Directrices complementarias sobre buenas prácticas de fabricación: validación

1. Introducción

2. Alcance

3. Glosario

4. Relación entre validación y calificación.

5. Validación

5.1. Enfoques de validación

5.2. Alcance de validación

6. Cualificación

7. Calibración y verificación.

8. Plan maestro de validación

9. Protocolos de calificación y validación

10. Informes de calificación y validación.

11. Etapas de calificación

12. Control de cambios

13. Personal

1. INTRODUCCION

La validación es una parte esencial de las buenas prácticas de fabricación (GMP). Por lo tanto,
es un elemento del programa de aseguramiento de la calidad asociado con un producto o
proceso en particular. Los principios básicos del aseguramiento de la calidad tienen como
objetivo la producción de productos que sean aptos para su uso previsto. Estos principios son
los siguientes:

• La calidad, la seguridad y la eficacia deben diseñarse e integrarse en el producto.

• La calidad no puede ser inspeccionada o probada en el producto.

• Cada paso crítico del proceso de fabricación debe ser validado. Otros pasos en el proceso
deben estar bajo control para maximizar la probabilidad de que el producto terminado cumpla
de manera consistente y previsible con todas las especificaciones de calidad y diseño.

La validación de procesos y sistemas es fundamental para lograr estos objetivos. Es por diseño
y validación que un fabricante puede establecer la confianza de que los productos fabricados
cumplirán consistentemente con sus especificaciones de producto.

La documentación asociada con la validación incluye:

- procedimientos operativos estándar (POE)

- especificaciones

- plan maestro de validación (VMP)

- protocolos e informes de calificación

- protocolos e informes de validación.

La implementación del trabajo de validación requiere recursos considerables como:

• Tiempo: generalmente el trabajo de validación está sujeto a horarios rigurosos.

• Financiero: la validación a menudo requiere el tiempo de personal especializado y tecnología

costosa.

• Humanos: la validación requiere la colaboración de expertos de diversas disciplinas (por

ejemplo, un equipo multidisciplinario, que comprende el aseguramiento de la calidad, la
ingeniería, la fabricación y otras disciplinas, según el producto y el proceso a validar).

Estas pautas tienen como objetivo orientar a los inspectores de las instalaciones de fabricación
farmacéutica y a los fabricantes de productos farmacéuticos sobre los requisitos de validación.
La parte principal cubre los principios generales de validación y calificación. Además de la parte
principal, se incluyen apéndices sobre validación y calificación (por ejemplo, limpieza, sistemas
informáticos y computarizados, equipos, servicios y sistemas y métodos analíticos).

2. ALCANCE

2.1 Estas directrices se centran principalmente en el concepto general de validación y

pretenden ser una guía básica para el uso de los inspectores y fabricantes de GMP. No es la
intención ser prescriptiva en los requisitos específicos de validación. Este documento sirve solo
como guía general, y los principios pueden considerarse útiles en su aplicación en la
fabricación y control de ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos farmacéuticos
terminados. La validación de procesos y productos específicos, por ejemplo en la fabricación
de productos estériles, requiere mucha más consideración y un enfoque detallado que está
más allá del alcance de este documento.

2.2 Hay muchos factores que afectan los diferentes tipos de validación y, por lo tanto, no se
pretende definir y abordar todos los aspectos relacionados con un tipo particular de validación
aquí.

2.3 Los fabricantes deben planificar la validación de una manera que garantice el cumplimiento
normativo y que la calidad, seguridad y consistencia del producto no se vean comprometidas.

2.4 El texto general en la parte principal de estas directrices puede ser aplicable a la validación
y calificación de locales, equipos, servicios públicos y sistemas, y procesos y procedimientos.
Los principios más específicos de calificación y validación se abordan en los apéndices. Los
sistemas de limpieza in situ semiautomáticos o completamente automáticos (CIP) y otros casos
especiales deben tratarse por separado.
3. Glosario

Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos utilizados en estas pautas.

Pueden tener diferentes significados en otros contextos.

calibración

El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre los
valores indicados por un instrumento o sistema para medir (por ejemplo, peso, temperatura y
pH), registrar y controlar, o los valores representados por una medida de material, y el
correspondientes valores conocidos de un estándar de referencia. Deben establecerse límites
para la aceptación de los resultados de la medición. validación por computadora Evidencia
documentada que proporciona un alto grado de seguridad de que un sistema computarizado
analiza, controla y registra datos correctamente y que el procesamiento de datos cumple con
las especificaciones predeterminadas.

puesta en marcha

La configuración, el ajuste y las pruebas de equipos o un sistema para garantizar que cumpla
con todos los requisitos, según lo especificado en la especificación de requisitos del usuario, y
las capacidades según lo especificado por el diseñador o desarrollador. La puesta en marcha se
realiza antes de la calificación y validación.

validación concurrente

Validación realizada durante la producción rutinaria de productos destinados a la venta.

validación de limpieza Evidencia documentada para establecer que los procedimientos de

limpieza eliminan los residuos a niveles predeterminados de aceptabilidad, teniendo en cuenta
factores como el tamaño del lote, la dosificación, la toxicología y el tamaño del equipo.

calificación de diseño (DQ) Evidencia documentada de que las instalaciones, los sistemas de
soporte, las utilidades, el equipo y los procesos se han diseñado de acuerdo con los requisitos
de GMP.

Buenas prácticas de ingeniería (GEP) Métodos y estándares de ingeniería establecidos que se

aplican a lo largo del ciclo de vida del proyecto para ofrecer soluciones apropiadas y rentables.

cali fi cación de instalación (IQ) El desempeño de las pruebas para garantizar que las
instalaciones (como máquinas, dispositivos de medición, servicios públicos y áreas de
fabricación) utilizadas en un proceso de fabricación se seleccionen adecuadamente y se
instalen y operen correctamente de acuerdo con las especificaciones establecidas.

calificación operativa (OQ) Verificación documentada de que el sistema o subsistema funciona

según lo previsto en todos los rangos operativos previstos.

calificación de rendimiento (PQ) Verificación documentada de que el equipo o sistema

funciona de manera consistente y ofrece reproducibilidad dentro de especificaciones y
parámetros definidos por períodos prolongados. (En el contexto de los sistemas, también se
puede usar el término "validación del proceso".) Validación del proceso Evidencia
documentada que proporciona un alto grado de garantía de que un proceso específico dará
como resultado consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones
predeterminadas y características de calidad. validación prospectiva Validación realizada
durante la etapa de desarrollo sobre la base de un análisis de riesgos del proceso de
producción, que se desglosa en pasos individuales; Estos se evalúan sobre la base de la
experiencia pasada para determinar si pueden conducir a situaciones críticas.

cualificación Acción de probar y documentar que las instalaciones, sistemas y equipos están
instalados correctamente y / o funcionan correctamente y conducen a los resultados
esperados. La calificación suele ser una parte (la etapa inicial) de la validación, pero los pasos
de calificación individuales por sí solos no constituyen una validación del proceso. validación
retrospectiva Involucra la evaluación de la experiencia pasada de producción con la condición
de que la composición, los procedimientos y el equipo permanezcan sin cambios. revalidación
Validación repetida de un proceso aprobado (o una parte del mismo) para garantizar el
cumplimiento continuo de los requisitos establecidos. procedimiento operativo estándar (SOP)
Un procedimiento escrito autorizado que proporciona instrucciones para realizar operaciones
no necesariamente específicas de un producto o material dado, sino de una naturaleza más
general (por ejemplo, operación, mantenimiento y limpieza del equipo; validación; limpieza de
instalaciones y control ambiental; muestreo e inspección). Ciertos SOP se pueden utilizar para
complementar la documentación de producción del lote maestro específico del producto.
Acción de validación de probar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o método
en realidad y de manera consistente conduce a los resultados esperados. protocolo de
validación (o plan) (VP) Un documento que describe las actividades que se realizarán en una
validación, incluidos los criterios de aceptación para la aprobación de un proceso de
fabricación, o una parte del mismo, para uso rutinario. informe de validación (VR) Un
documento en el que se recopilan y resumen los registros, resultados y evaluación de un
programa de validación completado. También puede contener propuestas para la mejora de
procesos y / o equipos. plan maestro de validación (VMP) El VMP es un documento de alto
nivel que establece un plan general de validación para todo el proyecto y resume la filosofía y
el enfoque general del fabricante, que se utilizará para establecer la adecuación del
rendimiento. Proporciona información sobre el programa de trabajo de validación del
fabricante y define detalles y plazos para el trabajo de validación a realizar, incluida una
declaración de las responsabilidades de quienes implementan el plan.

Verificación La aplicación de métodos, procedimientos, pruebas y otras evaluaciones, además

del monitoreo, para determinar el cumplimiento de los principios GMP.

peor de los casos Una condición o conjunto de condiciones que abarcan los límites de
procesamiento superior e inferior para los parámetros y circunstancias de operación, dentro
de los SOP, que presentan la mayor posibilidad de falla del producto o proceso en
comparación con las condiciones ideales. Dichas condiciones no incluyen necesariamente la
falla del producto o proceso.

4. Relación entre validación y calificación.

La validación y la calificación son esencialmente componentes del mismo concepto. El término
cualificación se usa normalmente para equipos, utilidades y sistemas, y validación para
procesos. En este sentido, la calificación es parte de la validación.

5. Validación

5.1 Enfoques para la validación

5.1.1 Existen dos enfoques básicos para la validación: uno basado en la evidencia obtenida a
través de las pruebas (validación prospectiva y concurrente) y otro basado en el análisis de los
datos acumulados (históricos) (validación retrospectiva). Siempre que sea posible, se prefiere
la validación prospectiva. La validación retrospectiva ya no se recomienda y, en cualquier caso,
no es aplicable a la fabricación de productos estériles.

5.1.2 La validación prospectiva y concurrente puede incluir:

• pruebas exhaustivas de productos, que pueden incluir pruebas exhaustivas de muestras (con
la estimación de límites de confianza para resultados individuales) y la demostración de
homogeneidad intra e inter-lote;

• ensayos de procesos de simulación;

• pruebas de desafío / peor caso, que determinan la solidez del proceso; y

• control de los parámetros del proceso que se monitorean durante las ejecuciones de
producción normales para obtener información adicional sobre la confiabilidad del proceso.

5.2 Alcance de la validación

5.2.1 Debe existir un sistema adecuado y suficiente que incluya la organización estructura e
infraestructura de documentación, personal suficiente y recursos financieros para realizar
tareas de validación de manera oportuna. Administración y las personas responsables del
aseguramiento de la calidad deben estar involucradas.

5.2.2 El personal con las cualificaciones y experiencia apropiadas debe ser responsable de
realizar la validación. Deben representar diferentes departamentos dependiendo del trabajo
de validación a realizar.

5.2.3 Debe haber una preparación y planificación adecuadas antes de realizar la validación.
Debe haber un programa específico para actividades de validación.

5.2.4 La validación debe realizarse de manera estructurada de acuerdo con los procedimientos
y protocolos documentados.

5.2.5 La validación debe realizarse:

- para nuevas instalaciones, equipos, servicios públicos y sistemas, y procesos y

procedimientos;

- a intervalos periódicos; y
- cuando se han realizado cambios importantes. (La revalidación periódica o la recalificación
periódica pueden sustituirse, cuando corresponda, con una evaluación periódica de los datos y
la información para establecer si se requiere una recalificación o revalidación).

5.2.6 La validación debe realizarse de acuerdo con los protocolos escritos. Se debe producir un
informe escrito sobre el resultado de la validación.

5.2.7 La validación debe hacerse durante un período de tiempo, p. se deben validar al menos
tres lotes consecutivos (escala de producción completa) para demostrar consistencia. Deben
considerarse las peores situaciones. 5.2.8 Debe haber una distinción clara entre controles en
proceso y validación. Las pruebas en proceso se realizan durante la fabricación de cada lote de
acuerdo con las especificaciones y métodos diseñados durante la fase de desarrollo. Su
objetivo es monitorear el proceso continuamente.

5.2.9 Cuando se adopta una nueva fórmula o método de fabricación, se deben tomar medidas
para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina. El proceso definido, utilizando
los materiales y equipos especificados, debe demostrar que produce un rendimiento constante
de un producto de la calidad requerida.

5.2.10 Los fabricantes deben identificar qué trabajo de validación se necesita para demostrar
que los aspectos críticos de sus operaciones están adecuadamente controlados. Se deben
validar los cambios significativos en las instalaciones o el equipo, y los procesos que pueden
afectar la calidad del producto. Se debe utilizar un enfoque de evaluación de riesgos para
determinar el alcance y el alcance de la validación requerida.

6. Cualificación

6.1 La calificación debe completarse antes de realizar la validación del proceso. El proceso de
calificación debe ser un proceso lógico y sistemático y debe comenzar desde la fase de diseño
de las instalaciones, equipos, servicios públicos y equipos.