDL, scad HDL (proaterogen) Alte - scad reabsorbia sodiului - competiioneaz cu androgenii la nivelul foliculului pilos i glandelor sebacee
18
CONTROLUL NEUROENDOCRIN AL CICLULUI MENSTRUAL Prima zi a menstrei marcheaz nceputul fazei foliculare Durat 25-35 zile (medie 28) pe baza lungimii variabile a fazei foliculare; faza luteal este mai constant (10 pn la 16 zile n 95% din cicluri) n faza folicular se recruteaz foliculii sub aciunea FSH - nivelul E2 crete - cnd nivelul E2 este 360-500pg/ml timp de 36 ore declaneaz feedback la estrogeni
peak LH
ovulaie
19
INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR

Definiie - insuficien ovarian primar (hipergonadotrop) ce apare sub 40 de ani; spectrul clinic variaz de la amenoree primar (absena menarhi) la depleie prematur a foliculilor ovarieni cu amenoree secundar
Prevalena - 5-10% din femeile evaluate pentru amenoree

- 1: 10000 pn la 20 ani - 1: 1000 pn la 30 ani - 1: 100 pn la 40 ani
Majoritatea sunt forme sporadice, dar exist i forme familiale (4-31%) autozomal dominante i X linkate Etiologie congenital i dobndit; idiopatic
Dobndit: - iatrogen - ovariectomie

- chimioterapie (n special ciclofosfamid) - radioterapie (400-800 rads)
- autoimun - izolata sau n cadrul poliendocrinopatiilor - infecioas: virus urlian, herpes, cytomegalovirus
20

Cauze congenitale
sindrom BPES
aberaii numerice ale cromozomului X: sindrom Turner (pur sau mozaic), sindrom triplo X deleii ale cromozomului X mutaii ale unor gene X linkate: POF1 (Xq26-28), POF2A (Xq22) - DIAPH2, POF2B (Xq21), POF4 (Xp11.2) - BMP15, ATRX (ataxie telangiectazie) premutaia FMR1 (Xq27.3) gen responsabil de sindromul X fragil (macroorhitie i retard mintal) la sexul masculin mutaii ale unor gene autozomale implicate n dezvoltarea ovarului - FOXL2 (POF3) 3q22 - sindromul blefarofimoz, ptoz, epicantus inversus (BPES) mutaii ale genelor ce codific gonadotropii (foarte rare) i receptorii lor mutaii ale genelor implicate n steroidogeneza ovarian: - 3BHSD2,CYP17,CYP19 - StAR sindromic: galactosemie, pseudohipoparatiroidism (mutaii GNSA), gene implicate n repararea ADN (sindrom Nijmegen, Cockayne, Werner),leucodistrofie(EIF2),deficit fosfomanozmutaza(PMM2) 21

Tablou clinic spectru larg de la lipsa sexualizrii pubertare cu
amenoree primar; statur mic n sindromul Turner;

mare n disgenezia gonadal XX datorit nchiderii tardive a cartilajelor de cretere
Amenoree secundar (majoritatea cazurilor) + simptome

de menopauz + infertilitate debut insidios sau brusc
Pacient cu IOP 28 ani
Cariotip 46,XX
22

Diagnostic pozitiv hormonologic: hormonii ovarieni (E2, inhibin, progesteron) scad i nu cresc dup stimularea cu hCG
- gonadotropii cresc (FSH > 30UI/l - 2 determinri la interval de 3 luni)

- AMH i inhibina B sczute morfologic - ecografie genital- hipoplazia uterului, aspect prepubertar n formele cu amenoree primar - laparoscopie - ovare atrofice genetic - cariotip; diagnostic molecular
23

Diagnostic diferenial amenoreea primar - absena uterului (sindrom Rokitanski Kuster Hauser Mayer) atrezie vaginal, imperforaie himenal
rezisten complet la androgeni

amenoreea secundar: -sarcin, - hipogonadism hipogonadotrop funcional (amenoree de stress, de exerciiu, n afeciunile tiroidei, CSR) lezional (tumori, traumatisme, infecii la nivelul HT, HF) hiperprolactinemie hiperplazia adrenal congenital ovar polichistic - gonadotropi normali, androgeni crescui sinechie uterin
24

Tratamentul substituie estroprogestativ la femeile nehisterectomizate (de preferat preparate cu estradiol + progestativ - Cicloprogynova, Angeliq, Femoston, Activelle); la histerectomizate se poate administra estradiol (Estrofem, Climara plasturi) trateaz simptomele vasomotorii previne atrofia tractului genital menine masa osoas tratamentul infertilitaii prezervare de esut ovarian nainte de radioterapie, chimioterapie FIV cu oocit donat
25
SINDROMUL TURNER
Definiie - sindrom determinat de haploinsuficiena genelor de pe cromozomul X (absena parial sau
total a unui cromozom X) caracterizat

prin fenotip feminin, insuficiena ovarian primar, hipostaturalitate i stigmate somatice Incidena - 1: 2500 nou nscui vii de sex feminin; 1% din zigoi (97% din embrionii cu cariotip 45,XO se pierd n primele 3 luni de sarcin) Etiologie - nondisjuncia cromozomilor X (sau pierderea unui cromozom X n cursul gametogenezei (45,XO pur) erori mitotice la nivelul zigotului (genereaz mozaicisme sau 45,XO pur dac se pierd liniile celulare complementare) cromozomi X anormali - deleii Xp, izocromozomi Xq, Xring
26
SINDROMUL TURNER
Tablou clinic prenatal - ntrziere a creterii intrauterine (IUGR) higrom al gtului
Nou nscut pterigium colli, urechi jos implantate, malformate
malformaii cardiace i renale

la natere - greutate mic 2500g stigmate
29 sptmni higrom al gtului
27
SINDROMUL TURNER
Tablou clinic n copilrie - hipostaturalitate, stigmate la pubertate - lipsa dezvoltrii glandei mamare
amenoree primar
n cazul mozaicismelor - dezvoltarea pubertar normal urmat de amenoree secundar
Limfedem
28
SINDROMUL TURNER
Stigmate somatice
facies triunghiular, inserie joas a prului pe frunte i ceaf, urechi jos implantate, malrotate, gt palmat (pterigium colli) torace n scut cu areole mamare distanate cubitus valgus scurtarea metacarpianului III (semn Archibald) pumn n baionet (semn Madelung) distrofia platoului tibial intern (semn Kossowitz) unghii hipoplazice, hiperconvexe
Inserie joas a prului pe ceaf
29
SINDROMUL TURNER
Malformaii cardiovasculare anomalii ale circulaiei limfatice (limfedem, pterigium, unghii) anomalii cardiovasculare: coarctaie de aort, valv aortic bicuspid (evolueaz spre stenoz sau insuficien aortic), prolaps de valv mitral Malformaii renale - malrotaii, duplicaii pieloureterale, agenezie renal unilateral, rinichi n potcoav, rinichi polichistic
30
SINDROMUL TURNER
Hipostaturalitatea nlime final 145cm datorit haploinsuficienei SHOX (Xp) lipsei saltului statural pubertar
Insuficien ovarian pentru structurarea ovarului normal - necesari 2 cromozomi X depleie accelerat a foliculilor ovarieni ovare streak
lipsa estrogenilor - hipoplazia OGI, lipsa dezvoltriii glandei mamare

31
SINDROMUL TURNER
Patologie asociat
Scolioz Otite medii repetate; hipoacuzie
neurosenzorial
Exces ponderal, sindrom metabolic Diabet zaharat Tiroidit cronic autoimun Hipertensiune arterial
Diagnostic prenatal
Triplul test: alfafetoprotein i estriol , hCG Cariotip - lichid amniotic (dup 11 sptmni) - viloziti coriale (la 8 sptmni) Ecografie fetal (trimestrrul II) IUGR, poli sau oligohidramnios, higrom al gtului, malformaii cardiovasculare i renale
32
(trimestrul II)
n copilrie cariotip la fetiele cu hipostaturalitate
SINDROMUL TURNER
Diagnostic pozitiv Citogenetic: cariotip 45,XO sau mozaicism (45,XO/46,XX) variante: 46,XXp-, 46,Xxqi, 46,XXr
- cromatina Barr absent n sindromul Turner pur (45,XO)
33
SINDROMUL TURNER
Diagnostic pozitiv Hormonologic hipogonadism hipergonadotrop (E2 sczut; FSH, LH crescui)
Morfologic ecografic hipoplazia uterului, ovarele nu se vizualizeaz

Radiografie carpian scurtarea metacarpianului IV
Diagnosticul malformaiilor cardiovasculare: ecografie, RMN

Diagnosticul malformaiilor renale: ecografie, urografie, uroculturi repetate Diagnosticul patologiei asociate: TSH, ATPO, glicemie, lipidogram , audiogram, 34 monitorizarea tensiunii arteriale
SINDROMUL TURNER
Tratamentul Tratamentul hipostaturalitii hormon de cretere (GH) obinut prin recombinare genetic 0,054microg/kgc s.c./zi
- asigur obinerea masei osoase maxime

- se administreaz pn la nchiderea cartilajelor de cretere sau pn cnd creterea se reduce la 2cm/an Tratamentul insuficienei ovariene substituie estroprogestativ - se iniiaz cu doze mici de estrogeni (5gEE/zi sau 0,125mg estrogeni conjugai sau 0,5mgE2/zi) la pubertate 1-2 ani apoi se administraz estroprogestative (CO, HRT) pn la 45-50 ani - induce i menine caracterele sexuale secundare, troficitatea tractului genital, masa osoas Tratamentul malformaiilor chirurgical, medical Tratamentul patologiei asociate
35
SINDROMUL TRIPLO X
Definiie sindrom generat de prezena unui cromozom extranumerar la sexul feminin (47,XXX) datorit nondisjunciei Incidena 1: 1000 Tablou clinic - Greutate mic la natere - Retard mintal, clinodactilie - Funcia ovarian - normal (dar pot avea descendeni cu cromozom X extranumerar) - anormal pubertate tardiv, IOP
36
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT

Definiie tulburare multisistemic, reproductiv i
Etiologia hiperandrogenismului
metabolic, caracterizat prin

hiperandrogenism, tulburri de ciclu menstrual (anovulaie
cronic), infertilitate i ovare cu

aspect polichistic, iar metabolic prin tendina la obezitate, insulinorezisten, dislipidemie.
37

Criteriile Rotterdam (2003) dou din urmtoarele Oligo/anovulaie Semne clinice i biochimice de hiperandrogenism Aspect ecografic polichistic al ovarelor (volum > 10ml; >12 foliculi sub 1cm) la paciente la care s-au exclus alte cauze de hiperandrogenism
38

Tablou clinic Hirsutismul pr terminal la nivelul buzei superioare,
menton, submenton, pretragian, linia alb, brae, coapse ,

presacrat (sindromul de virilizare exces mare de androgeni, asociaz hirsutismul cu alopecie temporal, ngroarea vocii, involuia glandei mamare, creterea masei musculare, clitoromegalie) - scor Ferrimann Gallway peste 6 Anomalii menstruale (75%) - menarha apare mai devreme - bradimenoree; 20% amenoree secundar
39

Tablou clinic Infertilitate, rat crescut de avort spontan
Obezitate 50% din paciente; distribuie

android (abdominal) a esutului adipos Tulburri metabolice
- insulinorezisten (20-40%); poate duce la DZ

- dislipidemie Alte manifestri cutanate acnee, seboree
Acanthosis nigricans
Acantozis nigricans
40

Fiziopatologie
Creterea frecvenei i amplitudinii pulsurilor GnRH - LH Aromatizarea excesului de androgeni genereaz estrogeni ce exercit feedback(+) i cresc LH Anovulaia cronic deficit P (P ncetinete pulsatilitatea GnRH) Androgenii n exces mpiedic feedback-ul negativ exercitat de E2, P Teaca foliculilor se hiperplaziaz i secret androgeni sub aciunea LH; androgenii scad SHBG mrindu-i biodisponibilitatea Insulina are efect LH like asupra celulelor tecale Celulele granuloase sunt mai sensibile la FSH (insulin, IGF2) Crete numrul foliculilor (prin aciunea insulinei i IGF2) dar acetia au cretere i dezvoltarea defectuoas, nu ajung la maturare i degenereaz chistic
41

Genetica Gene candidate implicate n sinteza i aciunea steroizilor, secreiei de gonadotropi, metabolismului glucidic, receptorul pentru dopamin, calpaina 10, leptina, fibrilina 3 Predispoziie fetal - expunere la androgeni - SGA
Predispoziie prepubertar
- pubarha prematur - obezitatea
42

Consecine pe termen lung Hiperplazie endometrial (efect estrogenic) - lipsa progesteronului - creterea androstendion aromatizare n estrogeni cancer endometrial
- obezitate cu creterea aromatizrii Diabetul zaharat Dislipidemie TG; HDL colesterolul, LDL,
HTA crete riscul de 4 ori
Creterea riscului cardiovascular
43

Diagnostic pozitiv Hormonologic cresc testosteronul (free T), androstendionul i DHEAS, 17hidroxiprogesteronul (pn la 3ng/ml; peste ridic suspiciunea de CAH nonclasic)
- SHBG sczut
- crete LH i raportul LH/FSH (normal 1:2) - PRL uor crescut la 20-40% Metabolic dislipidemie, TTOG, insulinemie, HOMA-IR Morfologic - ecografic aspect polichistic - ovare mrite fr aspect polichistic sugereaz hipertecoza Diagnostic diferenial cortizol, ACTH, test de stimulare cu ACTH
44

Tratament Obiective: inhibarea produciei de androgeni, blocarea aciunii androgenilor, reducerea hiperinsulinemiei, inducerea ovulaiei Contraceptive orale - suprim steroidogeneza ovarian (DIANE-35 conine ciproteron acetat ce inhib 5 reductaza) - cresc SHBG i legarea androgenilor - previn hiperplazia endometrial Antiandrogeni - Spironolactona, Flutamid blocheaz AR - Ciproteron, Finasterid inhib 5 reductaza Creterea senzitivitii la insulin: Metformin, tiazolidindione Inducerea ovulaiei: - Clomifen, FSH, LH; - chirurgical - rezecie cuneiform de ovar
45
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ

Definiie incapacitatea de a concepe dup un an de via sexual neprotejat primar (nici o sarcin n antecedente) secundar (cel puin o sarcin) reversibil, spre deosebire de sterilitate crete cu vrsta; recomandabil la femeile peste 35 ani evaluarea s se fac dup 6 luni, iar la cele > 40 ani imediat
Fertilitatea n funcie de vrst
fecundabilitate - probabilitatea de a obine o sarcin n cursul unui ciclu menstrual

(normal 25%) fecunditate - probabilitatea de a obine un nou nscut viu/ciclu
46

Prevalena afecteaz 10-15% din cupluri feminin 37% masculin 8% ambii parteneri 35% idiopatic 5% 15% din cupluri dobndesc sarcina n cursul evalurii
47
dr. Corina Lichiardopol Polip endometrial - histeroscopie

Fiziologia infertilitii
anomalii n producerea oocitelor (anovulaie, depleie folicular) anomalii ale tractului reproductiv afectnd transportul spermei, oocitului i embrionului (factori tubari, uterini, cervicali, peritoneali) anomalii ale implantaiei (factori embrionari, endometriali) anomalii n producerea spermatozoizilor
anomalii ale tractului reproductiv masculin

condiii complexe - factori imunologici
Uter n T - histerosalpingografie
Histerosalpingografie 48

ETIOLOGIE 1. Cauze hipotalamice 1.1 Leziuni
defecte n structuralizarea HT tumori: craniofaringiom, germinom, gliom, chist arahnoid, metastaze traumatisme accidentale i chirurgicale
PET - histiocitoz
infecii - meningite, meningoencefalite

cauze vasculare - sicklemie, accidente vasculare afeciuni infiltrative: sarcoidoz, histiocitoz X, hemocromatoz
1.2 Funcional (vezi amenoreea funcional HT) 35% din cazuri

stress, exerciii fizice intense, malnutriie, anorexie nervoas, boli cronice 1.3 Idiopatic
49

2. Cauze hipofizare defecte n structuralizarea HF tumori secretante i nesecretante; de vecintate cu efect de mas seciunea tijei, empty sella traumatisme afeciuni granulomatoase afeciuni infiltrative
MRI Sheehan syndrome
necroz postpartum (sindrom Sheehan); apoplexie HF

hipofizit limfocitar autoimun iradiere
50
dr. Corina Lichiardopol Ooforit cu citomegalovirus

3. Cauze ovariene (50%) 3.1. Congenitale disgenezie ovarian (sindrom Turner, disgenezie ovarian pur) defecte ale receptorilor pentru gonadotropi defecte enzimatice n biosinteza steroizilor
3.2. Dobndite
iatrogene: ovariectomie, chimioterapie, citostatice infecii i inflamaii autoimunitate hiperandrogenism, ovar polichistic; hipertecoz
51
INFERTILITATEA
ENDOCRIN FEMININ
4. Alte cauze pot afecta producia, metabolismul, receptivitatea la hormonii axei reproductive sau pot genera hiperprolactinemie
Uter septat RMN T2
boli endocrine
- hiper i hipotiroidism - hiper i hipocorticism, CAH boli nonendocrine: AIDS, insuficien hepatic, renal (efectul bolii sau tratamentelor aplicate)
52
INFERTILITATEA
ENDOCRIN FEMININ
Clasificarea etiologic (WHO)
WHO I - hipogonadism hipergonadotrop WHO II - disfuncie ovarian cu estrogeni prezeni WHO III - hipogonadism hipogonadotrop
53
EVALUAREA
CUPLULUI INFERTIL
Anamneza viaa sexual - frecvena, mijloace contraceptive, sarcin n antecedente (cu acelai sau cu alt partener) antecedente personale patologice, tratamente urmate expunere la radiaii, substane chimice, disruptori endocrini
fumat, consum de alcool (> 12g/zi)

partenera: vrsta la menarh, caracterele ciclurilor menstruale
54
EVALUAREA CUPLULUI INFERTIL

Examen fizic starea de nutriie - subponderalitate < 18,5kg/m2 - supraponderalitate 25-29,9kg/m2 - obezitate > 30kg/m2 bilanul caracterelor sexuale secundare organele genitale externe i interne partenera - curba temperaturii bazale (to crete cu cteva zecimi de grad n
faza luteal; documenteaz prezena

ovulaiei)
55

Spermograma
volum, pH, nr/ml, mobilitate, morfologie prezena leucocitelor - spermocultur, examen urologic
azoospermie - biopsie testicular - difereniaz

azoospermia de cauz urologic (tract obstruat) de cea adevrat (cariotip, deleii ale cromozomului Y,dozare testosteron, FSH, LH, PRL, imagistic)
TESE
56

Documentarea ovulaiei P n faz luteal > 10ng/ml rezerva folicular - FSH (ziua 3 < 10mUI/ml - inhibina B - AMH
Mucus cervical
examenul glerei cervicale examenul citohormonal vaginal test postcoital
Mucus cervical - frotiu
dozarea anticorpilor antispermatici
57
EXPLORAREA INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE

Diagnostic hormonologic: FSH, LH, PRL Teste de explorare dinamic n hipogonadismul secundar (gonadotropi normali sau
sczui)
- Clomifen citrat 50mg x 2/zi x 5 zile - cresc gonadotropii n disfuncia hipotalamic
i apare ovulaie; negativ n cazul leziunilor

- Testul cu gonadoliberin - pozitiv n leziunile HT sau ale tijei - negativ n leziunile HF - Testul cu E - verific feedback-ul pozitiv la estrogeni 1mg EE. determin peak de LH i ovulaie
58
TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE

Tratament etiologic Prezervarea de oocite nainte de Rxterapie, chimioterapie
Mijloace de tratament
Msuri igienodietetice pentru normalizarea greutii Renunarea la fumat CLOMIFEN - indicat n special n WHO II (estrogeni prezeni) - SERM; leag receptorii HT pentru E2 blocnd feedback-ul negativ exercitat de E2 cu creterea GnRH
- 50-100 mg/zi x 5 zile/ciclu ncepnd cu ziua 3-5

- nu se folosete > 12 cicluri - R.a. - crete riscul de tumori ovariene, bufeuri, dureri anexiale, grea, cefalee, tulburri vizuale
59
TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE

Clomifenul se poate asocia cu: glucocorticoizi; la femeile cu DHEAS peste 2g/ml 0,5mg/zi DXM - scade LH i producia SR de androgeni 5mg Prednison - la femeile cu CAH pretratamentul cu estroprogestative FSH (Puregon, Gonal F, Bravelle) sau FSH/LH (Luveris, Repronex) Metformin 500mg x 3/zi la femei cu hiperinsulinemie i ovare polichistice
60

Inhibitorii de aromataz - blocheaz sinteza E2, reduc feedback-ul negativ la E2 crete FSH
de elecie la femei cu antecedente de cancer estrogen dependent

Letrozol (Femara) 2,5-7,5mg/zi Anastrozole 1mg/zi Gonadotropi - la femeile WHO I, sau cele la care nu s-au obinut rezultate cu Clomifen rFSH (Puregon, Gonal F, Bravelle) 75-150mUI/zi din ziua 2-4 (n monoterapie la femeile cu ovar polichistic) rFSH + LH 75UI/75UI (Luveris, Repronex) hCG (Pregnyl, Ovidrel) 5000UI/zi 1-2 zile cnd foliculul a ajuns la 2cm
61

Gonadoliberin administrat pulsatil la 90
min n doz de 75-100ng/puls la femeile WHO I
Bromocriptin - la femeile cu hiperprolactinemie 2,5-7,5mg/zi; macroprolactinoamele au risc de cretere n cursul sarcinii 10%
Tehnici de fertilizare
IUI - inseminare intrauterin de sperm GIFT - transfer intratubar de gamei IVF-ET - fertilizare in vitro cu transfer de embrion se poate apela la donare de oocite
62
MENOPAUZA
Menopauza - ultima menstruaie; marcheaz declinul vieii reproductive feminine perimenopauza - simptome vasomotorii i tulburri ale ciclului menstrual apar cu civa ani nainte de menopauz
postmenopauza - perioada de dup ultima menstruaie

creterea duratei de via - 1/3 dup menopauz
63
MENOPAUZA
Vrsta la menopauz 50-52 ani factorii genetici sunt responsabili n proporie de 87% apare mai devreme n contextul unui status socioeconomic precar, malnutriiei, dietei vegetariene, la fumtoare, altitudine - factori etnici - la femei afroamericane hispanice, se instaleaz mai devreme fa de caucaziene apare mai trziu la multipare
64
MENOPAUZA
Fiziopatologie 1. Pierderea receptivitii ovariene la stimularea gonadotrop
2. Scderea numrului foliculilor prin creterea ratei atreziei i disfunciei foliculare (rata accelerat de atrezie la 37-38 ani)
- insuficien gametogenetic - precede cu > 10 ani menopauza scderea secreiei de inhibin n faza folicular creterea FSH reducerea fecunditii
Valorile FSH, E2, inhB,A,,LH i P la femei 2034 ani (rou) fa de femei 35-46 ani (verde)
65
MENOPAUZA
Fiziopatologie n perimenopauz apar: menstre neregulate, cicluri anovulatorii cu maturare neregulat a foliculilor
crete secreia de E2 n faza folicular precoce progesteron normal sau sczut diagnostic diferenial: fibromatoza uterin, polipi, hiperplazie endometrial, cancer endometrial
Stadiile mbtrnirii reproductive
Foliculii ovarieni n ontogenie
simptome vasomotorii datorate fluctuaiilor hormonale scderea fertilitii

creterea FSH n ziua a 3-a reflect scderea marcat a prognosticului de sarcin; scderea inhibinei B i AMH reflect rezerva folicular diminuat
66
MENOPAUZA
Fiziopatologia menopauzei foliculii mbtrnii devin rezisteni la FSH i prin urmare scade inhibina B i estradiolul
Valori hormonale n postmenopauz
cresc FSH i LH peste 20mUI/ml prin scderea feedback-ului negativ

crete LH stimulare stromal cu producerea de androstendion (virilizare) androstendion-ul se aromatizeaz n estron (estrona sulfat este estrogenul circulant predominant la menopauz) aromatizare extraovarian - esut adipos (relevan n obezitate), ficat, muchi, os, mduv osoas, fibroblaste, foliculul pilos SHGB scade determinnd nivel mai mare al T liber
67
MENOPAUZA
Tablou clinic - sistemul nervos central
Effects of Estrogen on Brain Function
Organizational actions Effects on neuronal number, morphology, and connections occurring during critical stage of development Episoade vasomotorii (bufeuri) - la 75%; Neurotrophic actions la 10-15% severe Neuronal differentiation Neurite extension - disiparea cldurii prin vasodilataie, Synapse formation diaforez cu scderea temperaturii Interactions with neurotrophins centrale (dereglarea termostatului HT Neuroprotective actions Protection against apoptosis prin modificarea catecolaminelor Antioxidant properties centrale) Anti-inflammatory properties tulburri ale somnului Augmentation of cerebral blood flow Enhancement of glucose transport into the brain depresie Blunting of corticosteroid response to behavioral stress declin cognitiv Interactions with neurotrophins Effects on neurotransmitters crete riscul de apariie al demenei Acetylcholine Alzheimer Noradrenaline Serotonin Dopamine Glutamate -Aminobutyric acid Neuropeptides Effects on glial cells Effects on proteins involved in Alzheimers disease Amyloid precursor protein Tau protein Apolipoprotein E
Adapted from Henderson VW: Estrogen, cognition, and a womans risk of Alzheimers disease. Am J Med 103 (suppl 3A): 11-18, 1997.
68
MENOPAUZA
Tablou clinic - scderea colagenului n primii 5 ani se pierde 30% din colagenul din piele scade troficitatea pielii atrofia mucoasei vaginale, a vezicii urinare i uretrale prolaps genital, incontinen urinar, prurit, dispareunie Modificare pH urinar cu creterea riscului de infecii Involuia uterului i glandelor mamare
69
MENOPAUZA
Tablou clinic - osteoporoza pierderea de mas osoas, n special la nivelul osului trabecular ncepe din premenopauz - 2,5% pe an 35% din femeile caucaziene dezvolt osteoporoz dup menopauz, cu creterea riscului de fractur - 40%
DXA, CT cantitativ
- scorul T msoar numrul DS fa de femeile de 20 de ani markeri ai turnoverului osos resorbie: crosslaps, hidroxiprolina urinar formare: osteocalcin, fosfataza alcalin osoas
Valorile scorului T (DXA)
70
MENOPAUZA
Osteoporoza
E2 n asociere cu GH, IGF1 asigur dublarea masei osoase la pubertate pentru atingerea masei osoase maxime (peak bone mass) estrogenii - supreseaz activitatea osteoclastelor inducnd apoptoza lor stimuleaz osteoblastele inhib producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF) ce stimuleaz resorbia cresc producia de TGF ce inhib resorbia se pierde n special mas trabecular (20-30%) i mai puin cortical (5-10%) n primii 4-8 ani dup menopauz
71
MENOPAUZA
Efecte cardiovasculare
crete riscul cardiovascular, boala coronarian este responsabil de 31% din decese la femei dup menopauz
instalarea menopauzei sub 35 de ani crete riscul de infarct

miocardic de 3 ori crete colesterolul, LDL i scade HDL (profil proaterogen) apare rezistena la insulin
disfuncie endotelial prin scderea NOS balana coagulrii se menine

72
MENOPAUZA
Efecte ale mbtrnirii schimbarea compoziiei corporale cu creterea masei adipoase cu 100%,
reducerea masei musculare cu 20-50%

creterea greutaii corporale reducerea secreiei de insulin
scad GH, PRL, DHEA, androgenii
73
TRATAMENTUL MENOPAUZEI
Tratament de substituie hormonal (HRT) indicat la femeile cu simptome vasomotorii i vulvovaginale, individualizat (aproximativ 5 ani) efect protectiv, cu reducerea mortalitii cu 30-40% la femeile fr boli cardiovasculare, previne osteoporoza riscuri - boala endometrial (monoterapie estrogenic), cancer mamar (terapie EP -
5 ani, RR 1,2-1,6; E reduc riscul), sngerri vaginale, HTA, tromboembolism, risc

de angin pectoral i infarct la femeile cu boal coronarian preexistent alternativ: SERM (selective estrogen receptor modulators), androgeni, tibolone,
fitoestrogeni
tratamentul osteoporozei
74
TRATAMENTUL MENOPAUZEI
Hormonal Treatment Available for Postmenopausal Women

Estrogens
Oral Oral CEE, 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, and 2.5 mg Piperazine estrone sulfate, equivalent of 0.625, 1.25, and 2.5 mg Esterified, 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, and 2.5 mg Micronized estradiol, 0.5, 1, and 2 mg Transdermal Estradiol patches, 0.025, 0.0375, 0.05, 0.75, and 0.10 mg/day Estradiol gel, 1.5 and 3 mg (not yet available) Vaginal Cream, CEE (0.0625%), estradiol (0.01%) Estradiol ring, 2 mg; vaginal tablets, 25 g Parenteral Intramuscular injections should be avoided
Combinations
Oral CEE + MPA (0.625 mg) + MPA (2.5 or 5 mg) CEE + MPA (0.45 mg) + MPA (1.5 mg) (not yet available) Micronized estradiol (1 mg) + norethindrone acetate (0.5 mg) Ethinyl estradiol 5 g; norethindrone, 1 mg Transdermal Patch, 0.05 mg estradiol with 140 g or 250 g norethindrone acetate
Androgens
Oral Esterified estrogen and methyltestosterone (0.625/1/25 mg and 1.25/2.5 mg) Transdermal Patch, 150 g/300 g in development
Bisphosphonates
Alendronate, 5 and 10 mg daily; 35 and 70 mg weekly Risedronate, 5 mg Etidronate, 200 mg (intermittent)
Progestins
Oral Medroxyprogesterone acetate, 2.5, 5, and 10 mg Norethindrone acetate, 5 mg Micronized progesterone, 100 and 200 mg Vaginal Micronized progesterone, 100 mg Progesterone gel, 4% and 8%
Selective Estrogen Receptor Modulators

Raloxifene, 60 mg
Others for Osteoporosis

Tibolone, 2.5 mg Human parathyroid hormone I-34 CEE, conjugated equine estrogens; MPA, medroxyprogesterone acetate.
75
Thank you
76

OVARUL

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

OVARUL

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

OVARUL

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

OVARUL

Dr. Corina Lichiardopol

Insuficiena ovarian prematur

dr. Corina Lichiardopol

cortex - epiteliul germinal, foliculi

dr. Corina Lichiardopol

Aciunea peak-ului de LH asupra foliculului matur

dr. Corina Lichiardopol

dr. Corina Lichiardopol

progestageni -21 atomi carbon

androgeni 19 atomi carbon

estrogeni -18 atomi carbon

dr. Corina Lichiardopol

dr. Corina Lichiardopol

- expresia aromatazei n hipotalamus are

dr. Corina Lichiardopol

dr. Corina Lichiardopol

MCR (L/day) PR (mg/day)

Estrone sulfate Progesterone

dr. Corina Lichiardopol

Legarea influeneaz biodisponibilitatea

dr. Corina Lichiardopol

MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI (SPECIFIC)

disociaz de heat shock proteins (HSP) i este fosforilat

- interacioneaz cu molecule - coactivatoare - corepresoare

dr. Corina Lichiardopol

MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI Rspunsul depinde de: - nivelul plasmatic al hormonului

- disponibilitatea intracelular ex.: aromatizare,

dr. Corina Lichiardopol

13 Mecanisme nongenomice de aciune ale hh steroizi

dr. Corina Lichiardopol

P creterea acinilor i a stromei

lactaie (efect permisiv Gh, Ins, T4, cortizol)

dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte uterine dimensiuni, contractilitate;

creterea uterului, forma din

Endometru faz proliferativ

dr. Corina Lichiardopol

Promoveaz creterea liniar;

osoas n adolescena cu achiziia

dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI Efecte asupra SNC Asupra HT i HF

- E exercit feedback pozitiv i negativ

dr. Corina Lichiardopol

dr. Corina Lichiardopol

dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR

Prevalena - 5-10% din femeile evaluate pentru amenoree

Dobndit: - iatrogen - ovariectomie

dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR

dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR

amenoree primar; statur mic n sindromul Turner;

Amenoree secundar (majoritatea cazurilor) + simptome

dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR

- gonadotropii cresc (FSH > 30UI/l - 2 determinri la interval de 3 luni)

dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR