LOS PROTOONCOGENES Y SU FUNCIN.

GENES SUPRESORES DEL CNCER

AGENTES CARCINOGENICOS

Dr. Walter Espino Saavedra

Mdico Anatomopatlogo
Universidad San Martin de Porres-Filial Norte
2014
 En la base de la carcinognica
subyace un dao gentico (o
mutacin) no letal
Un tumor se forma por la expansin
clonal de una nica clula precursora que
ha sufrido dao gentico (es decir los
tumores son monoclonales)
BASE
Las principales dianas del dao gentico son
MOLECUL cuatro clases de genes reguladores
AR DEL normales:
a) Los protooncogenes
CANCER b) Los promotores del crecimiento
c) Los genes supresores tumorales
La carcinognica
d) Inhibidoreses
deluncrecimiento
proceso en mltiples
pasos (tanto fenotpico como gentico),
resultante de la acumulacin de mutaciones
mltiples.
 Autosuficiencia en las seales de
crecimiento

Insensibilidad a las seales

7 CAMBIOS inhibitorias
FUNDAMENTALES
DE LA FISIOLOGIA
CELULAR QUE
Evasin de la apoptosis
JUNTOS
DETERMINAN EL Potencial replicativo ilimitado
FENOTIPO
MALIGNO:
Angiogenia mantenida

Capacidad para invadir y metastatizar

Defectos en la reparacin del ADN

Se cree de forma general que la
aparicin de mutaciones en los
genes relacionados con cncer
est condicionada por:
La robustez de la maquinaria
de reparacin del ADN
Mecanismos de proteccin
(apoptosis y la senescencia)
 PROTOONCOGENES,ONCOGENES Y
ONCOPROTEINAS

Los ONCOGENES son los

genes que promueven el
crecimiento celular
autonomo en la celulas
cancerosas.

Sus homologos celulares no

mutados se denominan
PROTOONCOGENES.
PROTOONCOGEN
N
O
R
M
A
L
Los productos de los oncogenes se llaman
ONCOPROTEINAS

Las oncoproteinas se asemejan a los productos

normales de los protooncogenes.

Pero las oncoproteinas a menudo estn

desprovistas de elementos reguladores internos
importantes y su produccin no depende de
factores de crecimiento ni de otras seales
externas.
 FACTORES DE
TGF-ALFA
CRECIMIENTO
RET
RECEPTORES DE Receptor de
FACTORES DE factor de
crecimiento
CRECIMIENTO epidrmico
ERBB1,ERBB2
PROTEINAS
TRANSDUCTORAS RAS
DE LA SEAL
ONCOGENES
ALTERACIONES DE LA
TIROSINA CINASAS SIN ABL-BCR
JAK2
RECEPTOR

FACTORES DE
MYC
TRANSCRIPCION

REGULADORES DEL CICLINAS

CICLO CELULAR CDK
Factores de crecimiento
Las celulas normales requieren la
estimulacin de FC para proliferar
Normalmente con una accion
paracrina
Las clulas cancergenas tienen una
accin autocrina.
A veces el gen del FC no esta
alterado, sino es una oncoproteina
que estimula al FC(ejm RAS)
Al haber mayor proliferacin hay
mas riesgo de mutaciones
espontaneas.
Receptores de FC ERBB1 se
Los receptores mutantes liberan sobreexpresa en un
seales mitogenicas continuas a la 80% de los
celula,incluso en ausencia de FC.
carcinomas de clulas
El protooncogen RET es un
receptor tirosina cinasa escamosas de
Varios oncogenes codifican pulmn,50% de los
receptores de FC glioblastomas,80-
Protenas de transmembrana son 100% de los tumores
un tipo de receptor FC: de cabeza y cuello
Un dominio externo de unin
de ligando El gen ERBB2 (her-
Un dominio citoplasmtico
para tirosina cinasa 2/neu) esta
amplificado en un
25% de canceres de
mama y
adenocarcinomas de
ovario,pulmon,
estomago, glndulas
salivales.
Carcinoma Ductal de mama Sobre expresin de ERBB2
PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE LA SEAL

Estas se encuentran en la capa

interna de la membrana
plasmtica
Familia RAS de protenas que se
unen a la guanosina trifosfato
(GTP) (protenas G)
Los genes RAS son tres en el
genoma humano:
HRAS
KRAS
NRAS
 La mutacin puntual de los genes
de la familia RAS es la anomala
aislada ms frecuente de los
protooncogenes
15-20% de todos los tumores
contienen versiones mutadas de las
protenas RAS
Los carcinomas de colon y pncreas
tienen mutaciones de KRAS
Los tumores de vejiga tienen
mutaciones HRAS
Los tumores hematopoyticos
portan mutaciones NRAS
ALTERACIONES DE LA TIROSINA CINASAS SIN
RECEPTOR
Existen tirosina cinasas ligadas a
receptor y tirosina cinasas no
ligadas a receptor que intervienen
en la va de transduccin que
regulan el crecimiento celular.
Debido a translocaciones o
reordenamiento (ejm:cromosoma
filadelfia t(9,22))
 FACTORES DE
TRANSCRIPCION
Todas las vias de transduccion
conducen al nucleo.

MYC,MYB,JUN,FOS,REL son
oncogenes cuyos productos
son factores de transcripcin
que regulan la expresion de
genes promotores del
crecimiento como LAS
CICLINAS.
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTE DE CICLINA
El resultado de todos los
estimulos promotores del
crecimiento es la entrada de
clulas quiescentes en el ciclo
celular.
El ciclo celular esta
orquestada por CINASAS
DEPENDIENTES DE CICLINAS
(CDK) que se activan al unirse
a las ciclinas.
Se han identificado mas de
15 ciclinas.
 Las ciclinas D,E,A,B aparecen secuencialmente durante
el ciclo celular y se unen a una o mas CDK
El ciclo celular es como una carrera de relevos.
LOS CONTRATIEMPOS LA
QUE AFECTAN LA AMPLIFICACIN
EXPRESIN DE CICLINA D
DEL GEN CDK4
O CDK4 PARECEN
CONSTITUIR UN APARECE EN
FENOMENO FRECUENTE MELANOMAS,SAR
EN LA COMAS Y
TRANSFORMACIN GLIOBLASTOMAS.
NEOPLASICA.
Las ciclinas
LOS GENES DE activan a las
CICLINA D SE CDK
SOBREEXPRESAN EN
MUCHOS Las CDKI
CNCERES:MAMA,ES inhiben a las
FAGO,HGADO,LINF CDK
OMAS
 P21 (CDKN1A)
P27 (CDKN1B) Inhibe en
CIP/WAF forma
P57 (CDKN1C) extensa a
las CDK

CDKI
Tienen
efectos
selectivos
P15 (CDKN2B) sobre la
ciclina
P16 (CDKN2A) D/CDK4 Y
INK4 P18 (CDKN2C) La cilcina
P19 (CDKN2D) D/CDK6

La deleccin o inactivacin adquirida de P16 se observa en el 75% de los carcinoma

pancreaticos,40-70% de los glioblastomas,el 50% de los canceres esfagicos,20-70% de las LLA y
20% de carcinomas pulmonares de clulas no pequeas,sarcomas de partes blandas,canceres de
vejiga.
 Punto de control G1/S
G0
Se evalua si hay dao en el ADN.
Si hay dao en el ADN se repara
Si no se puede reparar se induce a
la apoptosis
Esta mediada principalmente por
P53 que induce al inhibidor del ciclo
celular p21.

Punto de control G2/M

Monitoriza la finalizacin de la replicacin del
ADN
Comprueba si la celula puede iniciar la mitoisi
de forma segura
Es importante en celula expuestas a radiacion
ionizante (se detienen en este punto)
Dependiente o independiente de p53
 GENES SUPRESORES TUMORALES (GST)
El fracaso en la inhibicin del
crecimiento es una de las
alteraciones fundamentales en
el proceso de la carcinogenia.

Los oncogenes promueven la

proliferacin celular

Los genes supresores tumorales

frenan la proliferacin celular.
El gen RB es el primer y prototipo de GST
Asociado al retinoblastoma
60% de los retinoblastomas son
esporadicos.
40% de los retinoblastomas es de rasgo
autosomico dominante.
Su importancia se encuentra en su
imposicin en G1 o G2
Hipotesis de Kinudson: oncogenia en dos
golpes
 UN GOLPE

UN GOLPE

UN
GOLPE

UN
GOLPE
 P53 GUARDIAN DEL GENOMA
Se localiza en el cromosoma 17
Es la diana mas frecuente para
alteracin gentica en tumores
humanos.
El gen es TP53 y la protena P53
Impide la propagacin de
clulas genticamente daadas
La protena E6 del PVH puede
unirse a p53 y promover su
degradacin.
 Activacin de la detencin
transitoria del ciclo celular
(quiescencia)

P53 frustra la
transformacin
neoplsica Induccin de una detencin
mediante tres permanente del ciclo celular
mecanismos: (senescencia)

Desencadenamiento de la
muerte celular programada
(apoptosis)
 Cuando el p53 sufre
modificaciones se libera de
mdm2 y el p53 adquiere
La molecula propiedades de transcripcin
mdm2 esta que:
unida al p53 a)causan detencion del ciclo
celular.
b)apoptosis
 Via de la APC/Beta-catenina
Los genes de la poliposis
adenomatosa familiar del colon
(APC)(5q21)
Son genes que regulan
negativamente seales que
promueven el crecimiento.
Deben perderse ambas copias del
gen APC para que se produzca el
tumor.
70-80% de los carcinomas
colorectales no familiares y de los
adenomas esporadicos tambien
muestran una perdida del gen APC
 APC mutado o
ausente

B-catenina induce EN AUSENCIA DE LA SEAL WNT , APC CAUSA

la proliferacin DEGRADACIN DE B-CATENINA EVITANDO SU
celular ACUMULACIN EN EL CITOPLASMA
 CDKIp16/INK4a,relacionado
INK4A/ARF con las ciclinas
P14/ARF,inhibe el mdm2

Potente inhibidor de la
Via TFG-B proliferacin

Acta como supresor tumoral al servir

PTEN como freno en va promotora de la
supervivencia y el crecimiento

Neurofibromatosis tipo 1

Otros genes NF1 Neurofibromas benignos numerosos y gliomas del

nervio optico.
Neurofibromina ,es el producto del gen NF1 regula la
supresores: transduccin atraves del ras

Neurofibromatosis tipo 2
NF2 Schwanomas benignos bialterales del nervio acustico
Neurofibromina 2 o merlina ,es el producto del gen NF2

Gen Von Hippel lindau del cromosoma 3

VHL Carcinoma de celulas renales,feocromocitoma,quistes
renales herditarios.

WT1 localizado en el cromosoma 11p

WT1 Tumor de wilms

Patched (PTCH 1 y 2)
 AGENTES
CARCINOGENICOS
 CARCINOGENIA
La carcinognesis estudia
las causas y el proceso de
transformacin de la
clula normal en clula
neoplasica.
Llamamos carcingeno a
todo elemento asociado a
un riesgo aumentado de
desarrollo de cncer.
LA INICIACION:
Clulas expuestas a una
dosis suficiente de un
agente cancergeno
La clula iniciada se
altera y hacindola
potencialmente capaz
de dar lugar a un tumor
La iniciacin sola no es
suficiente para la
formacin de un tumor
PROMOTORES
Pueden inducir tumores en
celulas iniciadas pero no son
oncogenos por si mismos
NO aparecen tumores cuando
el agente promotor se aplica
antes,en lugar de despues,del
agente iniciador.
No afectan el ADN
Son reversibles
Intensifican la proliferacin de
celulas iniciadas
Contribuyen al desarrollo de
mas mutaciones
CARCINOGENIA QUMICA
 Todos los carcingenos qumicos iniciadores son
electrfilos (tienen tomos deficitarios en e-) muy
reactivos que pueden reaccionar con localizaciones
nucleofilicas (ricas en e-) de la clula.
Pueden causar la muerte celular
Dianas:
ADN
ARN
PROTEINAS
La iniciacin inflige un dao no letal en el ADN, que no
puede repararse.
La clula daada pasa las lesiones de ADN a sus hijas.
 No requieren conversin
AGENTES DE metablica para hacerse
ACCION cancergenos.
DIRECTA La mayora son carcingenos
dbiles (quimioterapicos)
El riesgo de cncer inducido es
bajo, pero !CUIDADO
Las sustancias
qumicas que Requieren conversin metablica
causan Los mas potentes son los hidrocarburos
iniciacin se policiclicos presentes en los combustibles
fsiles.
clasifican en: Benzopireno producto de la combustin
del tabaco.
AGENTES Los hidrocarburos policiclicos tambin
DE ACCION pueden producirse a partir de la grasa
INDIRECTA animales (asado,ahumados)
Los productos activos en los
Hidrocarburos son EPOXIDOS que forman
aductos (productos de adiccin)
covalentes con molculas de la clulas
(ADN,ARN,proteinas)
Aminas aromticas y colorantes azoicos
 El ADN es la diana principal para los carcingenos
qumicos.
Pero no existe un una alteracin simple ni nica
asociada con la iniciacin de la carcinognesis
qumica.
Cualquier gen puede ser la diana
ONCOGENES y SUPRESORES TUMORALES (RAS y p53)
son dianas importantes
Aflatoxina Produce Carcinoma
B1 mutaciones hepatocelula
Producida en el gen r
por el p53
aspergillus

Las mutaciones del p53 son menos frecuentes en los

carcinoma hepatocelulares donde no hay
contaminacin aflatoxina
 CARCINOGENIA POR RADIACIN
La energa radiante (RUV,radiacin
ionizante electromagntica y en
partculas) es un carcingeno bien
establecido.
La contribucin a la carga humana
total del cncer es pequea.
Presenta un periodo de latencia y
un efecto acumulativo.
RAYOS ULTRAVIOLETA
Incidencia alta de cncer de piel
El grado de riesgo depende
Del tipo de RUV
Intensidad de la exposicin
Cantidad del manto protector
Los canceres de piel no
melanomatosos se asocian con la
exposicin acumulativa total a la
RUV
Los melanomas se asocian a la
exposicin intermitente intensa de
RUV (baos de sol)
RAYOS IONIZANTE
Las radiaciones electromagnticas
(rayos X,rayos gamma) y en
partculas (alfa, beta, protones,
neutrones) son cancergenas
Las leucemias mieloides aguda y
crnica estn frecuentemente
asociado a radiacin.
Le sigue el cncer de tiroides (solo
en jvenes)
Mama,pulmon,glandulas salivales
en grado intermedio
La piel, el hueso, el apto digestivo
son relativamente resistentes
 CARCINOGENIA MICROBIANA

VIRUS ARN ONCGENOS

Virus de la leucemia de clulas T humano tipo 1 (HTLV-1).
Es un retrovirus
Causa una forma de leucemia/linfoma de celulas T
Tiene tropismo por las celulas T CD4+
Transmision sexual,productos sanguineos y lactancia
La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los individuos
infectados (luego de un periodo de latencia de 40 a 60 aos)
INFECCI CAUSA EXPANSIN DE
Debido a los UNA POBLACIN DE
N POR efectos del Tax CELULAR POLICLONAL
sobre
HTVL-1 proliferacin
celular
NO MALIGNA

LAS CELULAS T TIENEN UN RIESGO

AUMENTADO DE MUTACIONES E
INESTABILIDAD GENOMICA
INDUCIDAS POR EL TAX
ESTA INESTABILIDAD
PERMITE LA
ACUMULACIN DE
MUTACIONES Y
ANOMALIAS
CROMOSOMICAS
SURGE UNA POBLACION DE
CELULAS T MONOCLONAL
VIRUS ADN ONCGENOS
Se han identificado:
Papiloma virus humano
(PVH)
Virus Epstein-Barr (VEB)
Virus de la hepatitis B (VHB)
Virus herpes humano 8
(Sarcoma de Kaposi)
Poliomavirus de clulas de
merkel
VIRUS DEL PAPILOMA VIRUS
70 tipos de PVH
1,2,4,7 causan papilomas
escamosos benignos
16,18 se asocian a cancer
(cervix,anogenital)
20% de los canceres orofaringeo
se asocia a PVH
Las verrugas genitales se asocia
con PVH 6,11 de bajo potencial
maligno.
En los cancer el genoma del PVH
se integra en el genoma anfitrion
La integracin virica es aleatoria
VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Herpes virus
Se asocia:
Forma africana de linfoma de burkitt
Linfoma de celulas B en individuos
inmunodeprimidos
Linfoma de hodgkin
Carcinomas nasofaringeos y algunos
gastricos
Formas raras de linfomas de celulas T y
de celulas NK
 VEB infecta a los linfocitos B y celulas
epiteliales de la orofaringe
Usa el receptor CD21 para fijarse a las clulas
B e infectarlas.
Un gen del VEB :la proteina 1 latente de
membrana (LMP-1) actua como oncogen
LMP-1 se comporta como un CD40
(crecimiento de celulas B)
LMP-1 activa promueve la supervivencia y
proliferacin de celulas B
LMP-1 evita la apoptosis activando el BCL-
2
Otro gen del VEB es el EBNA-2,que activa
varios genes del anfitrion (ciclina D y la
familia de protooncogenes src)
El VEB tiene una citocina la vIL-10, impide
que las celulas T activen a los macrofagos
Otro gen del VEB es el EBNA-2,que
activa varios genes del anfitrion
(ciclina D y la familia de
protooncogenes src)
El VEB tiene una citocina la vIL-10,
impide que las celulas T activen a
los macrofagos
VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C
70-85% de carcinomas hepatocelulares se deben a VHB (ADN) o
VHC(ARN)
INFECCIN PROLIFERACION
COMPENSADORA DE
POR VHB o Factores de HEPATOCITOS
crecimiento,citocinas,
VHC quimiocinas Activacin de la via NF-KB en los
hepatocitos en respuesta a
mediadores derivados de las
celulas inmunitarias activadas.

LA ACTIVACIN DE LA VIA NF-KB EN LOS

HEPATOCITOS BLOQUEA LA APOPTOSIS

HEPATOCITOS ACUMULAN
MUTACIONES Y ANOMALIAS
CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS

MONOCLONAL
HELICOBACTER PYLORI
Implicado en la genesis de
adenocarcinoma y linfomas
gastricos.
Su oncogenia es similar al VHB
Proliferacin celular en el seno
de inflamacin cronica

Gastritis cronica

Atrofia gastrica

Metaplasia intestinal

Displasia

Cancer
INFECCIN APARICION DE CELULA T
REACTIVAS AL HP
POR HP

ESTIMULAN UNA PROLIFERACION POLICLONAL

DE CELULAS B

SI SE ELIMINA EL HP EN
ESTE MOMENTO SE SE PRODUCEN MUTACIONES
ELIMINA EL ESTIMULO
ANTIGENICO
CURACION
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL
PERO DEPENDIENTE DEL ESTIMULO DE LAS CELULAS T

SURGEN MUTACIONES COMO t (11,18)

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS MONOCLONAL

DE PROLIFERACION INDEPENDIENTE