LOS PROTOONCOGENES Y SU

FUNCIN.
GENES SUPRESORES DEL
CNCER
AGENTES CARCINOGENICOS
Dr. Walter Espino Saavedra
Mdico Anatomopatlogo
Universidad San Martin de PorresFilial Norte
2014

En condiciones fisiolgicas, la
proliferacin celular puede
determinarse fcilmente en
los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento (FC) a su
receptor especifico

Activacin transitoria y limitada del receptor

de FC

Transmisin de la seal transducida hasta el

ncleo (segundos mensajeros o molculas de
transduccin)

Induccin y activacin de factores de

reguladores nucleares que inician la
transcripcin del ADN

Entrada y progresin de la clula en el ciclo

celular dando lugar a la divisin celular

Fase de sntesis (S)

En esta etapa la clula duplica su material gentico para
pasarle una copia completa del genoma a cada una de
sus clulas hijas.

1) Interfase
Fase G1 y G2 (intervalo)
Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la clula esta muy activa
metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamao
(aumentando el nmero de protenas y organelos), de lo contrario
las clulas se haran ms pequeas con cada divisin.

EL CICLO
CELULAR

2) Fase M
Mitosis

Profase:
Metafase:
Anafase:
Telofase:
Citocinesis

Cuando ya no se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y
entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que stas clulas presentan un metabolismo
activo, pues si estas clulas reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1.
Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0
abandonan indefinidamente el ciclo celular.

En la base de la carcinognica
subyace un dao gentico (o
mutacin) no letal

BASE
MOLECUL
AR DEL
CANCER

Un tumor se forma por la expansin

clonal de una nica clula precursora
que ha sufrido dao gentico (es decir
los tumores son monoclonales)
Las principales dianas del dao gentico
son cuatro clases de genes reguladores
normales:
a) Los protooncogenes
b) Los promotores del crecimiento
c) Los genes supresores tumorales
d) Inhibidores del crecimiento
La carcinognica es un proceso en
mltiples pasos (tanto fenotpico
como
gentico), resultante de la acumulacin de
mutaciones mltiples.

 Autosuficiencia en las
seales de crecimiento

7 CAMBIOS
FUNDAMENTAL
ES DE LA
FISIOLOGIA
CELULAR QUE
JUNTOS
DETERMINAN
EL FENOTIPO
MALIGNO:

Insensibilidad a las seales

inhibitorias
Evasin de la apoptosis
Potencial replicativo
ilimitado
Angiogenia mantenida
Capacidad para invadir y
metastatizar

 Se cree de forma general que la

aparicin de mutaciones en los
genes relacionados con cncer
est condicionada por:
La robustez de la
maquinaria de reparacin
del ADN
Mecanismos de proteccin
(apoptosis y la senescencia)

PROTOONCOGENES,ONC
OGENES Y
ONCOPROTEINAS
Los ONCOGENES son los
genes que promueven el
crecimiento celular
autonomo en la celulas
cancerosas.
Sus homologos celulares
no mutados se
denominan
PROTOONCOGENES.

PROTOONCOGE
N

N
O
R
M
A
L

 Los productos de los oncogenes se llaman

ONCOPROTEINAS
Las oncoproteinas se asemejan a los
productos normales de los
protooncogenes.
Pero las oncoproteinas a menudo estn
desprovistas de elementos reguladores
internos importantes y su produccin no
depende de factores de crecimiento ni de
otras seales externas.

FACTORES DE
CRECIMIENTO
RECEPTORES DE
FACTORES DE
CRECIMIENTO

ONCOGENES

PROTEINAS
TRANSDUCTORAS
DE LA SEAL
ALTERACIONES DE LA
TIROSINA CINASAS SIN
RECEPTOR

FACTORES DE
TRANSCRIPCION
REGULADORES DEL
CICLO CELULAR

TGF-ALFA
RET
Receptor de factor de
crecimiento
epidrmico
ERBB1,ERBB2

RAS

ABL-BCR
JAK2

MYC

CICLINAS
CDK

Factores de
crecimiento
Las celulas normales requieren la
estimulacin de FC para proliferar
Normalmente con una accion
paracrina
Las clulas cancergenas tienen
una accin autocrina.
A veces el gen del FC no esta
alterado, sino es una oncoproteina
que estimula al FC(ejm RAS)
Al haber mayor proliferacin hay
mas riesgo de mutaciones
espontaneas.

Receptores de
FC
Varios oncogenes codifican
receptores de FC
Protenas de transmembrana son
un tipo de receptor FC:
Un dominio externo de unin de
ligando
Un dominio citoplasmtico para
tirosina cinasa
Los receptores mutantes liberan
seales mitogenicas continuas a la
celula,incluso en ausencia de FC.
El protooncogen RET es un
receptor tirosina cinasa

 Mas frecuente es la sobreexpresin

de formas normales de los
receptores de FC (ejm. Receptor de
factor de crecimiento epidrmico)
ERBB1 se sobreexpresa en un
80% de los carcinomas de clulas
escamosas de pulmn,50% de
los glioblastomas,80-100% de los
tumores de cabeza y cuello
El gen ERBB2 (her-2/neu) esta
amplificado en un 25% de
canceres de mama y
adenocarcinomas de
ovario,pulmon, estomago,
glndulas salivales.

Carcinoma Ductal de mama

Sobre expresin de ERBB2

PROTEINAS
TRANSDUCTORAS
DE LA SEAL

Estas se encuentran en la
capa interna de la
membrana plasmtica
Familia RAS de protenas que
se unen a la guanosina
trifosfato (GTP) (protenas G)
Los genes RAS son tres en el
genoma humano:
HRAS
KRAS
NRAS

 La mutacin puntual de los

genes de la familia RAS es la
anomala aislada ms frecuente
de los protooncogenes
15-20% de todos los tumores
contienen versiones mutadas
de las protenas RAS
Los carcinomas de colon y
pncreas tienen mutaciones de
KRAS
Los tumores de vejiga tienen
mutaciones HRAS
Los tumores hematopoyticos
portan mutaciones NRAS

ALTERACIONES DE LA
TIROSINA CINASAS SIN
RECEPTOR

Existen tirosina cinasas

ligadas a receptor y tirosina
cinasas no ligadas a receptor
que intervienen en la va de
transduccin que regulan el
crecimiento celular.
Debido a translocaciones o
reordenamiento
(ejm:cromosoma filadelfia
t(9,22))

 En otros casos las

mutaciones anulan la
funcion reguladora que
mantienen la enzima
bajo control.
Ejm:trastornos
mieloproliferativos como
la Policitemia Vera y la
mielofibrosis primaria se
asocian a mutaciones
puntuales de
activadores de tirosina
cinasa JAK2.

FACTORES
DE
TRANSCRIPCI
Todas las ON
vias de
transduccion conducen al
nucleo.
MYC,MYB,JUN,FOS,REL son
oncogenes cuyos
productos son factores de
transcripcin que regulan
la expresion de genes
promotores del crecimiento
como LAS CICLINAS.

 El protooncogen MYC se expresa

en todas las celulas eucarioticas.
Son genes de respuesta
inmediata cuando la reciben una
seal para dividirse.
MYC esta implicado en la
carcinogenia mediante genes
activadores de proliferacin.
El protooncogen MYC contiene
dominios diferentes que codifican
las actividades promotoras del
crecimiento y apoptosis.
No se sabe si la apoptosis
inducida por el MYC se da in vivo.

CICLINAS Y
CINASAS
DEPENDIENTE DE
CICLINA
El resultado
de todos los

estimulos promotores del

crecimiento es la entrada de
clulas quiescentes en el ciclo
celular.
El ciclo celular esta
orquestada por CINASAS
DEPENDIENTES DE
CICLINAS (CDK) que se
activan al unirse a las ciclinas.
Se han identificado mas de 15
ciclinas.

 Las ciclinas D,E,A,B aparecen

secuencialmente durante el ciclo
celular y se unen a una o mas CDK
El ciclo celular es como una carrera
de relevos.
Los
contratiempos
que afectan la
expresin de
ciclina D o CDK4
parecen
constituir un
fenomeno
frecuente en la
Los
genes de ciclina
transformacin
Dneoplasica.
se sobreexpresan
en muchos
cnceres:mama,esf
ago,hgado,linfomas
Los genes de ciclina
D se sobreexpresan
en muchos
cnceres:mama,esf
ago, hgado,
linfomas

La amplificacin del
gen CDK4 aparece
en
melanomas,sarcoma
s y glioblastomas.

Las ciclinas
activan a las CDK
Las CDKI inhiben
a las CDK

CIP/WAF

P21 (CDKN1A)
P27 (CDKN1B)
P57 (CDKN1C)

Inhibe en
forma extensa
a las CDK

CDKI

INK4

P15 (CDKN2B)
P16 (CDKN2A)
P18 (CDKN2C)
P19 (CDKN2D)

Tienen efectos
selectivos
sobre la ciclina
D/CDK4 Y La
cilcina D/CDK6

La deleccin o inactivacin adquirida de P16 se observa en el 75% de los

carcinoma pancreaticos,40-70% de los glioblastomas,el 50% de los canceres
esfagicos,20-70% de las LLA y 20% de carcinomas pulmonares de clulas no

Punto de control
G1/S
G0
Se evalua si hay dao en el ADN.
Si hay dao en el ADN se repara
Si no se puede reparar se induce a la
apoptosis
Esta mediada principalmente por P53 que
induce al inhibidor del ciclo celular p21.

Punto de control G2/M

Monitoriza la finalizacin de la replicacin del
ADN
Comprueba si la celula puede iniciar la mitoisi
de forma segura
Es importante en celula expuestas a radiacion
ionizante (se detienen en este punto)
Dependiente o independiente de p53

GENES SUPRESORES
TUMORALES (GST)
El fracaso en la inhibicin del
crecimiento es una de las
alteraciones fundamentales en
el proceso de la carcinogenia.
Los oncogenes promueven la
proliferacin celular
Los genes supresores tumorales
frenan la proliferacin celular.

 El gen RB es el primer y prototipo

de GST
Asociado al retinoblastoma
60% de los retinoblastomas son
esporadicos.
40% de los retinoblastomas es de
rasgo autosomico dominante.
Su importancia se encuentra en su
imposicin en G1 o G2
Hipotesis de Kinudson: oncogenia
en dos golpes

UN
GOLPE

UN
GOLPE
UN
GOLPE

UN
GOLPE

P53 GUARDIAN DEL

GENOMA
Se localiza en el cromosoma
17
Es la diana mas frecuente para
alteracin gentica en tumores
humanos.
El gen es TP53 y la protena P53
Impide la propagacin de
clulas genticamente daadas
La protena E6 del PVH puede
unirse a p53 y promover su
degradacin.

Activacin de la detencin
transitoria del ciclo celular
(quiescencia)
P53 frustra
la
transforma
cin
neoplsica
mediante
tres
mecanismo
s:

Induccin de una
detencin permanente del
ciclo celular (senescencia)

Desencadenamiento de la
muerte celular programada
(apoptosis)

La
molecula
mdm2 esta
unida al
p53

Cuando el p53 sufre

modificaciones se libera
de mdm2 y el p53
adquiere propiedades de
transcripcin que:
a)causan detencion del
ciclo celular.
b)apoptosis

 El p53 activa la
transcripcin de la
familia mir34 de los
ARNmi
Estos ARNmi impiden la
traduccin
Si se bloquea la
respuesta de los mir34 se
altera la respuesta del
p53
Las dianas del mir34 son
genes proliferativos
como las ciclinas y
genes antiapoptoticos
como el bcl2.

GADD45 ( growth arrest

and DNA damage
-detencin del
crecimiento
y dao del ADN),

Via de la APC/Beta-catenina
Los genes de la poliposis
adenomatosa familiar del
colon (APC)(5q21)
Son genes que regulan
negativamente seales que
promueven el crecimiento.
Deben perderse ambas
copias del gen APC para que
se produzca el tumor.
70-80% de los carcinomas
colorectales no familiares y
de los adenomas esporadicos
tambien muestran una
perdida del gen APC

 La via de seal WNT tiene

un papel importante en el
control del destino
celular,adhesin y la
polaridad celular durante
el desarrollo embrionario.
B-catenina induce la
proliferacin celular.
En ausencia de la seal
WNT , APC causa
degradacin de b-catenina
evitando su acumulacin
en el citoplasma

APC mutado
o ausente

INK4A/A
RF
Via TFGB
PTE
N

Otros
genes
supresore
s:

NF
1
NF
2
VH
L
WT1

CDKIp16/INK4a,relaci
onado con las ciclinas
P14/ARF,inhibe el
mdm2
Potente inhibidor de
la proliferacin

Acta como supresor tumoral

al servir como freno en va
promotora de la supervivencia
y el crecimiento
Neurofibromatosis tipo 1
Neurofibromas benignos numerosos y
gliomas del nervio optico.
Neurofibromina ,es el producto del
gen NF1 regula la transduccin
atraves del ras
Neurofibromatosis tipo 2
Schwanomas benignos bialterales del
nervio acustico
Neurofibromina 2 o merlina ,es el
producto del gen NF2
Gen Von Hippel lindau del cromosoma 3
Carcinoma de celulas
renales,feocromocitoma,quistes renales
herditarios.
WT1 localizado en el cromosoma 11p
Tumor de wilms

Patched (PTCH

AGENTES
CARCINOGENICO
S

CARCINOGENIA
La carcinognesis estudia las causas
y el proceso de transformacin de la
clula normal en clula neoplasica.
Llamamos carcingeno a todo
elemento asociado a un riesgo
aumentado de desarrollo de cncer.

LA INICIACION:
Clulas expuestas a una dosis
suficiente de un agente cancergeno
La clula iniciada se altera y
hacindola potencialmente capaz de
dar lugar a un tumor
La iniciacin sola no es suficiente
para la formacin de un tumor

MUTACIONES:
Causa dao
permanente del ADN
Rapida e irreversible
Tiene memoria
Se puede producir
tumor tiempo despues
de la exposicion al
iniciador.

PROMOTORES
Pueden inducir tumores en celulas
iniciadas pero no son oncogenos por
si mismos
NO aparecen tumores cuando el
agente promotor se aplica antes,en
lugar de despues,del agente iniciador.
No afectan el ADN
Son reversibles
Intensifican la proliferacin de celulas
iniciadas
Contribuyen al desarrollo de mas
mutaciones

CARCINOGENIA
QUMICA

 Todos los carcingenos qumicos iniciadores son

electrfilos (tienen tomos deficitarios en e -) muy
reactivos que pueden reaccionar con
localizaciones nucleofilicas (ricas en e -) de la
clula.
Pueden causar la muerte celular
Dianas:
ADN
ARN
PROTEINAS
La iniciacin inflige un dao no letal en el ADN,
que no puede repararse.
La clula daada pasa las lesiones de ADN a sus
hijas.

AGENTES
DE ACCION
DIRECTA

Las
sustancias
qumicas
que
causan
iniciacin
se
clasifican
en:

AGENTE
S DE
ACCION
INDIREC
TA

No requieren conversin
metablica para hacerse
cancergenos.
La mayora son
carcingenos dbiles
(quimioterapicos)
El riesgo de cncer
inducido es bajo, pero !
CUIDADO
Requieren conversin
metablica
Los mas potentes son los
hidrocarburos policiclicos
presentes en los combustibles
fsiles.
Benzopireno producto de la
combustin del tabaco.
Los hidrocarburos policiclicos
tambin pueden producirse a
partir de la grasa animales
(asado,ahumados)
Los productos activos en los
Hidrocarburos son EPOXIDOS
que forman aductos

 La mayora de los carcingenos

qumicos requieren activacin
metablica.
Otras vas metablicas pueden
conducir a su REACTIVIDAD
inactivacin.
INHERENTE DE
SU DERIVADO
ELECTROFILICO

La
potencia
cancergen
a de una
sustancia
qumica
est
determina

EQUILIBRIO ENTRE LA
ACTIVACIN METABOLICA Y
LAS REACCIONES DE

 La mayor parte de los

carcingenos son
metabolizados por las
monooxigenasas
dependientes del
citocromo p450.
Su actividad varia entre
diferentes individuos
(polimorfismo gentico
de la enzimas).
La edad, el sexo y el
estado nutricional
tambin determinan el
riesgo de cncer.

 El ADN es la diana principal para los

carcingenos qumicos.
Pero no existe un una alteracin
simple ni nica asociada con la
iniciacin de la carcinognesis
qumica.
Cualquier gen puede ser la diana
ONCOGENES y SUPRESORES
TUMORALES (RAS y p53) son dianas
Aflatoxina
Produce
importantes
Carcinoma
B1
mutacione
hepatocel
Producida
s en el gen
ular
por el
p53
Las
mutaciones
del p53 son menos frecuentes en
aspergillu
los carcinoma hepatocelulares donde no hay
s

INICIACION Y
PROMOCIN DE LA
CARCINOGENIA QUIMICA
Las alteraciones del ADN son
los primeros pasos esenciales
en el proceso de iniciacin.
Para que el cambio sea
heredable,la plantilla de ADN
daado debe replicarse.
Para que se produzca la
iniciacin ,las celulas alteradas
deben sufrir al menos un ciclo
de proliferacin para el cambio
en el ADN se haga fijo.

 Los agentes que no causan

mutacion,pero estimulan la
division de las celulas
mutadas,se conocen como
PROMOTORES.
La carcinogenicidad de
algunos iniciadores aumenta
por la administracin posterior
de promotores(esteres de
forbol,hormonas, fenoles,
frmacos)
Los promotores conduce la
proliferacin y expansin
clonal de las celulas
iniciadas(mutadas)

 El proceso de
promocin tumoral
incluye mltiples pasos:
1. Proliferacin de
clulas
preneoplasicas
2. Conversin maligna
3. Progresin
tumoral(depende de
cambios en las
clulas tumorales y
en el estroma
tumoral)

CARCINOGENIA POR
RADIACIN
La energa radiante
(RUV,radiacin ionizante
electromagntica y en
partculas) es un carcingeno
bien establecido.
La contribucin a la carga
humana total del cncer es
pequea.
Presenta un periodo de latencia
y un efecto acumulativo.

RAYOS ULTRAVIOLETA
Incidencia alta de cncer de piel
El grado de riesgo depende
Del tipo de RUV
Intensidad de la exposicin
Cantidad del manto protector
Los canceres de piel no
melanomatosos se asocian con la
exposicin acumulativa total a la
RUV
Los melanomas se asocian a la
exposicin intermitente intensa
de RUV (baos de sol)

 La porcin de UV del
espectro solar:
a) UVA (320-400 nm)
b) UVB (280-320 nm)
c) UVC (200-280 nm)
Se cree que los UVB
es responsable de la
induccin de canceres
cutneos.
UVC es un mutageno
potente pero es
filtrado por el O3

 La carcinogenicidad de
la luz UVB se atribuye a
su formacin de dmeros
de pirimidina en el ADN.
Este tipo de dao del
ADN es reparado por la
va de reparacin de
escisin de
nucletidos.
La escisin de
nucletidos implica =>
30 protenas.
Xerodermia pigmentosa

RAYOS IONIZANTE
Las radiaciones
electromagnticas (rayos X,rayos
gamma) y en partculas (alfa,
beta, protones, neutrones) son
cancergenas
Las leucemias mieloides aguda y
crnica estn frecuentemente
asociado a radiacin.
Le sigue el cncer de tiroides
(solo en jvenes)
Mama,pulmon,glandulas salivales
en grado intermedio
La piel, el hueso, el apto digestivo
son relativamente resistentes

CARCINOGENIA
MICROBIANA
VIRUS ARN ONCGENOS
Virus de la leucemia de clulas T
humano tipo 1 (HTLV-1).
Es un retrovirus
Causa una forma de leucemia/linfoma de
celulas T
Tiene tropismo por las celulas T CD4+
Transmision sexual,productos sanguineos
y lactancia
La leucemia se desarrolla solo en el 3-5%
de los individuos infectados (luego de un
periodo de latencia de 40 a 60 aos)

 Mecanismos para la leucemogenia ?

La integracin virica es aleatoria
Presenta moleculas gag,pol, env
como otro retrovirus pero el
problema parece ser la molecula Tax
Este gen tax tiene que ver:
Con la replicacion virica
Inactiva al inhibidor del ciclo celular
p16/INK4a.
Refuerza la activacin de ciclina D1
Activa NF-kB,un factor de transcripcin
que regula varios genes
(antiapoptoticos/supervivencia)
Interfiere en la reparacin del ADN

INFECCI
N POR
HTVL-1

Debido a los
efectos del Tax
sobre
proliferacin
celular

CAUSA EXPANSIN DE
UNA POBLACIN DE
CELULAR POLICLONAL
NO MALIGNA
LAS CELULAS T TIENEN UN RIESGO
AUMENTADO DE MUTACIONES E
INESTABILIDAD GENOMICA
INDUCIDAS POR EL TAX

ESTA INESTABILIDAD
PERMITE LA ACUMULACIN
DE MUTACIONES Y
ANOMALIAS
CROMOSOMICAS
SURGE UNA POBLACION DE
CELULAS T MONOCLONAL

VIRUS ADN ONCGENOS

Se han identificado:
Papiloma virus humano
(PVH)
Virus Epstein-Barr (VEB)
Virus de la hepatitis B
(VHB)
Virus herpes humano 8
(Sarcoma de Kaposi)
Poliomavirus de clulas de
merkel

VIRUS DEL PAPILOMA

VIRUS
70 tipos de PVH
1,2,4,7 causan papilomas
escamosos benignos
16,18 se asocian a cancer
(cervix,anogenital)
20% de los canceres
orofaringeo se asocia a PVH
Las verrugas genitales se
asocia con PVH 6,11 de bajo
potencial maligno.
En los cancer el genoma del
PVH se integra en el genoma
anfitrion
La integracin virica es
aleatoria

 El potencial oncgenico
del PVH esta relacionado
con dos genes viricos E6
y E7.
E6+E7 interaccionan con
diversas proteinas
reguladoras del
crecimiento codificadas
por protooncogenes y
genes supresores
tumorales.

 La proteina E7 :
Se une a la proteina RB
y desplaza los fatores
de transcripcin EF2
promoviendo la
progresin a traves del
ciclo celular.
Inactiva los CDKI,p21 y
p27
Se unen a las ciclinas E
y A, las inactivan

 La proteina E6
tiene efectos
complementarios
E6 se une y promueve
la degradacin de p53
y BAX,miembro
proapoptotico.
El gen p53 es
polimorfico
La variante p53 arg
72 es mas susceptible
a cancer.

INACTIVAN
SUPRESORES
TUMORALES

ACTIVAN
CICLINAS

LOS PVH DE
ALTO RIESGO
EXPRESAN
PROTEINAS
ONCGENAS
INHIBEN LA

APOPTOSIS

SE OPONEN A
LA
SENESCENCIA

 Ademas de factores
geneticos tambien hay
factores ambientales:
Tabaquismo
Infecciones microbianas
coexistentes
Deficiencias dieteticas
Cambios hormonales
Factores inmunologicos

VIRUS DE EPSTEIN-BARR
Herpes virus
Se asocia:
Forma africana de linfoma de
burkitt
Linfoma de celulas B en
individuos inmunodeprimidos
Linfoma de hodgkin
Carcinomas nasofaringeos y
algunos gastricos
Formas raras de linfomas de
celulas T y de celulas NK

 VEB infecta a los linfocitos

B y celulas epiteliales de la
orofaringe
Usa el receptor CD21 para
fijarse a las clulas B e
infectarlas.
La infeccin de las clulas
B es latente(no replicacin,
no muerte celular)
Celulas B infectadas son
inmortalizadas

 Un gen del VEB :la proteina 1

latente de membrana (LMP-1)
actua como oncogen
LMP-1 se comporta como un
CD40 (crecimiento de celulas B)
LMP-1 activa promueve la
supervivencia y proliferacin de
celulas B
LMP-1 evita la apoptosis
activando el BCL-2

 Otro gen del VEB es el EBNA2,que activa varios genes del

anfitrion (ciclina D y la familia
de protooncogenes src)
El VEB tiene una citocina la
vIL-10, impide que las celulas
T activen a los macrofagos

 Las personas inmunologicamente

normales es controlada facilmente
y permanece asintomatico o
presenta un proceso autolimitado
de mononucleosis infecciosa.
La evasion inmunologica parece
ser un paso clave en la oncogenia
relacionada con VEB.

VIRUS DE LA HEPATITIS B
YC
70-85% de carcinomas
hepatocelulares se deben a
VHB (ADN) o VHC(ARN)
Mecanismos oncogenicos ?
Los genomas del VHB y VHC
no codifican oncoproteinas
Los efectos oncogenicos del
VHB y VHC son
multifactoriales
La inflamacion cronica parece
ser el efecto dominante.
Aunque tambien tienen genes
asociados a la oncogenia
(HBx)

INFECCI
N POR
VHB o
VHC

Factores de
crecimiento,cito
cinas,quimiocin
as

PROLIFERACION
COMPENSADORA DE
HEPATOCITOS
Activacin de la via NFKB en los hepatocitos en
respuesta a mediadores
derivados de las celulas
inmunitarias activadas.

LA ACTIVACIN DE LA VIA NF-KB EN

LOS HEPATOCITOS BLOQUEA LA
APOPTOSIS

HEPATOCITOS ACUMULAN
MUTACIONES Y
ANOMALIAS
CROMOSOMICAS

SURGE UNA POBLACION DE

CELULAS MONOCLONAL

HELICOBACTER
PYLORI
Implicado en la genesis de
adenocarcinoma y linfomas
gastricos.
Su oncogenia es similar al
VHB
Proliferacin celular en el
seno de inflamacin cronica
Gastritis cronica

Atrofia gastrica

Metaplasia intestinal

Displasia

 El proceso lleva
decadas y se
presenta solo en el
3% de los infectados
Tambien tienen
genes asociados a la
oncogenia (gen A
asociado a
citotoxina,CagA)
El CagA penetra en
las celulas epiteliales

INFECCI
N POR
HP

APARICION DE CELULA
T REACTIVAS AL HP

ESTIMULAN UNA PROLIFERACION

POLICLONAL DE CELULAS B
SI SE ELIMINA EL
HP EN ESTE
MOMENTO SE
ELIMINA EL
ESTIMULO
ANTIGENICO
CURACION

SE PRODUCEN MUTACIONES

SURGE UNA POBLACION DE CELULAS

MONOCLONAL
PERO DEPENDIENTE DEL ESTIMULO DE
LAS CELULAS T
SURGEN MUTACIONES COMO t
(11,18)
SURGE UNA POBLACION DE CELULAS
MONOCLONAL

GRACIA
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