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RAD51

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RAD51

Un filamento de Rad51 basado en PDB 1SZP
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
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Locus Cr. 15 :(40.99 – 41.02 Mb)
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
5888
UniProt
Q06609 n/a
RefSeq
(ARNm)
NP_001157741 n/a
[editar datos en Wikidata]

RAD51 es un gen eucariota que codifica una proteína que pertenece a la familia de la proteína RAD51, que ayuda a la reparación de roturas de doble hebra en el ADN. Los miembros de la familia de RAD51 son homólogos de la proteína bacteriana RecA y de la Rad51 de la levadura Saccharomyces cerevisiae. La proteína está muy conservada en la mayoría de los eucariotas, desde las levaduras a los humanos.

Variantes

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Hay dos variantes de transcripción origenadas por splicing alternativo de esta proteína. Existen variantes de transcripción que utilizan señales poliA alternativos.

Función

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En los humanos, RAD51 es una proteína de 339 aminoácidos que juega un importante papel en la recombinación homóloga del ADN durante la reparación de roturas de doble fibra. En este proceso, tiene lugar un intercambio de fibras de ADN dependiente de ATP en el cual una fibra molde invade fibras apareadas de moléculas de ADN homólogas. La RAD51 interviene en las etapas de busca de homología y de apareamiento de este proceso.

La diferencia de otras proteínas implicadas en el metabolismo del ADN, la familia RecA/Rad51 forma un filamento de nucleoproteína helicoidal en el ADN.[1]​

Esta proteína puede interaccionar con las proteínas de unión al ADN monocatenario RPA, BRCA2, PALB2[2]​ y RAD52.

Como se dijo, esta proteína forma filamentos. La base estructural para la formación de filamentos de Rad51 y su mecanismo funcional aun no está aclarado. Sin embargo, estudios recientes utilizando proteínas Rad51 etiquetadas fluorescentemente indican que los fragmentos de Rad51 se elongan por eventos de nucleación múltiple seguidos de crecimiento, y el fragmento total está terminado cuando alcanza unos 2 μm de longitud.[3]​ Sin embargo, la disociación de Rad51 del ADN bicatenario es lenta e incompleta, lo que sugiere que hay un mecanismo adicional que realiza esto.

Patología

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Esta proteína interacciona con PALB2[2]​ y BRCA2, lo que puede ser importante para la respuesta celular a los daños en el ADN. BRCA2 regula tanto la localización intracelular como la capacidad de unión al ADN de esta proteína. La pérdida de estos controles después de la inactivación de BRCA2 puede ser un evento clave que origene una inestabilidad genómica y génesis de tumores.[4]​

El gen Rad51 está localizado en el cromosoma 15 humano y se asociaron varias alteraciones en este gen con un incremento del riesgo de desarrollar cáncer de mama. La proteína de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 y PALB2 controlan el funcionamiento de Rad51 en la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga.[2]​[5]​ Se observó un incremento de los niveles de expresión de RAD51 en el carcinoma mamario canino metastático, lo que indica que la inestabilidad genómica juega un importante papel en la oncogénesis de este tipo de tumores.[6]​[7]​[8]​[9]​

Familia

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En los mamíferos se identificaron siete genes de tipo recA, que son: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3, y DMC1/Lim15.[10]​ Todas estas proteínas, con la excepción de la DNC1 específica de la meiosis, son esenciales para el desarrollo de los mamíferos. Rad51 es un miembro de las NTPasas de tipo RecA.

Interacciones

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A RAD51 presenta interacciones con BRE,[11]​ RAD54,[12]​ RAD54B,[13]​ ataxia telangiectasia mutada,[14]​ BRCC3,[11]​ BARD1,[11]​ BRCA2,[11]​[15]​[16]​[17]​[18]​[19]​[20]​[21]​[5]​[22]​[23]​[24]​[25]​ UBE2I,[26]​[27]​ xene Abl,[14]​ BRCA1,[11]​[24]​[28]​[29]​ RAD52,[14]​ DMC1,[30]​ P53[11]​[31]​[32]​ y con la proteína del síndrome de Bloom.[33]​

Notas

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  1. ↑ Galkin VE, Wu Y, Zhang XP, Qian X, He Y, Yu X, Heyer WD, Luo Y, Egelman EH (2006). «The Rad51/RadA N-terminal domain activates nucleoprotein filament ATPase activity». Structure 14 (6): 983-92. PMID 16765891. doi:10.1016/j.str.2006.04.001. 
  2. ↑ a b c Buisson R, Dion-Côté A.M, et al. (2010). «Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.». Nature Structural & molecular biology 17 (10): 1247-54. PMID 20871615. doi:10.1038/nsmb.1915. 
  3. ↑ Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC (January 2009). «Direct imaging of human Rad51 nucleoprotein dynamics on individual DNA molecules». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (2): 361-8. PMC 2613362. PMID 19122145. doi:10.1073/pnas.0811965106. 
  4. ↑ Daniel DC (2002). «Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer.». Microsc. Res. Tech. 59 (1): 68-83. PMID 12242698. doi:10.1002/jemt.10178. 
  5. ↑ a b «Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex». Nature (England) 420 (6913): 287-93. November 2002. ISSN 0028-0836. PMID 12442171. doi:10.1038/nature01230. 
  6. ↑ Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD. (2010). «Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease». Veterinary Pathology 228 (1): 98-116. PMID 21149845. doi:10.1177/0300985810390826. 
  7. ↑ Klopfleisch R, Gruber AD. (2009). «Increased expression of BRCA2 and RAD51 in lymph node metastases of canine mammary adenocarcinomas». Veterinary Pathology 46 (3): 416-22. PMID 19176491. doi:10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL. 
  8. ↑ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD. (2010). «RAD51 protein expression is increased in canine mammary carcinomas». Veterinary Pathology 47 (1): 98-101. PMID 20080488. doi:10.1177/0300985809353310. 
  9. ↑ Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD. (2010). «The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors». Veterinary Pathology. 47 (3): 446-54:. PMID 20375427. doi:10.1177/0300985810363904. 
  10. ↑ Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M (2005). «Role of recA/RAD51 family proteins in mammals». Acta Med Okayama 59 (1): 1-9. PMID 15902993. 
  11. ↑ a b c d e f «Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair». Mol. Cell (United States) 12 (5): 1087-99. November 2003. ISSN 1097-2765. PMID 14636569. doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6. 
  12. ↑ «Homologous DNA pairing by human recombination factors Rad51 and Rad54». J. Biol. Chem. (United States) 277 (45): 42790-4. November 2002. ISSN 0021-9258. PMID 12205100. doi:10.1074/jbc.M208004200. 
  13. ↑ «A novel human rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (34): 26316-21. August 2000. ISSN 0021-9258. PMID 10851248. doi:10.1074/jbc.M910306199. 
  14. ↑ a b c «Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (18): 12748-52. April 1999. ISSN 0021-9258. PMID 10212258. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. 
  15. ↑ «Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2». Nature (ENGLAND) 386 (6627): 804-10. April 1997. ISSN 0028-0836. PMID 9126738. doi:10.1038/386804a0. 
  16. ↑ «M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex». J. Biol. Chem. (United States) 278 (38): 35979-87. September 2003. ISSN 0021-9258. PMID 12815053. doi:10.1074/jbc.M210659200. 
  17. ↑ «Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2». Mol. Cell (United States) 12 (4): 1029-41. October 2003. ISSN 1097-2765. PMID 14580352. doi:10.1016/S1097-2765(03)00394-0. 
  18. ↑ «The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 95 (9): 5287-92. April 1998. ISSN 0027-8424. PMC 20253. PMID 9560268. doi:10.1073/pnas.95.9.5287. 
  19. ↑ «Analysis of murine Brca2 reveals conservation of protein-protein interactions but differences in nuclear localization signals». J. Biol. Chem. (United States) 276 (40): 37640-8. October 2001. ISSN 0021-9258. PMID 11477095. doi:10.1074/jbc.M106281200. 
  20. ↑ «RAD51 interacts with the evolutionarily conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility gene brca2». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (51): 31941-4. Dec 1997. ISSN 0021-9258. PMID 9405383. doi:10.1074/jbc.272.51.31941. 
  21. ↑ «Multiple possible sites of BRCA2 interacting with DNA repair protein RAD51». Genes Chromosomes Cancer (UNITED STATES) 21 (3): 217-22. March 1998. ISSN 1045-2257. PMID 9523196. doi:10.1002/(SICI)1098-2264(199803)21:3<217::AID-GCC5>3.0.CO;2-2. 
  22. ↑ «RAD51 localization and activation following DNA damage». Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. (England) 359 (1441): 87-93. January 2004. ISSN 0962-8436. PMC 1693300. PMID 15065660. doi:10.1098/rstb.2003.1368. 
  23. ↑ «Inhibition of breast and brain cancer cell growth by BCCIPalpha, an evolutionarily conserved nuclear protein that interacts with BRCA2». Oncogene (England) 20 (3): 336-45. January 2001. ISSN 0950-9232. PMID 11313963. doi:10.1038/sj.onc.1204098. 
  24. ↑ a b «Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells». Mol. Cell (UNITED STATES) 2 (3): 317-28. September 1998. ISSN 1097-2765. PMID 9774970. doi:10.1016/S1097-2765(00)80276-2. 
  25. ↑ «The BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 95 (23): 13869-74. November 1998. ISSN 0027-8424. PMC 24938. PMID 9811893. doi:10.1073/pnas.95.23.13869. 
  26. ↑ «Mammalian ubiquitin-conjugating enzyme Ubc9 interacts with Rad51 recombination protein and localizes in synaptonemal complexes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 93 (7): 2958-63. April 1996. ISSN 0027-8424. PMC 39742. PMID 8610150. doi:10.1073/pnas.93.7.2958. 
  27. ↑ «Associations of UBE2I with RAD52, UBL1, p53, and RAD51 proteins in a yeast two-hybrid system». Genomics (UNITED STATES) 37 (2): 183-6. October 1996. ISSN 0888-7543. PMID 8921390. doi:10.1006/geno.1996.0540. 
  28. ↑ «Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells». Cell (UNITED STATES) 88 (2): 265-75. January 1997. ISSN 0092-8674. PMID 9008167. doi:10.1016/S0092-8674(00)81847-4. 
  29. ↑ «Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1». Oncogene (England) 20 (34): 4640-9. August 2001. ISSN 0950-9232. PMID 11498787. doi:10.1038/sj.onc.1204625. 
  30. ↑ «The meiosis-specific recombinase hDmc1 forms ring structures and interacts with hRad51». EMBO J. (ENGLAND) 18 (22): 6552-60. November 1999. ISSN 0261-4189. PMC 1171718. PMID 10562567. doi:10.1093/emboj/18.22.6552. 
  31. ↑ «p53 is linked directly to homologous recombination processes via RAD51/RecA protein interaction». EMBO J. (ENGLAND) 15 (8): 1992-2002. April 1996. ISSN 0261-4189. PMC 450118. PMID 8617246. 
  32. ↑ «Interaction of p53 with the human Rad51 protein». Nucleic Acids Res. (ENGLAND) 25 (19): 3868-74. October 1997. ISSN 0305-1048. PMC 146972. PMID 9380510. doi:10.1093/nar/25.19.3868. 
  33. ↑ «Potential role for the BLM helicase in recombinational repair via a conserved interaction with RAD51». J. Biol. Chem. (United States) 276 (22): 19375-81. June 2001. ISSN 0021-9258. PMID 11278509. doi:10.1074/jbc.M009471200. 

Véase también

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Otros artículos

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Enlaces externos

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