PEDOMAN CPOB 2006 (CARA PRODUKSI OBAT YANG BAIK)

oleh : DRADJAD PRIAMBODO

DEFINISI CPOB
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu

Sejarah CPOB di Indonesia

Inspeksi 1
CPOB ed 3 Operational Manual
CPOB ed 1 CPOB ed 2

Sertifikasi I

Op. Manual

CPOB Suplement Op. Manual In process

WH0-GMP voluntary

1971 1989

1990 1990

1990

2001

2001

2006

2007

2009

Badan Pengawas Obat dan Makanan RI..

PENERAPAN CPOB DAN PEMBARUAN PEDOMAN CPOB di INDONESIA

1971
1988

: Penerapan CPOB dimulai secara sukarela (berdasarkan standar WHO)

: Pedoman CPOB edisi I mulai diwajibkan untuk diterapkan

1989 1994
1990 2001

: Waktu penyesuaian pemenuhan CPOB

: Inspeksi CPOB pertama : Pedoman CPOB edisi 2

2005
2006 2008

: CPOB untuk produk Darah

: Revisi Pedoman CPOB edisi 3 : Petunjuk Operasional CPOB

2009

: Suplement CPOB

Ketentuan CPOB di Indonesia (1)

Ditetapkan melalui surat keputusan menteri kesehatan 43/Menkes/SK/II/1988-Tgl.2 Peb 1988 Dengan adanya ketentuan tersebut semua industri farmasi di Indonesia harus mengacu pada ketentuan CPOB dalam seluruh rangkaian pembuatan obat jadi
5

Ketentuan CPOB

GMP yang berlaku lokal:

CPOB Indonesia CGMP (current GMP) : AS

GMP yang berlaku internasional

ASEAN GMP WHO GMP Guideline

cG M P
GMP is also sometimes referred to as "cGMP". The "c" stands for "current," reminding manufacturers that they must
employ technologies and systems which are up-todate in order to comply with the regulation.

Systems and equipment used to prevent contamination, mix-ups, and errors, which may have been "top-of-the-line" 20 years ago, may be less than adequate by today's standards.

Other GMPs
The formalization of good manufacturing practices commenced in the 1960s and they are now in effect in over 100 countries ranging from Afghanistan to Zimbabwe. Many countries have not developed local requirements and rely on the World Health Organization Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Prodducts. Regional requirements have also appeared with application to several countries. Examples of these inciude : a) Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) Guide to Good Manu-facturing Practice for Pharmaceutical Products Austria, Denmark, Finland, Hungary, Ireland, Liechtenstein, Norway, Portugal, Romania, Sweden, Switzerland, and United Kingdom.
b) Association of South East Asia Nations (ASEAN) Good Manufac-turing Practice : General Guidelines Brunei, Indonesia, Malaysia, Vitnam, Fhilippines, Singapore, and Thailand. c) European Economic Community (EEC) Guide to Good Manufac-turing Practice for Medicinal Products-Belgium, Denmark, France, Germany, Greece, Ireland, Italy, Luxembrueg, the Netherlands, Portugal, Spain, the United Kingdom, and more recently Austria, Finland, and Sweden.

Penegakkan Pelaksanaan CPOB

Dilakukan oleh Badan POM

Badan POM mendapatkan kewenangan dari Kemenkes

Badan POM

Memberikan panduan dan memastikan pelaksanaan CPOB di industri farmasi

Pentingnya Pelaksaan CPOB

Cara kita bekerja dalam memproduksi obat mempengaruhi orang yang memakai obat kita. Pemakai obat kita percaya bahwa produk kita adalah Aman, Murni dan Efektif

Manfaat Penerapan CPOB (1)

Aman bagi konsumen

cGMP
PRODUKSI

PROMOSI

Sesuai kebutuhan konsumen Peningkatan pangsa pasar

Manfaat Penerapan CPOB (2)

MUTU PRODUK

Peningkatan keamanan konsumen Peningkatan company image

Peningkatan pangsa pasar

Mengurangi risiko produk tidak memenuhi syarat mutu Mengurangi risiko ketidak sesuaian dengan peraturan Mengurangi stres dan frustrasi

3. Aspek-aspek CPOB (1)

Aspek /hal yang harus dipenuhi dalam pelaksaan CPOB :

Manajemen mutu Personalia Bangunan & sarana penunjang Peralatan Sanitasi dan hygiene

Aspek-aspek CPOB (2)

Produksi Pengawasan Mutu Penanganan keluhan terhadap produk, penarikan kembali produk dan produk kembalian Dokumentasi Pembuatan & analisa berdasarkan kontrak Kualifikasi & validasi

Pelanggaran terhadap ketentuan CPOB (1)

Pelanggaran terhadap ketentuan CPOB dapat bekonsekuensi dari yang ringan hingga berat, tergantung dari besar kecilnya pelanggaran.

Pelanggaran terhadap ketentuan CPOB (2)

Pelanggaran dapat mengakibatkan :

Teguran
Penarikan kembali obat yang beredar (recall) Penutupan pabrik

Pelanggaran terhadap ketentuan CPOB (3)

Sanksi tersebut dikenakan karena pemerintah bertanggung jawab untuk melindungi kesehatan masyarakat pemakai obat kita.

Hal tersebut sebenarnya merupakan tanggung jawab kita juga. Pelanggaran akan merusak reputasi perusahaan, dan mempengaruhi kelangsungan hidup perusahaan.

Sepuluh aturan dasar CPOB (1)

[1] Tulislah prosedur kerja anda
Pastikan

untuk memiliki prosedur sebelum mulai bekerja

[2] Kerjakanlah sebagaimana prosedur yang ditulis

Tanyakanlah

apabila merasa ragu atau tidak mengerti

Sepuluh aturan dasar CPOB (2)

[3] Catat /dokumentasikan hasil kerja anda
Lakukan

pencatatan pada saat bekerja, bukan setelah (sebelum) bekerja Validasi pekerjaan anda

[4] Validasi pekerjaan anda

Validasi

adalah tindakan pembuktian

19

Sepuluh aturan dasar CPOB (3)

[5] Gunakan fasilitas dan alat yang memadai
Untuk

mendapatkan hasil optimum Menghindari kesalahan dan kecelakaan

[6] Pelihara fasilitas dan peralatan

Pemeliharaan

yang baik akan membuat alat selalu berfungsi baik dan siap digunakan

Sepuluh aturan dasar CPOB (4)

[7] Berlatihlah agar tetap terkini dan berkembang

[8] Biasakan untuk bersih dan rapi

Kebiasaan bersih dan cara kerja yang cermat dapat menghindarkan terjadinya kontaminasi dan kesalahan

Sepuluh aturan dasar CPOB (5)

[9] Perhatikanlah kualitas
Kualitas

yang baik akan meningkatkan kepercayaan pemakai terhadap obat kita

[10] Lakukan audit untuk mengecek kesesuaian

Laksanakan

program inspeksi diri

Istilah-istilah CPOB (1)

Dalam pembahasan pedoman CPOB terdapat beberapa istilah yang harus diketahui, karena sering digunakan.
Pemahaman terhadap istilahistilah tersebut penting, untuk memudahkan memahami tentang pedoman CPOB

Produk Jadi

Produk Jadi: Produk yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan obat. Telah selesai diolah dan dikemas, siap dipasarkan.

Produk ruahan

Produk ruahan: Bahan yang telah selesai diolah, tinggal dikemas. Contoh: tablet yang telah dicetak, kapsul yang sudah diisi.

25

Produk antara

Produk antara: Bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan tahapan pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan. Contoh: granul tablet yang belum dicetak, granul kapsul yang belum diisikan.
26

Bahan awal

Bahan awal: Semua bahan baku dan bahan pengemas yang digunakan dalam produksi obat.

27

Bahan baku (1)

Semua bahan aktif dan bahan tidak aktif yang digunakan dalam pengolahan obat. Bahan baku aktif : Bahan yang memiliki efek langsung terhadap tubuh. Bahan yang memiliki khasiat.

Bahan baku (2)

Bahan baku tidak aktif: Bahan yang tidak memiliki efek langsung terhadap tubuh pasien. Tidak memiliki khasiat, digunakan untuk membantu formulasi. Contohnya : Air dan gula untuk pemanis sirup.

Bahan pengemas (1)

Bahan pengemas : Semua bahan yang digunakan untuk mengemas produk. Untuk memudahkan distribusi produk dan untuk melindungi produk dari pengaruh lingkungan.

Terdiri dari:
Bahan pengemas primer Bahan pengemas sekunder

Bahan pengemas (2)

Bahan pengemas primer : Bahan pengemas yang berkontak langsung dengan produk

alufoil, blister, botol, vial dan ampul

Karena berkontak langsung dengan produk, proses pengemasan primer harus dilakukan di area pengolahan, tidak boleh dilakukan di area pengepakan.

Bahan pengemas (3)

Bahan pengemas sekunder : Bahan pengemas yang tidak berkontak langsung dengan produk.

Unit box, dus, corrugated box

Proses pengemasan sekunder harus dilakukan di area pengepakan, tidak boleh di area pengolahan

Batch (1)

Sejumlah tertentu obat yang memiliki sifat dan mutu yang seragam. Dibuat atas satu perintah produksi : Batch record/ batch processing order

Memiliki satu hasil pemeriksaan QC yang tersendiri: COA

Diolah dalam satu siklus pengolahan: satu kali mixing, satu kali coating, kecuali apabila hasilnya dicampurkan

Batch (2)

Satu batch produk tidak boleh dicampurkan dengan batch lain

Kecuali ada persetujuan manager QC dan disertai pencatatan yang jelas.

Perlu didukung dengan alasan yang jelas, dan pembuktian bahwa tidak terjadi penyimpangan mutu, dan stabilitas produk

Lot (1)

Lot : Bagian dari batch yang memiliki sifat dan mutu yang seragam.
Dalam proses pengolahan suatu produk dapat ditemui tahapan yang mengharuskan untuk membagi batch kedalam beberapa bagian Misalnya: karena kapasitas mesin yang kecil: mixer, coating dan autoclave

Lot (2)

Batch tidak dibagi kedalam Lot apabila hasil akhirnya dicampurkan.

Sebelum bagian-bagian batch dapat dicampurkan, harus dipastikan bahwa semua bagian memiliki sifat mutu yang seragam Misal : hasil pengeringan FBD Apabila bagian batch tidak dijamin memiliki mutu seragam, harus dibagi kedalam lot-lot, dan masing-masing lot diperiksa. Misal : hasil autoclave, coating, mixing

BANGUNAN
1. PEMILIHAN LOKASI
Tidak dilingkungan perumahan
Sebaiknya dikawasan Industri Bebas pencemaran : udara, tanah, air, lingkungan

2. RANCANG BANGUN DAN PENATAAN GEDUNG

Berdasarkan Kontak dengan luar Tempat penerimaan & penyimpanan : Bahan baku, bahan pengemas, dan produk jadi. Tempat ganti pakaian Tempat pembersihan diri & Toilet Berdasarkan Jenis produksi

Bangunan terpisah : Produksi - Laktam ; non - Laktam: Sefalosporin; Hormon estrogen.

Ruang terpisah : Produk steril & non steril

Kelas-kelas ruangan (1)

Kelas ruangan di industri farmasi ada 3 :

Kelas hitam Kelas abu-abu Kelas putih

Kelas ruangan disesuaikan dengan tujuan pemakaiannya.

Kelas-kelas ruangan (2)

Pembagian kelas berdasarkan :

Jumlah partikel (terutama) Tingkat kebersihan Jumlah mikrobanya

Secara teknis tiap kelas berbeda pada:

Konstruksi Material Sistem pengendalian udara

Kelas hitam
Kelas hitam digunakan untuk:
Penanganan produk ruahan yang sudah tertutup kemasan primer: pengepakan Wadah tertutup rapat : gudang

Kegiatan di kelas hitam :

- Gudang - Pengemasan sekunder

Pakaian kerja

Baju, celana sepatu Tutup kepala, masker

Kelas abu-abu

Digunakan untuk
Pengolahan Pengambilan contoh bahan baku Pengemasan primer

Pakaian kerja
Baju, celana sepatu Tutup kepala, masker

Kelas putih

Digunakan untuk pengolahan produk steril Merupakan kelas yang tertinggi tingkat kebersihannya, baik dari segi partikel ataupun jumlah mikrobanya. Pakaian kerja (khusus) Baju, celana, sepatu Tutup kepala, masker Sarung tangan, goggle (kaca mata)

Facility Parameters That Need To Be Controlled

Temperature
Humidity

Air

Cleanliness Pressure

Room

Air

movement

Lighting 43

Ref. PICS GMP 2006

WHO TRS 902

AS EA N

PICs FDA

At rest
0,5 mm 5mm 0

In operation
0,5mm 3 500 5mm 0

Maximum permitted number of particles/m3 equal to or above

I I II
III IV

A B C
D NC

100 (UDAF) 100 (Turb.) 10 000

100 000 NC

3 500

3 500 350 000

3 500 000 Not defined

0 2 000
20 000 Not defined

350 000 3 500 000

Not defined Not defined

2000 20 000
Not defined Not defined

(LAF/UDAF) = laminar air flow or uni-directional air flow (Turb.) = turbulent or non-uni-directional air flow

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Nonsteril.

Jumlah maksimum partikel /m yang diperbolehkan Kelas At Rest
0,5m 5m 20. 000

Keterangan

Operasional

0,5m
Tidak ditetapkan

5m
Tidak ditetapkan
Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer. Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).

E
ruang proses

3.500. 000

F
ruang pengemasan sekunder Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

G
gudang, tehnik, lab, kantin

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Ruang penyimpanan (gudang).

Differential Pressure / perbedaan tekanan

Ruang produksi non-betalaktam
Tekanan udara dalam ruang pengolahan liquid > tekanan udara di koridor Tekanan udara dalam ruang pengolahan solida < tekanan udara di koridor ( P = 10-15 Psi) Tekanan udara dalam ruang produksi > tekanan udara di koridor ( P = 10-15 Psi)

Ruang produksi betalaktam (dry sirup, kapsul, tablet) Tekanan udara dalam ruang pengolahan < tekanan udara di koridor ( P = 10-15 Psi) Tekanan udara dalam ruang produksi < tekanan udara luar
( P = 10-15 Psi)

Diferensial Pressure / perbedaan Tekanan (P)

Bertujuan untuk meniadakan kemungkinan terjadi Cross Contamination/kontaminasi silang antara ruangan pengolahan, koridor & udara luar.

One way air lock = Ruang antara yang pintunya hanya bisa dibuka salah satu saja

1. Tekanan ruang pengolahan sediaan solid < tek. di ruang koridor (bertujuan agar debu yang dihasilkan di ruang pengolahan solid tidak menyebar ke ruang lain via koridor)
2. Tekanan ruang pengolahan sediaan Liquid > tek. di ruang koridor/solid (bertujuan agar debu yang berasal dari solid tidak pindah ke ruang pengolahan liquid yang relatif tidak berdebu)

3. Tekanan diruang produksi non-betalaktam > tekanan udara luar (bertujuan agar debu yang berasal luar gedung tidak dapat masuk ke dalam gedung melalui aliran udara luar)
Kesimpulan :

P. ruang liquid > P. ruang koridor > P. ruang solid > P. ruang luar

Betalactam area

1.

2.

3.

Tekanan udara di koridor > tekanan udara di ruang pengolahan dry sirup & solid (tablet & kapsul), agar partikel debu dari mikrospora betalactam tidak menyebar ke koridor yang dapat menyebabkan cross contamination antara ruang pengolahan yang lain Tekanan udara di ruang produksi betalactam < tekanan udara luar, agar partikel debu dari mikrospora betalactam tidak menyebar ke luar saat pintu air lock dibuka. Debu yang dibawa udara luar tidak dapat mengalir masuk ke ruang pengolahan (walaupun tekanannya lebih besar) karena daun pintu air lock hanya dapat terbuka salah satu saja. Selain itu air lock dilengkapi dengan air shower untuk mencuci dengan udara bersih orang yang melewatinya. Kesimpulan : P. ruang pengolahan dry syrup/solid < P.koridor < P. udara luar

TEKANAN UDARA TEORITIS ANTARA KELAS BLACK & GREY

R. MIXING
LAB. QC

R. PENGERINGAN GRANUL

LOKER GREY RA IPC

R. CETAK TABLET

R. COATING

R CUCI ALAT

+
++

JANITOR

RA O

R.SAM RA PLING B

RA

++
KORIDOR GREY

GUDANG BAHAN AWAL

+
R. TIMBANG

+
R. STAGING

+
R. PRODUK ANTARA

+
R PROSES COD

R FILLING COD

+
R. PRODUK RUAHAN

+
RA
R.STRIP PING

OVEN
CUCI BOTOL

KORIDOR BLACK

WC WC JAN GUDANG OBAT JADI LOKER BLACK

R. PENGEMASAN SEKUNDER

MERAH : GREY AREA HITAM : BLACK AREA BIRU : RUANG ANTARA

R. CODING

52

2. HUBUNGAN AIR HANDLING SYSTEM DENGAN FUNGSI BANGUNAN

Lampiran 3.6d (Contoh)

Tata Letak Ruang Produksi Steril dengan Proses Sterilisasi Akhir

C
Persiapan Komponen STERILE CHANGE 30Pa 40Pa

50Pa STERILE STAGING

C/D D

AUTOCLAVES

FILLING MACHINE

H E P A

STER. OVEN

D
20Pa FORMULATION ROOM CHANGE

C
A/L

30Pa

60Pa 40Pa

20Pa

D/E

D/E D/E
Material Airlock untuk Komponen 20Pa

D
20Pa Material Airlock Produk Ruahan

E
FINISHED PRODUCT STAGING

D/E
MAT A/L

E
PERSONEL 10Pa

E
10Pa

10Pa

D/E
Personil Airlock
5'-6"

20Pa

A/L

Pengertian kontaminasi (1)

Salah satu sasaran utama pedoman CPOB adalah untuk menghilangkan resiko kontaminasi atau pencemaran terhadap produk.
Kontaminasi terhadap produk yang terjadi selama proses produksi, tidak selalu dapat diketahui melalui pemeriksaan produk jadi.

Pengertian kontaminasi (2)

Kontaminasi adalah masuknya pengotor atau impurities yang dapat berupa bahan kimia, mikroba dan partikel asing kedalam bahan awal atau produk antara Kontaminasi dapat terjadi selama proses produksi, pengambilan contoh, pengepakan, penyimpanan atau transport.

Penyebab kontaminasi

Dalam CPOB dikenal 3 jenis penyebab kontaminasi :

Bahan kimia Mikroba

Partikel asing

QUALITY CONTROL ???

WEWENANG DAN TANGGUNG JAWAB:
1. Melaksanakan pengawasan & pengujian terhadap seluruh bahan awal

2.
3. 4.

Melakukan pengawasan selama proses produksi

Melakukan pengujian terhadap produkjadi Melakukan pengujian stabilitas produk terhadap produk yang telah dan akan diedarkan

No 1. 2. 3. 4.
5. 6. 7. 8.

No Sertifikat CPOB 1714/CPOB/A/XII/96 1715/CPOB/A/XII/96 1716/CPOB/A/XII/96 1717/CPOB/A/XII/96

1718/CPOB/A/XII/96 2081/CPOB/A/VI/99 2082/CPOB/A/VI/99 2083/CPOB/A/VI/99

Bentuk Sediaan Tablet biasa non antibiotika Tablet biasa antibiotika Penisilin dan turunannya Kapsul keras non antibiotika Kapsul keras antibiotika
Kapsul keras antibiotika Penisilin dan turunannya Cairan obat luar non antibiotika Cairan oral non antibiotika Cairan oral antibiotika

No

No Sertifikat CPOB

Bentuk Sediaan

9.
10. 11. 12.

2084/CPOB/A/VI/99
2085/CPOB/A/VI/99 2110/CPOB/A/IX/99 2111/CPOB/A/IX/99

Salep/krim/gel non antibiotika

Salep/krim/gel antibiotika Serbuk oral non antibiotika Suspensi kering oral antibiotika Penisilin dan turunannya

13.

2650/CPOB/A/XII/05

Tablet biasa antibiotika Sefalosporin dan turunanya Kapsul keras antibiotika Sefalosporin dan turunannya
Sirup kering antibiotika Sefalosporin

14.

2651/CPOB/A/XII/05

15.

2652/CPOB/A/XII/05

Last but not least

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG

Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apapun juga, baik secara mekanis maupun elektronis, termasuk fotokopi, rekaman dan lain-lain tanpa izin tertulis dari penerbit.

TERIMA KASIH