Monografia Isosorbide

PROCEDIMIENTO OPERATIVO NORMALIZADO
Alumno: Vecchiarelli Nicolás PON N°:

Comisión: 05
CONTROL DE MONOGRAFÍA Página: 1 de 13
CALIDAD DE DINITRATO DE ISOSORBIDA
Fecha de vigencia:
MEDICAMENTOS TRABAJO PRÁCTICO DE FORMAS
FARMACÉUTICAS
Fecha próxima revisión:
1. INFORMACIÓN GENERAL
Principio activo: Isosorbida Dinitrato
Nombre químico: Dinitrato de 1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitol
Estructura química:
H
H ONO2
O
O
O2NO H
H
Fórmula: C6H8N2O8
Peso molecular: 236,14
Forma farmacéutica: Comprimidos
Composición de cada comprimido:
Cantidad
Materia prima %
(mg)
Isosorbida dinitrato (40% en lactosa) 10,0 5,0
Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102) 50,0 25,0
Lactosa (spray dried) 133,5 66,8
Estearato de Magnesio 1,5 0,75
Almidón pregelatinizado (Starch) 5,0 2,5
TOTAL 200 100
Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:
Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

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Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
2. ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA
Dinitrato de isosorbida diluido

Isosorbida dinitrato diluido es una mezcla seca de dinitrato de isosorbida (C6H8N2O8) con
Lactosa, Manitol o excipientes adecuados que permitan una manipulación segura. Puede
contener hasta 1,0 por ciento de un estabilizante adecuado, como por ejemplo Fosfato de
Amonio.
Envasado y almacenamiento—Conservar en envases impermeables.
Precaución—Manipular el dinitrato de isosorbida sin diluir con las precauciones
adecuadas, dado que es un explosivo potente y puede explotar por percusión o por calor
excesivo. Solo deben aislarse cantidades extremadamente pequeñas.
A. Aspecto
Polvo cristalino blanco.
B. Identificación
Procedimiento—Transferir una cantidad que equivalga aproximadamente a 50 mg de
dinitrato de isosorbida a un crisol para filtración de vidrio sinterizado de porosidad media y
pasar a través del mismo tres porciones de 5 mL de acetona. Evaporar los extractos
combinados a una temperatura que no exceda de 35°, con ayuda de una corriente de aire
suave, y secar el residuo al vacío sobre cloruro de calcio a temperatura ambiente durante
16 horas:
Criterio de aceptación—El espectro de absorción IR de una solución 1 en 40 en
cloroformo del residuo así obtenido, determinada en una celda de 0,1 mm, presenta
máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el espectro de una preparación similar
del residuo obtenido a partir del estándar de referencia Dinitrato de Isosorbida Diluido
USP.

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C. Pérdida por secado

Procedimiento—Tomar aproximadamente 2 g de polvo. Tarar un frasco para pesada con
tapón de cristal, de poca profundidad y previamente secado. Colocar el polvo en el frasco,
colocar el tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido. Distribuir el polvo tan
uniformemente como sea posible agitando suavemente hacia los lados hasta lograr una
profundidad de aproximadamente 5 mm. Colocar el frasco cargado en un desecador al
vacío, retirar el tapón dejándolo también en la cámara. Secar al vacío sobre cloruro de
calcio a temperatura ambiente durante 16 horas. Abrir la cámara, colocar rápidamente el
tapón y pesar con exactitud el frasco y el contenido.
Criterio de aceptación—La muestra no pierde más de 1,0% de su peso.
D. Metales pesados
Proceder según USP 31, Vol 1, <231> Metales pesados, Método II, pág. 145.
Límite—0,001%.
E. Impurezas orgánicas volátiles

Proceder según USP 31, Vol 1, <467> Impurezas orgánicas volátiles, Método IV, pág.
180.
Criterio de aceptación—La cantidad de cada impureza orgánica volátil presente en el
material no excede el límite indicado en la tabla que aparece a continuación:
Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (μg por g)

Cloroformo 60
1,4-Dioxano 380
Cloruro de Metileno 600
Tricloroetileno 80

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F. Valoración
Solución amortiguadora—Disolver 15,4 g de acetato de amonio en agua, agregar 11,5
mL de ácido acético glacial, diluir con agua hasta 1000 mL y mezclar para obtener una
solución con un pH de aproximadamente 4,7.
Fase móvil—Mezclar 350 mL de agua, 100 mL de Solución amortiguadora y 550 mL de
metanol. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua hasta 1000 mL, mezclar,
desgasificar y filtrar. Hacer ajustes si fuera necesario.
Solución de estándar interno—Transferir una cantidad de nitroglicerina diluida a un
matraz volumétrico adecuado, agregar una cantidad de metanol que sea
aproximadamente 60% del volumen del matraz, someter a ultrasonido durante 5 minutos y
agitar durante 30 minutos. Diluir a volumen con metanol para obtener una solución con
una concentración conocida de aproximadamente 3 mg de nitroglicerina por mL y
mezclar. Dejar que sedimente todo el material no disuelto, filtrar y almacenar el filtrado en
un recipiente hermético.
Preparación estándar—Transferir aproximadamente 125 mg de ER Dinitrato de
Isosorbida Diluido USP recién mezclado, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico
de 50 mL, agregar aproximadamente 30 mL de Fase móvil, agitar durante 30 minutos,
diluir a volumen con Fase móvil y mezclar. Pipetear 10 mL de la solución resultante,
transferirlos a un matraz volumétrico de 25 mL y agregar 4,0 mL de Solución de estándar
interno y 4 mL de Solución amortiguadora diluida (1 en 10). Enfriar a temperatura
ambiente, diluir a volumen con Fase móvil y mezclar para obtener una solución con una
concentración conocida de aproximadamente 0,25 mg de dinitrato de isosorbida por mL,
basada en la cantidad de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP pesada y en el
contenido de dinitrato de isosorbida declarado en la etiqueta. Pasar una porción de esta
solución a través de un filtro de 0,45 µm.
Preparación de valoración—Transferir una cantidad pesada con exactitud de Dinitrato
de Isosorbida Diluido recién mezclado, que equivalga aproximadamente a 30 mg de
dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico de 50 mL. Proceder según se indica en la
Preparación estándar, comenzando donde dice "agregar aproximadamente 30 mL de
Fase móvil”.
Sistema cromatográfico—Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm
y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 1 mL por minuto. Inyectar en el cromatógrafo la Preparación estándar y
registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la resolución, R, entre
dinitrato de isosorbida y nitroglicerina no es menor de 2,0 y la desviación estándar relativa
para inyecciones repetidas determinada a partir de los cocientes entre las respuestas de
los picos no es más de 2%. [NOTA— Los tiempos de retención relativos son
aproximadamente 0,75 para dinitrato de isosorbida y 1,0 para nitroglicerina. Los tiempos

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de retención relativos para los mononitratos de isosorbida, si estuvieran presentes, son

aproximadamente 0,38.]
Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales
(aproximadamente 20 μL) de la Preparación estándar y de la Preparación de valoración,
registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos
principales. Calcular la cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porción de Dinitrato de
Isosorbida Diluido tomada, por la fórmula:
125C (Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida del ER Dinitrato
de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son los
cocientes de las respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparación de
valoración y de la Preparación estándar, respectivamente.
Criterio de aceptación—Contiene no menos de 95,0 por ciento y no más de 105,0 por
ciento de la cantidad declarada de C6H8N2O8.
G. Control higiénico
Se deberán realizar los siguientes ensayos codificados en FNA VII, Vol 1, <90> Control
Higiénico de productos no obligatoriamente estériles, pág. 47-57:
♦ Recuento de aerobios viables.

♦ Recuento de Enterobacteriaceae.
♦ Recuento de hongos y levaduras.
♦ Ensayo para Staphylococcus aureus.
♦ Ensayo para Escherichia coli.
♦ Ensayo para Salmonella.
Los valores límite de aceptación serán los consignados en la siguiente tabla:

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Recuento de Hongos y
Enterobacteriaceae
aerobios viables levaduras Ausencia en 1 g
(ufc/g)
(ufc/g) (ufc/g)
Staphylococcus aureus
≤1.000 ≤100 ≤100 Escherichia coli
Salmonella
3. ANÁLISIS DE PRODUCTO A GRANEL

Los siguientes ensayos se realizarán sobre el polvo listo para comprimir:
A. Aspecto
Polvo cristalino blanco.
B. Contenido de agua
Proceder según USP 31, Vol 1, <921> Determinación de agua, Método I, pág 407-409.
Criterio de aceptación—No más de 3,0% de humedad.
C. Parámetros de fluidez
Parámetro Método Límites
USP 31, Vol 1, <1174> Fluidez de polvos

Ángulo de reposo 25-35°
pág. 703-704
USP 31, Vol 1, <616> Densidad aparente y densidad

Densidad Tapped por asentamiento 800 g/L ± 7%
pág. 253-254
USP 31, Vol 1, <616> Densidad aparente y densidad

Densidad Untapped por asentamiento 650 g/L ± 7%
pág. 253-254

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FARMACÉUTICAS
D. Valoración
Proceder según se indica en la Sección 4.G.
4. ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO
A. Envase secundario
Confirmar el cumplimiento de las especificaciones correspondientes a dimensiones, textos
y controlar el aspecto funcional en el caso de emplear máquinas automáticas en el
proceso de empaque.
B. Envase primario
Material: blíster PVC-Aluminio
Se realizarán los siguientes ensayos codificados en Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos (octava edición) para Envases de materiales plásticos, pág. 584:
♦ Acabado (5.1.1.)
♦ Envejecimiento (5.1.2.)
♦ Permeabilidad al vapor (5.1.3.)
♦ Transmisión de luz (5.1.4)
♦ Ensayos de identidad (5.1.5.)
♦ Obtención del extraíble (5.1.6.1.)
♦ Pruebas fisicoquímicas (5.1.6.)
♦ Pruebas específicas para PVC (5.2.)
♦ Test de hermeticidad [poner bibliografía]
En todos los casos de deberá cumplir con las especifiaciones establecidas en cada una de las
secciones recién enumeradas.

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Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
C. Identificación
Transferir una cantidad adecuada de comprimidos finamente pulverizadas a un tubo de
centrífuga con tapón de vidrio. Agregar 10 mL de solución de hidróxido de sodio (1 en
250), agitar para humedecer el polvo, luego agregar 15 mL de éter de petróleo y agitar
nuevamente. Centrifugar la mezcla y transferir la fase superior a un vaso de precipitados.
Evaporar el disolvente y secar el residuo al vacío sobre cloruro de calcio anhidro a
temperatura ambiente durante 16 horas: el espectro de absorción IR de una solución
adecuada en cloroformo del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas
longitudes de onda que el espectro de una preparación similar del residuo obtenido a
partir de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP.
D. Test de Disolución
Medio: agua; 1000 mL.
1
Aparato 2 : 75 rpm.
Tiempo: 45 minutos.
Fase móvil—Preparar una mezcla adecuada, filtrada y desgasificada, de sulfato de
amonio 0,1 M de pH 3,0 y metanol (50:50). Hacer ajustes si fuera necesario, usando ácido
sulfúrico para cualquier ajuste necesario del pH.
Sistema cromatográfico—Equipar un cromatógrafo de líquidos con un detector a 220 nm
y una columna de 4,6 mm x 5 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de
aproximadamente 1,0 mL por minuto. Cromatografiar inyecciones repetidas de la Solución
estándar y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: la desviación
estándar relativa no es más de 2,0% y el factor de asimetría no es mayor de 1,5.
Procedimiento—Inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales
(aproximadamente 20 μL) de la Solución estándar y una alícuota filtrada de la solución en
análisis, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales.
Calcular la cantidad disuelta de C6H8N2O8 en comparación con una Solución estándar,
que tenga una concentración conocida de ER Dinitrato de Isosorbida Diluido USP,
preparada y cromatografiada de manera similar.
Tolerancias—No menos de 70% (Q) de la cantidad declarada de C6H8N2O8 se disuelve
en 45 minutos.
1
Para una descripción detallada del aparato y los procedimientos que deben emplearse en este ensayo, ver
USP 31, Vol 1, <711> Disolución, pág. 293-300.

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Fecha de vigencia:
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E. Contenido de agua
Proceder según USP 31, Vol 1, <921> Determinación de agua, Método I, pág 407-409.
Criterio de aceptación—No más de 3,0% de humedad.
F. Uniformidad de unidades de dosificación

Valorar 10 comprimidos individualmente como se indica a continuación:
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación
estándar y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Sección 2.F.
Preparación de valoración—Reducir a polvo fino cada comprimido. Transferir el polvo
exactamente pesado a un matraz volumétrico seco de 50 mL y continuar como se indica
en Preparación de valoración en la Sección 4.G. comenzando donde dice “agregar
aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar…”.
Procedimiento—Proceder según se indica en Procedimiento en la Sección 2.F.
Calcular para cada comprimido analizado el porcentaje de la cantidad declarada de
dinitrato de isosorbida ( χ ) por la siguiente fórmula:
χ = 500 ⋅ C ⋅ (Ru / R s )
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida a partir del ER

Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son
los cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Calcular luego el valor de aceptación (AV) según la siguiente fórmula:
AV = M − X + ks
donde
X es la media de los contenidos individuales (χ1, χ 2 , ..., χ n ) expresados como el
porcentaje de la cantidad declarada.
M es el valor de referencia, y adopta los siguientes valores:
si 98,5% ≤ X ≤ 101,5% entonces M = X
si X < 98,5% entonces M = 98,5%
si X > 101,5% entonces M = 101,5%

Comisión: 05
Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
k es la constante de aceptabilidad, y adopta los siguientes valores:

si n = 10 entonces k = 2,4
si n = 30 entonces k = 2,0
s es la desviación estándar de la muestra
Criterio de aceptación—Se cumple con los requisitos de uniformidad de dosificación si el
valor de aceptación AV de las primeras 10 unidades de dosificación es menor o igual a
15,0. Si el valor de aceptación es mayor a 15,0 analizar otras 20 unidades y calcular el
valor de aceptación. Se cumple con los requisitos si el valor de aceptación final de las 30
unidades de dosificación es menor o igual a 15,0 y si el contenido individual de ninguna
unidad de dosificación es menor de 0,75.M ni mayor de 1,25.M.
G. Valoración
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución de estándar interno, Preparación
estándar y Sistema cromatográfico: Preparar según se indica en la Sección 2.F.
Preparación de valoración—Pesar y reducir a polvo fino no menos de 20 comprimidos.
Transferir una porción del polvo, pesada con exactitud, que equivalga aproximadamente a
12,5 mg de dinitrato de isosorbida, a un matraz volumétrico seco de 50 mL, agregar
aproximadamente 30 mL de Fase móvil y agitar manualmente la mezcla de inmediato,
para evitar la formación de grumos. Si se forman grumos, dispersarlos con ayuda de
ultrasonido o deshacerlos con una varilla mezcladora. Agitar durante 30 minutos. Agregar
8,0 mL de Solución de estándar interno, enfriar a temperatura ambiente, agregar 8 mL de
una dilución 1 en 10 de Solución amortiguadora en agua, diluir a volumen con Fase móvil
y mezclar. Pasar una porción a través de un filtro de intercambio iónico desechable.
Procedimiento—Proceder según se indica en Procedimiento en la Sección 2.F. Calcular
la cantidad, en mg, de C6H8N2O8 en la porción de comprimidos tomada, por la fórmula:
50C (Ru / Rs)
en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida a partir del ER
Dinitrato de Isosorbida Diluido USP tomado para la Preparación estándar; y Ru y Rs son
los cocientes de respuesta correspondientes a los picos obtenidos de la Preparación de
valoración y la Preparación estándar, respectivamente.
Criterio de aceptación—Cada comprimido de Dinitrato de Isosorbida contienen no
menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C6H8N2O8.

Comisión: 05
Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
H. Controles farmacotécnicos
Parámetro Método Límites
Dureza individual Utilizar equipo mecánico

3,5 a 8,5 Kp
(sobre 5 comprimidos) tipo Erweka TBH
Dureza promedio Utilizar equipo mecánico

6,0 Kp
(sobre 5 comprimidos) tipo Erweka TBH
Peso individual
Utilizar balanza analítica 200 mg ± 5%
(sobre 10 comprimidos)
Peso promedio
Utilizar balanza analítica 200 mg ± 2%
(sobre 10 comprimidos)
Friabilidad USP 31, Vol 1, <1216>

(25 RPM / 4 min) Friabilidad de tabletas, <1%
pág. 743-744
I. Control higiénico
Proceder según se indica en la Sección 2.G.

Comisión: 05
Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
5. ENSAYOS DE ESTABILIDAD
A. Estabilidad acelerada
Lotes a ensayar: 3 lotes.
Tiempo del estudio: 6 meses.
Frecuencia de ensayos: 0, 1, 3 y 6 meses.
Condiciones experimentales
Se almacenan las muestras de los lotes, en el envase propuesto para la venta, en una
cámara de estabilidad a una temperatura controlada de 40 ºC ± 2 C° y 75 % ± 5% de
humedad relativa.
Ensayos
Se realizarán los siguientes ensayos con la frecuencia antes establecida:
Ensayo Método Especificación
Características Comprimidos ranurados de

Inspección visual
organolépticas color blanco e inodoros.
No menos de 70% (Q) de la
cantidad declarada de
Test de disolución Según Sección 4.D.
C6H8N2O8 se disuelve en 45
minutos.
USP 31, Vol 1, <921>
Contenido de agua Determinación de agua, Método I, No más de 5% de humedad.
pág 407-409
Friabilidad USP 31, Vol 1, <1216> Friabilidad

<1%
(25 RPM / 4 min) de tabletas, pág. 743-744
Dureza promedio Utilizar equipo mecánico tipo

6,0 Kp
(sobre 5 comprimidos) Erweka TBH
No menos de 90,0 por ciento y

Valoración del principio
Según Sección 4.G. no más de 110,0 por ciento de
activo
la cantidad declarada.

Comisión: 05
Fecha de vigencia:
FARMACÉUTICAS
B. Estabilidad de larga duración

Lotes a ensayar: 3 lotes.
Tiempo del estudio: 24 meses.
Frecuencia de ensayos: 0, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses.
Condiciones experimentales
Se almacenan las muestras de los lotes, en el envase propuesto para la venta, en una
cámara de estabilidad a una temperatura controlada de 30 ºC ± 2 C° y 65 % ± 5% de
humedad relativa.
Ensayos
Se realizarán los siguientes ensayos con la frecuencia antes establecida:
Ensayo Método Especificación
Características Comprimidos ranurados de color

Inspección visual
organolépticas blanco e inodoros.
No menos de 70% (Q) de la
Test de disolución Según Sección 4.D. cantidad declarada de C6H8N2O8
se disuelve en 45 minutos.
USP 31, Vol 1, <921>
Contenido de agua Determinación de agua, Método I, No más de 5% de humedad.
pág 407-409
Friabilidad USP 31, Vol 1, <1216> Friabilidad

<1%
(25 RPM / 4 min) de tabletas, pág. 743-744
Dureza promedio Utilizar equipo mecánico tipo

6,0 Kp
(sobre 5 comprimidos) Erweka TBH
No menos de 90,0 por ciento y

Valoración del principio
Según Sección 4.G. no más de 110,0 por ciento de la
activo
cantidad declarada.

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PROCEDIMIENTO OPERATIVO NORMALIZADO

Alumno: Vecchiarelli Nicolás PON N°:

Principio activo: Isosorbida Dinitrato

Nombre químico: Dinitrato de 1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitol

Peso molecular: 236,14

Forma farmacéutica: Comprimidos

Composición de cada comprimido:

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2. ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA

Dinitrato de isosorbida diluido

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C. Pérdida por secado

E. Impurezas orgánicas volátiles

Impurezas Orgánicas Volátiles Límite (μg por g)

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Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

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de retención relativos para los mononitratos de isosorbida, si estuvieran presentes, son

♦ Recuento de aerobios viables.

Los valores límite de aceptación serán los consignados en la siguiente tabla:

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

3. ANÁLISIS DE PRODUCTO A GRANEL

Parámetro Método Límites

USP 31, Vol 1, <1174> Fluidez de polvos

USP 31, Vol 1, <616> Densidad aparente y densidad

USP 31, Vol 1, <616> Densidad aparente y densidad

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

4. ANÁLISIS DE PRODUCTO TERMINADO

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

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F. Uniformidad de unidades de dosificación

en donde C es la concentración, en mg por mL, de dinitrato de isosorbida a partir del ER

si X > 101,5% entonces M = 101,5%

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

k es la constante de aceptabilidad, y adopta los siguientes valores:

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

Parámetro Método Límites

Dureza individual Utilizar equipo mecánico

Dureza promedio Utilizar equipo mecánico

Friabilidad USP 31, Vol 1, <1216>

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

Ensayo Método Especificación

Características Comprimidos ranurados de

Friabilidad USP 31, Vol 1, <1216> Friabilidad

Dureza promedio Utilizar equipo mecánico tipo

No menos de 90,0 por ciento y

Emitido por: Revisado por: Verificado por: Aprobado por:

Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / . Fecha: / / .

B. Estabilidad de larga duración

Ensayo Método Especificación

Características Comprimidos ranurados de color