Anuario 2000. Facultad de Ciencias Veterinarias.

Universidad

Nacional de la Pampa

HISTOFISIOPATOLOGIA
y TRATAMIENTO DE LA ULCERA GASTRICA.
USOS DE DROGAS VEGETALES
Toso, R. s.', Skliar, M. I.2
Ctedra
de Farmacologa,
Facultad
de Ciencias
Veterinarias,
UNLPam.
retoso@infovia.com.ar
2Ctedra de Farmacognosia, Departamento de Biologa, Bioqumica y Farmacia, UNS.
mskliar@criba.edu.ar
1

Parte I

RESUMEN
En el presente trabajo, se realiza una revisin de las estructuras histolgicas y
funcionales del estmago. Se hace especial referencia a la mucosa gstrica y la
fisiopatologa de la lcera gstrica para poder comprender los distintos mecanismos de
defensa basados en la citoproteccin. Finalmente se mencionan los distintos frmacos
empleados en el tratamiento de las lceras y la utilizacin de drogas de origen vegetal,
temas que sern desarrollados en la Parte II.

INTRODUCCIN
El complejo mecanismo de funcionamiento del estmago y su regulacin puede
alterarse en determinadas circunstancias dando lugar a una serie de enfermedades, entre
ellas la lcera gstrica es una de las ms comunes.
Esta enfermedad, que afecta tanto al hombre como a los animales, se produce
como consecuencia del desequilibrio entre los mecanismos de defensa de la mucosa
gastroduodenal y ciertos agentes injuriantes o las propias secreciones gstricas.
Se puede definir a las lceras como una interrupcin en la mucosa de la pared
gstrica, que penetra a travs de la muscularis de la mucosa hasta el interior de la
submucosa o ms profundamente. (Crawford, 1998)
.
La lcera gstrica no es un problema en los animales de vida silvestre. Sin
embargo, los modelos productivos intensivos como criaderos de cerdos, agregan un gran
nmero de factores que predisponen a esta enfermedad. Se mencionan con frecuencia
como causas predisponentes, la alimentacin con productos preparados como pellets o
maz precalentado, la carga gentica debido a la seleccin por consanguinidad, el sexo y
la estacin del ao (Berruecos et al., 1986).
.
Todas estas etiologas, por ser esta afeccin de origen circulatorio, tienen un
desencadenante en comn, el estrs, el cual en este tipo de explotaciones se ve
favorecido por el hacinamiento o el confinamiento de los animales en pequeas jaulas y
pistas de engorde.
Los animales que son forzados a permanecer fuera de su hbitat natural o ingerir
alimentos que no son habituales en sus dietas, pueden desencadenar lceras por estrs.
El curso asintomtico de estas lesiones generalmente impide su diagnstico y son
halladas en las necropsias. En los casos ms severos puede diagnosticarse por las
gastrorragias, las mismas son intermitentes y se exteriorizan en forma de hematemesis o
de melenas. Signos clnicos menos orientadores resultan en una atona y sobrecarga de

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los reservorios gstricos en los bovinos, as como anemia y precario estado general en
animales de compaa
En el hombre esta enfermedad posee una importante incidencia y ms que
acortar, empeora su calidad de vida.
FUNCIONES GENERALES DEL CONDUCTO GASTROINTESTINAL
Las funciones principales del conducto gastrointestinal y sus rganos accesorios
son la digestin y la absorcin de nutrientes esenciales para los procesos metablicos
del animal. Adems, la mucosa debe evitar la absorcin de sustancias que seran txicas
si entraran al organismo. Por consiguiente, la luz del conducto gastrointestinal se
considera como "externo" al organismo. Las clulas del epitelio superficial que recubren
la luz son la nica barrera entre este ambiente externo y la sangre. Por ende, estas
clulas realizan diversas funciones, incluidas digestin, secrecin y absorcin. Tienen
enzimas capaces de digerir azcares y pptidos y en su interior funcionan sistemas de
transpone que favorecen la incorporacin de contenidos especficos del lumen. Las
membranas celulares y los complejos de unin entre ellas proporcionan una barrera tan
eficiente, que se requiere un sistema especifico de transporte para muchas sustancias
hidrosolubles.
Antes de que el epitelio absorba muchos de los componentes de la alimentacin
hacia la sangre, stos deben descomponerse, es decir, digerirse en la luz intestinal en
sustancias que puedan reaccionar con las enzimas de las clulas gastrointestinales o con
las molculas de transporte. Este proceso, denominado digestin luminal, en contraste
con la digestin que realiza la clula epitelial, requiere un ambiente especfico en el
lumen. Este ambiente 10 producen las secreciones de rganos accesorios y de la mucosa
gastrointestinal. Las glndulas salivales, el pncreas y el hgado proporcionan
secreciones de electrlitos, agua, enzimas digestivas y sales biliares, las cuales son
necesarias para la digestin luminal. La mucosa gastrointestinal tambin es capaz de
secretar cidos o bases en la luz, de modo que establece un pH ptimo para las enzimas
digestivas. Esta funcin secretora, que proporciona el ambiente qumico para la
digestin luminal, es un proceso activo que necesita energa y est bajo el control del
sistema neuroendocrino.
Otra funcin importante asociada con la digestin y la absorcin es el trnsito de
los contenidos luminales. Este debe regularse para procesos digestivos especficos y los
productos de la digestin se deben exponer al mximo a la superficie celular epitelial
para su absorcin Estas condiciones las produce la funcin motora del conducto
gastrointestinal, la cual es tambin un proceso que requiere energa y est bajo control
neuroendocrino.
Finalmente, los nutrientes digeridos se deben absorber por el epitelio y
transferirse a la circulacin. La reabsorcin de todas las secreciones digestivas
isotnicas, proporcionadas por las glndulas accesorias y la mucosa gastrointestinal,
tiene igualo mayor importancia. Debido a los grandes volmenes de electrlitos yagua
que se secretan allumen, especialmente en herbvoros, la incapacidad para reabsorberlos
resultara en deshidratacin y colapso circulatorio, que producira la muerte en pocas
horas. De este modo, la funcin de absorcin, que incluye la adsorcin de nutrientes y la
reabsorcin de secreciones endgenas, es el proceso ms trascendental del conducto
gastrointestinal.
En resumen, las funciones principales del conducto gastrointestinal son la
digestin y la absorcin de nutrientes. Las etapas motora y secretora proporcionan el
ambiente necesario para estas dos funciones. Las secreciones digestivas se recuperan

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mediante el proceso de reabsorcin y regresan al lquido extracelular (Argenzio et al.,

1999a).

HISTOLOGA DEL ESTOMAGO

El estmago, parte mas ensanchada del tubo digestivo, comunica el esfago con
el intestino delgado. El alimento ingerido, luego de la masticacin, toma una
consistencia blanda y se acumula en el estmago donde sufre una accin mecnica y
qumica, transformndose en el quimo.
Este rgano, que acta como reservorio y adems digiere y absorbe ciertas
sustancias, vaca pequeas cantidades de quimo hacia el intestino delgado donde
contina el proceso de digestin.
La unin del esfago con el estmago se denomina cardias, mientras que la
unin con el intestino ploro.
En la pared del estmago se distinguen la tnica mucosa, submucosa, y
muscular. Por debajo se encuentra la capa serosa.
De acuerdo a las caractersticas de la mucosa pueden distinguirse diferentes
regiones en el estmago ya que el resto de las tnicas son esencialmente similares.
Hay diferencias sustanciales en las estructuras de la tnica mucosa de las
distintas especies. Nos ocuparemos aqu de describir las distintas estructuras y sus
funciones de la capa mucosa que resultan de importancia en la fisiopatologa de la
formacin de la lcera gstrica y sus tratamientos.
Tnica mucosa
La mucosa gstrica se divide en dos porciones una no secretora o aglandular y
otra secretora o glandular.
La zona aglandular o esofgica no existe en los carnvoros y es pequea en el
cerdo, mientras es importante en la rata y el ratn. Es amplia en el equino y ocupa los
preestmagos en los rumiantes. El epitelio de revestimiento es continuacin del
esofgico. Posee un epitelio plano estratificado u generalmente no existe una zona de
transicin entre la zona aglandular y la glandular, sino que el cambio es abrupto.
La zona glandular contiene clulas epiteliales superficiales y glndulas gstricas
organizadas en huecos y tbulos. Esta zona presenta muchos pliegues y cada uno de
ellos, a su vez, presentan depresiones conocidas como criptas gstricas. La mucosa del
estmago presenta pliegues en sentido longitudinal que cuando el estmago esta lleno,
desaparecen. La mucosa es gruesa y posee una superficie blanda aterciopelada. Las
clulas epiteliales en la superficie de la mucosa de esta zona, producen moco insoluble y
una solucin salina basal.
..
Las glndulas, segn su localizacin, se distinguen en corpofndicas o fndicas,
pilricas y del cardias o cardiales.
Glndulas corpofndicas o fndicas
Cada tbulo glandular se compone de tres secciones, una principal profunda, un
cuello medio y un istmo superior.
En cada glndula se encuentran cuatro tipos celulares, principales que contienen
grnulos con pepsingeno, un precursor de la enzima proteo ltica pepsina, parietales,
que producen cido clorhdrico (HCl), mucosas del cuello que producen mucus y

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endocrinas que sern descritas ms adelante.

Mientras que las clulas principales se encuentran en mayor nmero en la parte
principal de las glndulas, las parietales se localizan a nivel del cuello.
Las clulas mucosas del cuello estn ubicadas entre las clulas parietales del
cuello de la glndula, son cilndricas bajas con un ncleo algo aplanado.

Glndulas pilricas
Son, al igual que las anteriores, tubulares simples pero mucho ms ramificadas y
sinuosas. Poseen clulas mucosas y endcrinas.
Las clulas endocrinas, pertenecientes al sistema endocrino gastroenteroheptico
(GEP), se encuentran dispersas, generalmente en forma aislada y se dividen de acuerdo
a su funcin en clulas G productoras de gastrina y en clulas D productoras de
somatostatina.
La porcin apical de las clulas G posee un penacho de microvellosidades que
llegan hacia la luz por 10 que se denominan del tipo "abierto". Se postula que estas
micro vellosidades poseen receptores que reciben estmulos reguladores directamente del
contenido del estmago.
Las clulas D tambin son del tipo "abierto". La caracterstica especial de esta
clula es la prolongacin citoplasmtica larga y delgada que se extiende desde la
porcin basal de la clula y se contina a 10 largo de la lmina basal pudiendo hacer
contacto con muchas otras clulas. Actualmente se piensa que esta prolongacin
citoplasmtica est relacionada con funciones de comunicacin paracrina de las clulas
D, donde, a travs de transmisores qumicos que no pasaran al torrente sanguneo,
difunden al lquido extracelular actuando sobre las clulas vecinas. Es interesante
destacar que las clulas G, productoras de gastrina, estn generalmente relacionadas con
las clulas D, productoras de somatostatina.
Otras clulas denominadas DI' que se encuentran ubicadas en la mucosa del
antro, se supone que posiblemente produzcan el denominado pptido intestinal
vaso activo (VIP).
Las clulas enterocromafines contienen serotonina y se localizan en el antro.
Posiblemente formen parte de varios sub grupos de clulas con funciones especficas.
Glandulas del cardias o cardiales
Se encuentran alrededor del orificio de comunicacin con el esfago y son
glndulas tubulares muy ramificadas. Poseen clulas mucosas y algunas endocrinas.
Por debajo de la capa muscular se encuentra la lmina propia que ocupa el
espacio existente entre las glndulas y las criptas y est formada PQr tejido conectivo
reticular laxo muy rico en fibroblastos, linfocitos pequeos, clulas plasmticas,
macrfagos, leucocitos eosinfilos y mastocitos. El tejido esta ricamente vascularizado
y posee fibras nerviosas que no llegan a conectarse en forma directa con las clulas
glandulares. Debajo de la lmina propia se encuentra la lmina muscular de la mucosa
formada por dos capas, una interna circular y otra externa longitudinal.
Finalmente, por debajo de la muscular de la mucosa se encuentra la tnica
submucosa, muscular y serosa (Geneser, 1997).

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SECRECIN GASTRICA
El estmago secreta HC1 y pepsingeno hacia el 1umen y la hormona gastrina
hacia la sangre. El control de estas secreciones tiene regulacin central y refleja de
receptores mecnicos y qumicos en el estmago y el duodeno.
Estructura funcional
Existen variaciones entre especies en la distribucin y composicin del epitelio
que recubre al estmago. El estmago simple de los humanos y el perro est recubierto
de tres tipos principales de tejidos: mucosa pilrica, mucosa propia gstrica (oxntica) y
mucosa del cardias. La mucosa pilrica recubre la porcin abora1 del estmago simple.
En posicin oral con respecto a sta, se encuentra un segmento relativamente grande de
mucosa propia gstrica, la cual secreta pepsingeno y HCl. La mucosa propia gstrica se
funde con la mucosa del cardias cerca de la unin gastroesofgica. El estmago del
cerdo es tambin un rgano sin compartimientos, con la misma progresin oral de tipos
de mucosas, excepto que la mucosa del cardias ocupa un porcentaje mucho mayor del
estmago del cerdo y un rea pequea adicional de epitelio escamoso estratificado rodea
a la unin gastroesofgica. El estmago del caballo es simple, pero el epitelio escamoso
estratificado ocupa una zona importante de su extremidad oral. La distribucin de
epitelio gstrico en la rata es similar a la del caballo, El estmago de la rata est dividido
parcialmente en dos compartimientos por una constriccin en la unin de los epitelios
glandular del cardias y escamoso estratificado. Los estmagos de la vaca y la llama son
extremadamente grandes y tienen compartimientos. En el estmago bovino, tpico de la
pcora, la mayor parte de la superficie adicional est recubierta de epitelio escamoso
estratificado. El estmago de la llama, tpicamente cam1ido, contiene un gran segmento
de mucosa del cardias en su tercer compartimento, as como islas de este epitelio
glandular dentro de reas de epitelio estratificado que recubren sus primeros dos
compartimentos.
La mucosa propia gstrica contiene las glndulas tubulares compuestas que
secretan HC1 (clulas parietales u oxnticas) y pepsingeno de las clulas ppticas o
principales. Esta rea de mucosa tiene importancia fundamental en el proceso digestivo
gstrico y se ha estudiado extensamente en muchas especies ..Las glndulas de la regin
pilrica secretan moco y un poco de pepsingeno. La regin pilrica tambin contiene a
la clula de gastrina (clula G), la cual, con estmulo adecuado, libera gastrina hacia la
sangre.
Se considera en general que las glndulas del cardias secretan slo moco. Sin
embargo, en el cerdo, esta rea relativamente grande secreta HCO/ -en lugar de Cl. Hay
pruebas de un intercambio similar de aniones en la mucosa del cardias que recubre las
bolsas glandulares en los compartimientos del rumen de la llama.
La informacin acerca de la funcin del tejido escamoso estratificado se limita
principalmente a estudios en los rumiantes. En estos animales, el tejido escamoso
estratificado funciona como un sitio importante para la absorcin de cidos grasos
voltiles (AGV), Na+ y Cl. Adems, puede ayudar a neutralizar a los ACV en el
contenedor rumina1 mediante la secrecin de HCO/-. Su estructura escamosa
estratificada es probablemente protectora, del mismo modo que la secrecin mucosa del
epitelio que recubre el resto del tracto gastrointestinal. (Argenzio et al., 1999b).

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Secrecin de HCl
Un hecho realmente notable es la produccin de una solucin de cido
clorhdrico prcticamente puro a partir de los elementos aportados por el plasma
sanguneo. Las concentraciones de los iones H+ y Cl se aproximan a 150 mM. Puesto
que la concentracin de ion H+ en el jugo gstrico es cerca de 3 a 4 millones de veces
mayor que en el plasma, se requiere una gran cantidad de energa que proviene
principalmente del metabolismo aerobio para transportar H+ hacia el1umen.
La alta concentracin de anhidras a carbnica presente en las clulas parietales de
las glndulas principales que cata1iza la reaccin:

explicara su capacidad de secrecin.

El CO2 se origina en los tejidos como resultado final de los procesos metablicos
y difunde libremente en las clulas. El cido carbnico formado se disocia en in
bicarbonato e hidrgeno. Estos ltimos son secretados hacia el lumen gstrico por
transporte activo. En forma simultnea pasa bicarbonato hacia el plasma sanguneo que
es responsable de la llamada marea alcalina que sigue a las comidas.
Los iones cloruro deben vencer el gradiente de concentracin y la diferencia de
potencial elctrico ya que la cara de la mucosa es negativa respecto de la serosa. La
bomba que permite este pasaje acta acoplada a la bomba de protones.
El cido clorhdrico reduce el pH hasta niveles adecuados para que se active la
enzima pepsina, evita la proliferacin de bacterias y facilita la absorcin del hierro
(Blanco, 1997; Argenzio et al., 1999b).
MECANISMOS

DE DEFENSA DE LA MUCOSA GSTRICA

Hasta aqu, se ha realizado una revisin de las funciones y estructuras

histofunciona1es del estmago.
Los mecanismos de regulacin de la secrecin gstrica pueden dividirse para su
estudio en tres fases, ceflica, gstrica e intestinal, sin embargo no existe una
desvinculacin entre ellas.
La fase ceflica es el resultado de un estmulo central derivado de la vista, olfato,
sabor, masticacin o deglucin de los alimentos. En el hombre el mayor estmulo se
logra con los estmulos visuales o el recuerdo de ciertos alimentos. Esta respuesta
depende del nervio vago a partir de una descarga pos ganglionar de aceti1 colina. Esta
provoca un estmulo directo sobre la clula parietal, mientras que el nervio vago causa
la liberacin de gastrina de la clula G. La bombesina sera el intermediario de este
efecto al liberarse de los nervios entricos. La gastrina, adems, estimula la clula
parietal para que segregue cido. Por otro lado, la liberacin de somatostatina inhibe la
liberacin de gastrina de la clula G por un efecto paracrino, mientras el estmulo vaga1
inhibe la liberacin de somatostatina eliminando el efecto supresor de sta sobre la
liberacin de gastrina.
La fase gstrica incluye reflejos nerviosos vagales y locales que responden a la
distensin gstrica. Las clulas G poseen quimioreceptores que responden a pptidos o
aminocidos en el1umen gstrico. El resultado final es que la gastrina y la aceti1 colina
estimulan a la clula parietal para secretar H+.
La fase intestinal de la secrecin comienza cuando el alimento entra al duodeno.
Una o ms hormonas liberadas por la mucosa duodenal estimulan la secrecin gstrica.

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Una de stas es probablemente la gastrina intestinal, la cual est presente en la mucosa

duodenal, as como en la del antro en ciertas especies. La fase intestinal tambin
contiene un componente colinrgico para estimular la secrecin gstrica. No obstante, la
mayora de las respuestas intestinales inhiben la secrecin gstrica (Ruckebusch et al.,
1994).

Inhibicin de la secrecin gstrica

La secrecin de cido en el estmago al comer disminuye el pH lumina1 con el
tiempo. Cuando el pH del contenido gstrico se aproxima a 2,0, la liberacin de gastrina
se suprime casi totalmente. Estos fenmenos impiden la secrecin gstrica continua de
cido. El mecanismo que inhibe la liberacin de gastrina es la liberacin de
somatostatina al actuar la acidificacin del antro en las clulas endocrinas de la mucosa
glandular pilrica.
La inhibicin proveniente del intestino ocurre en respuesta a la presencia de
cidos, grasas y soluciones hipertnicas. As, los mismos estmulos que inhiben el
vaciamiento gstrico tambin inhiben la secrecin gstrica. Hay pruebas de inhibicin
nerviosa y hormonal. El vago hace sinapsis con las fibras inhibidoras de la liberacin de
gastrina. Segn la especie, la secretina y la colecistocinina pueden participar en la respuesta inhibidora y estas dos hormonas son capaces de potenciar la accin inhibitoria de
cada una. La inhibicin hormonal se manifiesta mediante la ocupacin competitiva de
receptores de gastrina en la clula parietal. Por ejemplo, la co1ecistocinina es un
estimulo dbil de la secrecin de cido en el perro cuando los niveles de gastrina son
bajos, sin embargo, cuando el mecanismo de la gastrina funciona completamente, se
convierte la co1ecistocinina en un inhibidor potente de la respuesta secretora. (Argenzio
et al., 1999b).
Secrecin de pepsingeno y factor intrnseco
El pepsingeno, la forma inactiva de la pepsina, se almacena en grnulos en las
clulas principales de la mucosa gstrica. El pepsingeno se convierte en pepsina en
presencia de cido en e11umen gstrico, a partir aproximadamente de pH 5. La actividad
ptima ocurre an a pH 1,8 - 3,5 e inicia la digestin gstrica de protenas.
La secrecin de pepsingeno obedece a los mismos estmulos generales para el
HC1, excepto que la secretina aumenta la secrecin de pepsingeno. El estmulo ms
fuerte para la secrecin de pepsina es la estimu1acin colinrgica.
El factor intrnseco es una mucoprotena que secreta la mucosa gstrica. Su
secrecin se correlaciona estrechamente con la secrecin de H+ y la secretan las mismas
clulas. El factor intrnseco interacta con la vitamina B12' el factor
.. .extrnseco, y forma
un complejo que se une a receptores en el leon y facilita la absorcin de vitamina B12
(Argenzio et al., 1998b).
Barrera mucosa gstrica
El trmino citoproteccin involucra a los mecanismos que contribuyen a reforzar
la barrera mucosa gstrica. Se ha definido la barrera mucosa como una propiedad de la
mucosa gstrica que impide la difusin de cido desde la luz hasta el interior de la
mucosa e impide la difusin del in sodio desde el espacio intersticial hasta la luz
gstrica.

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Para evitar la difusin retrgrada del ion hacia los tejidos circundantes esta
barrera utiliza varios mecanismos:

La resistencia elctrica de la membrana celular apica1 y de los complejos de

unin del rea de la glndula oxntica es extremadamente grande. Esta
resistencia, junto con el potencial elctrico negativo del 1umen, restringe el
movimiento pasivo del ion H+. La diferencia de potencial a travs de la
mucosa se toma como un ndice del buen funcionamiento del complejo
mucosalbarrera mucosa ya que se 10 ha relacionado con la capacidad
regenerativa de las clulas.
La superficie y las clulas del cuello secretan moco en respuesta a aceti1
colina y estmulo mecnico para formar una capa inmvil adyacente a la
mucosa. Desde un punto de vista qumico estructural, las glucoprotenas que
componen el moco gstrico presentan una estructura tpica con un ncleo
proteico unidas por puentes disu1furo, cadenas laterales constituidas por
hidratos de carbono del tipo de la hexosamina. La polimerizacin de estas
molculas constituyen un gel viscoso con un 5% de glucoprotenas y un 95%
de agua. Un dficit en la sntesis de glucoprotenas conducira a una
disminucin de la viscocidad.
El epitelio de la superficie secreta iones bicarbonato y stos quedan
atrapados en el gel mucoso. Los iones H+ que se difunden de11umen hacia el
epitelio, se neutralizan en esta zona y su concentracin se aproxima a cero
cerca del epitelio.
Las prostag1andinas endgenas, que se originan a partir de los fosfolpidos
de la bicapa lipdica de la membrana celular, parecen ser importantes en la
defensa de la mucosa gstrica. Aunque no se conoce el mecanismo preciso
por el que las prostag1andinas protegen al epitelio, ciertos efectos, como el
aumento del flujo sanguneo de la mucosa y el estmulo de secrecin de
bicarbonato por clulas de la superficie, son probablemente importantes.
Adems, estos compuestos pueden conferir cierto grado de "citoproteccin"
directa a la mucosa.

Aunque estos mecanismos proporcionan normalmente una barrera eficaz contra

el in H+ y la pepsina, hay algunos compuestos capaces de franquear la barrera, como
cidos dbiles (aspirina, cido actico), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
y sales biliares. La accin de las drogas antiinflamatorias no esteroideas sobre la mucosa
gstrica puede deberse a la inhibicin de la sntesis endgena de prostag1andinas.
Cantidades importantes de iones H+ difunden nuevamente hacia el tejido una vez que la
barrera se rompe. Esto provoca que las clulas cebadas o mastocitos liberen histamina e
incrementen la permeabilidad capilar. El resultado es la formaein de edema y el
desplazamiento de lquido extrace1u1ar hacia e11umen. El dao a las clulas causa fuga
de K+ hacia e11umen y si el dao es grave, se presenta sangrado capilar y aparece sangre
en e11umen.
Estudios recientes proporcionan pruebas de un mecanismo adicional en la
proteccin de la mucosa gstrica. Este fenmeno denominado restitucin, es un proceso
por el cual el epitelio superficial se restablece en minutos despus de denudacin
completa por diversos agentes agresivos. El proceso incluye mecanismos migratorios
activos del epitelio, clulas viables adyacentes a reas daadas migran a la superficie y
se extienden sobre el rea denudada mediante seudpodos. As, una superficie
completamente llana se cubre rpidamente con tales clulas, 10 que proporciona una

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barrera eficaz contra molculas grandes en el lumen. Algunos consideran este proceso
como la primera lnea de defensa contra el dao a la mucosa (Argenzio et al., 1999b;
Ruz de Aguiar y Orejas, 1992).

FISIOPATOLOGA

DE LA LCERA GASTRICA

Las lceras pueden clasificarse como lceras pptidas cromcas o lceras

gstricas agudas. Las primeras tienen la caracterstica de estar asociadas con las
alteraciones secretorias del cido y la pepsina, mientras que las segundas estn
relacionadas con el estrs y su grado de afeccin se extiende a una lesin erosiva de la
mucosa.
Las lceras pptidas generalmente se localizan en la curvatura menor del
estmago en las proximidades del lmite de la mucosa corporal y antral. Con menor
frecuencia en las paredes anterior y posterior. Generalmente se trata de lesiones en
forma de sacabocados, de paredes relativamente rectas, redondeadas y ovales. El borde
mucoso puede sobresalir de la base ligeramente, especialmente en la regin ms
proximal de su circunferencia. Los mrgenes suelen estar al nivel de la mucosa
circundante o slo ligeramente elevados. La profundidad de las lceras vara desde
lesiones superficiales, que slo interesan a la mucosa, a profundamente excavadas y
penetrantes. Puede ocurrir la perforacin completa de la pared del estmago pudiendo
ser sta una perforacin libre hacia la cavidad peritoneal o su base estar formada por
otros rganos adheridos como el pncreas, hgado o grasa del epipln.
La base de la lcera pptida es lisa y brillante debido a la digestin peptida de
todo el exudado. Suelen observarse vasos trombosados que pueden ser la fuente de
gravsimas hemorragias.
La mayora de la lceras sufre una retraccin fibrosa de los bordes, de tal manera
que la mucosa circundante se contrae en forma de rayos que se irradian desde el crter.
Las zonas adyacentes se presentan edematosas y enrojecidas debido a la presencia, casi
invariable, de gastritis.
El aspecto microscpico vara desde necrosis activa, pasando por inflamacin
crnica con cicatrizacin, hasta curacin. En las lceras activas con necrosis se
visualizan cuatro zonas: 1) la base y los mrgenes, con una fina capa superficial de
detritus fibronecrticos, no visibles macroscpicamente; 2) debajo de esta capa est la
zona de inflitracin celular no especfica, con predominio de neutrfilos; 3) ms abajo,
en la base de la lcera existe una zona activa de tejido de granulacin y 4) el tejido de
granulacin est sobre una cicatriz fibrosa o de colgeno.
La ulceracin gstrica aguda o lcera por estrs puede localizarse en cualquier
parte de la mucosa gstrica, a diferencia de las lceras pptidas, que tienen predileccin
por determinadas zonas de esa mucosa. Generalmente se trata de l~sipnes mltiples cuya
profundidad va desde una simple erosin que consiste en la descamacin del epiltelio
superficial, hasta lesiones ms profundas que interesan todo el espesor de la mucosa
llamadas ulceraciones.
Las lesiones ms superficiales son, en esencia, una extensin de la gastritis
aguda erosiva mientras que, las ms profundas, son lceras bien definidas, aunque no se
trata de precursores de lceras pptidas, pues tienen una biopatologa totalmente
diferente.
Estas lceras pueden formarse ante cualquier situacin que provoque estrs, por
ejemplo, en pacientes con shock, quemaduras extensas, aumento de la presin
intracraneana, trauma posquirrgico o ante situaciones climticas o de peligro extremo.

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Adems, las lceras agudas pueden provocarse por medio de agentes farmacuticos
corno los analgsicos no esteroideos.
Morfo1gicamente estas lceras son pequeas y de forma circular. Raramente
penetran ms all de la mucosa. El fondo de las mismas tiene un color rojo pardo
oscuro, debido a la digestin cida de la hemorragia acompaante. Pueden ser nicas,
pero 10 frecuente es que sean mltiples y se encuentren diseminadas por toda la mucosa
gstrica y el duodeno. El patrn de pliegues gstricos es, a diferencia de la lcera
pptida, normal. Microscpicamente son lesiones abruptas, sin lesiones significativas en
la mucosa adyacente. Dependiendo de la duracin de la ulceracin puede haber
infiltracin de sangre en la mucosa y submucosa y cierta reaccin inflamatoria. Es
destacable la ausencia de cicatrizacin y engrosamiento de los vasos sanguneos.
Cuando desaparecen los factores causantes ocurre la epite1izacin completa, la cual
puede durar desde algunos das a varias semanas.
FARMACOS PARA EL CONTROL
TRATAMIENTO DE LAS LCERAS

DE

LA

ACIDEZ

GASTRICA

EL

Los objetivos del tratamiento de las lceras son alivio del dolor, promocin de la
cicatrizacin y prevencin de la recurrencias. La teraputica est orientada a equilibrar
los factores agresivos corno la secrecin de HC1, pepsina e infecciones por Helicobacter
pylori y estimular los factores de defensa o citoprotectores corno la secrecin de
bicarbonato, secrecin de moco y produccin de prostag1andinas.
Los antagonistas de la receptores-H2 de la histarnina e inhibidores covalentes de
la H+, K+-ATPasa de la clula parietal reducen la secrecin de HC1 y promueven la
cicatrizacin de las lceras con eficacia. Los frmacos citoprotectores corno sucralfato,
bismuto coloidal y agonistas de las prostag1andinas tambin son tiles para favorecer la
cicatrizacin.
La lceras tienen tendencia a la recurrencia 10 que motiva el empleo profilctico
a largo plazo de antagonistas del receptor-H2 e inhibidores de la bomba de protones.
Las recidivas suelen estar asociadas con la presencia del Helicobacter pylori por 10 que
la erradicacin de esta bacteria mediante el uso de antibiticos suele completar el
tratamiento preventivo (Brunton, 1996).
Farmacologa celular de la secrecin gstrica
La fisiopatologa de la enfermedad por cido pptico puede considerarse corno
un desequilibrio entre los factores agresivos y los mecanismos de defensa locales que
utiliza la mucosa gstrica. El cido gstrico ha dominado las teoras acerca de la
enfermedad.
Resumiendo las tres vas principales que regulan la secrecin de cido gstrico
tenernos: 1) estimu1acin neuronal a travs del nervio vago, 2) estimulacin endocrina
por medio de la gastrina descargada por las clulas G antrales y 3) estimulacin
paracrina por la liberacin local de histamina a partir de clulas de tipo
enterocromafines.
La estimu1acin de las clulas G duodenales y antra1es producen un reflejo vaga1
que libera histamina por parte de las clulas enterocromafines. La histamina, a su vez,
activa los receptores-H2 de la clula parietal que estn relacionados con la estimu1acin
de la adeni1 ciclas a, con activacin de la va del AMPc. La gastrina y los estmulos
muscarnicos pueden actuar de manera directa en la clula parietal activando las vas
sensibles al Ca". Debido a este mecanismo de accin, los antagonistas de los

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receptores-H2 bloquean los efectos de la histamina en forma efectiva, mientras que

interfieren los efectos de la acetilacolina y la gastrina. Se debe observar que tanto la
gastrina corno la acetilcolina estimulan de forma indirecta a las clulas parietales
promoviendo la liberacin paracrina de histamina por parte de las clulas
enterocromafines.
La bomba de protones puede activarse por la va del AMPc y la dependiente del
Ca" o por ambas por medio de la activacin de la H+,K+-ATPasa en las clulas
parietales. Estas clulas secretan H+ a travs de conductillos con la siguiente
acumulacin del protn en la luz estomacal. A su vez, esta activacin de la bomba de
protones supone un aumento de la permeabilidad de la membrana apical al K+y Cl-.
Estos mecanismos explican el moderado efecto que producen los agentes
anticolinrgicos sobre la formacin de cido gstrico, la eficacia con que los
bloqueantes H2 inhiben la secrecin, los efectos de los anticidos en la neutralizacin y
la conservacin de la acidez gstrica y los inhibidores de la bomba de protones corno el
omeprazol.
Las prostaglandinas (PGs) tienen un importante papel en la etiopatogenia de las
lceras por estrs. La accin de stas est centrada en inhibir la adenil ciclasa estimulada
por la histamina por medio de la va del AMPc. Por otro lado, estimulan la produccin
de moco y bicarbonato a travs de las clulas epiteliales superficiales adyacentes lo que
les confieren propiedades citoprotectoras, especialmente a las pertenecientes a la serie E
y los anlogos de las El corno el misoprostol.
El efecto citoprotector de las PGs tendra una accin tnica citoprotectora que se
pondra en evidencia por los efectos ulcerosos de los antiinflarnatorios no esteroides al
inhibir la sntesis de las PGs. La PGE2 y PGI2 son las principales sintetizadas por la
mucosa gstrica
Otras sustancias que propician la citoproteccin son aquellas que favorecen la
accin del moco. Por ejemplo bismuto, sucralfato y carbenoxolona.
SNTESIS Y MECANISMOS DE ACCIN DE LAS PROSTAGLANDINAS
Los eicosanoides, compuestos activos de manera fisiolgica y farmacolgica,
conocidos corno PGs, tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) Y lipoxinas (LX) se
originan a partir de cidos grasos de cadenas de 20 carbonos con enlaces interrumpidos
por metilenos. Desde un punto de vista fisiolgico actan c~mo hormonas locales que
funcionan a travs de receptores enlazados a protena G para estimular sus efectos
bioqumicos.
El sustrato para la sntesis de los compuestos PG, TX, LT y LX es el
araquidonato que habitualmente se forma corno resultado de la actividad de la
fosfolipasa A2 a partir de los fosfolpidos de la membrana plasmtica.
Las vas metablicas de estos compuestos son diferentes, cpmpitiendo la sntesis
de las series llamadas de los prostanoides que son las PG y TX con la de LT Y LX por el
sustrato araquidonato. Estas vas se conocen corno la va de la ciclooxigenasa y la va de
la lipoxigenasa respectivamente.
Hay tres grupos de eicosanoides, cada uno conteniendo PG, TX, LT Y
posiblemente LX que son sintetizados a partir de cidos eicosanoicos C20 derivados de
los cidos grasos esenciales corno el linoleico y el alfa linoleico o directamente del
araquidonato y eicosapentaenoato de la dieta.
La sntesis de prostanoides implica el consumo de dos molculas de 02. Esta
reaccin est catalizada por la prostaglandina-endoperxido
sintasa, la cual posee dos
actividades enzimticas separadas, ciclooxigenasa y peroxidasa. El producto de la va de

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la ciclooxigenasa, un endoperxido (PGH) es convertido en las PGD y PGF,

tromboxano A2 y la prostaciclina PGI2 Cada tipo celular produce una sola clase de
prostanoide. La aspirina, indometacina e ibuprofeno inhiben a la ciclooxigenasa (Mayes,
1997).
Relacin entre la actividad de los cidos grasos esenciales y la produccin de PGs
Existe una correlacin entre la actividad de los cidos grasos esenciales y la
produccin de PGs. Adems de contribuir en la formacin de PGs, los cidos grasos
estn involucrados en la formacin de membranas, sin embargo, estas dos actividades
no se relacionan ya que las PGs no alivian los sntomas de deficiencia de los cidos
grasos esenciales.
El aumento de esos cidos grasos esenciales estara relacionado con el aumento
de las PGs y manifiestan una correlacin positiva con el efecto citoprotector.
Inhibicin de sntesis de eicosanoides
La liberacin inicial de precursores de cidos grasos a partir de fosfolpidos de la
membrana plasmtica se inhibe por AMPc, el cual evita la accin de la fofolipasa A2 en
la estructura de la membrana plasmtica y la subsecuente liberacin de cido
araquidnico libre en las clulas.
El cortiso1 induce la produccin intracelular de un poliptido llamado lipocortina
el cual inhibe a la fosfolipasa A2 y la produccin de cido araquidnico.

Mecanismo de accin de la indometacina

La accin principal de la indometacina es bloquear de manera especfica la
actividad de la enzima ciclooxigenasa y la sntesis de PGs, pero no afecta las vas de
lipoxigenasas para la sntesis de LT y LX.
La inhibicin de la sntesis de PGs en el estmago y su importancia relacionada
con el efecto citoprotector estara dada en particular por la inhibicin de las PGI2 y
PGE2. Estos eicosanoides inhiben la secrecin cida del estmago, intensifican la
corriente sangunea por la mucosa y estimulan la secrecin de moco. Al suprimirse estas
funciones el estmago se tornara ms sensible a sufrir daos.
Actualmente son dos las ciclooxigenasas identificadas. La COX-1 y la COX-2.
La accin de la COX-1 origina prostanoides que representan un efecto antitrombognico
y la accin citoprotectora descripta sobre la mucosa gstrica. La COX-2 es inducida
por estmulos proinflamatorios.
La indometacina, aspirina e ibuprofeno tendran afinidad preferencial por
COX-1 (Mayes, 1997).
BSQUEDA

DE NUEVAS DROGAS CON ACCIN CITOPROTECTORA

Los efectos secundarios de drogas sintticas utilizadas para el tratamiento de la

lcera gstrica son motivo de constantes investigaciones que llevan a ensayar nuevos
compuestos con acciones ms especficas o con efectos colaterales ms atenuados.
La industria farmacutica recurre frecuentemente a la investigacin de productos
de origen natural ya que stos, o estructuras funcionales de sus componentes, han sido

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fuente de inspiracin para lograr sintetizar la mayora de los productos farmacuticos

que hoy se encuentran en el mercado.
Actualmente, muchas compaas farmacuticas estn enviando equipos de
cientficos a la mayora de las selvas tropicales del mundo en busca de nuevas drogas,
mientras que en forma paralela hay una tendencia a utilizar los extractos directamente
obtenidos de las plantas.
Esta tendencia obedece, en muchos casos, a que el efecto logrado es ms inocuo
que al utilizar una droga sinttica pura. Tal vez esto se deba, y en muchos casos ocurre,
que no existe en una planta un nico compuesto activo, sino que varios de ellos
coadyuvan para restaurar el equilibrio en el organismo que produjo la enfermedad.
Adems, podran existir compuestos que atenen los efectos secundarios de los
principios activos.
Extractos acuosos utilizados por la medicina folclrica para prevenir y curar las
lceras gstricas, generalmente obtenidos por infusin o decoccin de plantas, han sido
ensayados en laboratorios confirmando sus propiedades. La lista de estas plantas es
extensa. Aqu se har referencia a recientes investigaciones realizadas por los autores
sobre Centaurea solstitialis que ejemplifican la presencia de ms de un principio activo
y distintos efectos que conllevan a la prevencin de la formacin de lceras gstricas
producidas por estrs en ratones.
Efecto citoprotector de Centaurea solstitialis
Para determinar el efecto citoprotector se utilizaron extractos acuosos de es que
fueron administrados a ratas sometidas a estrs por inmersin en agua. Se encontr una
prevencin a la formacin de lceras en el 100% de los casos. Para elucidar los
principios responsables de estos efectos se realizaron ensayos con extractos metan1icos
y clorofrmicos presumiendo, por el sistema de extraccin, la presencia de flavonoides
y sesquiterpeno 1actonas respectivamente. Ambos extractos demostraron efecto
citoprotector.
Estudios fitoqumicos de la fraccin metan1ica determinaron la presencia de
kaempfero1, quercetina yacido 1ino1eico.
El kaempfero1 es un flavonoide que posee accin promoviendo la sntesis de
prostag1andinas endgenas las cuales favorecen la integridad de la capa mucosa
aumentando la secrecin de mucus y bicarbonato, reduciendo la exfoliacin celular y
aumentando el flujo sanguneo basal (Goe1 et al., 1996).
La quercetina, otro flavonoide, posee accin antioxidante. La peroxidacin
1ipdica mediada por radicales libres de oxgeno es considerada como una importante
causa de destruccin y dao de clulas y est involucrada en la injuria aguda de la
mucosa inducida por etanol (Martn et al, 1998) y probablemente en el dao producido
por estrs.
... '.
Los extractos clorofrmicos, que contendran sesquiterpeno 1actonas, actuaran a
travs de un grupo funcional. El grupo a-meti1en-y-1actona presente en estos
compuestos, sera un requerimiento estructural determinante para que se exprese la
actividad citoprotectora gstrica. Algunos compuestos que la poseen, como la
dehidro1eucodina, ejercen su accin citoprotectora mediada por grupos sulfhidrilos y
prostag1andinas. Los resultados hallados en este ensayo determinan que dicho efecto
citoprotector del extracto es inhibido parcialmente al bloquear la sntesis de
prostag1andinas con indomentacina. Resultados similares fueron encontrados en
fracciones clorofrmicas extradas de Artemisia douglasiana, pudindose adems
determinar la presencia de otro mecanismo de accin relacionado con una reaccin de

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Michael donde participaran grupos sulfhidrilos de pptidos propios de la mucosa

gstrica (Giordano et al., 1997).
Otros ensayos realizados, utilizando medios radiogrficos, determinaron que los
extractos retrasan el vaciado gstrico. Una disminucin de la motilidad conserva el
moco insoluble y evita la erosin de la mucosa gstrica. Estos efectos posiblemente se
deban a la presencia de quercetina (Hammad y Abdalla, 1997).
Un screnning de cidos grasos determin la presencia de cido linoleico, un
precursor del cido araquidnico a partir del cual se forman las PGs. Un incremento en
la dieta de cido 1ino1eico determina un aumento en la sntesis de PGs (Grant et al.,
1988).
CONCLUSIONES
Es evidente que los remedios naturales ofrecen una solucin alternativa ms
racional e inocua al tratamiento de la lcera gstrica, pudiendo representar un gran
aporte a la Medicina Humana. Se ha podido observar que la compleja regulacin de la
secrecin y de la moti1idad gstrica obedece a varios factores. Es probable que actuar
sobre uno de ellos sea la causa de las recidivas de la lcera gstrica. Un tratamiento con
extractos vegetales, tal vez resulte en una solucin ms racional, ya que como puede
observarse en el caso de la Cs, varios y distintos efectos tienen un denominador comn,
actuar sobre distintos factores que contribuyen a la curacin y prevencin de la lcera
gstrica. Por otra parte, el consumo de infusiones puede realizarse durante largos
perodos de tiempo con fines profilcticos, sin provocar efectos adversos.

BIBLIOGRAFA
1. Argenzio, R. A. 1999a. Digestin, absorcin y metabolismo. En: Fisiologa de los
animales domsticos de Dukes. 5 edicin (M.l Swenson y W.O. Reece, eds.) Ed.
Uthea-Noriega Editores, Mxico, D. F., Mxico, p. 325.
2. Argenzio, R. A. 1999b. Funciones secretoras del conducto gastrointestinal. En:
Fisiologa de los animales domsticos de Dukes. 5 edicin (M.J. Swenson y W.O.
Reece, eds.), Ed. Uthea-Noriega Editores, Mxico, D. F., Mxico, p. 351.
3. Berruecos, J. M., Done, l T., Ramrez Necoechea, R., Garca Rivas, l 1986.
Problemas hereditarios y congnitos. En: Enfermedades de los cerdos. 1 edicin (R.
Ramrez Necoechea y C. Pijon Aguad, eds.), Ed. Grupo Diana, Mxico, D. F.,
Mxico, pp. 61-63.
4. Blanco, A. 1997. Digestin. Absorcin. En: Qumica Biolgica. 5 edicin. Ed. El
Ateneo. Buenos Aires, Argentina, pp. 188-192.
5. Brunton, L. L. 1996. Frmacos para el control de la acidez gstrica y el tratamiento
de lceras ppticas. En: Las bases farmacolgicas de la teraputica. 9 edicin (J. G.
Hardman, L. E. Limbird y A. Goodman Gilman, eds.), Ed. McGrawl-Hill
Interamericana. Mxico, D. F., Mxico, p. 965.

20

Anuario 2000. Facultad de Ciencias Veterinarias.

Universidad

Nacional de la Pampa

6. Crawford, J. M. 1998. El tracto gastrointestinal. En: Patologa estructural y

funcional. 5 edicin. (F. J. Schoen, ed.), Ed. McGraw-Hill Interamericana .. Getafe
(Madrid, Espaa), p. 857.
7. Geneser, F. 1997. Aparato digestivo. En: Histologa.
Panamericana. Mxico, D. F., Mxico, pp. 403 - 413.

2 edicin. Ed. Mdica

8. Giordano, O.S., Guerreiro, E., Guzmn, lA, Penissi, AB., Piezzi, RS. 1997.
Citoprotectores gastrointestinales obtenidos a partir de especies vegetales. Pren.
Md. Arg. 84: 890-899.
9. Goel, RK., Maiti, RN., Tavares, LA 1996. Role of endogenous eicosanoids in the
antiulcer effect ofkaempferol. Fitoterapia 67: 548-552.

10. Grant, H.W., Palmer, K.R, Kelly, RW., Wilson, N.H., Misiewicz, J..l 1988.
Dietary linoleic acid, gastric acid, and prostaglandin secretion. Gastroenterology 94:
955-959.
11. Hammad, H. M., Abdalla, S. S. 1997. Pharrnacologycal effects of selected
flavonoids on rat islolated ileum: structure-activity relationship. Gen Pharrnac. 28:
767-771.
12. Martn, M.l, La Casa, C., Alarcn de la Lastra, c., Cabeza, J., Villegas, l., Motilva,
V. 1998. Anti-oxidant mechanisms involved in gastroprotective effects of quercetin.
z. Naturforsch. 53c: 82-88.
13. Mayes, P. A 1997. Metabolismo de los cidos grasos insaturados y de los
eicosanoides. En: Bioqumica de Harper. 14 edicin (R K. Murray, D. K. Granner,
P. A Mayes, y V. W. Rodwell, eds.), Ed. El Manual Moderno, S. A de C. V.
Mxico, D. F., Mxico, pp. 279-288.
14. Ruckebusch, Y.; Phaneuf, L.-P.; Dunlop. R 1994. Secreciones digestivas exocrinas.
En: Fisiologa de pequeas y grandes especies. Ed. El Manual Moderno, S. A de C.
V. Mxico, D. F., Mxico, pp. 324-328.
15. Ruz de Aguiar, A, Orejas, B. 1992. Fisiologa de la secrecin salival y gstrica. En:
Fisiologa humana (J. A F. Tresguerres, ed.), 1 edicin, Ed. Interamericaca
McGraw-Hill, Madrid, Espaa, pp. 761-762.
.. .

21