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Síndrome de Pearson: Reporte de un caso

Article  in  Investigación clínica · September 2011

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7 authors, including:

Francisco Cammarata-Scalisi Ester López-Gallardo

University of the Andes (Venezuela) University of Zaragoza
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Sonia Emperador Gloria Da Silva

University of Zaragoza University of the Andes (Venezuela)
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 Invest Clin 52(3): 261 - 267, 2011

Síndrome de Pearson. Reporte de un caso.

Francisco Cammarata-Scalisi1, Ester López-Gallardo 2, Sonia Emperador2,
Eduardo Ruiz-Pesini3, Gloria Da Silva1, Nolis Camacho4, Julio Montoya2.
1Unidad de Genética Médica. Departamento de Puericultura y Pediatría,
Universidad de Los Andes.
2Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza.

Centro de Investigación Biomédica En Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Zaragoza, España.
3Fundación Agencia Aragonesa para la Investigación y Desarrollo (ARAID).

Zaragoza, España.
4Unidad de Crecimiento y Nutrición, Departamento de Puericultura y Pediatría,

Universidad de Los Andes. Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes.

Mérida, Venezuela.
Palabras clave: síndrome de Pearson, anemia sideroblástica, disfunción de
páncreas exocrino, deleción, ADN mitocondrial.

Resumen. Entre las etiologías de anemias en la infancia, las citopatías

mitocondriales son poco frecuentes. El síndrome de Pearson se diagnostica
principalmente durante etapas iniciales de la vida y es caracterizado por ane-
mia sideroblástica refractaria con vacuolización de células progenitoras en la
médula ósea, disfunción del páncreas exocrino y variables alteraciones neuro-
lógicas, hepáticas, renales y endocrinas. En el siguiente informe reportamos
un nuevo caso de lactante mayor femenino de 14 meses de edad, evaluada de
forma multicéntrica con diagnostico clínico y molecular de síndrome de Pear-
son, con la deleción común de 4.977 pares de bases del ADN mitocondrial.
Esta entidad ha sido asociada a diversos fenotipos dentro del amplio espectro
clínico de las enfermedades mitocondriales.

Autor de correspondencia: Francisco Cammarata-Scalisi. Unidad de Genética Médica, Departamento de Pueri-

cultura y Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes. Instituto Autónomo Hospital Universita-
rio de Los Andes, Nivel Mezzanina. Mérida 5101, Venezuela. Correo electrónico: francocammarata19@gmail.
com. Telf: 0058 0274 2403208. 0058 0424 7296843
262 Cammarata-Scalisi y col.

Pearson syndrome. Case report.

Invest Clin 2011; 52(3):261 - 267

Key words: Pearson syndrome, sideroblastic anemia, exocrine pancreatic dysfunc-

tion, deletion, mitochondrial DNA.

Abstract. Among the etiologies of anemia in the infancy, the mitochon-

drial cytopathies are infrequent. Pearson syndrome is diagnosed principally
during the initial stages of life and it is characterized by refractory
sideroblastic anemia with vacuolization of marrow progenitor cells, exocrine
pancreatic dysfunction and variable neurologic, hepatic, renal, and endocrine
failures. We report the case of a 14 month-old girl evaluated by a multicentric
study, with clinic and molecular diagnosis of Pearson syndrome, with the
4,977-base pair common deletion of mitochondrial DNA. This entity has been
associated to diverse phenotypes within the broad clinical spectrum of mito-
chondrial disease.

Recibido: 03-01-2011. Aceptado: 05-05-2011

INTRODUCCIÓN menina quien fue valorada de forma multi-

disciplinaria y multicéntrica con el diagnós-
El síndrome de Pearson (SP, OMIM tico clínico y molecular de SP.
557000), es una citopatía mitocondrial
multiorgánica infrecuente, resultante de CASO CLÍNICO
un defecto en la fosforilación oxidativa de-
bido a deleción (1, 2), o duplicación del Lactante mayor femenina de 14 meses
ADN mitocondrial (ADNmt) (2). Presenta de edad referida a la Unidad de Genética
mal pronóstico y la muerte ocurre con fre- Médica-Universidad de Los Andes, por ane-
cuencia en la infancia (3). Se caracteriza mia sideroblástica recurrente y malaabsor-
por anemia sideroblástica, deficiencia de ción intestinal.
páncreas exocrino, enfermedad hepática y
tubolopatía renal (4). Además, fallo en el Antecedentes familiares
crecimiento, pancitopenia, marcado incre- Producto de unión no consanguínea,
mento de lactato sérico y en líquido cefalo- presentó isonimia. Padre 53 años de edad,
rraquídeo, oftalmoplejía externa progresi- con espondilitis anquilosante; madre 44
va, miopatía proximal con debilidad y alte- años de edad, sana. La propósito es la me-
raciones neurológicas (5). Fue descrito ini- nor de una prole de cuatro hermanos. Se
cialmente por Pearson y col. (6), en 1979, niega clínica similar en ambas familias.
y veinte años después Rötig y col. (7), re-
portan una deleción de 4.977 pb en el Antecedentes perinatales
ADNmt como la causa más común de esta Producto de VI gesta (III Para, I cesá-
entidad. Hasta el momento menos de se- rea, I aborto, I embarazo ectópico), emba-
tenta casos se han publicado en la literatu- razo simple controlado, sin complicaciones
ra internacional. En el siguiente informe aparentes. Obtenida por cesárea segmenta-
presentamos un caso de lactante mayor fe- ria a término por distocia de dilatación.

Investigación Clínica 52(3): 2011

Síndrome de Pearson 263

Peso al nacer: 3.450 gramos, talla al nacer: ducción. Se descartó anemia hemolítica y
49 centímetros. No ameritó hospitalización enfermedad celiaca. Los perfiles de hemo-
durante período neonatal. globinopatías y talasemias fueron negativos.
Se descartaron bacterias y parásitos, ante
Antecedentes personales síndrome diarreico crónico. Ecografía abdo-
Piel marmórea a los 15 días de vida e minal, videogastroscopia y videorectosig-
irritabilidad. Sostén cefálico y sedestación moidoscopia normales. Fue valorada por los
sin apoyo adecuados, no realizó marcha. Servicios de Endocrinología presentando hi-
Inició de enfermedad actual a los 4 meses potiroidismo, a su vez fue valorada por el
de edad, caracterizado por fiebre y palidez Servicio de Nefrología Pediátrica por hipo-
cutánea mucosa presentando anemia side- potasemia recurrente y acidosis metabólica
roblástica severa, requiriendo múltiples severa. A pesar de recibir tratamiento de
hospitalizaciones. sostén multidisciplinario, presentó evolu-
ción clínica desfavorable falleciendo a los
Estudios realizados 21 meses de edad. La anemia sideroblástica
Hematología completa: a los cuatro severa recurrente, acidosis metabólica y sig-
meses de edad reporta hemoglobina de 5 nos sugestivos de insuficiencia pancreática,
g/dL; leucocitos: 6.000 × mm3, recuento se llevo la sospecha de SP, solicitándose el
diferencial: linfocitos 92%, segmentados estudio molecular.
4%, monocitos 1%, mielocitos 1%, eosinófi-
los 2%; plaquetas 150.000 × mm3. Estudios Análisis genético-molecular del ADN
de hematología posteriores reportan anemia mitocondrial
sideroblástica severa recurrente a pesar de Se realizó sobre ADN total aislado de
transfusiones de concentrado globular con células sanguíneas de la paciente mediante
tendencia a la pancitopenia. A pesar que le los métodos convencionales. Para ello, la
se realizó biopsia de médula ósea no se pre- sangre periférica (5 mL) se diluyó en cuatro
sentó resultado por coagulación de la mues- volúmenes de tampón TE (20 mM Tris-HCl,
tra. Electrolitos en sudor sin alteración. 5 mM EDTA pH 8). Se mezcló suavemente y
Prueba de absorción intestinal realizada los tubos se mantuvieron en hielo durante
a los cuatros meses de edad reportan: heces 15 min. A continuación se centrifugaron a
liquidas, moco positivo, heterogéneo, color 6.000×g a 4°C por 15 min. El sedimento
mostaza, pH 5.5, se observaron levaduras ge- celular obtenido se lavó con 20 mL de tam-
mantes y sin gemar 1-3 por campo, gotas de pón TE y, finalmente, se volvieron a centri-
grasas pequeñas 7-9 por campo, gotas de fugar a 6.000×g. El sedimento final, com-
grasas diminutas mayores de 20 por campo. puesto fundamentalmente por células blan-
Azúcares reductores negativo, test de saca- cas, se resuspendió en 1,5 ml de 0,4% SDS,
rosa 125. Estudio repetido a los siete meses se le añadió 200 µg/mL proteinasa K disuel-
de edad reportan: heces líquidas, homogé- ta en tampón TE y se incubó a 37°C duran-
nea, color marrón, pH 5. Gotas de grasas te toda la noche. Transcurrido este tiempo,
medianas 2-3 por campo, gotas de grasas pe- se realizaron dos extracciones con igual
queñas mayores de 20 por campo. Azúcares cantidad de fenol. alcohol isoamílico. cloro-
reductores 750, test de sacarosa 1500. formo (25:25:1), se recogió la fase acuosa y
Hospitalizada al año de edad con im- el ADN se precipitó mediante la adición de
presión diagnóstica de anemia sideroblásti- 2 volúmenes de etanol frío al 99%. El ADN
ca severa recurrente dependiente de trans- total así obtenido se resuspendió en agua
fusiones con componentes en falla de pro- estéril.

Vol. 52(3): 261 - 267, 2011

264 Cammarata-Scalisi y col.

El estudio de deleciones en el ADN mi- AC-3’, e inverso (posición 13582 a 13560)

tocondrial (ADNmt) se realizó mediante 5´TAGCGATGAGAGTAATAGATAGG-3’, pa-
amplificación de este ADN por PCR-largo ra amplificar el área del ADNmt que conte-
utilizando los siguientes oligonucleótidos nía las secuencias donde se encontraba la
cebadores específicos: Directo (posición deleción y obtener de este modo, por se-
4471 a 4502) 5’ TTAATCCCCTGGCCCAAC cuenciación automática, los límites exactos
CCGTCATCTACTC-3’, e inverso (posición de la deleción, Fig. 1B. Así, se identificó
16496 a 16464) 5’CGGATACAGTTCACTTT una deleción del ADNmt de 4.977 pb que
AGCTACCCCCAAGTG-3’, que amplificarían está localizada entre las posiciones 8.482 a
un fragmento de 12.026 pb con la molécula 13.460, que corresponde a la así llamada
normal de ADNmt. De este modo se detectó “deleción común”, Figs. 1C y D.
una deleción de aproximadamente 5 kb
(fragmento de 7 kb, Fig. 1A). Ésta se ma- DISCUSIÓN
peó mediante la comparación de los pro-
ductos de digestión obtenidos al cortar con El síndrome medula/páncreas de Pear-
diferentes enzimas de restricción el ADNmt son se encuentra asociado con deleciones a
normal y el delecionado. Este mapeado, gran escala del ADNmt, rearreglos o dupli-
permitió poder escoger los oligonucleótidos caciones. La presentación clínica incluye
cebadores correctos: Directo (posición anemia sideroblástica, acidosis metabólica
8278 a 8297) 5´CTACCCCCTCTAGAGCCC e insuficiencia pancreática exocrina en los

Fig. 1. Análisis de deleciones en el ADNmt. (A) Amplificación por PCR largo del ADNmt del paciente.
(B) Determinación de los límites de la deleción mediante secuenciación automática. (C). Re-
presentación esquemática de la zona delecionada en la molecula de ADNmt. (D) Análisis de la
secuencia del ADNmt que flanquea los puntos de corte de la deleción. C: ADNmt control, P:
ADNmt del paciente, M: MK marcador de peso molecular (DNA Molecular Weight Marker X
(0.07-12.2 kbp)) de Roche.

Investigación Clínica 52(3): 2011

Síndrome de Pearson 265

primeros seis meses de edad. La anemia SP, presentan una evolución potencial de
con frecuencia es el hallazgo más promi- cambios de normal a leve déficits hasta sín-
nente, la medula ósea se caracteriza por dromes mitocondriales como los
maduración no megaloblástica con vacuoli- Kearns-Sayre y Leigh. A nivel oftalmológico
zación de precursores eritroides, mieloides se ha reportado la presencia de cataratas
y anillos sideroblásticos (8). La presenta- zonular bilateral y posterior desarrollo de
ción clínica es variable, Por lo que es nece- estrabismo, por lo que su valoración es ne-
sario un adecuado seguimiento de la evolu- cesaria ante posible ambliopía. Las citopa-
ción del paciente y un detallado estudio tías mitocondriales deben incluirse como
bioquímico-molecular para establecer el diagnóstico diferencial de la catarata con-
diagnóstico (9). La mayor serie de casos génita y la de aparición juvenil (16).
estudiados del SP, se realizó en Francia, el La mayoría de los pacientes con pato-
cual, abarcó a 30 pacientes. Los autores logías mitocondriales son diagnosticados
resaltan en dos de ellos la ausencia de dis- por defectos en las enzimas de la cadena
función del páncreas exocrino; lo que pro- respiratoria o mutación en el ADNmt. El
duce retardo del diagnóstico (10), por ello, adecuado consejo genético y opciones re-
las mitocondriopatías deben ser considera- productivas a estas familias es compleja por
das en niños con anemia refractaria no ex- las características genéticas únicas de la
plicable, sin síntomas neuromusculares herencia mitocondrial, que la distingue de
(11). los patrones clásicos de herencia Mendelia-
Aunque no es frecuente encontrar na. Estos incluyen: herencia materna, hete-
anormalidades cardiacas, se ha encontrado roplasmia, efecto umbral, embotellamiento
empeoramiento de su función afectando mitocondrial, variación y selección de teji-
principalmente el ventrículo izquierdo, aun- dos. Aunque aún hay mucho que aprender
que sea un hallazgo final y no principal, por sobre la genética mitocondrial, actualmen-
ende, el SP puede ser considerado diagnós- te es posible proveer una guía útil a las fa-
tico diferencial en paciente con disfunción milias con estos tipos de alteraciones gené-
ventricular izquierda de origen incierto con ticas (17). En una serie de 21 casos con SP,
otros hallazgos clínicos sugestivos de enfer- nueve pacientes presentaron la deleción de
medad mitocondrial (12). El bloqueo car- 4.9 kilobases, mientras que los otros pa-
diaco completo de aparición temprana cientes presentaron deleciones diferentes
igualmente, ha sido reportado en un pa- con un rango de tamaño de 9 a 14 kb (18).
ciente con SP (13). Además, a nivel gas- La mutación común de deleción de 4977
trointestinal se ha asociado con enferme- pares de bases del ADNmt ha sido identifi-
dad celiaca (14). cado en asociación con un número distinti-
La encefalopatía mitocondrial ha sido vo de fenotipos clínicos, entre los cuales,
reportada desde el período neonatal (2). incluyen el síndrome de Kearns-Sayre, oftal-
Lee y col. (15), revisaron el total de 55 ca- moplegía externa progresiva crónica y el es-
sos publicados hasta el 2007, reportado los tudiado en este informe. Los hallazgos clí-
hallazgos neurológicos de 11 pacientes, en nicos y patológicos en dos hermanos con
lo que se disponía descripción detallada y se este tipo de mutación fue neuropatía senso-
destacó: hipotonía, retardo del desarrollo y riomotor periférica prominente y fallo hepá-
ataxia. Los hallazgos de neuroimagen en el tico y renal de aparición temprana. La no
SP fueron diversos en la sustancia blanca asociación previa de estos hallazgos y tipo
cerebral, cerebelo, ganglios basales y médu- de alteración, expanden el espectro de la
la espinal. Los hallazgos neurológicos en el enfermedad mitocondrial (19).

Vol. 52(3): 261 - 267, 2011

266 Cammarata-Scalisi y col.

En el análisis genético-molecular del del ADNmt, Otros factores genéticos y fenó-

ADNmt se identificó una deleción de 4977 menos epigenéticos pueden intervenir en
pares de bases, que elimina un fragmento esta diversidad fenotípica.
de ADN que va desde el nucleótido 8.482
hasta 13.460. No se pudo determinar el AGRADECIMIENTOS
porcentaje de heteroplasmia en la que se
encuentra esta deleción, por no haber sido Este trabajo ha sido subvencionado por
posible estudiarla por Southern Blot. La de- el Instituto de Salud Carlos III
leción elimina parcial o totalmente cuatro (FIS-PI10/00662; PI08-0264), Diputación
polipéptidos del complejo I (subunidades General de Aragón (Grupo Consolidado
ND3, ND4, ND4L y ND5), una subunidad B33). CIBERER es una iniciativa del Institu-
del complejo IV (COIII), dos de la ATPasa to de Salud Carlos III.
(subunidades 6 y 8) y cinco genes de los
ARN de transferencia (ARNt) para glicina,
REFERENCIAS
arginina, histidina, serina y leucina. La pre-
sencia de esta deleción del ADNmt produci- 1. Manea EM, Leverger G, Bellmann F,
rá cantidades menores de los productos de Stanescu PA, Mircea A, Lèbre AS, Rötig
transcripción de los genes que se encuen- A, Munnich A. Pearson syndrome in the
tran en el fragmento delecionado, una pro- neonatal period: two case reports and re-
teína de fusión y un defecto general en la view of the literature. J Pediatr Hematol
síntesis de proteínas causado por la falta de Oncol 2009; 31:947-951.
varios ARNt. La deleción común conserva, 2. Morel AS, Joris N, Meuli R, Jacquemont
sin embargo, los orígenes de replicación y S, Ballhausen D, Bonafé L, Fattet S,
Tolsa JF. Early neurological impairment
promotores de la transcripción de ambas
and severe anemia in a newborn with
cadenas del ADNmt, como es habitual en la Pearson syndrome. Eur J Pediatr 2009;
mayor parte de las deleciones descritas. 168:311-315.
Se han descrito numerosas deleciones 3. Lohi O, Kuusela AL, Arola M. A novel de-
diferentes en el ADNmt en pacientes con di- letion in a Pearson syndrome infant with
versas enfermedades mitocondriales, mu- hypospadias and cleft lip and palate. J In-
chas de estas se han mapeado y se ha obser- herit Metab Dis 2005; 28:1165-1166.
vado que están flanqueadas por repeticio- 4. Kefala-Agoropoulou K, Roilides E,
nes directas, indirectas o por secuencias pa- Lazaridou A, Karatza E, Farmaki E,
lindrómicas. La deleción común detectada Tsantali H, Augoustides-Savvopoulou P,
Tsiouris J. Pearson syndrome in an infant
en nuestra paciente está rodeada por una
heterozygous for C282Y allele of HFE
repetición directa perfecta de 13 pares de gene. Hematology 2007; 12:549-553.
bases. Estos datos sugieren que la deleción 5. Taghi M, Eghbali A, Karimzade P,
puede haberse originado por mecanismos Ahmadi M, Houshmand M, Rezaei N.
de recombinación homóloga o de replica- mtDNA Deletion in an iranian infant with
ción errónea. Pearson marrow syndrome. Iran J Pediatr
El SP es una entidad infrecuente y este 2010; 20:107-112.
representa el primer caso reportado en Ve- 6. Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA,
nezuela. Precisar la alteración molecular es Naiman JL, Windmiller J, Lammi AT,
necesario para el diagnóstico y ofrecer un Hoffman R, Marsh JC. A new syndrome of
refractory sideroblastic anemia with vacu-
oportuno consejo genético. Este informe
olization of marrow precursors and
destaca la no correlación de genotipo-feno- exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr
tipo, en la deleción de 4.977 pares de bases 1979; 95:976-984.

Investigación Clínica 52(3): 2011

 Síndrome de Pearson 267

7. Rötig A, Collonna M, Bonnefont JP, syndrome with worsening cardiac function

Blanche S, Fischer A, Saudubray JM, caused by pleiotropic rearrangement of
Munnich A. Mitochondrial DNA deletion in mitochondrial DNA. Am J Med Genet
Pearson’s marrow/pancreas syndrome. 2002; 110:57-61.
Lancet 1989; 22:902-903. 13. Rahman S, Leonard JV. Early onset of
8. Bergmann AK, Campagna DR, complete heart block in Pearson syn-
McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, drome. J Inherit Metab Dis 2000;
Bottomley SS, Neufeld EJ. Systematic 23:753-754.
molecular genetic analysis of congenital 14. Köklü S, Alio™lu B, Akbal E, Koçak E. Ce-
sideroblastic anemia: evidence for genetic liac disease in siblings with Pearson
heterogeneity and identification of novel síndrome. Am J Med Sci 2010; 339:392-
mutations. Pediatr Blood Cancer 2010; 394.
54:273-278. 15. Lee HF, Lee HJ, Chi CS, Tsai CR, Chang
9. Topalo™lu R, Lebre AS, Demirkaya E, TK, Wang CJ. The neurological evolution
KuÕkonmaz B, CoÕkun T, Orhan D, of Pearson syndrome: case report and liter-
Gürgey A, Gümrük F. Two new cases with ature review. Eur J Paediatr Neurol 2007;
Pearson syndrome and review of Hacettepe 11:208-214.
experience. Turk J Pediatr 2008; 50:572- 16. Cursiefen C, Küchle M, Scheurlen W,
576. Naumann GO. Bilateral zonular cataract
10. Atale A, Bonneau-Amati P, Rötig A, associated with the mitochondrial
Fischer A, Perez-Martin S, de Lonlay P, cytopathy of Pearson syndrome. Am J
Niaudet P, De Parscau L, Mousson C, Ophthalmol 1998; 125:260-261.
Thauvin-Robinet C, Munnich A, Huet F, 17. Thorburn DR, Dahl HH. Mitochondrial
Faivre L. Tubulopathy and pancytopaenia disorders: genetics, counseling, prenatal
with normal pancreatic function: a variant diagnosis and reproductive options. Am J
of Pearson syndrome. Eur J Med Genet Med Genet 2001; 106:102-114.
2009; 52:23-26. 18. Rötig A, Bourgeron T, Chretien D, Rustin
11. Knerr I, Metzler M, Niemeyer CM, Holter P, Munnich A. Spectrum of mitochondrial
W, Gerecke A, Baumann I, Trollmann R, DNA rearrangements in the Pearson mar-
Repp R. Hematologic features and clinical row-pancreas syndrome. Hum Mol Genet
course of an infant with Pearson syndrome 1995; 4:1327-1330.
caused by a novel deletion of mitochon- 19. McDonald DG, McMenamin JB, Farrell
drial DNA. J Pediatr Hematol Oncol 2003; MA, Droogan O, Green AJ. Familial child-
25:948-951. hood onset neuropathy and cirrhosis with
12. Krauch G, Wilichowski E, Schmidt KG, the 4977bp mitochondrial DNA deletion.
Mayatepek E. Pearson marrow-pancreas Am J Med Genet 2002; 111:191-194.

Vol. 52(3): 261 - 267, 2011

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