k OFICINA ESPANOLA DE k ES 2 075 403

11 N. de publicacion:
kInt. Cl. : B01J 2/10
19
PATENTES Y MARCAS
51 6

ESPANA A61J 3/00

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNumero de solicitud europea: 91810654.3
86
kFecha de presentacion : 20.08.91
86
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 472 502
87
87kFecha de publicacion de la solicitud: 26.02.92

k
54 Ttulo: Procedimiento para la fabricacion de pellets.

k
30 Prioridad: 24.08.90 CH 2760/90 k
73 Titular/es:
Spirig AG Pharmazeutische Praparate
Froschacker 434
CH-4622 Egerkingen, CH

k
45 Fecha de la publicacion de la mencion BOPI: k
72 Inventor/es: Juch, Rolf-Dieter y
01.10.95 Birrenbach, Gerd

k
45 Fecha de la publicacion del folleto de patente: k
74 Agente: Curell Sunol, Marcelino
01.10.95

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposicion (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Oficina Espanola de Patentes y Marcas. C/Panama, 1 28036 Madrid
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DESCRIPCION

La invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de pellets y a la utilizacion de un dis-

positivo adecuado para ello.
5
Los pellets son cuerpos aproximadamente esfericos con un diametro aproximado de 0,5 mm a 2,5 mm
y contienen una o varias substancias activas, como por ejemplo medicamentos, pesticidas, herbicidas,
fertilizantes, cosmeticos, reactivos o polvo industrial, o pueden ser portadores neutros, como los pellets
sin substancias activas, construidos usualmente con azucar, pero que no contienen azucar ni almidon.
10
La administracion de pellets que contienen medicamentos, envasados en capsulas o prensados en ta-
bletas o tambien en forma de suspension, lleva consigo importantes ventajas terapeuticas en comparacion
con las formas de administracion convencionales. Los pellets habitualmente se distribuyen libremente y
sin obstaculos en la zona gastrointestinal, optimizan la absorcion del medicamento en el sentido de una
15 reproducibilidad mas elevada del nivel de substancia activa en el plasma y reducen los posibles efectos
secundarios, evitando casi totalmente las concentraciones locales perjudiciales de substancia activa, sin
disminuir por ello la disponibilidad biologica de dicha substancia.

Otra ventaja del pellet consiste en que se les puede dotar idealmente de una envoltura que hace po-
20 sible la liberacion controlada de la substancia activa. La liberacion controlada puede consistir en una
resistencia al jugo gastrico y/o en una cesion retardada de la substancia activa del pellet.

La utilizacion de pellets abre posibilidades insospechadas en el desarrollo de nuevas formas de admi-

nistracion oral: pueden mezclarse sin mas en una forma de administracion varias substancias, incluso si
25 son qumicamente incompatibles; pueden liberarse diferentes substancias activas en distintos puntos de la
zona gastrointestinal; y pueden administrarse pellets de la misma substancia activa con diferentes cuotas
de liberacion en una unica forma de dosificacion.

Ademas, debido a su baja relacion entre superficie y volumen, los pellets ofrecen las condiciones
30 ideales para aplicar la envoltura. La forma esferica del pellet, su tamano en gran parte unitario y una
superficie lisa favorecen, tras la constitucion de una envoltura de este tipo, la reproducibilidad de la
liberacion controlada de substancia activa. Muy distintas son las condiciones por ejemplo en granulados
o incluso extrusionados redondeados defectuosamente, en los que la irregular forma del grano dificulta la
reproducibilidad de aplicacion de la envoltura, y en los que basicamente se requieren cantidades mucho
35 mayores de aplicacion para poder construir una envoltura completamente cerrada.

La forma esferica de los pellets posee ademas la ventaja de que, gracias a las buenas propiedades
de fluidez, se pueden obtener facilmente volumenes unitarios y pesos de relleno faciles de reproducir en
diferentes formas de administracion. Esto se aplica especialmente en el rellenado de capsulas de gelatina
40 o tambien para el prensado de tabletas. La condicion en todos los casos es que el tamano y la densidad
del pellet sean favorables. Por otra parte, los pellets pueden colorearse, por ejemplo con fines de diferen-
ciacion y por razones de aceptacion. Ademas, tambien puede efectuarse una aromatizacion.

Los pellets pueden mostrar la estructura siguiente:

45
1. La substancia activa puede estar en el pellet finamente distribuida embutida en un armazon, que
regularmente esta constituido por un polmero. La mezcla de substancias formadoras del armazon
con otros componentes y su concentracion determinan la liberacion controlada.
50 2. La substancia activa puede ser aplicada en forma de piel alrededor de un pellet sin substancia activa
previamente formado.

3. Los pellets pueden estar formados por aglomerados de substancia activa. Para ello, en la mayora
de los casos, son necesarias diferentes substancias auxiliares.
55
Con fines de liberacion controlada puede aplicarse una envoltura a los pellets de las dos ultimas clases
citadas. La liberacion de substancia activa puede tener lugar por disolucion de la envoltura o por difusion
de la substancia activa diluida a traves de los poros de aquella.
60 Los pellets de la clase descrita anteriormente tambien pueden dotarse de una envoltura para proteccion
de la substancia activa y mejor manipulacion de los mismos.

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La fabricacion de pellets puede realizarse de las maneras mas diferentes. Pero hay pocos procedimien-
tos que tengan importancia practica.

Un metodo muy difundido de fabricacion de pellets consiste en la utilizacion de calderas para el

5 grageado de comprimidos. Estos dispositivos son, por lo regular, menos costosos que otros aparatos y
maquinas. En la caldera los pellets se forma directamente debido al movimiento rotatorio de los ma-
teriales. Normalmente, el tamano de pellet deseado se consigue posteriormente mediante una serie de
procesos de tamizado.

10 La desventaja de la fabricacion de pellets en la caldera para el grageado de comprimidos es la fuerte

carga termica del material a peletizar durante los largos perodos de secado; esto se aplica especialmente
en el caso de que se trabaje con agua, soluciones acuosas o dispersiones acuosas. Ademas, el desgaste
por friccion de los pellets durante la fase de secado con frecuencia resulta problematico, ya que puede
conducir a la formacion de polvo y a los problemas de seguridad para el personal que este lleva consigo.
15 Por otra parte, los pellets tienden a resbalar en la caldera de grageado, lo que se opone diametralmente
al movimiento de rotacion ideal. Con frecuencia, en el curso de un proceso de fabricacion, se observa
tambien un deposito del material a peletizar en la cara interior de la caldera; esta estructura de material
tambien produce perturbaciones del movimiento de rotacion y perdidas de material imprevisibles.

20 Para neutralizar las desventajas descritas, muchas veces resulta necesario instalar una complicada
tecnica de conduccion de aire en la caldera. Tanto los sistemas de entrada y salida de aire como la
disposicion del dispositivo de rociado y los caudales de aire son muy difciles de estandarizar y tienen
una influencia directa sobre el proceso de fabricacion y el producto resultante del mismo. Por ello, mu-
chas veces se intenta contrarrestar las desventajas del largo tiempo de proceso mediante la utilizacion de
25 disolventes organicos. Esto genera otras desventajas, como por ejemplo una elevada carga ambiental o
costosos procesos de recuperacion y, finalmente, el contenido casi inevitable de disolventes residuales en
el producto acabado.

En conjunto, el peletizado en caldera de grageado es poco adecuado debido a la defectuosa reproducibi-

30 lidad del procedimiento y a la insatisfactoria homogeneidad de los pellets. Ademas, debido al insuficiente
control del proceso y a la dificultad de validar el procedimiento, la fabricacion debe ir acompanada de un
trabajo analtico intensivo, lo cual encarece sensiblemente el proceso.

Otro procedimiento de fabricacion de pellets conocido consiste en la extrusion de la masa a peletizar

35 humeda que contiene la substancia activa, previamente preparada, seguida de un redondeado del extru-
sionado todava moldeable, y a continuacion el secado y fraccionado del mismo.

Ciertamente, en este procedimiento existen diferentes clases de extrusion, pero siempre incluye las tres
etapas basicas: mezclado de la substancia activa con eventuales substancias secundarias y humidificado;
40 compactado por extrusion; redondeado, por ejemplo en un esferizador, ya que el extrudado presenta
formas cilndricas alargadas irregulares.

La elevada presion que se forma durante el extrusionado genera un gran calentamiento de la masa a
peletizar y por lo tanto no permite la utilizacion de este proceso con substancias activas sensibles a la
45 temperatura. La perdida de lquido que se produce por la misma razon, condicionadamente elevada y que
no se puede calcular previamente, dificulta la reproducibilidad del procedimiento y puede, por ejemplo,
dificultar mucho el redondeado del extrusionado.

Condicionada por la mala reproducibilidad de la composicion del extrusionado y por la limitada can-
50 tidad del mismo que puede redondearse cada vez en un esferizador, una produccion de pellets continuada
de este tipo solo resulta posible en condiciones muy difciles.

Ademas, se necesita personal especializado para manejar el proceso de extrusionado con exito.

55 Actualmente tambien pueden fabricarse pellets mediante tecnologa de lecho fluidizado. En todos los
dispositivos utilizables para ella, es de gran importancia la estandarizacion del aire de proceso: cierta-
mente, el ajuste correcto del calor y la humedad de la corriente de aire posibilita la reproducibilidad del
procedimiento, pero generalmente los pellets producidos son porosos y muchas veces mal redondeados, lo
que significa malas condiciones ya conocidas para la posterior envoltura.
60
Las grandes cantidades de aire, que con frecuencia se hallan contaminadas con disolventes, requieren
costosas instalaciones de recuperacion y encarecen con gasto de energa e instalaciones el procedimiento,

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ya de por s caro. Ademas, en la mayora de los casos no pueden fabricarse mediante dicho procedimiento
pellets muy compactados, lo cual representa una dificultad para la dosificacion de substancias activas que
deben administrarse oralmente en dosis elevadas.

5 Por otra parte, tambien pueden utilizarse para la fabricacion de pellets dispositivos de centrifugado.
Las ventajas, en este caso, son los bajos costes de produccion, la flexibilidad en relacion a las condiciones
de fabricacion y la facilidad de automatizacion. Pero las desventajas son los elevados costes de capital
debidos a las maquinas caras y a su costosa instalacion.

10 En el mercado pueden conseguirse numerosas modificaciones de tales dispositivos, pero por lo regular
todas incluyen un sistema de entrada y salida de aire, un dispositivo de filtrado, un sistema de rociado
y sistemas de seguridad y control. La particularidad del procedimiento radica principalmente en la uti-
lizacion de un disco giratorio. Las fuerzas de gravedad y centrfuga actuan sobre el material, mientras
se inyecta un humidificante en el lecho fluidizado. De este modo, es posible obtener directamente pellets
15 marcadamente redondeados a partir de materiales en forma de polvo, por ejemplo mezclas de substancia
activa y substancias auxiliares, lo que implica tiempos mas rapidos de proceso y perdidas de material
menores.

A pesar de su similar construccion, estos dispositivos generalmente estan equipados muy es-
20 pecficamente para el material y la produccion, lo cual representa costes de inversion elevados.

El documento DE-A 3 207 112 describe un dispositivo y un procedimiento para la fabricacion de

granulado, en el que la substancia a granular, bajo adicion de un humidificante, a traves de un mezclador
en movimiento centrfugo helicoidal, se coloca dentro del recipiente de mezcla en una trayectoria circular
25 en la direccion del movimiento del mezclador, y el humidificante se anade al granulado a traves de una
tobera.

La invencion se plantea el problema de encontrar un procedimiento para la fabricacion de pellets

que reuna las ventajas de los dispositivos de centrifugacion modificados en relacion al redondeado de los
30 pellets, bajo tiempo de fabricacion y buena reproducibilidad, y en caso necesario la ventaja de una elevada
compactacion, como por ejemplo la que se alcanza con el proceso de extrusion, sin adolecer al mismo
tiempo de las desventajas de los dispositivos y procedimientos del estado de la tecnica. El procedimiento
debe ser de aplicacion universal en un gran numero de substancias activas estructuradoras, en pellets
sin substancia activa o en una mezcla en polvo de la substancia activa en caso necesario con substancias
35 auxiliares o tambien en una combinacion de ambos. El proceso debe poder realizarse basicamente acuoso
o acuoso-alcoholico.

Se demostro, sorprendentemente, que este objetivo puede alcanzarse mediante el procedimiento des-
crito en la reivindicacion 1 y la utilizacion del dispositivo descrito en la reivindicacion 16.
40
Como substancia a peletizar se designa por lo menos una substancia activa, eventualmente en combi-
nacion con por lo menos una substancia auxiliar y/o pellets sin substancia activa, cristales u otros granos
concurrentes.

45 La cantidad necesaria de humidificante finamente nebulizado depende principalmente de la compo-

sicion de la substancia a peletizar. La medida ideal de humedad de la substancia a peletizar se puede
circunscribir con el concepto utilizado en la tecnica de granulacion de bola de nieve, lo que significa que
una muestra retirada del mezclador al prensarla con la mano conserva su huella sin volver a disgregarse.

50 El contenido de humedad adecuado para ello puede medirse a traves de la humedad relativa del ma-
terial peletizado. Mediante sensores adecuados, como sensores de humedad electronicos (por ejemplo de
Datacontrol, fabricante Stankowitz Delmenhorst, Deutschland), puede medirse el aumento de la humedad
relativa durante el proceso de fabricacion. La formacion de pellets se implanta a una humedad relativa
del material a peletizar del 70%, pasa por un maximo en la zona por encima del 90% y alcanza un estado
55 crtico en valores de humedad relativa de aproximadamente el 100%, en que el material a peletizar tiende
a aglomerarse.

La adicion del humidificante y el movimiento de centrifugado helicoidal sobre un circuito en la direccion

del movimiento del mezclador se mantienen ntegramente, hasta que los pellets alcanzan el diametro de-
60 seado de aproximadamente 0,5 a 2,5 mm, preferentemente 0,8 a 1,4 mm. A continuacion los pellets, o
bien se secan primero, lo que usualmente puede hacerse sobre rejillas en armarios con ventilacion forzada
o mediante secado en lecho fluidizado, separando despues los pellets del tamano deseado por ejemplo

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mediante tamizado, o bien los pellets todava humedos se separan primero en fracciones y despues se
secan. Los de tamanos inferior pueden volver a anadirse sin mas a material por peletizar, y lo mismo
puede hacerse con los de tamano superior despues de desmenuzarlos, de modo que habitualmente tiene
lugar una perdida de material de peletizacion inferior al 10%, y en algunos casos incluso inferior al 2%
5 de perdida de material durante el proceso de fabricacion a traves de varios ciclos.

Como humidificante se toman en consideracion todos los disolventes conocidos. Sorprendentemente,

se ha demostrado que incluso la utilizacion de agua como humidificante resulta admirablemente adecuada
para la fabricacion de pellets. De este modo pueden evitarse los problemas de seguridad que pueden pro-
10 ducirse con el empleo de humidificantes organicos y los residuos indeseables de disolventes organicos en
los pellets. Evidentemente, tambien resultan adecuadas como humidificantes por ejemplo, las mezclas de
agua y alcohol.

Preferentemente, el humidificante se roca de forma continua o discontinua sobre el material a pele-

15 tizar, exigiendo el material movido rapidamente una humidificacion mas rapida, y el movido lentamente
una humidificacion mas lenta. El tamano de las gotas, la formacion de pulverizado y la cuota del mismo
deben ajustarse en cada caso correspondientemente a la capacidad de admision de humidificante para
obtener pellets segun la invencion.

20 Los margenes del numero de revoluciones del mezclador pueden variar considerablemente segun la
invencion. Pero basicamente, la fabricacion de pellets en mezcladores mas grandes necesita numeros
de revoluciones mas bajos. Usualmente, en producciones de hasta 20 kg de material por peletizar, el
mezclador trabaja entre unos margenes de 100 a 500 revoluciones por minuto, y en producciones de 30 a
unos 200 kg en unos margenes de aproximadamente 40 a 200 revoluciones por minuto.
25
En el procedimiento segun la invencion no aparecen sobrecalentamientos del material de peletizacion,
ya que la temperatura no sobrepasa los 40 C, y por lo regular se mueve entre los 25 y los 35 C. Evi-
dentemente, en caso necesario tambien puede trabajarse a temperaturas superiores, de hasta 80 C, si la
substancia activa lo tolera o lo exige.
30
La duracion de la fabricacion de pellets a escala de produccion no supera generalmente los 360 minu-
tos, y se situa preferentemente en un intervalo comprendido entre 30 y 120 minutos, dependiendo dicha
duracion esencialmente del tamano de la carga de produccion.

35 Por lo tanto, el procedimiento de fabricacion segun la invencion es tan cuidadoso con el material que
con el pueden transformarse tambien materiales de peletizacion muy sensibles a la temperatura. Normal-
mente no resulta necesaria la utilizacion de un sistema de refrigeracion especial, pero en caso necesario
puede emplearse por ejemplo un mezclador refrigerable de doble pared.

40 As pues, la formacion de pellets depende principalmente, segun la invencion, de la composicion del

material a peletizar, de la clase y velocidad de movimiento del material a peletizar y de las propiedades
fsico-qumicas y la humedad de dicho material.

Todas las etapas del procedimiento son sencillas de realizar y controlar; si los pellets demasiado gran-
45 des o excesivamente pequenos tienen la misma composicion que el resto del material peletizado, pueden
volver a utilizarse sin grandes esfuerzos analticos.

Otra ventaja del procedimiento consiste en que por lo menos una parte, y preferentemente la cantidad
total del material a peletizar, puede ser colocada previamente en el mezclador, con lo cual esta mezcla
50 ya no debe volverse a modificar sino que por ejemplo solo se roca con agua.

Puede acelerarse el procedimiento utilizando granos de arranque, como por ejemplo material peleti-
zado en granos demasiado pequenos reutilizables, cristales de la substancia activa o pellets sin substancia
activa del tamano adecuado.
55
Otra variante del proceso consiste en que al utilizar granos de arranque, una parte del material a
peletizar se espolvorea de modo continuo o discontinuo sobre los granos en rotacion, empleando al mismo
tiempo un humidificante, y la aplicacion por capas del material a peletizar prosigue hasta la formacion
de pellets del tamano deseado.
60
Mediante esta variante de procedimiento, se acorta la duracion del proceso de fabricacion y se aumenta
el rendimiento en pellets con aproximadamente el mismo diametro.

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En la utilizacion de pellets sin substancia activa como granos de arranque, los pellets demasiado
grandes y demasiado pequenos as como la parte de polvo restante despues de molerlos y eventualmente
efectuar un analisis, pueden anadirse de nuevo a la siguiente carga de fabricacion.
5
Con el procedimiento segun la invencion pueden fabricarse pellets marcadamente redondeados de su-
perficie pulida, lo que es de gran importancia, sobre todo para dotarlos de una envoltura que permita
una liberacion controlada o retardada de la substancia activa.

10 En la utilizacion de mezcladores con elevado esfuerzo de cizallamiento, pueden fabricarse pellets segun
la invencion con un nivel de compactacion comparable a los obtenidos por extrusion, sin que adolezcan
de las desventajas de la presion elevada ni las altas temperaturas que llevan consigo dicho procedimiento.

En comparacion con la fabricacion de pellets en caldera de grageado, puede establecerse un espectro

15 sensiblemente mayor de material a peletizar. El procedimiento es universalmente aplicable para substan-
cias activas fsicas y qumicas de diferentes clases. Puede partirse, a eleccion, de substancias activas en
forma de polvo, substancias activas cristalinas como granos de arranque o incluso de pellets sin substancia
activa de un tamano adecuado.

20 Entre las substancias activas adecuadas para el peletizado segun la invencion se encuentran medi-
camentos para personas y animales, pesticidas, herbicidas, fertilizantes, cosmeticos, reactivos o tambien
polvo industrial. Las substancias activas pueden ser solubles en agua, debilmente solubles en agua o
incluso insolubles en agua.

25 Pero el procedimiento tambien puede utilizarse para la fabricacion de pellets sin substancia activa,
caracterizados por la ausencia de azucar y almidon. Con el procedimiento segun la invencion pueden
fabricarse pellets con el 100% de contenido en substancia activa. Esto es una ventaja, por ejemplo para
los medicamentos que deben administrarse en dosis excesivamente elevadas, que usualmente deben intro-
ducirse en capsulas adecuadas de gelatina dura de un tamano aun aceptable.
30
Son ejemplos de grupos de substancias activas que pueden desarrollar su efecto local o sistemicamente
en personas y tambien en animales: parasimpaticolticos, espasmolticos, simpaticolticos, simpati-
comimeticos, sedantes, tranquilizantes, neurolepticos, antidepresivos, psicoestimulantes, anorexicos,
analgesicos, antireumaticos, antiepilepticos, antiemeticos, antiarrtmicos, antihipertensivos, diureticos,
35 antitusgenos, broncoespasmolticos, ulceroterapeuticos, cholagoga, antihistamnicos, antibioticos, qui-
mioterapeuticos, antelmnticos, corticoides, vitaminas, etc. Tambien abarcan las substancias para tra-
tamiento de enfermedades cardacas coronarias, alteraciones de la circulacion periferica, enfermedades
venosas, hiperlipidemias, etc.

40 Las substancias activas solubles en agua son por ejemplo cloruro de calcio, hidrocloruro de procai-
namida, anfetaminsulfato, hidrocloruro de fenmetracina, propanolol hidrocloruro, hidrocloruro de cime-
tidina, dextrometorfanhidrobromuro, hidrocloruro de efedrina, prednisolona, alopurinol, hidrocloruro de
tetraciclina, etc.

45 Las substancias con solubilidad limitada son tetranitrato de erititrilo, acetazolamida, cloropropamida,
eritromicina, subcitrato de bismuto, pamoato de pirvinio, amoxicilina, hidroclorotiacida, triamtereno,
ibuprofen, piroxicam, nifedipina, diclofenac, etc.

Las substancias con moderadas propiedades de solubilidad en agua etenolol, furosemida, nitrofu-
50 rantona, acido nicotnico, pancreatina, etc.

Las substancias pueden utilizarse en forma de sus bases o acidos libres, en forma de complejos o sales
farmaceuticamente aceptables, como por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos u oleatos, o en
forma de sus esteres, eteres o amidas.
55
Como cosmeticos se consideran, por ejemplo ATP, como fertilizantes por ejemplo abonos organico-
minerales, como herbicidas por ejemplo Mecoprop, como insenticidas por ejemplo Fenthion, como polvo
industrial por ejemplo serrn.

60 Como substancias de partida para la fabricacion de pellets sin substancia activa pueden emplearse
por ejemplo celulosa modificada, celulosa, lactosa, carbonato calcico, caoln, sulfato de bario, fosfato de
calcio, bentonita, sulfato de calcio, talco, manita, sorbita, xilita, poliacrilatos.

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Las substancias activas utilizables segun la invencion se presenta normalmente en forma seca, al igual
que las substancias auxiliares y las substancias de partida para la fabricacion de pellets sin substancia
activa eventualmente empleadas. Tambien las substancias activas existentes en forma lquida pueden
5 utilizarse hasta una cantidad en la que todava sean absorbidas por el material a peletizar restante, de
modo que el material a peletizar aun pueda fluir libremente.

Las substancias auxiliares utilizables segun la invencion se conocen por la tecnica de granulacion y
fabricacion de tabletas: se trata de substancias de relleno, ligantes, explosivos, deslizantes, tensioactivos
10 y agentes controladores de la liberacion de substancia activa, que pueden anadirse a la substancia activa
individualmente o en la combinacion deseada.

Las substancias de relleno se anaden al material a peletizar principalmente cuando se desea reducir la
cantidad de substancia activa. Son ejemplos de substancia activa sobre todo lactosa, sacarosa, dextrosa,
15 manitol, xilita u otros alcoholes de azucar, sulfato calcico, carbonato calcico, oxido de magnesio, caoln,
celulosa y almidon, as como sus derivados.

La uniformidad del tamano de los pellets, la formacion de los mismos y la calidad de su superficie
vienen determinadas esencialmente por el ligante.
20
Son ligantes adecuados, por ejemplo, almidon, almidon modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, ce-
lulosa o sus derivados, poliacrilamida, polivinilalcoholes, y copolmeros de vinilpirrolidona - acetato de
vinilo.

25 Como explosivos que pueden anadirse al material de peletizacion pueden citarse por ejemplo diferen-
tes formas de almidon, celulosa, alginosa, substancias vegetales de hinchamiento, arcilla, Crosspovidon,
y resinas intercambiadoras de iones.

Como deslizantes pueden utilizarse por ejemplo acido estearico, metales saponificados, aceites vege-
30 tales endurecidos, monoestearato de glicerina, talco, polietilenglicol y aceites.

Como tensioactivos son adecuados por ejemplo laurilsulfato de sodio, ester de azucar, dioctilsulfosu-
ccinato de sodio, polioxietilensorbitanester, poloxameros, trigliceridos etoxilados y lecitina.

35 Como agentes que ejercen influencia en la liberacion de la substancia activa pueden emplearse por
ejemplo acido estearico o metales saponificados, alcoholes grasos, aceites vegetales endurecidos, polietilen-
glicoles o tensioactivos, como por ejemplo laurilsulfato de sodio o polisorbatos, ademas de poliacrilatos,
celulosa, lactosa, sacarosa, cloruro sodico, almidon de maz y acido algnico, dependiendo la cantidad a
utilizar de las caractersticas de liberacion deseadas y de la naturaleza del agente.
40
Adicionalmente, pueden anadirse al material de peletizacion colorantes, productos protectores de la
luz, aromatizantes o edulcorantes permitidos.

Los pellets fabricados por el procedimiento segun la invencion pueden contener hasta un 100% de
45 substancia activa, en caso de que no precisen de ninguna substancia auxiliar. Tambien pueden no contener
en absoluto substancia activa alguna, en caso de que quieran fabricarse pellets exentos de la misma. Pero
en la mayora de los casos deben anadirse al pellet una cierta cantidad de substancias auxiliares. Por lo
tanto, los pellets fabricados segun la invencion contienen, ademas de la substancia activa

50 - del 0% al 99%, preferentemente hasta el 80% de substancias de relleno; y/o

- del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de ligante; y/o

- del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de explosivo; y/o

55
- del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de deslizante; y/o

- del 0% al 10%, preferentemente hasta el 5% de tensioactivos; y/o

60 - del 0% al 99%, preferentemente hasta el 80% de substancia soporte retardadora de la liberacion
de la substancia activa. Los porcentajes se entienden referi dos al peso de material a peletizar, as
como a los pellets secados.

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Si se quieren fabricar pellets sin azucar, que pueden ser de gran importancia para los diabeticos, se
utilizan junto a la substancia activa substancias auxiliares sin carbohidratos y/o pellets que no contengan
ni substancia activa ni hidratos de carbono como granos de arranque.

5 El ligante o una mezcla del mismo puede anadirse al material a peletizar en estado seco, y hasta
despues de ello no se roca dicho material con el humidificante; pero tambien puede anadirse disuelto en
el humidificante.

Los pellets fabricados segun la invencion pueden dotarse de una envoltura en la forma usual, o se pue-
10 den utilizar en una suspension en un lquido adecuado para administracion oral, pueden ser introducidos
como relleno en capsulas, prensados en tabletas o incorporados a formas de administracion semisolidas
para aplicar sobre la piel y las mucosas respectivamente.

La instalacion para ejecutar el procedimiento segun la invencion contiene un mezclador, cuyo tamano
15 debe elegirse segun la cantidad de material de peletizacion a elaborar. Por lo tanto pueden utilizarse
mezcladores con una capacidad de 500 ml, pero tambien de 1250 l. Se elige un mezclador de aproxima-
damente 250 l para una preparacion de material de peletizacion de hasta 40 kg, y un mezclador con una
capacidad de aproximadamente 1250 l para una preparacion de hasta 250 kg.

20 La forma del recipiente y de la herramienta mezcladora puede ser muy variada. Lo unico decisivo es
que la forma del recipiente y la herramienta del mezclador se hallen en situacion de transmitir al material
a peletizar un movimiento helicoidal a lo largo de las paredes del recipiente y en la misma direccion que
la herramienta mezcladora.

25 Las forma preferidas para recipientes de mezcla adecuados son por lo tanto cilndrica, troncoconica y
conica o formas analogas; las superficies de las paredes y fondo del recipiente son lisas.

Son adecuadas las herramientas mezcladoras dispuestas horizontalmente, a pequena distancia del
fondo del recipiente y girando alrededor de un eje vertical semejantes a una helice, que preferentemente
30 consten como mnimo de tres palas y restrieguen aproximadamente todo el fondo del recipiente.

El recipiente mezclador puede contener un desmenuzador para deshacer los posibles grumos que se
formen. Se encontrara preferiblemente en la pared del recipiente, para que gracias a la fuerza centrfuga
que aparece los grumos del material a peletizar se muevan en una orbita hacia afuera en direccion a la
35 pared del recipiente.

Ademas, la instalacion puede incluir un sistema de refrigeracion, por ejemplo en forma de recipiente
de doble pared, y/o dispositivos de control para mando automatico del proceso de fabricacion o para
medir los parametros tecnicos del proceso.
40
Las invencion se explica mas detalladamente mediante los ejemplos siguientes, pero no se encuentra
limitada a ellos. Los datos de porcentajes se refieren en cada caso al peso total de la formula en seco.

Ejemplo 1
45
En cada una de las preparaciones (a) y (b) se fabrican pellets con un diametro de 0,5 a 2,5 mm, que
contienen un elevado porcentaje (hasta el 90%) de substancia activa soluble en agua (cloruro de potasio)
como medicamento, con liberacion controlada de dicha substancia (resistente al jugo gastrico).

50 Composicion del material a peletizar y de los pellets

Cloruro de calcio 90%
Celulosa microcristalina 6%
Povidon (PVP K30) 4%
55

60

8
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Parametros del proceso (a) (b)

Magnitud de la preparacion 1 40
Humidificante H2 O H2 O
5 Revoluciones del mezclador r.p.m. 200 90
Cuota de rociado g/min 5 400-100
Humedad relativa en material en formacion pellet 95% 95%
Duracion del proceso en min 60 90
10 Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 55% 80%
Los componentes en forma de polvo del material a peletizar se colocan en el recipiente del mezclador
y se someten a un movimiento helicoidal. A continuacion se roca agua sobre la superficie del material
en rotacion mediante un sistema de rociado. Las cuotas de rociado se eligen de modo que en ningun
momento se formen grumos demasiado grandes en el material a peletizar. Despues de que visiblemente
15 mas del 75% de los pellets hayan alcanzado un diametro de 0,8 mm a 1,2 mm, se detiene la adicion de
agua y se coloca el mezclador en posicion de parada; se retiran los pellets del mezclador, se secan en un
armario estufa sobre rejillas ymediante tamizado se separan los pellets de tamano superior e inferior al
deseado.
20 Los de tamano superior se muelen hasta quedar en forma de polvo y se anaden junto con los de tamano
inferior al material a peletizar en la siguiente preparacion. De este modo se optimiza economicamente el
proceso hasta el punto de que las perdidas de material de peletizacion resultan mnimas.

A continuacion los pellets se revisten de una envoltura resistente al jugo gastrico, a saber hasta un
25 10% de partes en peso de substancia seca de barniz referido al peso del pellet.

Composicion de la envoltura
Eudragit R
L 30 D 47,6 partes
30 Dietilftalato 2,85 partes
Talco 2,85 partes
Agua depurada ad 100 partes
A continuacion los pellets se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura.
35
Ejemplo 2

En cada una de las preparaciones (a) y (b) con diferentes humidificantes se fabrican pellets con un
diametro de 0,5 a 2,5 mm, que contienen un elevado porcentaje (hasta el 96%) de una substancia activa
40 soluble en agua -aqu hidrocloruro de tetraciclina- como medicamento, con liberacion controlada de dicha
substancia activa.

Se repite el procedimiento del ejemplo 1, con la excepcion de que el hidrocloruro de tetraciclina y el

polietilenglicol se utilizan con la correspondiente composicion, que es la siguiente:
45
Composicion del material a peletizar y de los pellets
Hidrocloruro de tetraciclina 96%
Polietilenglicol 4%
50
Parametros del proceso (a) (b)
Magnitud de la preparacion 40 40
Humidificante H2 O etanol/H2 O
70%/30% (v/v)
55 Revoluciones del mezclador r.p.m. 90 90
Cuota de rociado g/min 350-150 350-150
Humedad relativa en material en formacion pellet 90% -
Duracion del proceso en min 60 70
60 Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 72% 85%
En la variante (b) se utiliza como humidificante una mezcla de etanol/agua (70%/30% v/v); de este
modo puede aumentar el rendimiento en pellets en una preparacion.

9
 ES 2 075 403 T3

Con la envoltura que se efectua a continuacion con un 10% de substancia seca de barniz, referida al
peso del pellet, se obtiene una liberacion retardada de la substancia activa del 50% despues de 3 horas
en condiciones in vitro segun USP XXII.
5
Composicion de la envoltura
Eudragit R
RL 30 D 47,6 partes
Dietilftalato 2,85 partes
10 Talco 2,85 partes
Agua depurada ad 100 partes
A continuacion los pellets se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura.

15 Ejemplo 3

En cada una de las preparaciones (a) y (b) se fabrican pellets de diferente tamano con un diametro
de 0,5 a 2,5 mm, con un contenido del 25% de una substancia activa lipofila -en este caso -tocoferol-
como medicamento, con una envoltura protectora.
20
Composicion del material a peletizar y de los pellets
-tocoferol 25%
Lactosa 12%
25 Celulosa microcristalina 60%
Hidroxipropilmetilcelulosa 3%
Parametros del proceso (a) (b)
Magnitud de la preparacion 30 200
30
Humidificante H2 O H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 140 90
Cuota de rociado g/min 300-100 450-200
Humedad relativa en material en formacion pellet 97% 97%
Duracion del proceso en min 65 200
35 Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 94% 92%
En este ejemplo, en una primera etapa se adsorbe la substancia activa lipofila lquida en la superficie
de una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina mediante la aplicacion uniforme de lquido sobre la
mezcla pulverizada. La mezcla seca aparecida muestra buenas propiedades de fluidez; se anade hidroxi-
40 propilmetilcelulosa. A continuacion se trabaja del mismo modo que en el ejemplo 1.

Una envoltura cerrada con un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del pellet presta al
mismo propiedades duraderas de libre fluidez y buena estabilidad.

45 Composicion de la envoltura
Metilcelulosa (MethocelR A15) 10 partes
Talco 10 partes
Agua depurada 80 partes
50
Los pellets se introducen como relleno en capsulas o se utilizan en suspensiones para administracion
oral o topica.

Ejemplo 4
55
Se fabrican pellets de un diametro de 0,5 a 2,5 mm , que contienen menos de un 10% de una substancia
activa que se disuelve mal en agua -en este caso dihidroergotaminmesilato DHETMS- como medicamento,
con liberacion de substancia activa controlada.

60

10
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Composicion del material a peletizar y de los pellets

DHETMS 5%
Celulosa microcristalina 50%
5 Lactosa 30%
Eudragit R
RL/NE 30 D 15%
Parametros del proceso

10
Magnitud de la preparacion 50
Humidificante Eudragit
R
RL/NE 30D
en suspension acuosa
Revoluciones del mezclador r.p.m. 90
Cuota de rociado g/min 400-100
15 Humedad relativa en material en formacion pellet 85%
Duracion del proceso en min 180
Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 82%
El procedimiento se efectua de forma analoga a la del ejemplo 1; en lugar de agua el material a pele-
20 tizar se humidifica con la suspension Eudragit.

La liberacion controlada de substancia activa tiene lugar en estos pellets a partir de su estructura
polimerica.

25 A continuacion, los pellets se comprimen en tabletas junto con substancias auxiliares adecuadas.

Ejemplo 5

Se fabrican pellets con un diametro de 0,5-2,5 mm de modo analogo al ejemplo 4.

30
Composicion del material a peletizar y de los pellets
DHETMS 5%
Celulosa microcristalina 23%
35 Lactosa 70%
Povidon (Kollidon K 30) 2%
Parametros del proceso

40 Magnitud de la preparacion 25
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 90
Cuota de rociado g/min 300-100
Humedad relativa en material en formacion pellet 96%
45 Duracion del proceso en min 120
Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 92%
Rendimiento en pellets de 0,8 a 1,2 mm 76%
El procedimiento se efectua analogamente al ejemplo 1.
50
A continuacion los pellets se recubren de una envoltura con hasta un 6% de substancia seca de barniz
referido al peso del pellet, que controla la liberacion de la substancia activa.

Composicion de la envoltura
55
Aquacoat R
47,6 partes
Trietilcitrato 2,85 partes
Talco 2,85 partes
Agua depurada ad 100 partes
60
A continuacion los pellets se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura.

11
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Ejemplo 6

Se fabrican pellets con un diametro de 0,8 a 1,4 mm, que contienen como medicamento una substancia
activa del grupo terapeutico de los antireumaticos sin esteroides (NSAID) -en este caso Diclofenac-, con
5 liberacion controlada de la substancia activa.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

Diclofenac sodio 50%
10 Pellets sin substancia activa, 0,8-0,2 mm diametro 40%
Celulosa microcristalina 5%
Povidon K 5%
Parametros del proceso
15
Magnitud de la preparacion 65
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 90
Cuota de rociado g/min 80-50
20 Humedad relativa en material en formacion pellet 82%
Duracion del proceso en min 90
Rendimiento en pellets de 0,8 a 1,4 mm 96%
Los pellets sin substancia activa se someten a un movimiento helicoidal en el recipiente mezclador. A
25 continuacion, mediante un sistema de rociado, se roca de agua la superficie de los pellets en rotacion.
Al mismo tiempo, mediante un dispositivo de transporte adecuado, se dosifica la mezcla de polvo de
substancia activa, celulosa y Povidon. La cuotas de rociado y la dosificacion del polvo se eligen de modo
que en ningun momento se formen grumos grandes.

30 Una vez se ha anadido la cantidad de polvo necesaria, se detiene la adicion de agua, se para el ins-
trumento mezclador y se retiran los pellets del recipiente de mezcla, se secan en el armario estufa sobre
rejillas y por tamizado se separan los pellets de tamano demasiado grande y demasiado pequeno, junto
con la parte de polvo, de los pellets del tamano deseado

35 A continuacion, se dotan de una envoltura de un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del
pellet, que produce una liberacion retardada de la substancia activa del 20% por hora bajo condiciones
in vitro segun USP XXI.

Composicion de la envoltura
40
Eudragit RL 30 D 47,6 partes
Macrogol 6000 4,3 partes
Talco 2,85 partes
Agua depurada ad 100 partes
45
A continuacion, los pellets se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura.

Ejemplo 7

50
Se fabrican pellets con un diametro de 1,0 a 1,5 mm, que contienen como medicamento una subs-
tancia activa del grupo terapeutico de los bloqueadores beta -en este caso propanololhidrocloruro-, con
liberacion controlada de la substancia activa.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

55
Citrato de sodio (500 nm) 48%
Propanololhidrocloruro 48%
Kollidon VA 64 4%

60

12
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Parametros del proceso

Magnitud de la preparacion 10
Humidificante H2 O
5 Revoluciones del mezclador r.p.m. 100
Cuota de rociado g/min 60
Humedad relativa en material en formacion pellet 80%
Duracion del proceso en min 60
10 Rendimiento en pellets de 1,0 a 1,5 mm 89%
Con la formula y los parametros de proceso anteriormente indicados, puede alcanzarse un elevado
rendimiento en pellets. Para ello, se colocan en un mezclador adecuado: citrato de sodio y aproxima-
damente una tercera parate de una mezcla de propanololhidrocloruro con Kollidon VA 64. Mediante un
sistema de rociado, se roca agua sobre la superficie del material a peletizar sometido a rotacion, hasta
15 que el redondeado se hace evidente.

A continuacion, se anade otra tercera parte de la mezcla de propanololhidrocloruro con Kollidon VA

64 y se sigue rociando. Cuando es notorio que ya no queda ninguna parte de polvo, se anade la tercera
parte restante y se roca hasta que todo el polvo se ha agregado a los pellets. Los pellets de un tamano
20 del orden de 1,0 a 1,5 mm de diametro se separan por tamizado y se secan en el lecho fluidizado con aire
adicional de 40 C.

A continuacion, una envoltura cerrada con un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del
pellet produce una liberacion retardada de la substancia activa del 50% a las 3,5 horas, bajo condiciones
25 in vitro segun USP XXII.

Composicion de la envoltura
Eudragit R
RS 30 D 47,6 partes
30 Macrogol 6000 2,85 partes
Talco 1,5 partes
Oxido de hierro pigmento (rojo) 1,5 partes
Agua depurada ad 100 partes
35 A continuacion los pellets se introducen como relleno en capsulas de gelatina dura.

Ejemplo 8

Se fabrican pellets con un diametro de 0,5 a 0,8 mm, que contienen como cosmetico una substancia
40 activa que se disuelve bien en agua -en este caso trifosfato de adenosina, ATP-, con la posibilidad tambien
de estabilizar y mantener encerrada la substancia activa en medios acuosos de viscosidad elevada.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

45 ATP 5%
Celulosa microcristalina 40%
Fosfato de calcio 50%
Almidon previamente hinchado (Paselli
R
SA2) 5%
50 Parametros del proceso
Magnitud de la preparacion 2
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 210
55 Cuota de rociado g/min 30-10
Humedad relativa en material en formacion pellet 98%
Duracion del proceso en min 35
Rendimiento en pellets de 0,5 a 0,8 mm 72%
60 El procedimiento se lleva a cabo analogamente al ejemplo 1.

Para estabilizacion adicional de la substancia activa, los pellets se recubren con una envoltura de hasta

13
 ES 2 075 403 T3

un 10% de partes en peso de substancia seca de barniz referido al peso del pellet.

Composicion de la envoltura

5 Hidroxipropilmetilcelulosa 10 partes
Talco 5 partes
Agua depurada ad 100 partes
A continuacion los pellets se introducen en bases semisolidas, extensibles, para aplicacion sobre la
piel.
10
Ejemplo 9

Se fabrican pellets con un diametro de 0,5 a 0,8 mm, que pueden emplearse como granos de arranque
sin azucar ni substancia activa en lugar de los pellets usuales sin substancia activa que contienen azucar.
15
Composicion del material a peletizar y de los pellets
Celulosa microcristalina 25%
Lactosa 75%
20
Parametros del proceso
Magnitud de la preparacion 100
Humidificante H2 O
25 Revoluciones del mezclador r.p.m. 60
Cuota de rociado g/min 500-300
Humedad relativa en material en formacion pellet 96%
Duracion del proceso en min 80%
30 Rendimiento en pellets de 0,5 a 0,8 mm 78%
El proceso se efectua de modo analogo al descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo 10
35 Se fabrican pellets con un diametro de 1,0 a 2,0 mm, que contienen fertilizantes minerales organicos
con liberacion retardada de la substancia activa.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

40 Fertilizante mineral organico (que contiene N, P, K) 85%
Hidroxipropilmetilcelulosa (tipo: Methocel R
K 100 M) 15%
Parametros del proceso
Magnitud de la preparacion 500
45
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 45
Cuota de rociado g/min 1000-500
Humedad relativa en material en formacion pellet 97%
50 Duracion del proceso en min 210
Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,0 mm 93%
El proceso se efectua de modo analogo al descrito en 1.

55 Ejemplo 11

Se fabrican pellets con un diametro de 1,0 a 2,0 mm, que contienen como substancia activa el herbicida
selectivo acido (R, S)-2-(4-clor-o-toliloxil)propionico (Mercoprop).

60

14
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Composicion del material a peletizar y de los pellets

Mecoprop 10%
Celulosa microcristalina 28%
5 Lactosa 60%
Povidon (PVP K 30) 2%
Parametros del proceso

10
Magnitud de la preparacion 500
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 45
Cuota de rociado g/min 1000-500
Humedad relativa en material en formacion pellet 98%
15 Duracion del proceso en min 250
Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,0 mm 190%
El procedimiento se efectua de modo analogo al descrito en el ejemplo 1.

20 En la elaboracion resultan necesarias medidas especiales de precaucion para evitar efectos perjudicia-
les sobre la piel, ojos y vas respiratorias.

A continuacion los pellets se introducen en bolsas.

25 Ejemplo 12

Se fabrican pellets con un diametro de 1,0 a 2,5 mm, que contienen como substancia activa el insec-
ticida por contacto O.O-dimetil-O-(3-metil-4-metil-tiofenil)-monotiofosfato, (Fenthion).

30 Composicion del material a peletizar y de los pellets

Fenthion 10%
Lactosa 17%
Celulosa microcristalina 70%
35 Hidroxipropilmetilcelulosa 3%
Parametros del proceso
Magnitud de la preparacion 500
40
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 45
Cuota de rociado g/min 1000-500
Humedad relativa en material en formacion pellet 99%
Duracion del proceso en min 240
45 Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,5 mm 88%
El proceso se efectua analogamente al ejemplo 1. En la elaboracion son necesarias medidas especiales
de precaucion para evitar respirar el material o que este entre en contacto con la piel y los ojos.

50 A continuacion se introducen los pellets en latas.

Ejemplo 13

Se fabrican pellets con un diametro de 1,2 a 2,5 mm, que contienen serrn de residuos de filtro, para
55 su transformacion ulterior en la industria de la construccion y en la de plasticos.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

Serrn, de la mayor finura 95%
60 Povidon (Kollidon K 30) 5%

15
 ES 2 075 403 T3

Parametros del proceso

Magnitud de la preparacion 600
Humidificante H2 O
5 Revoluciones del mezclador r.p.m. 45
Cuota de rociado g/min 900
Humedad relativa en material en formacion pellet 98%
Duracion del proceso en min 180
10 Rendimiento en pellets de 1,2 a 2,5 mm 90%
El procedimiento se efectua de forma analoga al descrito en el ejemplo 1; evidentemente es mas venta-
joso realizar el secado de los pellets en el lecho fluidizado; no es necesaria la operacion de fraccionamiento
de los pellets por tamizado.

15 Ejemplo 14

Se fabrican pellets con un diametro de 0,9 a 1,2 mm, que contienen como reactivo azul de metileno.

Composicion del material a peletizar y de los pellets

20
Azul de metileno 5%
Cloruro de sodio, polvo 92%
Hidroxipropilmetilcelulosa 3%
25 Parametros del proceso
Magnitud de la preparacion 300
Humidificante H2 O
Revoluciones del mezclador r.p.m. 50
30 Cuota de rociado g/min 600-150
Humedad relativa en material en formacion pellet 92%
Duracion del proceso en min 270
Rendimiento en pellets de 0,9 a 1,2 mm 78%
35 El procedimiento se desarrolla analogamente al ejemplo 1.

Para una mejor manipulacion, los pellets se recubren con una envoltura protectora, a saber hasta un
2% de partes en peso de substancia seca de barniz, referido al peso del pellet.

40 Composicion de la envoltura
Hidroximetilpropilcelulosa 7,5 partes
Talco 7,5 partes
Agua depurada ad 100 partes
45
A continuacion los pellets se introducen en bolsas dosificadoras.

50

55

60

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REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la fabricacion de pellets en el que el material a transformar en pellets, mediante
una herramienta mezcladora, bajo adicion de un humidificante y a traves de un movimiento centrfugo
aproximadamente helicoidal, se coloca en una trayectoria circular en la direccion de movimiento de la
5
herramienta mezcladora en el recipiente mezclador, caracterizado porque el humidificante finamente
nebulizado, que eventualmente contiene un ligante, con una humedad relativa de por lo menos 70% y del
100% como maximo, se introduce de modo continuo o discontinuo en la corriente de material a peletizar,
y porque la aglomeracion del material a peletizar se mantiene durante el tiempo necesario hasta obtener
pellets de 0,5 a 2,5 mm de diametro, preferentemente de 0,8 mm a 1,4 mm.
10
2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el material a peletizar contiene
por lo menos una substancia activa y eventualmente por lo menos una substancia auxiliar, y porque
por lo menos una parte, pero preferentemente toda la cantidad de substancia activa y/o igualmente la
substancia auxiliar, se introducen previamente en el recipiente de mezcla.
15
3. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la substancia activa, y even-
tualmente una substancia auxiliar por lo menos se cargan en pellets, cristales u otros granos de arranque
sin substancia activa.
20
4. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la substancia activa
y eventualmente por lo menos una substancia auxiliar, se distribuyen de modo continuo o discontinuo
sobre granos de arranque que giran en el recipiente de mezcla y al mismo tiempo se rocan con un humi-
dificante que eventualmente lleva un ligante.
25
5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los pellets obtenidos
se secan primero y despues se separan los del tamano deseado, preferentemente de 0,8 mm a 1,4 mm,
por tamizado de los de tamano, excesivamente grande o pequeno, o el secado se efectua despues de la
separacion, a eleccion.
30
6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el mezclador fun-
ciona a velocidades entre 100 y 500 r.p.m. en preparaciones de material a peletizar hasta los 20 kg, y en
preparaciones superiores a los 20 kg a una velocidad de 40 a 200 r.p.m.

7. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la humedad relativa

35
se mueve entre unos margenes del 85% al 95%, preferentemente 90%.

8. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la temperatura de

proceso no supera los 40 C y oscila preferentemente entre los 25 C y los 35 C.
40 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la duracion del
proceso no supera los 360 minutos y oscila preferentemente entre los 30 y los 120 minutos.

10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se anaden los pellets
demasiado grandes, despues de triturarlos, y los pellets demasiado pequenos a una carga de produccion
45 posterior.

11. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la substancia
activa es soluble en agua, debilmente soluble en agua o insoluble en agua.
50 12. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como substancia
auxiliar se utiliza por lo menos una substancia de relleno y/o un ligante, un explosivo, un deslizante, un
tensioactivo, un colorante, un aromatizante o un edulcorante.

13. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como humidifi-
55 cante se utiliza agua sola o en combinacion con un disolvente organico, preferentemente un alcohol bajo.

14. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se anade como
substancia auxiliar un agente retardador de la liberacion de la substancia activa que se incorpora al pellet
directamente o mezclado con el humidificante.
60
15. Utilizacion del procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricacion de
pellets provistos de envoltura, pellets fuertemente comprimidos o pellets sin substancia activa.

17
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16. Utilizacion de un dispositivo para la puesta en practica del procedimiento segun una de las rei-
vindicaciones 1 a 15, que incluya un recipiente de mezcla de un volumen de por lo menos 500 ml, una
herramienta mezcladora provista de por lo menos tres palas en forma de helice dispuestas horizontalmente
5 que a pequena distancia unas de otras lleguen aproximadamente a todo el fondo del recipiente, fijadas a
un eje vertical, con una o varias toberas adecuadas para la introduccion del humidificador.

17. Utilizacion segun la reivindicacion 16, caracterizada porque la forma del recipiente de mezcla
es cilndrica, troncoconica o conica o presenta combinaciones de dichas formas, y las superficies de las
10 paredes y del fondo del recipiente son lisas.

18. Utilizacion segun la reivindicacion 16 o 17, caracterizada porque el recipiente de mezcla muestra
un desmenuzador en la pared del mismo, en la corriente de material mas espesa.

15 19. Utilizacion segun una de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende un sistema de refrigeracion
y/o dispositivos de mando para la medicion de los parametros del proceso necesarios para el desarrollo
del mismo y/o para el control automatico del proceso de fabricacion.

20

25

30

35

40

45

50

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposicion Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicacion del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espana y solicitadas antes del 7-10-1992, no produciran ningun efecto en Espana en
la medida en que confieran proteccion a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.

60 Esta informacion no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada

reserva.

18