Nama : Siti Nour Azizah

NIM : 1913016090

Kelas : B umum 2019

Matkul : Farmakokinetik

XANTHONE

Molecule properties:

Descriptor Value

Molecular Weight 196.205

LogP 2.9462

#Rotatable Bonds 0

#Acceptors 2

#Donors 0

Surface Area 85.761

 Data ADMET

Property Model Name Predicted Value Unit

Absorption Water solubility -3.625 Numeric (log mol/L)

Absorption Caco2 permeability 1.224 Numeric (log Papp in 10-6 cm/s)

Absorption Intestinal absorption (human) 98.514 Numeric (% Absorbed)

Absorption Skin Permeability -2.142 Numeric (log Kp)

Absorption P-glycoprotein substrate Yes Categorical (Yes/No)

Absorption P-glycoprotein I inhibitor No Categorical (Yes/No)

Absorption P-glycoprotein II inhibitor No Categorical (Yes/No)

Distribution VDss (human) 0.26 Numeric (log L/kg)

Distribution Fraction unbound (human) 0.184 Numeric (Fu)

Distribution BBB permeability 0.149 Numeric (log BB)

Distribution CNS permeability -1.394 Numeric (log PS)

Metabolism CYP2D6 substrate No Categorical (Yes/No)

Property Model Name Predicted Value Unit

Metabolism CYP3A4 substrate Yes Categorical (Yes/No)

Metabolism CYP1A2 inhibitior Yes Categorical (Yes/No)

Metabolism CYP2C19 inhibitior Yes Categorical (Yes/No)

Metabolism CYP2C9 inhibitior No Categorical (Yes/No)

Metabolism CYP2D6 inhibitior No Categorical (Yes/No)

Metabolism CYP3A4 inhibitior No Categorical (Yes/No)

Excretion Total Clearance 0.23 Numeric (log ml/min/kg)

Excretion Renal OCT2 substrate No Categorical (Yes/No)

Toxicity AMES toxicity Yes Categorical (Yes/No)

Toxicity Max. tolerated dose (human) 0.061 Numeric (log mg/kg/day)

Toxicity hERG I inhibitor No Categorical (Yes/No)

Toxicity hERG II inhibitor No Categorical (Yes/No)

Property Model Name Predicted Value Unit

Toxicity Oral Rat Acute Toxicity (LD50) 1.974 Numeric (mol/kg)

Toxicity Oral Rat Chronic Toxicity (LOAEL) 1.221 Numeric (log mg/kg_bw/day)

Toxicity Hepatotoxicity No Categorical (Yes/No)

Toxicity Skin Sensitisation Yes Categorical (Yes/No)

Toxicity T.Pyriformis toxicity 0.931 Numeric (log ug/L)

Toxicity Minnow toxicity 0.425 Numeric (log mM)

Penjelasan secara farmakokinetika

 Absorpsi
a. Caco permeabilitas
Garis sel Caco-2 terdiri dari sel adenokarsinoma kolorektal epitel
manusia. Sel monolayer Caco-2 secara luas digunakan sebagai model
in vitro dari mukosa usus manusia untuk memprediksi penyerapan
obat yang diberikan secara oral. Suatu senyawa dianggap memiliki
permeabilitas Caco-2 yang tinggi jika memiliki Papp > 8 x 106 cm/s.
Untuk model prediksi pkCSM, permeabilitas Caco-2 yang tinggi akan
diterjemahkan dalam nilai prediksi > 0,90. Pada data xanthone
memiliki caco permeabilitas data yang tinggi yaitu 1.224.
b. Penyerapan Usus (Manusia)
Usus biasanya situs utama untuk penyerapan obat dari larutan yang
diberikan secara oral. Metode ini dibangun untuk memprediksi
proporsi senyawa yang diserap melalui usus halus manusia. Untuk
senyawa yang diberikan memprediksi persentase yang akan diserap
melalui usus manusia. Sebuah molekul dengan absorbansi kurang dari
30% dianggap kurang diserap. Pada data xanthone diketahui nilai
penyerapan adalah 98.514

c. Kelarutan air
Kelarutan dalam air suatu senyawa (log) mencerminkan kelarutan
molekul dalam air pada 25 °C. Obat yang larut dalam lemak kurang
diserap dengan baik dibandingkan obat yang larut dalam air, terutama
bila obat tersebut bersifat enteral.. pada data didapat senyawa xanthone
memiliki nilai kelarutan air log -3.625 mol/L

d. Permeabilitas Kulit.
Permeabilitas kulit merupakan pertimbangan penting bagi banyak
kemanjuran produk konsumen, dan menarik untuk pengembangan
penghantaran obat transdermal. Ini memprediksi apakah jika senyawa
yang diberikan cenderung permeabel kulit, Suatu senyawa dikatakan
memiliki permeabilitas kulit yang relatif rendah jika memiliki logKp >
-2,5. Pada senyawa xanthone didapat nilai permeabilitas kulit adalah
logKp -2.142 cm/h

e. Substrat P-glikoprotein
P-glikoprotein adalah transporter kaset pengikat ATP (ABC). Ini
berfungsi sebagai penghalang biologis dengan mengeluarkan racun
 dan xenobiotik keluar dari sel. Skrining transpor P-glikoprotein
dilakukan menggunakan tikus knockout mdr transgenik dan sistem sel
in vitro. Model memprediksi suatu senyawa xhanthon yang diberikan
cenderung menjadi substrat Pgp (yes)

f. Inhibitor P-glikoprotein I dan II

Modulasi transpor yang dimediasi P-glikoprotein memiliki implikasi
farmakokinetik yang signifikan untuk substrat Pgp, yang dapat
dimanfaatkan untuk keuntungan terapeutik tertentu atau menghasilkan
kontraindikasi. Prediktor akan menentukan apakah senyawa yang
diberikan kemungkinan merupakan P-glikoprotein I/II. Pada data
xanthone tidak memiliki (NO) nilai hambatan P-glikoprotein I dan II

 Distribusi
a. VDss manusia
Volume distribusi keadaan tunak (VDss) adalah volume teoritis bahwa
dosis total obat perlu didistribusikan secara seragam untuk
memberikan konsentrasi yang sama seperti dalam plasma darah.
Semakin tinggi VD, semakin banyak obat yang terdistribusi dalam
jaringan daripada plasma. VDss dianggap rendah jika di bawah 0,71
L/kg (log VDss< -0,15) dan tinggi jika di atas 2,81 L/kg (log VDss >
0,45). Pada data xanthone memiliki nilai VDss yang dianggap rendah
0.26 L/kg

b. permeabilitas BBB.
Otak dilindungi dari senyawa eksogen oleh sawar darah-otak (BBB).
Kemampuan suatu obat untuk masuk ke dalam otak merupakan
parameter penting yang harus dipertimbangkan untuk membantu
 mengurangi efek samping dan toksisitas atau untuk meningkatkan
efikasi obat yang aktivitas farmakologinya berada di dalam otak.
Permeabilitas darah-otak diukur secara in vivo pada model hewan
sebagai logBB, rasio logaritmik otak terhadap konsentrasi obat
plasma. Untuk senyawa tertentu, logBB > 0,3 dianggap mudah
melewati sawar darah otak sementara molekul dengan logBB < -1
tidak terdistribusi dengan baik ke otak. Pada data xanthone memiliki
niali logBB 0.149

c. Pecahan Tidak Terikat (Manusia)

Sebagian besar obat dalam plasma akan berada dalam keseimbangan
antara keadaan tidak terikat atau terikat pada protein serum.
Kemanjuran obat yang diberikan dapat dipengaruhi oleh sejauh mana
obat itu mengikat protein dalam darah, karena semakin banyak obat
yang terikat, semakin kurang efisien obat tersebut dapat melintasi
membran sel atau berdifusi. Untuk senyawa tertentu, fraksi yang
diprediksi yang akan tidak terikat dalam plasma akan dihitung. Pada
data xanthone memiliki nilai fu 0.149

d. permeabilitas SSP.
Mengukur permeabilitas darah otak bisa sulit dengan faktor perancu.
Produk area permukaan permeabilitas otak darah (logPS) adalah
pengukuran yang lebih langsung. Ini diperoleh dari perfusi otak in situ
dengan senyawa yang langsung disuntikkan ke dalam arteri karotis. Ini
tidak memiliki efek distribusi sistemik yang dapat mendistorsi
penetrasi otak. Senyawa dengan logPS > -2 dianggap dapat menembus
SSP, sedangkan senyawa dengan logPS <-3 dianggap tidak dapat
menembus SSP. Pada data xanthone memiliki nilai data log PS -1.394
yang tidak dapat menembus SSP.
 Metabolism
a. CYP2D6/CYP3A4 substrat
Sitokrom P450 bertanggung jawab untuk metabolisme banyak obat.
Namun inhibitor P450 dapat secara dramatis mengubah
farmakokinetik obat ini. Oleh karena itu penting untuk menilai apakah
senyawa yang diberikan cenderung menjadi substrat sitokrom P450.
Dua isoform utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat
adalah 2D6 dan 3A4. Model-model ini dibangun menggunakan 671
senyawa yang metabolismenya oleh masing-masing isoform sitokrom
P450 telah diukur. Prediktor akan menilai apakah molekul tertentu
kemungkinan akan dimetabolisme oleh salah satu

b. Sitokrom P450 inhibitor

Sitokrom P450 adalah enzim detoksifikasi penting dalam tubuh,
terutama ditemukan di hati. mengoksidasi xenobiotik untuk
memfasilitasi ekskresinya. Banyak obat dinonaktifkan oleh sitokrom
P450, dan beberapa dapat diaktifkan olehnya. Inhibitor enzim ini,
seperti jus jeruk bali, dapat mempengaruhi metabolisme obat dan
merupakan kontraindikasi. Oleh karena itu penting untuk menilai
kemampuan senyawa untuk menghambat sitokrom P450. Model untuk
isoform yang berbeda dibuat
(CYP1A2/CYP2C19/CYP2C9/CYP2D6/CYP3A4) menggunakan
lebih dari 14000 hingga 18000 senyawa yang kemampuannya untuk
menghambat sitokrom P450 telah ditentukan. Suatu senyawa dianggap
sebagai penghambat sitokrom P450 jika konsentrasi yang diperlukan
untuk menyebabkan penghambatan 50% kurang dari 10 uM. Prediktor
 akan menilai molekul tertentu untuk menentukan apakah kemungkinan
akan menjadi inhibitor sitokrom P450, untuk isoform tertentu.

 Ekstraksi
a. Substrat OCT2 ginjal
Organic Cation Transporter 2 adalah transporter serapan ginjal yang
berperan penting dalam disposisi dan klirens ginjal obat dan senyawa
endogen. Substrat OCT2 juga memiliki potensi interaksi yang
merugikan dengan inhibitor OCT2 yang diberikan bersama. Menilai
kandidat yang berpotensi untuk diangkut oleh OCT2 memberikan
informasi yang berguna tidak hanya mengenai izinnya tetapi juga
potensi kontraindikasinya. Prediktor akan menilai apakah molekul
yang diberikan cenderung menjadi substrat OCT2. Pada data xanthone
tidak (No) memiliki kecendrungan menjadi substrat OCT2

b. Total krirens
Klirens obat diukur dengan CLtot konstan proporsionalitas, dan terjadi
terutama sebagai kombinasi klirens hepatik (metabolisme di hati dan
klirens bilier) dan klirens ginjal (ekskresi melalui ginjal). Hal ini
terkait dengan bioavailabilitas, dan penting untuk menentukan tingkat
dosis untuk mencapai konsentrasi kondisi mapan. Pada data xanthone
memiliki nilai log 0.23 ml/min/kg

 Toksisitas
a. Tikus LD50
Penting untuk mempertimbangkan potensi toksik dari senyawa
potensial. Nilai dosis mematikan (LD50) adalah pengukuran standar
toksisitas akut yang digunakan untuk menilai toksisitas relatif dari
 molekul yang berbeda. LD50 adalah jumlah senyawa yang diberikan
sekaligus yang menyebabkan kematian 50% dari sekelompok hewan
uji. Pada data xanthone memiliki nilai LD501.974 mol/kg

b. Toksisitas T. Pyriformis.
T. Pyriformis adalah bakteri protozoa, dengan toksisitasnya sering
digunakan sebagai titik akhir toksik. senyawa tertentu, pIGC50
(logaritma negatif dari konsentrasi yang diperlukan untuk
menghambat pertumbuhan 50% dalam log ug/L) diprediksi, dengan
nilai > -0,5 log ug/L dianggap beracun. Pada data xanthon memiliki
nilai log 0.931 ug/L yang dianggap beracun

c. toksisitas AMES.
Uji Ames adalah metode yang banyak digunakan untuk menilai
potensi mutagenik senyawa menggunakan bakteri. Tes positif
menunjukkan bahwa senyawa tersebut bersifat mutagenik dan karena
itu dapat bertindak sebagai karsinogen. Pada data xanthon memiliki
nilai tes positif (Yes) yang artinya xenthone bersifat mutagenic.

d. Toksisitas ikan kecil.

Nilai konsentrasi mematikan (LC50) mewakili konsentrasi molekul
yang diperlukan untuk menyebabkan kematian 50% dari Flathead
Minnows. Untuk senyawa tertentu, log LC50 akan diprediksi nilai
LC50 di bawah 0,5 mM (logLC50 -0,3) dianggap sebagai toksisitas
akut yang tinggi. Pada data xanthon memiliki nilai 0.425 mM

e. Dosis Maksimum yang Dapat Ditoleransi

Dosis maksimum yang direkomendasikan (MRTD) memberikan
perkiraan toksik ambang dosis bahan kimia pada manusia. Ini akan
 membantu memandu dosis awal maksimum yang direkomendasikan
untuk obat-obatan dalam uji klinis fase I, yang saat ini didasarkan pada
ekstrapolasi dari data hewan. Untuk senyawa tertentu, MRTD kurang
dari atau sama dengan 0,477 log(mg/kg/hari) dianggap rendah, dan
tinggi jika lebih besar dari 0,477 log(mg/kg/hari). Pada data xanthon
memiliki nilai rendah yaitu 0.061 log(mg/kg/hari).

f. Hepatotoksisitas.
Cedera hati yang diinduksi obat merupakan masalah keamanan utama
untuk pengembangan obat dan penyebab signifikan dari penghentian
obat. Suatu senyawa diklasifikasikan sebagai hepatotoksik jika
memiliki setidaknya satu peristiwa hati patologis atau fisiologis yang
sangat terkait dengan fungsi normal hati yang terganggu. Pada data
xanthon tidak (NO) memiliki kemungkinan terkait dengan gangguan
normal fungsi hati

g. Toksisitas Kronis Tikus Oral

Paparan bahan kimia dosis rendah-sedang dalam jangka waktu yang
lama menjadi perhatian yang signifikan dalam banyak strategi
pengobatan. Studi kronis bertujuan untuk mengidentifikasi dosis
terendah dari senyawa yang menghasilkan efek samping yang diamati
(LOAEL), dan dosis tertinggi di mana tidak ada efek samping yang
diamati (NOAEL). Untuk senyawa tertentu, log prediksi Efek Buruk
yang Diamati Terendah (LOAEL) dalam log() akan dihasilkan. Hasil
LOAEL perlu ditafsirkan relatif terhadap konsentrasi bioaktif dan
lama pengobatan yang diperlukan. Pada data xanthon memiliki nilai
log 1.221 mg/kg_bw/hari

h. Sensitisasi Kulit
 Sensitisasi kulit adalah efek samping yang potensial untuk produk
yang diaplikasikan secara dermal. Evaluasi apakah suatu senyawa,
yang mungkin ditemui pada kulit, dapat menyebabkan dermatitis
kontak alergi merupakan masalah keamanan yang penting Pada data
xanthon diprediksi memiliki (Yes) terkait dengan sensitisasi kulit.

i. hERG I dan II Inhibitor

Penghambatan saluran kalium yang dikodekan oleh hERG (gen human
ether-a-go-go) adalah penyebab utama perkembangan sindrom QT
panjang - yang menyebabkan aritmia ventrikel yang fatal.
Penghambatan saluran hERG telah mengakibatkan penarikan banyak
zat dari pasar farmasi. Prediktor akan menentukan apakah senyawa
yang diberikan kemungkinan merupakan inhibitor hERG I/II. Pada
data xanthon tidak (No) memiliki kemungkinan menjadi inhibitor
hERG I/II