Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I

Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Agua de uso Farmacéutico

El agua es la sustancia más ampliamente usada en la Industria

Farmacéutica, como materia prima o material de partida en la
producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos.

Es así como es el excipiente más comúnmente usado en la elaboración

de medicamentos, integrando o no la formulación final; se le utiliza
además en la limpieza de equipos, utensilios y envases involucrados
en la fabricación, como medio de intercambio térmico y como reactivo
analítico en los análisis de control de calidad.

La normativa que regula el proceso de obtención de agua para uso

farmacéutico corresponde a la Norma Técnica N°127 del año 2010
“Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para la Industria de Productos
Farmacéuticos” emitida por el Instituto de Salud Pública de Chile en el
anexo N°2 referente a la Validación de Sistemas de Agua de Uso
Farmacéutico.

Otros documentos internacionales que regulan el proceso de obtención

de agua purificada son: el “Informe N°46” del año 2012 emitido por la
Organización Mundial de la Salud (OMS), la guía “Baseline
pharmaceutical engineering guide Water and Steam systems” del año
2011 emitida por la International Society for Pharmaceutical
Engineering (ISPE) y la guía “Guidance for Industry Process Validation:
General Principles and Practices” del año 2011 emitida por la Food and
Drug Administration (FDA).

Los parámetros y especificaciones por cumplir para el Agua de Uso

Farmacéutico se encuentran estipuladas en la United States
Pharmacopeia o USP, siendo la Nº 40 del año 2017 la última edición
disponible.

El agua tiene propiedades químicas únicas gracias a su polaridad y sus

enlaces de hidrógeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber,
adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye
contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por
su reacción con sustancias previstas, resultando en peligrosos para la
salud, como por ejemplo compuestos inorgánicos, como el calcio,

1
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

magnesio, fluoruros, cloruros, carbonatos y/o sulfatos y compuestos

orgánicos como microorganismos.

La presencia de alguno de estos compuestos en el agua puede generar

problemas en el proceso de producción de un producto farmacéutico
y/o en la estabilidad de este durante el período de vigencia lo que
finalmente podría afectar la salud del consumidor. Es por esta razón
que se hace necesario asegurar, de manera objetiva y documentada,
la calidad del agua obtenida.

Conocer el sistema de producción, almacenamiento y distribución

disponible para la obtención de agua purificada, se hace primordial en
la obtención de un producto final confiable y de calidad, para lo cual es
necesario que el sistema se diseñe, instale y mantenga de manera
constante mediante un proceso validado con el fin de dar cumplimiento
a las normativas y los requisitos de certificación bajo las Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM).

Tipos de Agua de uso Farmacéutico

El agua usada en la industria farmacéutica se denomina Agua de Uso

Farmacéutico o WPU (por sus siglas en inglés water for pharmaceutical
use) la cual tiene diferentes calidades dependiendo del uso asignado.

Para obtener las diferentes calidades de Agua de uso Farmacéutico es

necesario remover en mayor o menor grado los contaminantes del
agua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del producto
farmacéutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, se
emplean diferentes sistemas de purificación que permitan alcanzar los
estándares farmacopeicos requeridos para las diferentes Aguas de uso
Farmacéutico.

Agua purificada

En la industria farmacéutica, la mayor utilización de agua corresponde

al agua purificada o PW, esta debe ser producida en el mismo lugar
donde se utilizará a partir de una fuente de agua potable con
características de calidad mínima las que deben ser garantizadas por
el proveedor. En Chile, la norma NCh 409/1 del año 2005, define las
características necesarias para el cumplimiento de la calidad del agua
potable.
2
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
El agua purificada debe cumplir las especificaciones de la farmacopea
en cuanto a pureza química y microbiológica y debe protegérsela de
posible proliferación microbiana y recontaminación.

La monografía de la USP 40 del año 2017, establece que el agua

purificada puede ser usada como vehículo y/o disolvente en la
producción de producto farmacéutico de uso no parenteral y en
aplicaciones como la limpieza de equipos o componentes que están en
contacto con el producto a fabricar.

Agua para inyectables

El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua

potable al menos con calidad de suministro. El agua para inyectables
(WFI) no es agua estéril y no es una forma farmacéutica. Es un
producto intermedio. Es la más alta calidad de agua para uso
farmacéutico dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen
limitaciones sobre las técnicas de purificación permitidas como parte
de la especificación de agua para inyectables. La Farmacopea
Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, sólo permiten la
destilación como último paso de purificación.

Agua altamente purificada (Ph Eur)

El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe

prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro.
HPW es una especificación única para agua, se encuentra solamente
en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo
estándar de calidad que el agua para inyección (WFI, por sus siglas en
inglés) incluyendo el límite de endotoxinas; sin embargo, entre los
métodos para su tratamiento no se considera la destilación como el
único método confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede
obtenerse por combinación de métodos tales como Osmosis reversa,
ultrafiltración y desionización.

En la Farmacopea de Estados Unidos (USP) existen monografías

también dos tipos de agua, elaboradas a partir del agua para
inyectables:

Agua estéril para inyectables (USP)

Agua para inyectables que ha sido esterilizada. Se usa como vehículo

de parenterales que no van a ser esterilizados por calor. También es

3
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
aquella que se usa como reconstituyente de polvos para inyectables
antes de su uso, formulados de esta forma por su inestabilidad
acuosa. Se presenta en envase vidrio tipo I y dosis única.

Agua bacteriostática para inyección (USP)

Cumple las mismas características y propósitos que la anteriormente

descrita, pero incorpora un agente bacteriostático y es utilizada en
inyectables multidosis cuyos envases no pueden contener más de
30mL.

Requisitos de Calidad

Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéutico

están establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,
Farmacopea de los Estados Unidos-USP, y otras).

El siguiente cuadro describe y compara los requisitos de calidad de las

Aguas de uso Farmacéutico en la USP y Ph Eur.

Requisitos y controles químicos

La USP 41 señala que los parámetros que debe cumplir el agua

purificada para demostrar su calidad son la conductividad, el carbono
orgánico total (TOC, por sus siglas en inglés) y atributos
microbiológicos.

1.-No debe contener electrolitos en solución.

Conductividad eléctrica. Se definen valores de conductividad

máxima según calidad de agua.

La USP 41 en su capítulo <645> refiere que la conductividad eléctrica

del agua es una medición del flujo de electrones mediada por los iones
presentes en esta, por lo que la presencia de estos y gases como
dióxido de carbono (CO2) influye directamente.

4
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Se debe considerar que la temperatura tiene un efecto importante, por
lo que en ciertas etapas de la medición se hace necesario ajustar la
temperatura a 25ºC.

La conductividad es el inverso de la resistencia específica, y se expresa

en microhom por centímetro o milisiemens por metro en el Sistema
Internacional de Unidades.

La conductividad es un parámetro crítico durante la producción de agua

purificada, ya que representa una medida del flujo de electrones
facilitado por la presencia de iones. Las moléculas de agua se disocian
en iones en función del pH y la temperatura, produciéndose una
conductividad fácil de predecir. Algunos gases, sobre todo el dióxido
de carbono, se disuelven fácilmente en el agua e interactúan para
formar iones, lo que también afecta la conductividad en forma
predecible. Toda esta interacción de iones y la conductividad del agua
pueden tener un efecto significativo en la pureza química del agua y
en la aptitud para su uso en aplicaciones farmacéuticas. Es por ello,
que mantener una conductividad dentro de los límites establecidos es
primordial para el uso del agua producida.

2.-Debe estar libre de sustancias orgánicas (sustancias

oxidables).

TOC (Carbono orgánico total)

El capítulo <643> de la USP 41 define el carbono orgánico total como

una medición indirecta del carbono. La medición del TOC tiene como
objetivo controlar el proceso, pero no reemplaza el control
microbiológico, a pesar de que hay una relación entre ambos no hay
una correlación numérica directa.

Esta determinación se fundamenta en la oxidación de las moléculas

orgánicas presentes en el agua, las que producen una cantidad de
dióxido de carbono, el cual mediante un cálculo matemático se
relaciona con la concentración de carbono orgánico.

Existen diversos métodos:

-Oxidación térmica

-Oxidación vía húmeda con Ozono

-Oxidación Fotoquímica (UV-persulfato)

5
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

3.- Otros: niveles muy bajos de: nitratos, aluminio, metales pesados.

Requisitos y controles microbiológicos

Los principales microrganismos presentes en el sistema de obtención

de agua purificada son bacterias procariontes y hongos (filamentosos
y levaduras).

La contaminación microbiológica es uno de los aspectos críticos en los

sistemas de obtención de agua de uso farmacéutico. La presencia de
microrganismos puede provenir de distintos puntos tales como el
agua fuente, operaciones de mantenimiento, diseño del equipo y
proceso de monitoreo.

Las bacterias que se pueden encontrar el sistema de purificación de

agua son clasificadas en dos grupos:
a) Gram Positivas: bacterias que se caracterizan por poseer en su
estructura externa una gruesa pared de peptidoglucano1. Estas
bacterias se encuentran principalmente en torno a la fabricación del
agua purificada y no en el sistema como tal, debido a que no son
capaces de sobrevivir en un medio líquido con la pureza química del
PW.
b) Gram Negativas: estas bacterias poseen en su estructura una
delgada capa de peptidoglucano y se encuentran principalmente en el
suelo, el agua y mucosas humanas. Las bacterias gram negativas se
caracterizan por ser productoras de endotoxinas2 y debido a su
capacidad de crecimiento en un medio acuoso, pueden proliferar en el
sistema de obtención de agua purificada formando biofilms3 o
biopelículas. Esto se presenta principalmente en bacterias del género
Pseudomonas, las cuales resisten los conservantes de los productos
farmacéuticos y pueden usar fuentes de carbono como nutrientes para
su desarrollo.
La mayoría de los contaminantes se encuentran como biofilms o
biopelículas liberando pequeñas cantidades de microrganismos hacia el
agua por lo que la determinación se realiza de manera indirecta.

1 Cadenas de aminoazúcares unidas entre sí por péptidos de bajo número de aminoácidos, para formar una
trama que rodea a la membrana plasmática y da forma y resistencia osmótica a la bacteria.
2Lipopolisacáridos presentes en la envoltura externa de la pared celular de bacterias gram negativas.
3Comunidad estructurada de células microbianas inmóviles las que se encuentran unidas a una matriz de sustancias
poliméricas extracelulares las que se fijan en superficies y proliferan en ese lugar.

6
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Límites microbiológicos

Dependerá de la calidad de agua (Ej. Según Ph Eur)

Purificada: 100 UFC/mL

Altamente purificada: 10 UFC/100mL

Agua para inyectables: 10 UFC/100mL

Endotoxinas

Aún en aguas con tan bajo contenido de nutrientes como son las de
uso farmacéutico, existen bacterias, Gram positivas o Gram negativas,
capaces de sobrevivir supervivir ya sea en estado latente, a la espera
de mejores condiciones, o en estado biológico activo, reproduciéndose
en forma continua.
Las bacterias Gram negativas se diferencia de las positivas por
disponer de una doble pared celular. La pared externa, que la
componen lipopolisacáridos y proteínas, le permiten mejorar la
absorción de nutrientes desde el medio ambiente y, por lo tanto,
subsistir mejor en medios con bajo contenido de ellos.
Cuando estas bacterias son destruidas se liberan los lipopolisacáridos,
las que son sustancias muy estables. Si estas sustancias se introducen
directamente en el torrente sanguíneo, el organismo las detecta como
cuerpos extraños. Se activa entonces una reacción de defensa, la que
se manifiesta por aumento de temperatura, pero que puede resultar
en algunos casos hasta la muerte del individuo.

Estas sustancias, por dicha acción, reciben el nombre de “pirógenos”

o “endotoxinas bacterianas”.

Por el mecanismo descrito de su interacción con el organismo, su

presencia debe ser detectada y controlada sólo en el agua utilizada en
inyectables (WFI), la cual debe contener menos de 0,25 USP unidades
de endotoxina/mL.
Para ello se ha desarrollado un test, que utiliza un extracto acuoso
(lisado) de amebocitos, obtenidos a partir de un cangrejo denominado
Limulus polyphemus.Dicho test recibe el nombre de LAL (Limulus
Amebocyt te Lysate) test.

7
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Métodos de obtención de Agua de uso Farmacéutico

La siguiente figura grafica la clasificación de agua para uso

farmacéutico de acuerdo con los procesos establecidos en la USP 37.

Fuente: USP 37

8
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

La selección del método a usar debe considerar:

• las especificaciones finales del agua a obtener,

• la cantidad de agua requerida por el usuario,
• la calidad de agua fuente disponible,
• la disponibilidad de instalación de equipos de apoyo al sistema
como la electricidad, aire comprimido, sistema de alcantarillado,
entre otros,
• la robustez (resistencia de un método al cambio de respuesta
cuando se introducen pequeñas variaciones en el procedimiento),
disponibilidad, capacidad, continuidad del uso operativo,
• la mantención de los equipos de tratamiento del agua,
• y no menos importante los costos de operación.

Los posibles contaminantes que podemos encontrar en el agua potable

y cuya presencia está restringida o prohibida en aguas de uso
farmacéutico son:

- Compuestos orgánicos
- Compuestos inorgánicos
- Sólidos en suspensión
- Gases
- Contenido coloidal
- Microorganismos

Los Procesos de Purificación de Agua implican esquemáticamente dos

fases: Pretratamiento y Tratamiento.

1. Pretratamiento: tiene como principal objetivo preservar el sistema

de purificación. Las etapas de pretratamiento son:

a) Filtración primaria

Tiene como objetivo eliminar partículas en suspensión y maximizar la

eficiencia de membranas del proceso de tratamiento. Puede utilizarse
diversos materiales como por ej. Silex.

Es la filtración inicial, de profundidad, elimina partículas de 7-10µm.

Estos filtros están ubicados al principio del tratamiento previo, reciben
el agua potable. Se ubican antes de los filtros que permiten eliminar
los desinfectantes del agua potable. Deben ser controlados

9
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
microbiológicamente, higienizados y reemplazados cuando sea
necesario.

Se controla el flujo y la
presión.

b) Filtro de carbón activado

Es de primera elección para eliminar el Cloro, color, olor y sabor del

agua potable como también algunos compuestos orgánicos. Se utiliza
Carbón de alta densidad y dureza, el cual es activado por medio de
temperaturas muy elevadas generándose una gran superficie de
contacto. El carbón activado se caracteriza por su gran capacidad de
adsorción por unidad de volumen, alta densidad y área superficial.

c) Eliminación de cloro con metabisulfito de sodio

Comúnmente el metabisulfito de sodio (Na 2S2O5) es utilizado para

remover el cloro libre del agua potable, previo al ingreso de esta al
sistema de tratamiento de agua, especialmente en sistemas de
ósmosis inversa.

El metabisulfito de sodio en proporciones pre calibradas, según el agua

a tratar, recombina el cloro libre y cloraminas de la siguiente forma:

3S2O3Na2+2NH3+6Cl2+9H2O→ 6NaHSO 4+ 10HCl + 2NH4Cl

10
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

d) Ablandamiento del agua o remoción de cationes como calcio

y magnesio

Se utilizan resinas de intercambio catiónico-sódica, para proteger las

operaciones posteriores eliminando los iones que otorgan la dureza al
agua y los iones amonio. Deben monitorearse microbiológicamente,
como también el flujo y la capacidad de intercambio.

Zeolitas: material que, al introducirse en disolución cálcica, el Ca 2+

desplaza al Na+ sin que se modifique su estructura cristalina. Proceso
reversible.

Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas): material que

elimina Ca2+ y Mg2+ (ablandamiento del agua), cediendo Na+. Proceso
reversible.

e) Control microbiológico por medio de luz UV u ozono:

oxidación avanzada

Destruye los contaminantes orgánicos. Lámparas UV emiten

radiaciones de alta energía en el agua posiblemente contaminada,
activándose agentes oxidantes (O 3y H2O2) que han sido añadidos a
esta, produciendo radicales hidroxilos.

O3/ H2O2 + UV 3 (•OH)

11
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Estos radicales inician una cascada rápida de reacciones de oxidación
que terminan por oxidar todos los contaminantes orgánicos.

Control: TOC

2. Tratamientos o Métodos de purificación: tiene como objetivo

purificar el agua de acuerdo con los requerimientos de calidad para su
uso. Dependiendo de las especificaciones del agua requerida se podrá
usar uno o más métodos de purificación. Los métodos usados son:

a) Desionización (DI): en este proceso el agua pasa a través de

resinas de intercambio iónico con el objetivo de remover iones
presentes, los cationes son removidos por H 30+ y los aniones por OH-.
Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis, respectivamente. Los
equipos pueden ser de lecho mixto, o separado (resinas catiónicas y
resinas aniónicas).

Las resinas intercambiadoras de iones más comúnmente utilizadas son

las obtenidas por copolimerización del estireno con divinilbenceno.
Según los grupos polares que se incorporen al esqueleto
macromolecular las resinas se clasifican en: Catiónicas o Aniónicas.

Proceso de intercambio iónico

Resina de intercambio catiónico fuerte

R-SO3H + Na+ R- SO3Na + H+

Resina de intercambio aniónico fuerte

R- N+-(CH3)3OH- + Cl- R-N+ (CH3)3Cl- + OH-

12
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Las resinas catiónicas originan agua sin cationes, pero ácida mientras
que las resinas aniónicas originan agua sin aniones, pero básica. Por lo
tanto, se conectan resinas catiónicas y aniónicas en serie y se
neutralizan los grupos H+ con los grupos OH-.

Las resinas deben regenerarse una vez agotada su capacidad de

intercambio iónico. Esto se realiza haciendo pasar soluciones que
contengan el ión móvil original, el cual se deposita en la resina y
desaloja los iones captados durante el agotamiento.

b) Electrodesionización Continua (EDI): este sistema corresponde

a una combinación de intercambio iónico con una carga eléctrica, la
cual permite un flujo continuo del producto y una regeneración
continua del sistema. Las resinas actúan como conductor de la
electricidad que permite que el potencial eléctrico impulse los iones
capturados a través de la resina y las membranas para concentrarlos
y luego eliminarlos. Una desventaja de este sistema es que se debe
alimentar con agua parcialmente purificada ya que la presencia de
iones en exceso no permite obtener la especificación de conductividad
para agua purificada. Generalmente este equipo se instala después de
un intercambiador iónico, o de un equipo de osmosis inversa. El campo
eléctrico ayuda a minimizar el crecimiento bacteriano en el lecho de la
resina.

En estos sistemas intervienen:

-Resinas de intercambio iónico (aniónicas y catiónicas).

-Membranas semipermeables aniónicas y catiónicas alternadas.
-Corriente eléctrica continua entre dos electrodos (cátodo y ánodo).

13
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Existen en el sistema 2 compartimento, el compartimento del diluido
por donde entra el agua con compuestos ionizables y sale
posteriormente desionizada. Está relleno por resinas de intercambio
iónico, conductoras de la corriente eléctrica que incrementan el
transporte de iones. Existe además el compartimento del concentrado
(desecho o de rechazo).

Ambos compartimentos están delimitados por membranas aniónicas y

catiónicas dispuestas alternativamente. No son permeables al agua,
siendo los iones transferidos desde el compartimento del diluido (a
través de las membranas) a los compartimentos de concentrado
gracias a la creación de un campo eléctrico externo, por la instalación
de electrodos que atraen a los iones de carga opuesta contenidos en el
agua. De esta forma el agua es desionizada en las celdas del diluido y
se concentran los iones en las celdas del concentrado. Las
concentraciones de iones en el agua son bajas en la parte inferior del
compartimiento del diluido, por lo que el agua es ionizada en las zonas
de alto voltaje y los protones e iones hidroxilo que se forman regeneran
las resinas catiónicas y aniónicas, respectivamente, haciendo que las
resinas regeneradas in situ puedan continuar desionizando el agua.

c) Ultrafiltración (UF): el agua pasa a través de una membrana

semipermeable donde la corriente de agua fluye paralelamente a la
membrana porosa de ultrafiltración, la presión diferencial fuerza al
agua a pasar través de la membrana, pero la mayoría de los
contaminantes de tamaño de 0,1 -0,001µm quedan retenidos.

Permite eliminar sólidos suspendidos, bacterias, virus y endotoxinas.

14
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

d) Destilación: Separa un líquido de los sólidos disueltos en él o bien

los líquidos componentes de una mezcla. Separación por cambio de
estado físico (vaporización). Los componentes de la mezcla se someten
a condiciones de evaporación diferenciales. Depende de la presión y
temperatura, requiere aporte de energía.

Como método de purificación de agua se evapora eliminando la

mayoría de los contaminantes para luego condensar el vapor producido
para obtener agua en condiciones de pureza.

Tipos de destiladores:

-Destilador de efecto simple

-Destilador de doble efecto
-Destilador por termocompresión

15
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
La destilación es un proceso que ocupa gran energía y consume una
gran cantidad de agua en el proceso de condensación del vapor de
agua obtenido, es por ello que es necesario la optimización de
destiladores ya sea para:
-Aprovechar de mejor forma la energía o,
-minimizar de la cantidad de agua para refrigeración.

d.1) Destilación por efecto simple consta de un sistema evaporador

y un condensador.
Evaporador:
-Alimentación constante con agua.
-Calentamiento del agua.
-Deflector: evita arrastre de gotículas de líquido no destilado.
Condensador:
-Condensación de vapores.
Refrigeración mediante el agua que se va a destilar, la cual circula por
la camisa que rodea al serpentín (precalentamiento previo a
introducción en evaporador).
Material de ambos: acero inoxidable o vidrio neutro para evitar cesión
de impurezas al agua.

d.2) Destilación por efecto doble diseñado para recuperar calorías.

El agua que alimenta las calderas debe ser desionizada. Se obtiene una
recuperación importante de energía (se pierde solo el 10% del calor
suministrado). Consta de dos evaporadores o calderas. Si la caldera 2
se alimenta solo de agua condensada procedente de la caldera 1, se
puede obtener agua bidestilada.

16
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Caldera de primer efecto:

El calentamiento se produce por serpentín en el que circula vapor de
agua sobrecalentado (P=2 atm, 120ºC) o por resistencias eléctricas.
La presión es mayor a 1 atm, por lo que el agua ebulle a más de 100ºC
(P=1,5 atm, 110ºC).
Caldera de segundo efecto: Llega vapor generado en caldera 1 a
110ºC. En esta caldera la presión es de 1atm, por lo que el agua ebulle
a 100ºC.
Condensador: se condensa el vapor de agua proveniente de la caldera
2 produciéndose una cesión de calorías con las que se alimentan las
calderas.
Refrigerante: atravesado por serpentín alimentado con agua potable.
Se produce el enfriamiento del agua ya condensada procedente de
caldera 2, uniéndose con agua condensada procedente de la caldera 1
(al ceder calor para calentar el agua de la caldera 2 se condensa).

d.3) Destilación por termocompresión

Los equipos trabajan con poco aporte de energía, la destilación se
realiza a una presión ligeramente por debajo de la atmosférica, por lo
que el agua ebulle a menos de 100ºC. El vapor obtenido se comprime
y condensa cediendo su calor al agua de la caldera. La refrigeración del
producto obtenido se consigue mediante la misma agua que debe
destilarse.

17
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Son los equipos de destilación de mayor uso en la industria
farmacéutica de alto rendimiento calorífico, se obtienen unos 10.000
L/h.

e) Osmosis inversa (OI): es el proceso por el cual se hace pasar el

agua a presión a través de una membrana semipermeable, la cual
permite el paso del agua y retiene contaminantes de 0,001-0,0001 µm,
tales como sales, ácidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas.
Este proceso se explica mediante las diferencias de presiones aplicadas
al sistema.

Cuando dos líquidos, con distinta concentración salina, están separados

por una membrana semipermeable, se establece una diferencia de
presión entre una y otra parte de la membrana producto de la
diferencia de concentraciones de soluto. Esta presión, denominada
osmótica, hace pasar agua pura del lado de menor concentración hacia
el lado de mayor concentración, hasta que las concentraciones se
igualen. Si se aplica al sistema una presión superior a la osmótica y de
sentido contrario, es el agua pura del lado de mayor concentración la
que pasa hacia el de menor concentración, este fenómeno se denomina
osmosis inversa. Si el agua permeada alimenta a una segunda unidad
de OI se genera un proceso de osmosis de doble paso con el fin de
producir agua más pura.

18
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
Las membranas más utilizadas son de acetato de celulosa y poliamidas
aromáticas. El sistema consta de un módulo de membrana y un sistema
de alta presión en serie.

La velocidad del proceso depende de:

- la presión aplicada,
-diferencia de presión osmótica,
-área y características de la membrana,
-la temperatura.

19
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Sistemas de Tratamiento de agua

Relación entre los procesos de pretratamiento y purificación del agua,

de acuerdo a lo recomendado por la ISPE 2011.

Ejemplos

20
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien

Almacenamiento y Distribución

Una vez obtenida el agua de uso farmacéutico, la misma debe

almacenarse y distribuirse a los lugares de uso. Estas operaciones
deben hacerse de tal forma que no se contamine el agua y se evite la
proliferación de microorganismos. Los sistemas deben ser cerrados y
con recirculación continua.

Requerimientos del sistema

El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de

uso farmacéutico es un sistema crítico dentro de la planta
farmacéutica y debe cumplir con los requerimientos GMP (Good
Manufacturing Practices) para evitar la contaminación del agua y con
GEP (Good Engineering Practices).

El sistema debe ser cerrado y con recirculación continua. La

recirculación debe hacerse por encima de los 80º C o por debajo de los
4º C, por lo tanto, en el sistema de distribución deben colocarse
intercambiadores de calor, de doble tubo para evitar la contaminación
del agua recirculante. El material indicado para las partes del sistema

21
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
que entran en contacto con el agua debe ser acero inoxidable 316L,
con superficies interiores pulidas a espejo (electropulido) para evitar la
formación de biofilm; otros materiales pueden ser usados como por
ejemplo el polipropileno. La grifería y bombas deben ser sanitarias, las
conexiones deben hacerse por soldadura automática orbital. Se deben
evitar los puntos muertos y usar válvulas de no retorno. El sistema
debe tener declive hacia los puntos de uso, para evitar que el agua se
estanque.

Loops de distribución

Sanitización del sistema

La sanitización del sistema de producción, almacenamiento y

distribución del agua de uso farmacéutico es imprescindible para
mantener las especificaciones del agua resultante. No todas las
especificaciones pueden medirse on-line; los ensayos microbiológicos
requieren días de incubación antes de obtener el resultado, y a esa
altura el agua ya fue usada, por lo tanto, independientemente de que
se haga el ensayo para confirmar la calidad del agua, hay que asegurar
esa calidad para evitar rechazos o retiros de plaza del producto
terminado. La sanitización del sistema de agua debe establecerse en

22
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
un procedimiento operativo y mantenerse los registros
correspondientes. La sanitización puede hacerse por tres tipos de
mecanismos:

a) Método térmico: se utiliza calor en forma continua o periódica,

alcanzando temperaturas mínimas entre 75 y 80º C. Es el método
indicado por excelencia, ya que es muy efectivo en la reducción de
microorganismos, siempre y cuando el sistema no sea sensible al calor
(no es recomendable por ej. para el equipo de OR, debido a que la
membrana no resiste el tratamiento a esas temperaturas).

b) Método químico: consiste en la aplicación de productos químicos

con propiedades sanitizantes, por lo que tiene una desventaja de
entrada, y es que debe ser fácilmente removible del sistema. Se usan
compuestos como el ácido peracético, peróxido de hidrógeno, y ozono,
entre otros. La ventaja del uso de ozono es la efectividad. Las
desventajas son: su toxicidad, sobre todo para el manejo por los
operarios, y el hecho que libera O2, puede entonces ser un riesgo para
productos sensibles al oxígeno. Se emplea luz UV para su remoción.

c) Método físico: usa luz UV de 254 nm de longitud de onda. La luz

UV, altera el genoma de los microorganismos reduciendo el número de
unidades formadoras de colonias. No es un método recomendable por
sí solo. Se usa como complementario en la sanitización con ozono, o
en tratamientos térmicos aplicándola en los ciclos fríos.

Calificación y Validación

Como se dijo anteriormente, el sistema de obtención, almacenamiento

y distribución de agua de uso farmacéutico es un sistema crítico y debe
cumplir los requerimientos GMP y GEP.

Tratándose de un sistema crítico, el mismo debe calificarse, es decir se

realizan una serie de verificaciones y pruebas para asegurar que
cumple con las especificaciones en su Diseño (DQ), la Instalación (IQ)
y la Operación (OQ).

Una vez calificado el sistema, el proceso de obtención de agua de uso

farmacéutico debe ser validado (PQ). La validación del proceso tiene
por objetivo demostrar la capacidad que tiene el sistema de
proporcionar, de forma continuada y reproducible, agua de calidad

23
Universidad Andrés Bello Tecnología Farmacéutica I
Escuela de Química y Farmacia Q.F. Lorena Sáez Lancien
farmacéutica, de forma homogénea cumpliendo las especificaciones de
calidad.

La validación del proceso de obtención de agua de uso farmacéutico

comprende según los lineamientos de la OMS y de FDA, tres fases, y
toma más de un año en completarse.

Monitoreo, mantenimiento y revisión del sistema

Es responsabilidad del fabricante farmacéutico asegurar que esta agua

cumpla con los requisitos de calidad de pureza fisicoquímica (orgánica
e iónica) y microbiana, por lo cual independiente del método de
purificación usado, se debe mantener una constante higienización y
monitoreo en los puntos críticos del sistema.

Deben establecerse:

- Un programa de monitoreo continuo del sistema de producción de

agua. El control debe extenderse a todos los puntos de uso, con
ensayos on-line y en el laboratorio para verificar que se cumplen
las especificaciones farmacopeicas.

- Un plan de mantenimiento preventivo de todo el sistema de

producción, almacenamiento y distribución de agua de uso
farmacéutico. Periódicamente debe revisarse la performance del
sistema en todos sus aspectos.

24