A-D-M-E

ON PHARMACOKINETIC

2nd meeting
 Learning objectives

 To obtain a broad perspective over the field of ADME for drug

molecules as a whole;
 To understand why ADME is important to drug action;
 To learn about the major pathways and mechanisms involved in
ADME of drugs;
Review Nasib Obat Dalam Tubuh

Absorpsi,
Internal Kadar obat
Distribusi,
Eksternal dalam darah EFEK
Metabolisme,
(Cp)
Ekskresi

FARMAKO FARMAKO
KINETIKA DINAMIKA
 Overview - ADME

Most drugs :
enter the body (by mouth or injection or…) - must cross barriers to
entry (skin, gut wall, alviolar membrane…..)
are distributed by the blood to the site of action - intra- or extra-
cellular - cross barriers to distribution (capillaries, cell wall….) -
distribution affects concentration at site of action and sites of
excretion and biotransformation
are biotransformed perhaps to several different compounds by
enzymes evolved to cope with natural materials - this may
increase, decrease or change drug actions
are excreted (by kidney or …….) which removes them and/or their
metabolites from the body
Pharmacokinetics is the quantification of these processes
 Overview - ABSORPTION
Some drugs work outside the body (barrier creams, some
laxatives) but most must:
 enter the body:
Given by: ENTERAL - oral, sublingual, buccal, rectal
PARENTERAL sc, im, iv, it
 cross lipid barriers / cell walls:
gut wall, capilliary wall, cell wall, blood brain barrier
---- get into the body and (after distribution) to reach
the cellular target ----
 Passage through lipid membranes
 diffusion through gaps between cells (glomerulus = 68K;
capillary 30K; brain capillary - tight junction)
 passage through the cell membrane
 diffuse through pore (very small; use dependent)
 carrier mediated transport (specific, saturable; Fe in gut; L-
DOPA at blood-brain barrier)
 pinocytosis (insulin in CNS; botulinum toxin in gut)
 diffusion through lipid of cell membrane (depends on AREA,
DIFFUSION GRADIENT, DIFFUSION COEFFICIENT, LIPID
SOLUBILITY)

Ion Carrier Pinocytosis Diffusion

channel
 Lipid solubility :weak acids and weak bases

HA <==> H+ + A- B + HCl <==> BH+ + Cl-

[ UI ] [I] [ UI ] [I]

pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B)

ASPIRIN pKa = 4.5 (weak acid) STRYCHNINE pKa = 9.5 (weak base)
100mg orally 100mg orally

0.1 = [ I ] 99.9 = [ I ] Blood

Blood
Stomach pH = 7.4 Stomach pH = 7.4
pH = 2 pH = 2

99.9 = [ UI ] [ UI ] 0.1 = [ UI ] [ UI ]

Aspirin is reasonably absorbed Strychnine not absorbed until

from stomach (fast action) enters duodenum
 Routes of administration
 Enteral; oral, sub-lingual (buccal), rectal. Note soluble,
enteric coated or slow release formulations
 Parenteral; iv, im, sc, id, it, etc. Different rates of
absorption, different plasma peaks. Note iv infusors
 Skin; for local or systemic effect - note patches
 Lungs; inhalation; local or systemic effect?
 Vaginal; (usually local)
 Eye; (usually local)
Factors affecting oral absorption

 Disintegration of dosage form

 Dissolution of particles
 Chemical stability of drug
 Stability of drug to enzymes
 Motility and mixing in GI tract
 Presence and type of food
 Passage across GI tract wall
 Blood flow to GI tract
 Gastric emptying time
 FORMULATION
 Bioavailability
 the proportion of the drug in a dosage
form available to the body

i.v injection gives 100% bioavailability.

Calculated from comparison of the area under
the curve (AUC) relating plasma
concentration to time for iv dosage
compared with other route.
Says nothing about effectiveness.
Plasma
70
concentration Bioavailability
60
i.v. route
50
(AUC)o / (AUC)iv

40

oral route
30

20

Time (hours)
10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
 BIOEQUIVALENCE: STEADY-STATE DIGOXIN:
DIFFERENT MAKER’S PRODUCTS (0.25MG)
Plasma digoxin
ng/ml
3.5

2.5

1.5

0.5

0
1 2 3 4 5 6 7 8
Maker
 Sustained release preparations

 depot injections (oily, viscous, particle

size)
 multilayer tablets (enteric coated)
 sustained release capsules (resins)
 infusors (with or without sensors)
 skin patches (nicotine, GTN)
 pro-drugs
 liposomes
Targeted drugs , antibody-directed
 Overview - DISTRIBUTION

The body is a container in which a drug is distributed by blood

(different flow to different organs) - but the body is not
homogeneous. Note local delivery (asthma).
 Volume of distribution = V = D/Co
plasma (3.5 l); extracellular fluid (14 l); intracellular fluid (50 l); +
special areas (foetus, brain)
 note:::
plasma protein binding
tissue sequestration
----- brings drug to target tissue and affects
concentration at site of action/elimination-----
 Distribution into body
compartments
 Plasma 3.5 litres, heparin, plasma expanders
 Extracellular fluid 14 litres, tubocurarine,
charged polar compounds
 Total body water 40 litres, ethanol
 Transcellular small, CSF, eye, foetus (must
pass tight junctions)

Plasma protein binding; Tissue sequestration;

pH partition
 Alter plasma binding of drugs

1000 molecules

99.9 % bound 90.0

1 molecules free 100

100-fold increase in free pharmacologically
active concentration at site of action.

Effective TOXIC
 Overview - METABOLISM

 Drug molecules are processed by enzymes evolved to cope

with natural compounds
 Drug may have actions increased or decreased or changed
 Individual variation genetically determined
 May be several routes of metabolism
 May not be what terminates drug action
 May take place anywhere BUT liver is prime site
 Not constant - can be changed by other drugs; basic of many
drug-drug interactions
… metabolism is what the body does to the drug
 Biotransformation of drugs

 Mutations allowing de-toxification of natural toxic

materials are advantageous and are selected
 Drugs are caught up in these established de-toxification
processes
 Drugs may converted to
less toxic/effective materials
more toxic/effective materials
materials with different type of effect or toxicity
The liver

Hepatocytes
portal smooth bile
venous endoplasmic
blood reticulum
microsomes
contain cytochrome P450
systemic dependent
arterial mixed function oxidases
blood
venous blood
 Types of biotransformation reaction
 Any structural change in a drug molecule may change its activity
 Phase I - changes drugs and creates site for phase II
oxidation (adds O) eg. Microsomes (P450);
reduction;
hydrolysis (eg. by plasma esterases)
others
 Phase II - couples group to existing (or phase I formed)
conjugation site
glucuronide (with glucuronic acid) OH O-SO3
sulphate
others
Phase I Phase II
Genetic polymorphism in cytochrome
P450 dependent mixed function oxidases

CYP
FOUR families 1-4
SIX sub-families A-F
up to TWENTY isoenzymes 1-20
CYP3A4 : CYP2D6 : CYP2C9 : CYP2C19 :CYP2A6

CYP2D6*17 (Thr107Ile; Arg296Cys) Caucasian 0% Africans 6% Asian

51% - reduced affinity for substrates
 Other (non-microsomal)
reactions
 Hydrolysis in plasma by esterases (suxamethonium by
cholinesterase)
 Alcohol and aldehyde dehydrogenase in cytosolic fraction
of liver (ethanol)
 Monoamine oxidase in mitochondria (tyramine,
noradrenaline, dopamine, amines)
 Xanthene oxidase (6-mercaptopurine, uric acid production)
 enzymes for particular drugs (tyrosine hydroxylase, dopa-
decarboxylase etc)
 Factors affecting biotransformation

 race (CYP2C9; warfarin (bleeding) phenytoin (ataxia) Losartan

(less cleared but less activated as well); also fast and slow
isoniazid acetylators, fast = 95% Inuit, 50% Brits, 13% Finns, 13%
Egyptians).
 age (reduced in aged patients & children)
 sex (women slower ethanol metabilizers)
 species (phenylbutazone 3h rabbit, 6h horse, 8h monkey, 18h
mouse, 36h man); biotransformation route can change
 clinical or physiological condition
 other drug administration (induction (not CYP2D6 ) or
inhibition)
 food (charcoal grill ++CYP1A)(grapefruit juice --CYP3A)
 first-pass (pre-systemic) metabolism
 Inhibitors and inducers of
microsomal enzymes
 INHIBITORS cimetidine
prolongs action of drugs or inhibits action of those
biotransformed to active agents (pro-drugs)
 INDUCERS barbiturates, carbamazepine shorten
action of drugs or increase effects of those
biotransformed to active agents
 BLOCKERS acting on non-microsomal enzymes
(MAOI, anticholinesterase drugs)
 Overview - EXCRETION
 Urine is the main but NOT the only route.
 Glomerular filtration allows drugs <25K MW to pass into
urine; reduced by plasma protein binding; only a portion
of plasma is filtered.
 Tubular secretion active carrier process for cations and
for anions; inhibited by probenicid.
 Passive re-absorption of lipid soluble drugs back into the
body across the tubule cells.
Note effect of pH to make more of weak acid drug present
in ionised form in alkaline pH therefore re-absorbed less
and excreted faster; vica-versa for weak bases.
 Effect of lipid solubility and pH

ionised drug is less lipid soluble

Glomerular
blood flow; filtrate
99% of GF is re-absorbed;
concentration of drug rises in tubule

If lipid soluble drug moves

down concentration
gradient back into blood

Re-absorption
Nasib Obat Dalam Tubuh

Tubuh disusun oleh berbagai sistem (living and

biological system) dan subsistem yang saling
berkaitan dan saling mempengaruhi. Dalam
keadaan normal subsistem-subsistem tersebut
berada dalam keseimbangan. Apabila ada
subsistem yang rusak, akan mempengaruhi
subsistem yang lain. Yang dapat mempengaruhi
subsistem-subsistem tersebut yaitu lingkungan
internal ataupun eksternal. Adanya perubahan
lingkungan mengakibatkan perubahan nasib
obat dalam tubuh
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

a. Berat badan.
 Kondisi ini berkaitan dengan kadar obat dalam
tubuh. Seseorang dengan berat badan yang
besar kadar obat cenderung kecil. Sebaliknya,
untuk individu dengan berat badan rendah.
Karena itu, pada umumnya takaran yang
diperlukan agar ketersediaan obat di sel
sasaran cukup dalam menimbulkan efek, relatif
lebih besar bagi individu dengan berat badan
yang cukup besar.
 Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)
b. Umur
 Bayi memiliki komposisi tubuh yang berbeda bila dibandingkan
dengan individu dewasa, terutama berkaitan dengan jumlah dan
distribusi cairan tubuh dan lemak. Selain itu, fungsi hati dan ginjal
pada bayi juga belum berkembang dengan sempurna, karena itu,
keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat pada bayi
mungkin lebih rendah daripada yang dewasa. Hal ini
memungkinkan perbedaan ketersediaan obat di sel sasarannya.
 Pada usia lanjut, fraksi masa tubuh berkurang sedang jaringan
lemak meningkat, meskipun berat badannya tidak berubah.
Kecepatan alir darah ke berbagai organ berkurang. Demikian pula
fungsi ginjal dan keadaan metabolisme. Keadaan ini tentunya akan
mempengaruhi keefektifan eliminasi obat di dalam tubuh. Dengan
demikian, keberadaan obat di dalam tubuh akan lebih panjang pada
usia lanjut daripada yang ditemukan pada individu dewasa. Dengan
demikian, usia lanjut mungkin lebih rentan terhadap efek samping
obat.
 Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)
c. Jenis kelamin dan kehamilan.
 Kedua kondisi ini berkaitan erat dengan masalah perbedaan dan
perubahan sistem hormon, terutama berkaitan dengan kapasitas
metabolisme. Seperti telah diketahui, hamil merupakan kondisi
alamiah yang terjadi ketika keseimbangan hormonal seorang
wanita dapat dikatakan sedang kacau. Daur menstruasi wanita
tersebut berhenti dan terdapat perubahan yang besar dalam
tingkat peptida serta hormon steroida di dalam darah. Karena itu,
kapasitas metabolisme pada masa kehamilan, sulit diramalkan.
Sebagian pakar mengatakan meningkat, sedang yang lain
mengatakan berkurang. Kajian lain menunjukkan bahwa kapasitas
metabolisme obat pada masa kehamilan mungkin meningkat,
berkurang, atau tak berubah. Keadaan ini bergantung pada sifat
bersih hepatik terhadap obat (tinggi, sedang, atau rendah) serta
perubahan perbandingan antara kadar estrogen (mungkin
merupakan penghambat enzim) dan progesteron (mungkin
merupakan pemacu enzim), yang sangat beragam di antara individu
hamil.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

d. Kecepatan pengosongan lambung.

 Kondisi ini erat kaitannya dengan keefektifan
absorpsi obat dari saluran cerna. Berbagai
faktor yang mempengaruhi kecepatan
pengosongan lambung meliputi jumlah dan
jenis makanan yang padat, jumlah cairan,
kekentalan isi cairan cerna, pH, posisi tubuh,
dan adanya tekanan (stress). Semakin cepat
pengosongan lambung, pada umumnya
semakin cepat pula absorpsi obat. Dengan
demikian, keberadaannya di sirkulasi darah
juga semakin cepat.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

e. Kecepatan aliran darah

 Bagaimanapun, tersebarnya racun di dalam tubuh dibawa oleh
darah. Dengan demikian, logis bila kecepatan alir darah ke sel
atau organ sasaran dapat mempengaruhi efek obat. Dengan
demikian, keberadaan obat di dalam tubuh, bergantung pada
kecepatan alir darah karena perfusi jaringan bergantung pada
pasok darah di sekitar jaringan itu.
 Kecepatan alir darah dipengaruhi oleh berbagai faktor.
Istirahat, hipotermi, syok, dan gangguan jantung akan
mengurangi kecepatan alir darah, sedangkan olah raga akan
meningkatkan. Adanya perubahan kecepatan alir darah karena
berbagai faktor tersebut, tentunya akan mempengaruhi
keefektifan absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat di dalam
tubuh. Akibatnya, akan mempengaruhi ketersediaan obat di sel
sasaran.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

f. Status gizi.
 Status gizi seseorang dapat mempengaruhi aktivitas enzim
pemetabolisme obat. Terutama di negara berkembang, banyak
dijumpai kondisi malgizi karena kekurangan protein atau
vitamin. Ketidakcukupan sintesis protein, mungkin
menyebabkan hipoalbuminemia dan mengurangi kecepatan
metabolisme obat.
 Protein darah (terutama albumin) dan protein jaringan
diperlukan untuk mengikat obat. Karena itu, bila ada gangguan
terhadap sintesis protein, maka miungkin akan terjadi
perubahan volume distribusi obat, sehingga fraksi obat yang
tidak terikat protein menjadi lebih tinggi. Akibatnya,
ketersediaan obat di tempat aksinya juga meningkat.
 Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)
g. Genetika.
 Keragaman respon tubuh terhadap obat, salah satunya
disebabkan oleh faktor genetika. Keadaan ini mungkin
terjadi karena peristiwa mutasi DNA yang mengakibatkan
perubahan struktur protein pembawa, pengikat, ataupun
enzim pemetabolisme obat. Akibat yang ditimbulkan
mungkin berupa kekurangan atau kekurangsempurnaan
protein-protein tersebut. Dengan demikian, dapat
mempengaruhi keefektifan absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi, serta antaraksi obat dengan sel
sasaran.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

h. Irama sirkadian dan diurnal.

 ”Jam biologis” yang mengendalikan irama aneka ragam proses
hidup di dalam tubuh, dibagi menjadi dua, yakn irama sirkadian
dan irama diurnal. Irama sirkadian ialah aktivitas di dalam
tubuh yang disebabkan oleh irama endogen (hormon), sedang
irama diurnal disebabkan oleh penyelaras-penyelaras eksternal
(misalnya: gelap-terang, tidur-bangun, dsb.).
 Satu jenis obat mungkin dapat berbeda efeknya bila saat
pemberiannya berbeda (misal diberikan pagi dan malam hari).
Keadaan ini dapat terjadi karena perbedaan keefektifan
metabolisme atau ekskresi obat tersebut akibat faktor irama
sirkadian dan diurnal. Dengan demikian akan mempengaruhi
ketersediaan obat di tempat aksinya.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Internal)

i. Penyakit/gangguan fungsi faal.

 Aneka ragam penyakit/gangguan fungsi faal yang
mempengaruhi kapasitas proses ADME obat tentu akan
mempengaruhi ketersediannya di tempat aksi.
Keadaan-keadaan patologi yang penting meliputi
penyakit-penyakit saluran cerna (mempengaruhi
proses absorpsi), kardiovaskular (berkurangnya alir
darah ke jaringan tubuh  perfusi hati, ginjal, dan
jaringan lain berkurng) , hati (terutama mempengaruhi
proses metabolisme), dan ginjal (terutama
mempengaruhi proses ekskresi).
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Eksternal)

a. Makanan dan minuman.

 Kuantitas dan kualitas makanan dan minuman
dapat mempengaruhi enzim pemetabolisme.
Contohnya, sayuran kubis-kubisan mempunyai
senyawa indol yang dapat menginduksi enzim
sitokrom P450, enzim pemetabolisme obat.
Apabila enzim pemetabolisme diinduksi,
kapasitas metabolisme bertambah sehingga
metabolisme obat makin cepat.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Eksternal)

b. Obat baik sintesis maupun alami.

 Adanya penggunaan lebih dari 1 macam
obat, memungkinkan terjadinya interaksi
yang akan mempengaruhi ADME masing-
masing obat tersebut.
Nasib Obat Dalam Tubuh
(Faktor Eksternal)

c. Rokok dan polutan

 Asap rokok dan pabrik mengandung
bermacam-macam zat kimia yang beberapa
di antaranya merupakan penginduksi enzim
pemetabolisme obat, sehingga
metabolisme obat meningkat.