Papilomatosis laríngea

Es una entidad ubicada dentro de las papilomatosis respiratorias, consistente en la

aparición de lesiones verrucosas exofíticas situadas en la mucosa de la vía aérea.
La papilomatosis respiratoria recurrente (PRR) hace referencia al crecimiento
repetido de estas lesiones a cualquier nivel de la vía aérea, siendo el lugar más
frecuente la laringe.

La papilomatosis respiratoria laringea es una enfermedad rara causada por los

serotipos del virus de papiloma humano de bajo riesgo 6 y 11(VPH); se caracteriza
por papilomas exofíticos recurrentes de la mucosa epitelial en el tracto respiratorio.
Sobre la base de la edad de los pacientes, la papilomatosis laríngea se dsitingue
en inicio juvenil o inicio adulto. Siendo los 12 años el punto de corte de esta
clasificación.

La literatura reciente sitúa esta entidad como la principal causa de neoplasia

pediátrica de la vía aérea con una incidencia estimada de 4.3/100000 para la de
inicio juvenil, y de 1.8 para el inicio en adultos. La prevalencia es variable y
depende de varias factores como la ubicación geográfica, la edad de inicio y la
condición socioeconómica (1). La probabilidad de degeneración maligna oscila en
torno al 2%.

La presentación pediátrica se produce por transmisión vertical durante el

embarazo o se adquiere al nacer de una madre infectada por el VPH; tiene un
curso clínico más agresivo (2) La adquisición en la edad adulta no está bien
estudiada, sin embargo hay estudios que muestran un riesgo asociado con el
número de parejas sexuales; sin embargo, estos hallazgos no se confirmaron en
estudios posteriores (2) (3).

La literatura estima que el 5% de la población porta el ADN del VPH en la laringe,

pero solo un pequeño porcentaje desarrolla la enfermedad. Se planteó la hipótesis
de que la papilomatosis es una enfermedad multifactorial en la que intervienen las
respuestas inmunes innatas y adaptativas para tolerar la infección por VPH 6/11 y
predispone a ciertos individuos a desarrollar esta patologia. Los estudios han
demostrado que las proteínas del VPH V6 y E6, alteran la respuesta inmune
innata y desvían la inmunidad adaptativa a un fenotipo similar al TH2 (4).
Además, ciertos alelos HLA, así como la ausencia de receptores inmunes innatos
específicos también pueden predisponer a un individuo al desarrollo de
papilomatosis respiratoria y contribuir a la gravedad de la enfermedad. De los
subtipos de bajo riesgo, el VPH11 se asocia con un curso clínico más agresivo
que el VPH 6 (5).
En el 75% de los niños, los síntomas se inician antes de los 5 años. Como las
cuerdas vocales suelen ser la localización inicial y predominante, el llanto débil o
la disfonía son los síntomas de presentación principales. La disfonía se caracteriza
por ser persistente y progresiva. A medida que los papilomas aumentan su
tamaño, comienzan a obstruir la vía aérea, lo que se manifiesta con dificultad
respiratoria progresiva y estridor inspiratorio de tono grave, que con la extensión
de la enfermedad, puede ser bifásico. Otros síntomas son los ronquidos y apneas
del sueño, la tos crónica, las infecciones respiratorias recurrentes, la disfagia y el
retraso del crecimiento.

Actualmente, no existe una cura para la enfermedad, y el tratamiento se centra

principalmente en mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y la calidad
de la voz. Los pacientes a menudo requieren múltiples cirugías en poco tiempo y,
ocasionalmente, terapia adyuvante cuando la cirugía no puede controlar la
enfermedad, lo que hace una patología de altos costos y difícil manejo. Un estudio
para papilomatosis respiratoria recurrente muestra que el número promedio de
cirugías en los primeros cinco años de diagnóstico es de 5.1 por año,
disminuyendo a 0.1 por año después de los 15 años. (6). Estudios han estimado el
costo de vida de la patología para pailomatosis respiratorias recurrentes en
$198,500 dolares por paciente incluyendo tratamiento con medicamentos y la
atención de la traqueostomía. (7)

El manejo tradicional de la papilomatosis laríngea ha sido la escisión quirúrgica

principalmente con láser, microdebriderador o instrumentos en frío. En casos de
crecimiento acelerado, lesiones extralaringeas o necesidad repetitiva de cirugía los
tratamientos adyuvantes como cidofovir, interferón o bevacizumab tienen lugar.

El estándar actual de atención para el manejo de la papilomatosis respiratoria es

la escisión quirúrgica. Los objetivos de la cirugía son preservar la calidad de voz y
la permeabilidad de la vía aérea. La erradicación completa no es necesariamente
un objetivo, ya que se cree que el VPH permanece latente en las células
epiteliales laríngeas. No se ha demostrado que la extirpación más extensa del
papiloma de los sitios que no contribuyen a las vías respiratorias o los objetivos
relacionados con la voz reduzcan las tasas de recurrencia (8).

De hecho, la resección agresiva puede ser contraproducente, ya que la lesión de

la superficie de la mucosa se ha asociado con un aumento de la expresión del
VPH en células cercanas infectadas con VPH (9). La resección agresiva también
está contraindicada en el establecimiento de la enfermedad de la comisura
anterior o posterior; estos sitios a menudo requieren la extirpación por etapas o sin
la totalidad del papiloma. Este abordaje quirúrgico medido preserva la función al
prevenir el tejido y la cicatrización en la comisura anterior para limitar la disfonía y
en la comisura posterior para limitar la obstrucción de las vías respiratorias. Un
estudio retrospectivo de 29 pacientes encontró que los sitios más comunes de
recurrencia fueron la comisura anterior, la subglotis y la epiglotis, y que estos
subsitios tendían a estar estrechamente relacionados con la densidad glandular
submucosa (10).
En pacientes con enfermedad muy agresiva, un objetivo adicional es prevenir la
diseminación distal del papiloma al tracto respiratorio inferior. Las traqueotomías
generalmente se reservan para pacientes con enfermedad agresiva que tiene el
potencial de ocluir las vías respiratorias, ya que los estudios han demostrado que
la traqueostomía proporciona un sitio adicional para una rápida colonización y
diseminación distal de la papilomatosis respiratoria. Si la traqueostomía es
inevitable, se recomienda la decanulación tan pronto como la enfermedad se
controla y se mantiene la permeabilidad de las vías respiratorias (11).

Los instrumentos quirúrgicos han evolucionado en el manejo de la papilomatosis

laringea, desde instrumentos laríngeos no motorizados a láseres, y más
recientemente a microdebridadores. Se pueden usar diferentes tipos de láseres e
instrumentos de frío. se usan por separado o en combinación, y tanto los
instrumentos de frío como los láseres pueden ofrecer excelentes resultados
quirúrgicos. En comparación con los láseres, se ha informado un aumento en la
tasa de complicaciones y una disminución en la calidad de la voz con los
instrumentos en frio, sin embargo, estas diferencias pueden depender en gran
medida de las habilidades técnicas de los cirujanos.

Láseres
La cirugía con láser ofrece varias ventajas y desventajas en la extirpación de los
papilomas laríngeos. Los laser tienen mejores propiedades hemostáticas y
distancias de trabajo más largas que los instrumentos fríos. Sin embargo, los
procedimientos con láser requieren más personal para garantizar la eficacia y la
seguridad, así como instalaciones especiales y costos mas altos (12).

Es importante que la energía del láser no se envíe a la misma ubicación porque

podría resultar en lesiónes profundas del tejido. Otras preocupaciones de
seguridad de los láseres incluyen lesiones traqueales, formación de fístulas
traqueoesofágicas y quemaduras de las vías respiratorias. Determinar si la cirugía
con láser es la mejor opción debe basarse en la experiencia y habilidad del
cirujano, la ubicación anatómica de la lesión y anatomía del paciente

Existen dos categorías amplias de láseres que difieren en su selectividad: los

láseres de corte/ablación, como los láseres de CO2 de 10,600 nm y los de tulio de
2,013 nm, que atacan el agua, y los láseres fotoangiolíticos, como el “ pulsed-dye” de
585 nm (PDL) y el laser “potassium-titanyl-phosphate” de 532 nm (KTP), que se dirigen a la
hemoglobina.

El primer láser utilizado en el manejo de la papilomatosis fue el láser de CO2. La

capacidad de corte del láser de CO2, junto con su capacidad para cauterizar, lo
han convertido en una herramienta popular. Los láseres fotoangiolíticos atacan
con precisión la hemoglobina dentro de la microcirculación del tejido papilomatoso
altamente vascularizado y pueden tener mejores efectos hemostáticos que el láser
de CO2. Los láseres fotoangiolíticos también han mostrado una mejor
preservación del tejido normal circundante. (13).
El puntaje Derkay es un sistema de estadificación para clasificar la gravedad de la
papilomatosis laringea, en la cual el cirujano asigna una puntuación de 0 a 3 (0=
ausencia, 1= lesión superficial, 2= lesión aumentada y 3= lesiones voluminosas) a
cada sitio en el tracto aerodigestivo, y estas puntuaciones se agregan para
obtener la puntuación de severidad (14).

Microdebridadores
Han ganado popularidad debido a los posibles riesgos asociados con el uso de
láseres y la velocidad que proporcionan para eliminar lesiones más voluminosas.
Los microdebridadores proporcionan un desbridamiento simultáneo mediante la
cuchilla de rotación rápida y la succión selectiva del tejido afectado. De hecho, los
microdebridadores se usan a menudo en combinación con los láseres, los
microdebridores eliminan primero la mayor parte del papiloma, luego los láseres
proporcionan una capacidad hemostática y son más precisos eliminando las
lesiones sesiles. Las ventajas de los microdebridadores sobre los láseres y los
instrumentos fríos incluyen un tiempo de operación más corto y ausencia de
lesiones térmicas (15).

Terapias adyuvantes en papilomatosis laringea.

Aproximadamente el 20% de los pacientes con papilomatosis laringea requieren
terapia adyuvante porque la cirugía sola no puede controlar la enfermedad. La
terapia adyuvante es esencial en pacientes que se someten a cirugía más de 3 a 4
veces por año, pero las indicaciones reales no están bien definidas. En
profesionales jóvenes con altas demandas de voz, por ejemplo, la terapia
adyuvante se puede usar antes. Los adyuvantes actuales tienen una variedad de
acciones que incluyen inmunomodulación, interrupción de la replicación del VPH,
control de la inflamación y prevención de la angiogénesis; sin embargo, debido a
la naturaleza incurable de la enfermedad, estas terapias solo pueden considerarse
como adyuvantes de la cirugía. Además, algunas de estas terapias solo se han
evaluado en grupos pequeños o estudios de casos y necesitan ensayos
controlados aleatorios más potentes para evaluar suficientemente su eficacia en el
manejo de esta patología. (16)

Interferón
La terapia con interferón es uno de los primeros tratamientos sistémicos
adyuvantes que se usan para manejar la papiloatosis respiratoria recurrente. Los
interferones son proteínas liberadas de los leucocitos en respuesta a una variedad
de estímulos, incluida la infección viral, para aumentar la producción de antígeno y
activar las células inmunitarias. La eficacia clínica el tratamiento con IFN es
controvertido, los resultados muestran tasas de resolución completa o parcial
hasta en el 73.1% de los pacientes, sin embargo la reducción fue estable solo los
primeros seis meses posteriores al tratamiento. El IFN-alfa-2a pegilado (peg-IFN-
alfa-2a) una nueva generación de INF monoclonal muestra tasas de control de la
enfermedad del 100% con resultados estables hasta los 12 meses de seguimiento.
Sin embargo presenta efectos secundarios como trastornos neurológicos,
trastornos mentales, trombocitopenia, leucopenia, pérdida de cabello y fiebre. A
pesar de algunas pruebas positivas de la terapia con IFN adyuvante, rara vez se
usa debido a la aparición de adyuvantes intralesionales, como cidofovir y
bevacizumab Los cuales tienen menos efectos secundarios locales y sistémicos.
(17) (19)

Cidofovir
El cidofovir es un análogo de nucleótido de la citosina que bloquea la replicación
de los virus de ADN mediante la inhibición de la ADN polimerasa viral. Su
mecanismo de acción contra el VPH no se conoce bien, aunque se ha planteado
la hipótesis de que actúa potenciando el sistema inmunológico o induciendo
apoptosis. La administración intralesional ha sido bien tolerada, con una toxicidad
sistémica escasa. Los ensayos prospectivos en pacientes tratados con cidofovir
intralesional han mostrado una marcada regresión del papiloma, en poblaciones
juveniles y adultas, con tasas tasa de remisión completa del 75 a 84%, con
enfermedad estable a una media de 33,6 meses de seguimiento. El cidofovir se
puede iniciar cuando se requiere una reducción quirúrgica cada dos o tres meses.
La dosis debe mantenerse por debajo de los niveles de seguridad establecidos (3
mg/kg). (18) (19)

Bevacizumab
Es un anticuerpo humanizado monoclonal recombinante que bloquea la
angiogénesis mediante la inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular
humano A (VEGFA). Aprobado por la FDA en 2004, fue el primer inhibidor de la
angiogénesis disponible en los EE. UU. Y se usó como adyuvante de la
quimioterapia en los cánceres metastásicos. el VEGF-A juega un papel importante
en la patogénesis de pacientes con papilomatosis respiratoria, encontrándose una
aumentada expresión del ARNm de VEGF-A en el epitelio escamoso de estos
pacientes y una fuerte expresión de VEGFR-1 y VEGFR-2 en las células
endoteliales de los vasos sanguíneos de los papilomas. (20) Estas observaciones
proporcionaron la justificación para evaluar el uso de bevacizumab en el contexto
de RRP. Varios estudios han demostrado que el bevacizumab es seguro y activo
en la enfermedad de inicio juvenil y adulto también.

Sidell et al. trataron a ocho pacientes con papilomatosis juvenil mediante la

reducción del volumen de los papilomas con láser KTP, y luego administraron
bevacizumab intralesional a dosis de 14.25 mg en intervalos de cuatro a seis
semanas. Las puntuaciones medias de Derkay disminuyeron en un 58% después
del tratamiento y, además, el tiempo entre los procedimientos, a más del doble.
(21). Otro grupo estudió la eficacia del bevacizumab junto con escisión con láser
KTP en 20 pacientes adultos con afectación de pliegue vocal bilateral,
encontrando que 95% de los pacientes tenían mejor control de la enfermedad en
el grupo de tratamiento de bevacizumab/ laser KTP que los tratados únicamente
con láser. (22)
En consonancia con estos estudios, otros grupos han informado resultados
prometedores al usar la combinación de láser KTP y bevacizumab, con
complicaciones mínimas. (23) (24) (25).
Celecoxib
Fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la COX-2 que se usa para
controlar el dolor y la inflamación asociados con la osteoartritis, la artritis
reumatoide, la espondilitis anquilosante, la menstruación dolorosa y otras
indicaciones de dolor agudo y crónico. Se observó una sobreexpresión de COX-2
en pacientes con papilomas respiratorios y este aumento se propuso como
consecuencia del aumento en la señalización del receptor del factor de
crecimiento epitelial (EGFR) y de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3K) asociados a
la papilomatosis laringea. En la presente década se realizaron varios estudios para
evaluar su efectividad en el tratamiento de la enfermedad encontrnado resultados
contradictorios, lo que deja en tela de juicio su utilidad en la enfermedad (19).

Inhibidor de PD-1
La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), está presente en la superficie
de los leucocitos, regula negativamente el sistema inmunitario cuando se une a los
ligandos PD-L1 y PD-L2 en células presentadoras de antígenos (APC); Se ha
demostrado que PD-L1 está altamente expresado en el carcinoma de células
escamosas de cabeza y cuello asociado a VPH. Los inhibidores de PD-1, como el
pembrolizumab, bloquean la interacción entre PD-1 y sus ligandos y tienen
eficacia clínica en numerosos tumores sólidos avanzados. La actividad del
pembrolizumab contra la papilomatosis respiratoria se esta evaluando actualmente
un ensayo clínico fase II (NCT02632344), En el cual se administra a los pacientes
200mg de pembrolizumab en infusion intravenosa de 30 minutos cada tres
semanas.

Vacuna contra el VPH

Quizás el desarrollo más importante en el manejo de la papilomatosis laringea
recurrente sea la prevención a través de la vacunación contra el VPH. La vacuna
cuadrivalente contra el VPH (Gardasil) tiene actividad contra los tipos 6 y 11 del
VPH de bajo riesgo y los tipos 16 y 18 del VPH de alto riesgo.

Una reciente revisión sistemática de siete estudios investigó el papel de la

vacunación cuadrivalente contra el VPH para la prevención secundaria de la
papilomatosis respiratoria, todos los siete informes de casos y controles o estudios
de cohorte que trataron la papilomatosis laringea activa con vacunación
cuadrivalente contra el VPH informaron un intervalo mayor entre cirugías o
disminución de las tasas de recurrencia. Estos informes de casos y pequeñas
series de estudios muestran resultados alentadores; sin embargo, se necesitan
ensayos controlados aleatorios multicéntricos para evaluar completamente la
eficacia de la vacunación contra el VPH como tratamiento en la población con
papilomatosis. (25)

Conclusión
La papilomatosis laríngea recurrente es una enfermedad crónica de difícil manejo
debido a la imprevisibilidad de su recurrencia y agresividad. La literatura sostiene
que el VPH 6/11 de bajo riesgo entra en el epitelio basal e impulsa la disfunción
inmune local, lo que resulta en papilomas exofíticos benignos. La evidencia apunta
hacia la polarización del sistema inmunitario adaptativo hacia un fenotipo similar a
TH2 o T-reg mediado por el VPH mediante proteínas como E6, que suprime la
eliminación de la infección por VPH. Sin embargo, aún no está claro por qué
algunos pacientes con enfermedad recurrente experimentan un curso de
enfermedad más grave que otros. Existe evidencia de que la frecuencia de ciertos
alelos HLA, así como la ausencia de ciertos receptores inmunes innatos, pueden
predisponer a las personas a desarrollar esta enfermedad, y también vinculadas a
la agresividad de la enfermedad.

Las herramientas para el manejo de la enfermedad incluyen la cirugía con

microdebridadores útiles para eliminar la enfermedad voluminosa, y los láseres
fotoangiolíticos utiles para la detección más precisa del tejido patológico.

Cuando la cirugía es insuficiente para controlar el curso de la enfermedad, se

administran terapias farmacológicas adyuvantes. El IFN-alfa fue la primera
estrategia de tratamiento para aumentar el sistema inmunológico en pacientes con
papilomatosis recurrente, sin embargo, los efectos secundarios sistémicos del IFN-
alfa han limitado su uso y las terapias adyuvantes se han movido hacia el
bevacizumab y cidofovir intralesionales. Los agentes inmunomoduladores, como el
pembrolizumab del anticuerpo anti-PD-1, han mostrado resultados previos
alentadores. Además, las vacunas contra el VPH, muestran también un beneficio
terapéutico, pero se necesitan ensayos clínicos aleatorios para evaluar su eficacia.

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Objetivo: desarrollar proyecto de investigación, para graduación.

Tema papilomatosis laríngea recurrente
Pregunta: Presentacion de la enfermedad, patología común.
Teorias: condilomatosis materna, claridad sobre el tema, transmisión embarazo o
canal del parto, cesarea igual desarrollan el parto
Madres condilomatosas: cuantos nacen con papilomas?

Niños con la enfermedad tienen condiciones inmunes diferente a los demás que lo
hace susceptible.

Paciente con suceptibilidad, relación familiar hereditaria?

Búsqueda literatura: Condiciones inmunológicas diferentes

Hipótesis: estudiar niños con papilomatosis buscando déficits en su inmunidad.

Objetivos secundarios: factores de riesgo para severidad, la inmunidad infiere en

la severidad y espectros de la enfermedad. Diferencia por virus o por sistema
inmune.
Se presenta en hermanos?
En gemelos?
Cual estudio inmunologico, dr William marquez.
- Empresa a financiar investigación en tercer mundo. Que nos financee

1. Doliente de IC
2. Llegada 6.30 am
3. Días quirúrgicos completos.
4.