BIOGÉNESIS RIBOSOMAL E

HIPERTROFIA MUSCULAR
Esta obra se trata de una traducción
del siguiente paper:

Traducción y edición por:

Juan José Martín

Olmedo

Estudiante de
Nutrición Humana y
Dietética y Ciencia y
Tecnología de los
Alimentos

Apasionado de la
fisiología, la ciencia
de los suplementos,
y la nutrición
deportiva

@jotaroxas
 ÍNDICE
Introducción ………….………………………………………………………………………1
El ribosoma …………………………………………………..………...……………….…..2
Biogénesis ribosomal ……………………………………………….…………….…..3
Durante la hipertrofia muscular postnatal …………….……….7
Durante la hipertrofia muscular en el adulto …………………8
Regulación de la transcripción del ADNr en la hipertrofia
muscular ………………………………………….………………………………..12
Influencia de las células satélite y la donación de mionúcleos
en la biogénesis ribosomal………………………………………………………15
Futuras direcciones y conclusiones…..………..………………………...18
Referencias ………………………………………………………………………………20
 INTRODUCCIÓN
Podemos definir el crecimiento celular como el incremento en la masa de la célula
(85). A menudo, el crecimiento celular es confundido con la proliferación celular,
debido a que ambos se coordinan entre sí y con otros procesos para que el tamaño
celular se mantenga o aumente de cara a realizar la división celular.

Puede darse el caso donde crecimiento y proliferación celular se desvinculen y se

produzca un aumento del tamaño celular: esta hipertrofia se ha podido observar en
células postmitóticas y diferenciadas tales como hepatocitos (hígado), adipocitos
(tejido adiposo), riñón, corazón y el músculo esquelético (35, 45, 63, 72, 129).

En particular, las fibras musculares esqueléticas adultas son capaces de aumentar

su tamaño exponencialmente como respuesta a diversos estímulos, como aumentos
en la tensión mecánica, estiramientos o vías de señalización celular activadas por
numerosos y diversos factores de crecimiento (1, 8, 10, 45, 128). Una de las
características más emblemáticas de la hipertrofia muscular es el aumento en la
tasas de síntesis proteica muscular (MPS) (43,138).

Un determinante fundamental en la cantidad de masa muscular es el balance

existente entre síntesis y degradación proteica muscular (MPS y MPB,
respectivamente). Un balance neto positivo que sea sostenido en el tiempo, desde
una perspectiva clásica de la hipertrofia muscular, dará lugar a la acumulación de
proteínas en la fibra muscular originando en última instancia hipertrofia muscular
(43, 44, 144) (Figura 1).

Figura 1

1
Aclaración: cuando nos referimos a MPS, hablamos de síntesis de cualquier
proteína a nivel muscular: proteínas contráctiles, receptores de membrana, enzimas,
orgánulos, elementos del citoesqueleto… mientras que el concepto de síntesis
proteica miofibrilar (MyoPS) alude en exclusiva a la síntesis de aquellas proteínas
constituyentes de las miofibrillas. A priori, esta última es la que deseamos medir o
evaluar en los estudios de cara a determinar los resultados de distintas
intervenciones en cuanto a ganancias o pérdidas de masa muscular, pero esto no
quiere decir que la MPS en su conjunto no sea importante para maximizar las
ganancias de masa muscular.

De forma general, la MPS viene determinada por dos factores íntimamente

relacionados entre sí: la eficiencia de traducción y la capacidad de traducción.

La eficiencia de traducción (ET) se define como la síntesis de proteína por unidad

de ARN, mientras que la capacidad de traducción (CT) viene dada por el número
total de ribosomas presentes en la célula, siendo expresada usualmente como la
cantidad total de ARN por unidad de tejido (79, 83). Quedaos con esta terminología,
ya que la usaremos bastante de aquí en adelante.

La ET y la CT están reguladas de forma coordinada, de tal modo que se necesita de

un aumento inicial en la ET para un aumento a medio-largo plazo de la CT: esto
permitirá un aumento sostenido en el tiempo de la MPS que es necesario para la
hipertrofia muscular (53, 136).

El objetivo de este e-book es repasar brevemente aspectos como la biogénesis

ribosomal, cómo se encuentra regulada esta durante el crecimiento muscular, y la
evidencia existente que demuestra el rol tan importante que juega la biogénesis
ribosomal en la hipertrofia muscular.

El ribosoma
El ribosoma es a la célula lo que un arquitecto es a una ciudad. El ribosoma es una
macromolécula que se ocupa de la traducción de los ARNm en proteínas, es decir,
se ocupa de la síntesis de proteína. El ribosoma maduro en eucariotas (80S) se
compone de una subunidad pequeña (40S) y una subunidad grande (60S). Cada
subunidad contiene diferentes ARNs ribosómicos (ARNr) que se encuentran
asociados a diversas y numerosas proteínas ribosomales (r-proteínas). De este
modo, la subunidad grande 60S está formada por ARNr de 28S, 5.8S y 5S más 47
r-proteínas, mientras que la subunidad pequeña 40S está constituida por ARNr 18S
más 33 r-proteínas (7, 61).

2
Aunque el ribosoma está conformado por 80 r-proteínas, son los 4 tipos de ARNr los
que confieren al ribosoma la capacidad de formar los enlaces peptídicos que unen
los aminoácidos de las proteínas que sintetizan (86, 96). La subunidad pequeña se
encarga de la interacción entre los codones de los ARNm y los anticodones de los
ARNt, mientras que la subunidad grande contiene los ARNr que interactúan para
crear el lugar con actividad peptidil transferasa en el ribosoma (86, 122). Aunque las
r-proteínas no son requeridas para la actividad peptidil transferasa del ribosoma, se
involucran en el procesamiento, maduración, ensamblaje y estabilización de los
ARNr, así como también parecen afectar a la fidelidad de la traducción (es decir,
cuál es el grado de semejanza entre la proteína codificada por el ARNm y la proteína
sintetizada finalmente) (68, 95, 106, 145).

Aunque se podría argumentar que el ribosoma no es un orgánulo en sí mismo al

carecer de membrana, es un orgánulo relativamente pequeño de 2.9 Å (61). A
pesar de su tamaño, se encuentran en gran concentración en el citosol, llegando a
concentraciones de hasta 14.000 ribosomas/μm3 en células eucarióticas en estado
de proliferación, ocupando hasta un 20% del volumen celular aproximadamente
(21). De hecho, en cualquier célula, el ARNr es el ARN más abundante,
constituyendo un 70-90% del total de ARN que podemos encontrar en una célula y,
por tanto, cualquier cambio en el contenido total de ARN que pueda ocurrir en la
célula (como resultado de la biogénesis ribosomal) se atribuye de forma general a
cambios en el contenido de ARNr y es considerado como indicativo de la CT de la
célula (25, 29, 97, 134, 141).

Dada la abundancia de ARNr, no resulta sorprendente que los ARNm que codifican
la información necesaria para sintetizar las r-proteínas ocupen una proporción
importante en el pool de ARNm en muchas clases de células, incluidas las fibras
musculares esqueléticas (4, 11, 135). A modo de curiosidad, en las levaduras en
crecimiento, un 50% de la transcripción total de la ARN polimerasa II se destina a la
transcripción de ARNm de r-proteínas (134)

3
FIGURA 2: composición del ARN del transcriptoma. El pool de ARN de la célula se compone de
~80% de ARNr; el ARNm acapara ~12% del pool de ARN, del cual una porción considerable
codifica a las r-proteínas. El resto del contenido se compone de pequeños ARNs no
codificantes, como ARN de transferencia (ARNt), long non-coding RNAs (lncRNAs) y
microARNs, entre otros

Biogénesis ribosomal

La biogénesis ribosomal es un proceso complejo y de múltiples etapas que se

encarga de la síntesis de novo de ribosomas. En la biogénesis ribosomal se incluye
la transcripción del ADN ribosomal (ADNr) con el posterior procesamiento,
maduración y ensamblaje de los ARNr y las r-proteínas.

La biogénesis ribosomal ocurre en su mayoría en el nucleolo, una pequeña

subestructura situada en el interior del núcleo celular. La biogénesis ribosomal
requiere de la actividad de las 3 ARN polimerasas: la Pol I, Pol II y Pol III. La Pol I
transcribe de forma única el ADNr, mientras que la Pol II transcribe todos los ARNm
(incluidos los ARNm que darán lugar a las r-proteínas) y la Pol III transcribe el gen
del ARNr 5S y pequeños ARNs como el ARNt (77).

4
La síntesis de novo de ribosomas se inicia a partir de la transcripción del ADNr,
produciendo así un pre-ARNr 47S: esta etapa se considera como el punto de
regulación principal de la biogénesis ribosomal (es importante que os quedéis
con este detalle para comprender aspectos que comentaremos más adelante) (100).

La transcripción del ADNr por la Pol I requiere primeramente de la formación del

complejo de preiniciación (PIC) en el promotor del ADNr (28, 109). El PIC se forma
en el promotor del ADNr por el factor UBF, el complejo SL-1 (formado por diversas
proteínas, como TBP o TAFs), el factor de transcripción TIF-IA y, por supuesto, el
complejo de la ARN Pol I (28, 47, 50). El promotor del ADNr contiene dos
secuencias de control, la región Core y el elemento UPE (88).

Específicamente, UBF y SL-1 son los responsables de la unión al ADN, con el TIF-IA
mediando como puente de unión entre estos y la Pol I (108); sin embargo, un
estudio reciente reportó que el TIF-IA ya tiene per se actividad de unión al ADN
(122a). Como veremos más adelante, los estudios han demostrado de forma clara
que el PIC es el punto central de la señalización celular del proceso,
permitiendo así la integración de diferentes vías de señalización que afectan a la
biogénesis ribosomal a través de la modulación de la transcripción del ADNr (67,
77). Después de esta iniciación, los componentes del PIC permanecen unidos a los
elementos del promotor del ADNr, mientras que la Pol I transcribe el ADNr hasta que
se encuentra con los elementos de terminación).

Tras la síntesis del pre-ARNr 47S, este transcrito es procesado hasta obtener 3
ARNr maduros (18S, 5.8S y 28S) mediante la acción conjunta de numerosas
enzimas (55). El procesamiento del pre-ARNr involucra la eliminación de
espaciadores transcritos internos y externos (ITS y ETS, respectivamente) que se
encuentran en su secuencia (56).

Además de la síntesis de estos tres ARNr, el ribosoma maduro requiere de un cuarto

ARNr, el 5S, transcrito por la Pol III, fuera del nucleolo (140). De forma global, los
cuatro ARNr forman el grueso de los ribosomas, junto a las 80 r-proteínas.

5
La síntesis de novo de ribosomas se inicia a partir de la transcripción del ADNr,
produciendo así un pre-ARNr 47S: esta etapa se considera como el punto de
regulación principal de la biogénesis ribosomal (es importante que os quedéis
con este detalle para comprender aspectos que comentaremos más adelante) (100).

La transcripción del ADNr por la Pol I requiere primeramente de la formación del

complejo de preiniciación (PIC) en el promotor del ADNr (28, 109). El PIC se forma
en el promotor del ADNr por el factor UBF, el complejo SL-1 (formado por diversas
proteínas, como TBP o TAFs), el factor de transcripción TIF-IA y, por supuesto, el
complejo de la ARN Pol I (28, 47, 50). El promotor del ADNr contiene dos
secuencias de control, la región Core y el elemento UPE (88).

Específicamente, UBF y SL-1 son los responsables de la unión al ADN, con el TIF-IA
mediando como puente de unión entre estos y la Pol I (108); sin embargo, un
estudio reciente reportó que el TIF-IA ya tiene per se actividad de unión al ADN
(122a). Como veremos más adelante, los estudios han demostrado de forma clara
que el PIC es el punto central de la señalización celular del proceso,
permitiendo así la integración de diferentes vías de señalización que afectan a la
biogénesis ribosomal a través de la modulación de la transcripción del ADNr (67,
77). Después de esta iniciación, los componentes del PIC permanecen unidos a los
elementos del promotor del ADNr, mientras que la Pol I transcribe el ADNr hasta que
se encuentra con los elementos de terminación).

Figura 3

A diferencia de los genes que codifican proteínas, existen cientos y cientos de

copias de genes de ADNr en nuestro genoma; de media, los humanos tenemos
~300 copias, aunque pueden encontrarse desde 60 copias hasta 1590 copias de
este gen (40, 101). Las copias de ADNr se organizan en tándem y se localizan en 5
cromosomas diferentes (101). Estos aglomerados de ADNr forman bucles
cromosómicos conocidos como regiones organizadoras del nucleolo, que
interactúan a través de cientos de proteínas específicas para formar el nucleolo,
facilitando por tanto la transcripción del ADNr para sintetizar el pre-ARNr 47S (111,
123).

6
En el nucleolo no solo se realiza la síntesis del pre-ARNr 47S, sino que también se
procesa el pre-ARNr y se produce el ensamblaje del ribosoma. Tras su traducción
en el citoplasma, las r-proteínas se importan al nucleolo, donde se asocia con su
subunidad ribosomal correspondiente; por todo esto, la maduración de los
ribosomas acontece tanto en el nucleolo como en el nucleoplasma, mientras
que los pasos finales ocurren en el citoplasma (55, 88).

Biogénesis ribosomal durante la hipertrofia muscular

postnatal
El gran aumento de la masa muscular que ocurre tras el nacimiento en mamíferos
ocurre principalmente mediante la hipertrofia muscular, y no tanto la hiperplasia
muscular, puesto que el número de fibras musculares parece ser establecido
durante las primeras etapas del crecimiento posnatal (71, 139).

Este incremento de aproximadamente

7 veces en el tamaño de la fibra
muscular durante el desarrollo
postnatal se acompaña de un mayor
número de mionúcleos como
resultado de la fusión con células
satélite (114, 139). El aumento del
contenido de ADN en la fibra
muscular durante este rápido periodo
de crecimiento ocurre de forma
paralela y similar al incremento del
ARN total y de proteínas celulares, lo
cual sugiere que la donación de
mionúcleos por las células satélite
promueve el crecimiento muscular al
aumentar la capacidad de traducción
(CT) (60, 81).

De hecho, la concentración de
ribosomas en el músculo esquelético
(medida en cantidad de ARN por mg
de tejido) resultó ser la mayor en este
periodo de crecimiento postnatal; no
obstante, aunque la concentración

7
de ribosomas decrece paulatinamente durante el crecimiento y maduración del
músculo esquelético, la capacidad de traducción del músculo (evaluada por la
cantidad total de ARN) es mucho mayor en la edad adulta (36, 37, 60, 102, 146).

La importancia de la biogénesis ribosomal durante el crecimiento postnatal está

respaldado por estudios en los que se manipula la ingesta dietética en esta etapa.
Así, Young y colegas descubrieron que aquellas crías de roedores sometidas a una
dieta baja en proteína presentaban menor concentración de ARN total y un
crecimiento reducido (146); del mismo modo, el tratamiento de crías desnutridas
restauró los niveles de masa muscular, lo cual se asoció al aumento en los niveles
de UBF y en la CT (36).

Biogénesis ribosomal durante la hipertrofia muscular en el

adulto

Estudios in vitro
Los estudios in vitro arrojaron las primeras pruebas que relacionaban la biogénesis
ribosomal con la hipertrofia muscular. El trabajo pionero de Nader y colegas fue
capaz de mostrar que el tratamiento de miotubos con suero bovino fetal (FBS; un
suero enriquecido con factores de crecimiento) activó la vía mTOR y la actividad de
la quinasa dependiente de ciclina (CDK4), que, en última instancia, promovió la
actividad del factor UBF y la transcripción del ADNr, dando lugar a una mayor
cantidad de ARNr e hipertrofia miofibrilar (91).

Estudios más recientes que emplearon un inhibidor específico de la Pol I llamado

CX-5461 han aportado más evidencia de la relevancia de la biogénesis ribosomal,
es decir, del aumento en la CT, en la hipertrofia muscular (27, 51, 118, 133). Los
hallazgos de dichos estudios muestran que la inhibición de la actividad de la Pol I
por CX-5461 atenuó de forma significativa la hipertrofia miofibrilar, lo cual se asoció
a un aumento reducido del pre-ARNr 47S, del ARN total y de la síntesis proteica
(118, 133).

A la contra, Crossland y colaboradores encontraron que la hipertrofia miofibrilar

inducida por IGF-1 seguía ocurriendo de manera independiente a la biogénesis
ribosomal (20).

8
Algunos estudios en células en cultivo han demostrado, además, un nuevo rol de
mTOR en la regulación de la biogénesis ribosomal. El papel que juega mTOR en
el crecimiento celular casi siempre es orientado hacia el rol que ejerce esta diana en
la regulación citoplasmática de la eficiencia de la traducción (ET). No obstante, von
Walden y colegas reportan que mTOR también es capaz de unirse al promotor
del ADNr, involucrándose así en la síntesis de ARNr (91, 127, 133). Este nuevo
hallazgo muestra que mTOR, independientemente de sus bien conocidas funciones
de señalización citoplasmáticas, también es capaz de promover el crecimiento
celular mediante su regulación directa en la biogénesis ribosomal.

Sin embargo, es importante subrayar que los estudios in vitro presentan claras
limitaciones a la hora de extrapolar estos resultados a condiciones in vivo,
sobre todo en un organismo adulto donde el número de células satélite (o
mioblastos) cercanos a las fibras musculares es muy pequeño. A pesar de que la
mayoría de estos estudios han intentado eliminar las células satélite del cultivo,
estas no son eliminadas por completo, por lo que el efecto que pueda tener la
donación de mionúcleos a estas fibras musculares no puede ser descartado. En
particular, el uso de CX-5461 probablemente disminuye la biogénesis ribosomal
también en las células satélite y, por tanto, disminuya la donación de mionúcleos a
las fibras musculares.

Independientemente del mecanismo, los estudios in vitro muestran que estímulos

que inducen el crecimiento celular promueven la biogénesis ribosomal y la
capacidad de traducción, conduciendo a hipertrofia miofibrilar. Pensamos que el rol
de la donación de mionúcleos en la biogénesis ribosomal puede ser resuelta en
mayor medida en estudios in vivo donde se hayan eliminado las células satélite, de
lo cual hablaremos más adelante en la sección “Influencia de las células satélite y la
donación de mionúcleos en la biogénesis ribosomal”.

Hipertrofia muscular en modelos de roedores

Desde su descripción hace más de 50 años, el llamado “synergist ablation model”
es una técnica útil para estudiar los mecanismos celulares y moleculares que
explican la hipertrofia muscular (42). Numerosos estudios que la emplean han
demostrado que se incrementa la cantidad de ARN total por mg de tejido ante
estímulos que conducen a hipertrofia (2, 16, 45, 46, 48, 54, 64, 117). Sin embargo,
no es hasta recientemente cuando los estudios comienzan a dilucidar los
mecanismos que regulan la biogénesis ribosomal que lleva al aumento del ARNr en
roedores y humanos.

9
El laboratorio de Nader se encuentra a la cabeza en la comprensión del rol de la
biogénesis ribosomal en la hipertrofia muscular. Von Walden y colegas arrojaron las
primeras evidencias de un aumento en la expresión del pre-ARNr 47S en respuesta
al estímulo que suponía el synergist ablation model en la hipertrofia (132). El
aumento en la expresión del pre-ARNr 47S precedía a la hipertrofia y fue asociado a
un mayor grado de unión de UBF al promotor del ADNr, así como c-Myc (uno de los
principales elementos que inducen al crecimiento celular) y la propia Pol I (132). El
enriquecimiento en los factores de regulación de Pol I en el promotor del ADNr, junto
a la evidencia de la remodelación de la cromatina, sugieren la intrigante
posibilidad de que, durante la hipertrofia, copias adicionales de ADNr se
vuelvan activas y por tanto disponibles para la transcripción (132). Estudios
posteriores respaldan estos hallazgos tras usar el synergist ablation model (49, 64,
65). Recientemente, Nakada y colaboradores aportaron pruebas de que existe una
correlación entre la magnitud de la hipertrofia y la capacidad de traducción, pero no
con marcadores de eficiencia de traducción (93).

Estudios con entrenamiento de fuerza

Aunque los estudios en roedores muestran una clara relación entre la hipertrofia
muscular y la biogénesis ribosomal, no ha sido hasta ahora cuando se han diseñado
ciertos estudios para determinar si esta biogénesis ribosomal ocurre también en
humanos tras realizar entrenamiento de fuerza, así como el rol de esta de cara a
aumentar las ganancias de masa muscular (30–33, 38, 92, 104, 119).

Basándonos en estos estudios, resumidos en la tabla 1, el aumento de la expresión

de pre-ARNr 47S tras una sesión de entrenamiento de fuerza ocurre tan solo
durante unas horas. En particular, la expresión de pre-ARNr 47S se vio
incrementada a las 4 horas tras la sesión de entrenamiento, llegando hasta las 24
horas, permaneciendo elevada durante 48 horas tras dicha sesión (Figura 5A) (32,
92, 119). Sin embargo, análisis realizados tras 1, 2 o 3 horas post entrenamiento no
muestran cambios en los niveles de pre-ARNr 47S (30, 33, 38).

Tabla 1

10
Aunque su expresión parezca no encontrarse elevada en esta franja temporal, lo
cierto es que la activación de ciertos eventos moleculares, como el incremento en la
fosforilación de TIF-IA en un lugar dependiente de la ERK, sugiere que en los
momentos tempranos tras una sesión de entrenamiento de fuerza, se requiere de
la formación y coordinación de los elementos que configuran el PIC para la
consiguiente transcripción del ADNr (30, 32).

Si bien es cierto que una sesión de entrenamiento de fuerza aumenta los niveles de
pre-ARNr 47S, no parece ser suficiente de cara a incrementar de forma significativa
los niveles de ARNr (32, 99). Las posibles razones aún están por confirmar, pero
una de las hipótesis que se barajan actualmente es la incapacidad de medir de
forma precisa cambios tan minúsculos en el ARNr, dado que constituye cerca
del 80% del pool de ARN celular. No obstante, la realización constante de
sesiones de entrenamiento de fuerza dará lugar finalmente a la acumulación
de ARNr maduro, originando un acúmulo en la concentración total de ARN (13, 30,
104, 118) (Figura 5B).

Figuras 5A y 5B

11
Este incremento en la capacidad de traducción en humanos se correlaciona de
forma significativa con cambios en la masa muscular (12, 30, 104). La importancia
de la biogénesis ribosomal en la hipertrofia muscular en humanos se percibe
claramente por estudios que muestran las ganancias de masa muscular en sujetos
extremadamente respondedores al entrenamiento de fuerza, donde se relacionan
las ganancias de masa muscular con la concentración de ARN total, algo que
también pudo verse en un estudio posterior en roedores (84, 93, 118).

El contenido de ARN total muscular se correlaciona in vitro con las tasas de MPS
(137), lo cual indica la existencia de un posible mecanismo in vivo. Es más, dado
que la magnitud de la acumulación de ARNr tras el entrenamiento de fuerza se
asocia con el crecimiento del músculo in vivo (12, 30, 93, 118), el aumento en la
capacidad de traducción debería resultar en mayores tasas basales de MPS.
Son varios los estudios que apoyan esta hipótesis (6, 62, 87, 104, 142).

Asimismo, el cambio en la MPS basal ha sido correlacionado recientemente con

el grado de hipertrofia muscular (104). Aunque la magnitud del cambio en el ratio
basal de MPS es relativamente pequeño, lo cierto es que puede tener un impacto
mayor en el crecimiento que los propios cambios agudos y transitorios en la MPS
(eficiencia de la traducción), puesto que ocurre durante periodos de tiempo más
prolongados. Estos descubrimientos, junto a resultados previos que muestran una
asociación entre los niveles de ARN total y los niveles de ARNr con el crecimiento
muscular, nos aportan en su conjunto evidencia de que la capacidad de traducción
es un factor determinante en la hipertrofia muscular inducida por el entrenamiento
de fuerza (12, 30).

Regulación de la transcripción del ADNr durante la hipertrofia

muscular
Los estudios que abarcan el estudio del crecimiento y proliferación celular han
revelado la conexión tan íntima que existe entre el ciclo celular y la biogénesis
ribosomal. Uno de los desafíos más importantes a los que se enfrenta el campo de
la investigación sobre el músculo esquelético es verificar si las vías de señalización
implicadas en la biogénesis ribosomal durante el crecimiento celular se conservan
en el músculo esquelético adulto.

Aunque existe un esfuerzo sobrehumano para describir dichas vías de señalización,

la mayoría de estos estudios se han centrando en la regulación de la eficiencia
de traducción, y no tanto en la capacidad de traducción.

12
Aunque estos estudios se han diseñado para capturar los cambios en la
señalización celular que se piensa que regulan la eficiencia de la traducción (es
decir, acontecimientos en el corto plazo) hemos inferido, cuando corresponde, que
los cambios observados en la señalización celular pueden regular también la
biogénesis ribosomal.

En particular, el factor UBF juega un papel central en la regulación de la

transcripción del ADNr dado que posee la actividad de unión a ADN a través de
dominios HMG (high mobility group), que reciben inputs desde distintas vías de
señalización reguladas por estímulos hormonales, nutricionales o energéticos (67,
108). En cuanto al músculo esquelético, factores de crecimiento como el IGF-1 o
aminoácidos como la leucina pueden regular la actividad de UBF (67).

UBF, tal y como hemos comentado, es considerado como la piedra angular en la

regulación de la transcripción del ADNr debido al contacto directo con su
promotor para formar regiones organizadoras nucleolares, además de su rol central
en el reclutamiento y estabilización de SL-1 (24, 98, 121). UBF recibe inputs vía
fosforilación de AMPK y mTOR, así como otras vías involucradas en el ciclo celular.
Hay numerosos sitios de fosforilación de serina (Ser388, Ser484, and Ser637) en el
factor UBF, siendo la fosforilación de Ser388 y Ser484 necesarias para la regulación
al alza de la transcripción del ADNr (130, 131).

Junto al estatus de fosforilación, los niveles de UBF parecen influenciar el

reclutamiento de Pol I y, con ello, las tasas de transcripción del ADNr (110, 131).

Además del UBF, también se requiere TIF-IA para la formación del PIC, que además
recibe señales de diferentes vías de señalización (14, 82, 113, 147). Como
mencionamos anteriormente, TIF-IA participa en la formación de PIC actuando como
si de un puente de unión se tratara entre SL-1 y Pol I a través de interacciones
proteína-proteína (9, 14, 82, 103, 147).

13
 Señalización por MAPK y reguladores del ciclo celular
La vía de las MAPK (proteínas quinasas activadas por mitógenos) regulan la
biogénesis ribosomal en múltiples niveles (69, 73, 115, 120, 148):
● Promueven la síntesis de proteínas específicas como la ciclina D1. La
expresión de ciclina D1 está regulada principalmente por el factor eucariótico
de iniciación (eIF4E) tras su activación por MNK1 (lo fosforila en el residuo
Ser209) (73, 107, 126). Una vez traducida, la ciclina D1 se une y activa
CDK4, la cual fosforila de forma directa a UBF, promoviendo así la
transcripción del ADNr (5, 66, 131).
● Mejoran la estabilización de c-Myc.
● Median la fosforilación de UBF y TIF-IA en el residuo Ser649 via RSK1
(ribosomal protein S6 kinase polypeptide 1) (148).

Son numerosos los estudios que han investigado la activación de la vía de las
MAPK en respuesta al ejercicio. En particular, quinasas como ERK 1/2, p38, MNK1 y
p90RSK se encuentran fosforiladas tras el ejercicio (22, 30, 32, 39, 75, 143). Tras el
entrenamiento de fuerza, hay un aumento en la actividad y grado de fosforilación de
eIF4E (30, 32, 78, 142).

Por tanto, estos estudios sugieren que el entrenamiento de fuerza induce la

activación del eje MNK1-eIF4E-ciclina D1, dando lugar a la fosforilación de UBF y
posterior transcripción del ADNr. De forma similar, la fosforilación del residuo Ser649
por RSK1 se ha visto aumentada 1-3 horas tras el entrenamiento, pero no a las
24-48 horas tras este (30, 32, 38).

Vía PI3K-AKT-mTOR

Los factores de crecimiento han demostrado ser potentes estimuladores de la

biogénesis ribosomal (58, 77). Factores de crecimiento, como IGF-1, afectan a las
fibras musculares tanto a través de las vías PI3K-AKT-mTOR como a través de la
vía de las MAPK (112). Esto se debe, en parte, a la actividad de la Akt; sin embargo,
la regulación de la biogénesis ribosomal por parte de Akt en respuesta a un estímulo
que induzca a hipertrofia está aún por demostrar (17, 23).

La señalización de mTOR, por otro lado, es bien conocida por regular, entre otros
procesos, la biogénesis ribosomal a través de múltiples mecanismos. mTOR
promueve la traducción de r-proteínas y otras proteínas accesorio a través de un
mecanismo 5’-TOP. Además, mTOR se asocia con el promotor del ADNr como
mencionamos con anterioridad (127, 133). mTOR podría regular la formación de PIC

14
vía activación de TIF-IA y estructuras nucleolares de la cromatina (19, 70, 133).

Aunque se haya demostrado el vínculo existente entre mTOR y biogénesis

ribosomal en estudios en roedores y en humanos, lo cierto es que no se
comprenden por completo los mecanismos de acción de mTOR en este proceso,
pues es probable la existencia de mecanismos independientes a mTOR que
induzcan la biogénesis ribosomal (48, 99). Se requieren de más estudios para
dilucidar cómo afecta mTOR al crecimiento muscular vía biogénesis ribosomal, y si
los diferentes complejos de mTOR (mTORC1 y mTORC2) presentan distintos roles
en la capacidad de traducción del músculo esquelético.

Dos de las dianas cascada abajo de mTOR más conocidas, p70S6K y 4E-BP1,
afectan a la iniciación y elongación de la traducción. 4E-BP1 es responsable directo
de promover la traducción del ARNm TOP 5’, como las r-proteínas, que se requieren
para el procesamiento y ensamblaje de los ribosomas (125).

Por otro lado, aunque parezca que la p70S6K no es necesaria para la obtención del
pre-ARNr 47S, podría estar involucrado en los procesos de procesamiento,
maduración, ensamblaje y exportación de ribosomas al citosol (18, 74, 133).

Todo junto, estos datos parecen demostrar que una sesión de entrenamiento de
fuerza promueve vías de señalización involucradas en la formación del PIC y la
transcripción del ADNr, junto a un incremento de las proteínas ribosomales. (Figura
3).

Curiosamente, ciertas quinasas y proteínas que se encuentran cascada arriba

pueden ser reguladas al alza apenas instantes tras una sesión de entrenamiento de
fuerza, como la fosforilación de TIF-IA, y los niveles de ciclina D1, aunque no se
observan aún incrementos en los niveles de pre-ARNr 47S. Es posible que estos
efectos necesiten de la formación del PIC para activar su síntesis más tarde.

Influencia de las células satélite y la donación de mionúcleos

en la biogénesis ribosomal
Determinar el rol de las células satélite (CS) en el músculo esquelético adulto ha
sido durante mucho tiempo un área de intensa investigación para la comunidad
científica (76, 89). Se piensa que las CS son requeridas para la hipertrofia a través
de la donación de sus mionúcleos a las fibras musculares ya existentes, con el

15
fin de mantener el dominio mionuclear. Así, de forma teórica, al incrementar el
número de mionúcleos presente en la fibra muscular, aumentaría el número de
copias del ADNr, lo cual incrementaría su capacidad de sintetizar ribosomas.

Aunque esta hipótesis tiene bastante lógica, las fibras musculares contienen cientos
de mionúcleos, con cada uno de ellos formado por ~300 copias de ADNr, como
mencionamos previamente. Además, la mayor parte de las copias de ADNr no se
encuentran disponibles, es decir, dichas copias se encuentran tanto en un estado
activo como inactivo, lo cual sugiere que las fibras musculares presentan la
reserva suficiente de copias de ADNr disponibles para ser transcritas (57, 110). En
ratones, el aumento en la transcripción de ADNr ocurre bastante antes (~3-5 días
tras aplicar el synergist ablation model) que la fusión de CS (7-10 días), indicando
que la adición de núcleos no se requiere para un aumento sustancial de la expresión
de pre-ARNr 47S (65, 132).

En humanos, parece que la expresión de pre-ARNr 47S se encuentra optimizada

durante 24 horas tras una sesión de entrenamiento de fuerza (Tabla 1), mientras que
la donación de mionúcleos sólo puede observarse tras meses de entrenamiento
continuo (116).

Para determinar la necesidad de la donación de mionúcleos en la hipertrofia

muscular, los autores de esta revisión desarrollaron un modelo en roedores llamado
Pax7-DTA, mediante el cual se permitía una ablación de las CS en el músculo
esquelético adulto (80). Usando este modelo, demostraron que el crecimiento
muscular puede ocurrir en la ausencia de donación de mionúcleos, al menos, en
ratones adultos (65, 80, 90). Estos hallazgos aportan evidencia de que la adición de
mionúcleos a partir de las CS no se requiere para la hipertrofia muscular y que los
mionúcleos residentes son capaces de lidiar con los requerimientos
transcripcionales necesarios para el crecimiento celular.

Apoyando esta idea, Tyler y colegas intentaron demostrar en su estudio (65). A

pesar de no presentar CS, el músculo esquelético fue capaz de hipertrofiarse
haciendo frente por sí mismo de las demandas transcripcionales y observando
aumentos en los niveles de pre-ARNr 47S, incrementando además la biogénesis
ribosomal (65).

Los sujetos de edad avanzada se caracterizan por poseer mayor cantidad de

mionúcleos que los sujetos más jóvenes (59); sin embargo, presentan tasas de
biogénesis ribosomal atenuadas frente la exposición a estímulos que inducen a
hipertrofia (12, 64, 119).

16
Estos resultados nos aportan la noción de que lo realmente importante en
términos de hipertrofia, quizá, no se trate tanto del número de mionúcleos
presente en la fibra muscular, sino la habilidad de los mionúcleos residentes
de activar la transcripción de ADNr y, por consiguiente, incrementar la
capacidad de traducción de la fibra muscular.

Aunque los estudios realizados por los autores de esta revisión que usaron el
modelo Pax7-DTA han demostrado que el músculo esquelético adulto de los
roedores pueden sufrir hipertrofia aun no teniendo CS, análisis más recientes
desvelan un requerimiento de CS que depende de la edad del sujeto (90). De hecho,
en ratones de corta edad (< 2 meses de edad), el músculo no se hipertrofiaba en
respuesta a 10 días de ablación sinergista (90). Dado que los ratones en crecimiento
presentan una alta capacidad de traducción (medida en cantidad total de ARN/mg
de tejido) se hipotetiza que, durante el periodo postnatal, las tasas de transcripción
son máximas y, por tanto, un incremento mayor aún en las tasas de transcripción
inducida por aumentos en la tensión mecánica del músculo, lo cual podría
comprometerse y no alcanzarse sin la donación de mionúcleos por parte de las CS.
Por tanto, este hecho promueve una mayor reserva de capacidad transcripcional
que puede ser utilizada más adelante en el organismo adulto en caso de ser
necesaria.

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que existe un continuum en el

requerimiento de células satélite que disminuye progresivamente desde el
desarrollo postnatal hasta la edad adulta. Se necesitan más estudios para apoyar
esta idea.

Figura 6. Continuum de la dependencia de CS en función de la edad, y como se regula al alza o a la

baja el output transcripcional y la capacidad transcripcional de reserva

17
 Futuras direcciones y conclusiones
La biogénesis ribosomal, como establecimos con anterioridad, parece que está
regulada en gran medida por la transcripción del ADNr. Debido a esto, la mayoría de
nuestro conocimiento acerca de este tema se está centrando en el estudio y
comprensión de los mecanismos que yacen a nivel molecular.

Sin embargo, deberíamos prestar atención a otros acontecimientos interesantes y

prometedores que gobiernan la biogénesis ribosomal y que pueden verse alterados
por el entrenamiento de fuerza. Además, para comprender mejor aún los
mecanismos implicados en la regulación de la transcripción de ADNr tras estímulos
anabólicos, existen otras vías de investigación que ponen sus miras en la biogénesis
ribosomal y que a día de hoy se encuentran aún por ser explotadas.

Ribofagia
La ribofagia es el proceso autofágico que resulta en la degradación de
ribosomas. Aún se necesita más investigación para conocer si la ribofagia se ve
alterada tras una sesión de entrenamiento de fuerza en modelos de ablación
sinergista.

Un cambio en el turnover ribosomal podría tener un impacto significativo en la

capacidad de traducción de la célula y su respuesta ante un estímulo anabólico. Es
más, el hecho de determinar si la ribofagia se ve modificada por la edad podría
darnos pistas acerca de por qué los sujetos de edad avanzada presentan más
ribosomas que los sujetos jóvenes.

Procesamiento del ARNr

Aunque la mayoría de los estudios recientes se centran en el inicio de la biogénesis
ribosomal (es decir, la transcripción del ADNr), existen pocos estudios que abordan
la regulación del procesamiento del pre-ARNr 47S y su maduración. Los autores de
esta revisión se mojan y anticipan que el entrenamiento de fuerza y/o la tensión
mecánica podría incrementar la maquinaria involucrada en el procesamiento
del ARNr, puesto que los genes que codifican los factores que procesan al ARNr se
ven aumentados tanto en roedores como en humanos durante la hipertrofia
muscular (15, 32).

18
 Número de copias de ADNr
El número de copias de ADNr varía de manera considerable en la población (40,
41). Los humanos poseen unas 300 copias de ADNr por genoma, desde 60 hasta
1590 copias (101). Por tanto, es posible encontrar sujetos con 25 veces más copias
de ADNr que otros individuos.

Una pregunta aún sin resolver es si esta diferencia tan dramática en el número de
copias de ADNr tiene impacto en la biogénesis ribosomal (Figura 4). ¿Los
individuos que tienen un número mayor de copias de ADNr son más sensibles
a estímulos anabólicos en comparación a sujetos con menor número de
copias?

Además de todo esto, es posible que el número de copias de ADNr tenga

influencia en los requerimientos de donación de mionúcleos durante la
hipertrofia muscular. Esto quiere decir que es probable que sujetos con menor
número de copias de ADNr puedan beneficiarse en mayor medida de la fusión de
mionúcleos de CS que aquellos sujetos que presentan copias suficientes de ADNr
para incrementar la biogénesis ribosomal y, por tanto, su capacidad de traducción.
Esto también explicaría la controversia actual acerca de si es necesaria la fusión de
mionúcleos por parte de las CS en la hipertrofia muscular. Aunque es una idea
bastante provocativa, es extremadamente especulativa y requiere de más
investigación.

Durante los últimos años, hemos sido testigos de un progreso importante en la

comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que rigen la regulación de
la masa muscular. Los hallazgos de numerosos estudios apoyan el rol tan
importante que posee la biogénesis ribosomal en la modulación de la hipertrofia
muscular, aunque aún quedan cuestiones sin resolver.

Los estudios de aquí en adelante necesitarán aportar evidencia definitiva de la

necesidad y suficiencia de la biogénesis ribosomal en la hipertrofia del músculo
esquelético. Si dichos estudios confirman esta evidencia, la biogénesis ribosomal
podría convertirse en una auténtica diana terapéutica para prevenir y/o restaurar la
pérdida de masa muscular asociada con condiciones degenerativas como el
envejecimiento o la caquexia por cáncer.

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