Teorías Del Envejecimiento

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TEORIAS DEL

INTRODUCCIÓN
• Entre 2015 y 2050, el porcentaje de los habitantes del planeta mayores de 60 años casi de duplicará, pasando del
12% al 22% (OMS, 5 de febrero de 2018). El doc cree que el covid no fue casualidad. Dice que estamos
sometidos a los grandes magnates que controlan económicamente el mundo
• La ciencia que estudia el envejecimiento es la gerontología (varios profesionales). No solo involucra a médicos,
sino genetistas, nutriólogos, gente que hace estudios acerca del envejecimiento
• El envejecimiento celular en el que interviene en gran medida el daño celular causado por los radicales libres
puede desencadenar la apoptosis
• Envejecimiento molecular o “reloj celular” ligado al GENOMA es el responsable de programar los cambios que
se irán presentando en el desarrollo de un organismo a lo largo de su vida, desde la concepción hasta el
envejecimiento
CONCEPTO DE ENVEJECIMIENTO
• Es una forma progresiva y gradual, diferente en cada individuo, comenzando en cualquier órgano y sistema.
• Para Bertrand Strehler, es un PROCESO DELETÉREO, PROGRESIVO, INTRÍNSECO Y UNIVERSAL, como
expresión de la interacción entre el programa genético y el medio ambiente.
• Cada individuo envejece de forma distinta, interviniendo diversos factores:

− Factores internos − Hereditarios − Estilos de vida


− Factores externos − Sexo − Relaciones afectivas

• El envejecimiento es un tipo de reacción en cadena


TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO
• El envejecimiento es un proceso que no ocurre de forma repentina
• La vejez es la última etapa de un proceso de cambios biológicos a lo largo de la vida
• Hay alrededor de 300 teorías que intentan explicar el envejecimiento, entre las que destacan
− Teoría de la programación genética
o Teoría de activación múltiples copias de ADN
o Teoría del acortamiento del telómero, esta teoría es muy fuerte, ha servido para que se trabajen muchos
tratamientos oncológicos
o Teoría de la diferenciación terminal
− Teoría del estrés oxidativo. Esta teoría indica que de alguna u otra manera, el estrés oxidativo hace que las
células vivan menos
− Teoría de los radicales cruzados
− Teoría hormonal, etc
• El envejecimiento afecta a todos los niveles de organización biológica, la evolución biológica no favorece la
longevidad individual
Teoría de la programación genética
• Hayflick: el proceso de envejecimiento está genéticamente programado
• Existencia de un gen del envejecimiento
• El envejecimiento es una consecuencia ya predeterminada de sucesos escritos en el genoma celular
• El periodo de vida de todas las especies (Etapas): Del desarrollo, la reproductiva, de senescencia. De acuerdo a
estas etapas, el genoma codifica un determinado tiempo de vida
• Siguiendo esta teoría, existen 03 subdivisiones
− Teoría de la activación de múltiples copias de ADN
− Teoría acortamiento de los telómeros
− Teoría de la diferenciación terminal – esta teoría está últimamente muy cuestionada
Teoría de la activación de múltiples copias de ADN

− Basada en hechos biológicos (Medvedev 1961)


− La secuencia repetida de nucleótidos ADN (genoma) puede ser:
o Reserva de información cambios evolutivos
o Medio de expresión de incremento funcional
o Medio de RESERVA para proteger información vital
− La información en los genes se utiliza cuando una copia es dañada o inactivada lo que conlleva:
o Utilización de reservas metabólicas hasta el agotamiento de las reservas
o Aparición de múltiples deficiencias

Teoría del acortamiento de los telómeros

− Esta teoría es muy fuerte, está impulsada por franceses y alemanes, secundada por italianos
− Telómero situado en los extremos de los cromosomas
− Función: proteger al cromosoma, el material genético que tiene el cromosoma
− Aproximadamente se pierden 50-200 nucleótidos
− La enzima polimerasa no replica completamente los extremos. La polimerasa en una enzima bien estudiada,
así como la interacción entre los telómeros y esta polimerasa. Están estudiando si la polimerasa puede
intervenir en los telómeros de las células tumorales para destruirlas y aumentar la calidad de vida de los
pacientes con cáncer.
− Células somáticas tienen capacidad proliferativa limitada
− Existe por tanto una relación entre la edad de un individuo y la capacidad de dividirse de sus células
− Activación de muerte celular por
apoptosis (gen p53)
− Talla crítica de los telómeros
− Evitar acumulación de daño en el ADN –
esta es otra función del telómero
− La célula deja de dividirse y envejece o
muere
− Mecanismo de defensa: evitar aparición
de células tumorígenas
− Los telómeros protegen el material
genético. Al agotarse la telomerasa, se
altera la función de los telómeros, lo que
lleva a una pérdida de información
genética, muerte celular y
envejecimiento.
Teoría de la diferenciación terminal

− Activación de un gen tras cierto número de − Teoría criticada


divisiones − Contraposición, existencia de genes de
− Inhibición del crecimiento celular longevidad
− Evita la expresión de factores − Supervivencia y enlentecimiento

Teoría del estrés oxidativo y radicales libres


• Propuesta por Gerschman y Harman en los inicios de la década del 50: “envejecimiento está ligado a la
desorganización celular por estrés oxidativo (Radicales libres y especies reactivas de oxígeno). A mayor
aparición de radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ERO), mayor estrés oxidativo y mayor aparición de
células atípicas
• Dogma central: analizar cómo, durante el metabolismo aerobio (en mitocondrias), se producen de forma incidental
e incontrolable especies radicálicas derivadas de oxígeno, las macromoléculas se dañan irreversiblemente, daño
que se acumula en el tiempo, y esto resulta en una PÉRDIDA GRADUAL DE LOS MECANISMOS
HOMEOSTÁTICOS, INTERFERENCIA DE PATRONES DE EXPRESIÓN GÉNICA Y PÉRDIDA DE LA
CAPACIDAD FUNCIONAL DE LA CÉLULA conduciendo al envejecimiento de la misma y su muerte
• INTENTA EXPLICAR LOS CAMBIOS DEGENERATIVOS Y LA PÉRDIDA NEURONAL QUE OCURREN
EN LA SENESENCIA
• Esta hipótesis considera que el envejecimiento y el desarrollo no son fase distintas de la vida sino más bien que el
envejecimiento es la etapa final del desarrollo y que aun cuando no es fenómeno genéticamente programado
ocurre por la influencia del estrés oxidativo en el programa genético
• Vemos una célula normal que es atacada por
radicales libres (cositas anaranjadas), que producen
un daño a la célula. La célula del final, es una con
estrés oxidativo. Esta teoría es una que también
tiene mucha vigencia actualmente

• • El oxígeno tiene como producto final el agua, pero


también tiene alta potencialidad citotóxica formando
ERO y radicales libres
• En el estrés oxidativo existe un disbalance entre los
antioxidantes (protectores) y pro-oxidantes (dañinos). Si
los pro-oxidantes superan a los antioxidantes, se habla de
estrés oxidativo
• Los mecanismos de defensa del organismo son sistemas
enzimáticos y sustancias de bajo peso molecular como
tocoferoles, ascorbato, carotenos, ácido úrico y otros.
Estas sustancias son antioxidantes que los debemos
consumir en la dieta para equilibrar los pro-oxidantes.
• Los pro-oxidantes (radicales libres, especies reactivas de
oxígeno y óxido de nitrógeno) son los que finalmente
generan daños oxidativos que se ven en enfermedades
como obesidad, diabetes, trastornos neurodegenerativos
(enfermedad de Parkinson, demencia), aterogénesis, cáncer.
• Reacciones químicas que pueden conducir a la aparición de graves desórdenes fisiológicos y la agudización de la
enfermedad o incluso alterar el desempeño físico o psíquico de una persona supuestamente sana
Los postulados de la hipótesis del estrés oxidativo son

− El comportamiento del programa genético que gobierna la secuencia y duración de varias fases ontogenéticas
está ligado al gasto de una suma definida de energía
− El nivel de estrés oxidativo depende de la velocidad de generación de oxidantes y de los niveles de defensa
antioxidante, los cuales están genéticamente controlados; pero están influidos por factores epigenéticos
− El estrés oxidativo ejerce una influencia regulatoria en la expresión génica y es diferente en los distintos
estadios del desarrollo
Factores fundamentales

− Producción de oxidantes
o O2-, OH, H2O2, O2
o Peroxilo ROO-, hidro-peróxido orgánico ROOH, lípidos peroxidados, peroxinitrilo ONOO, Ác.
Hipocloroso HOCL
o Fuente biológica fundamental: mitocondria (5% O2)
o 2da fuente endógena: metabolismo de fagocitos, poseen enzimas líticas y vías metabólicas
o Fuente exógena: tabaquismo (óxidos de N y S), O3, O2 100%}
− Nivel de defensa antioxidante
o Las defensas antioxidantes sí declinan con la edad
o Mediciones de las enzimas y compuestos con funciones antioxidantes: actividad o expresión de SOD,
catalasa (CAT), glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, concentración de glutatión reducido,
vitaminas, ácido úrico y otros
o Antioxidantes actúan sobre cualquier molécula, algunas más susceptibles que otras. La interacción
produce una modificación estructural, dando una alteración funcional
− Extensión del daño por antioxidantes
o Lípidos (Ácidos grasos poliinsaturados): daño a membrana celular (edema y muerte celular) y
lipoproteínas (oxidación de LDL genera placa ateromatosa). PEROXIDACIÓN →
MALONDIALDEHÍDO (MDA)
o Proteínas: oxidación de aminoácidos (entrecruzamientos de cadenas peptídicas, fragmentación de la
proteína y formación de grupos carbonilos)
o Ácidos nucleicos: ADN (mitocondrial) → bases modificadas (mutaciones y carcinogénesis: pérdida
de expresión). ARN inmaduro
Estrés oxidativo
El daño está implicado en la génesis o exacerbación de:

− Cardiovascular: aterosclerosis, IMA, − Ap. Ocular: cataratas, daño degenerativo de la


cardiopatía alcohólica retina.
− Neurológico: Enfermedad de Parkinson, − Respiratorio: SDRA, cá de pulmón, enfisema
Alzheimer, neuropatía alcohólica, hiperoxia, − Soma: Artritis reumatoide
isquemia o infarto cerebral, traumatismos − Riñón: síndrome autoinmune, nefrotoxicidad
craneales por metales
Crítica a la teoría

− Concibe al envejecimiento como un fenómeno totalmente estocástico, pues postula que los daños que lo
condicionan ocurren al azar, cuando en realidad durante el envejecimiento se produce una secuencia
característica, progresiva, irreversible e incluso predecible, de cambios en todos los niveles de
organización biológica que no pueden ser explicados a través de mecanismos azarosos
− Otra objeción a esta hipótesis es que no explica por qué los cambios son graduales e irreversibles. Si el
envejecimiento se debiera solo al aumento de especies reactivas de oxígeno (ERO) y disminución
relativa de antioxidantes endógenos, entonces con la administración de antioxidantes se podría
enlentecer o acelerar el envejecimiento
Teoría de radicales cruzados
• A nivel de proteínas, lípidos, ADN, hay un entrecruzamiento por factores ambientales y de la dieta. Esto causa
cambios en las características físicas de sustancias como el colágeno y la elastina.
• Se forman enlaces cruzados, que con el paso del tiempo van aumentando y este entrecruzamiento por pérdida de
sustancias como colágeno y elastina, hace que los tejidos se vayan encogiendo, sean más rígidos, menos
plegables, y generen molestias.
• Se sabe que el desarrollo de cataratas es secundario a que las
proteínas del cristalino sufren glicosilación y comienzan a
entrecruzarse entre ellas. Lo que lleva a la opacificación
progresiva de este. También se ha observado entrecruzamiento de las
fibras de colágeno entre ellas
• Esta teoría ha sido demostrada por múltiples estudios de
enfermedades dadas por esto, de aquí parte el hecho que no todo
puede ser adquirido, sino que ya viene meramente predispuesto y que es de la naturaleza, cosa que no se
puede modificar por intervención médica
Teoría endocrina
• El sistema endocrino produce una secreción de sustancias llamadas hormonas que funcionan como mensajeros y
tienen como finalidad regular muchas funciones orgánicas como el metabolismo, síntesis de proteínas, función
inmunitaria, desarrollo y conducta.
• La teoría endocrina sostiene que a mayor edad, menor producción de hormonas y esto es parte del envejecimiento.
Esta teoría nace de unos españoles que hicieron un trabajo comparando a monjitas con mujeres sexualmente
activas, y descubrieron que estas mujeres vivían más que las asexuales. De ahí plantearon que las hormonas
femeninas, masculinas, influían en la juventud.
• Esta teoría que fue propuesta por Lorand señala al agotamiento de las glándulas sexuales como principal causa
del envejecimiento. Así mismo, Finch y Hayflick consideran que las modificaciones en este sistema es una de las
causas principales de envejecimiento.
Teoría de disfunción inmunológica
• A mayor edad, disminuye la capacidad de este sistema a sintetizar anticuerpos en cantidades adecuadas. Inclusive,
cuando hay deterioro de los sistemas inmunológicos, se dice que el sistema de defensa del cuerpo parece volverse
contra sí mismo
• A medida que envejecemos el sistema inmunológico se vuelve menos eficaz en la lucha contra las enfermedades,
y es por esto que los adultos mayores en los que los mecanismos corporales de defensa están disminuidos. Una
enfermedad común como un síndrome viral puede convertirse en fatal
• Esta respuesta disminuida se ha demostrado más claramente con las células T, en particular en la capacidad de
estas células de proliferar en respuesta a estímulos extraños, incluidos antígenos específicos y anticuerpos
celulares anti-T
• Se ha establecido que la proliferación de los linfocitos T depende de la interacción de la interleucina 2 (IL-2) con
su receptor específico
• Se debe a una producción disminuida de IL-2 y/o expresión disminuida del receptor IL-2. De aquí la idea de
corregir el envejecimiento mediante la adición de IL-2 exógena, porque es un inmunomodulador potente
Teoría del envejecimiento celular
Se enfoca en el ADN celular:
• ADN: molécula responsable de diversos mecanismos moleculares y bioquímicos
• Esta teoría se basa en que las células tienen un número limitado de divisiones
• El número de divisiones varía según el tipo celular, siendo la media de 50 reproducciones por célula para los
seres humanos (hayflick)
• La muerte de un número creciente de células en el cuerpo produce el envejecimiento. Los defectos en el ADN
producen muerte celular
Teoría del desgaste natural
• Esta teoría es defendida por los italianos. Consiste por ejemplo en que si a una persona que nunca en su vida ha
hecho ejercicio (como io xd) le dicen que haga ejercicio de un día para el otro, le van a aparecer por desgaste,
dolores musculares, articulares. A mayor edad, menor capacidad vital del organismo. Tenemos una codificación
genética en el que nos permite vivir cierto tiempo, but si desgastamos la articulación o el sistema involucrado,
viviremos menos. Si lo preservamos, lo cuidamos y no nos excedemos, viviremos más tiempo. Esta teoría está de
moda actualmente.
• Teoría del ritmo de vida: las células del cuerpo se van deteriorando conforme pasa el tiempo debido a su uso
• Personas que han vivido forzando su cuerpo o que han tenido un estilo de vida poco saludable viven menos
• Los sistemas acumulan daños por el desgaste o estrés de la vida de cada día
• Las mitocondrias aportan energía para el funcionamiento celular. La producción de radicales libres causa el
desgaste celular
Teoría de acumulación de productos de desecho
• Según esta teoría, el funcionamiento normal quedaría debilitado por la acumulación de subproductos inútiles
emanados por nuestras funciones corporales. Es parecida a la teoría del estrés oxidativo
• Según Sheldrake, el envejecimiento celular se puede
explicar en términos de la acumulación de productos Las celulas producen u producto de
citoplásmicos. Sugirió que el pigmento de edad o desecho que es perjudicial para la
lipofucsina podía ser un ejemplo de tal producto. La reproducción
lipofucsina aparece del azúcar, sobre todo de la
azúcar rubia. Nos hicieron creer que la azúcar rubia
era saludable pero nos mintieron. Exportábamos la El producto de desecho no puede destrirse
mejor azúcar blanca en los 70 para que lo consuman o transportarse a través de las membranas
los japoneses o rusos y pagar el armamiento del mas externas de las céulas
presi Velasco, craso error. La lipofucsina se
encuentra en azúcares quemados.
• Esta teoría está basada en 3 puntos Su concentración puede reducirse por la
dilución en la division celular
− Las células producen un producto de desecho que es perjudicial para la reproducción. Con respecto a la
lipofucsina, no está claro si es perjudicial para las funciones metabólicas o reproductoras
− El producto de desecho no puede destruirse o transportarse a través de las membranas más externas de las
células
− Su concentración puede reducirse por la “dilución” en la división celular

Teoría de autointoxicación
• La mayor parte de las células en animales de edad avanzada
contienen productos de degradación metabólica que actuarían
como agentes patógenos para la propia célula
• Las más comunes de estas sustancias serían la lipofucsina y la
que se conoce como degeneración basófila, interpretada como
resultado de reacciones oxidativas
• Asimismo, durante la vida se acumulan sustancias de desecho en
el interior o exterior de la célula como el colesterol en las placas
de ateroma (aterosclerosis), producto del metabolismo celular
• Tenemos 2 órganos vitales en nuestro organismo que a veces no sabemos cuidar: el hígado y el riñón. Si tenemos
hígado graso, vamos a acumular lipofucsina. Si nuestro riñón aumenta de tamaño, también vamos a acumular
lipofucsina. Se ha visto que las personas que consumen muchos azúcares industrializados (chocolates, golosinas,
bebidas alcohólicas) dañan su hígado y riñón, importantes para la eliminación de lipofucsina. Ambos órganos
tienen una función depuradora increíble, por eso antes la gente usaba sustancias laxantes, limpiadoras,
desintoxicantes para el organismo, pero ahora se ha perdido ese hábito
Teoría de la mutación somática
• Propuesta por Szilard en 1959: el envejecimiento ocurre como un resultado de la acumulación de mutaciones en el
ADN de las células somáticas
• Esta idea después se matizó por otros autores, los cuales refieren que la lesión en el ADN sería fundamentalmente
a nivel mitocondrial
• Entonces, la causa fundamental del envejecimiento celular es una inestabilidad del genoma mitocondrial
• Con los años, disminuyen las poblaciones mitocondriales, disminuye la capacidad para sintetizar ATP, disminuye
el funcionamiento fisiológico y todo eso lleva a la muerte celular
• Este concepto del daño al ADNmt está de acuerdo con el hecho de que la síntesis del ADNmt tiene lugar en la
membrana mitocondrial interna, cerca de los sitios de formación de especies de oxígeno altamente reactivas y sus
productos
• Esta hipótesis de la mutación mitocondrial del envejecimiento tiene varias ventajas:
− Sugiere mecanismos posibles de intervención en el proceso del envejecimiento, como la administración de
antioxidantes
− Explica por qué muchos tipos celulares no muestran una involución relacionada con el tiempo, mientras otras
células (especialmente las neuronas) cambian con la edad
− Tiene una gran importancia clínica, porque la disfunción mitocondrial en las células somáticas puede ejercer
un papel etiológico en todas o algunas de las enfermedades degenerativas relacionadas con la edad

Teoría del error catastrófico


• Esta teoría fue planteada por los del medio oriente.
• Se postula que a mayor edad, se van a propiciar errores en la síntesis de proteínas generando proteínas anormales.
Estas proteínas anormales causarían más errores, llegando a una pérdida catastrófica de la homeostasis y con ello
a la muerte celular.
Teoría genético-estocástica o aleatoria
Incluye 3 planteamientos:

Teoría de regulación genética Teoría de diferenciación Teoría de la inestabilidad del


terminal genoma
Las especies tienen un grupo de Envejecimiento es por SERIE DE Esta inestabilidad se resalta como
genes que permite el desarrollo y ALTERACIONES EN LA causa del envejecimiento tanto del
reproducción EXPRESIÓN GENÉTICA ADN, ARN, proteínas
La fase de reproducción está en Considera importante los aspectos
función de la capacidad de defensa negativos del metabolismo en la
del organismo expresión genética
Envejecimiento relacionado con el
desequilibrio de factores que
permiten mantenimiento de la fase
de reproducción

Teoría de restricción calórica


• Privarse de la alimentación, ayunar, no comer a las horas adecuadas, nos lleva aun metabolismo bajo por lo que
hay un menor número de sustancias antioxidantes y esto prolonga la vida. Produce un aumento de la esperanza
de vida, aumento de la reparación del ADN, disminución del número de enfermedad.
Teoría del marcapaso
• El sistema inmune y el neuroendocrino son marcadores intrínsecos del envejecimiento
• Se piensa que el reloj del envejecimiento reside en el hipotálamo.
• El timo tiene un rol fundamental en el envejecimiento

− Altera la función del linfocito T


− Disminuye la intensidad − Aumenta la frecuencia de cánceres

Teoría genética
• La inestabilidad del genoma es causa del envejecimiento. Se producen modificaciones en ADN, ARN, proteínas.
• El envejecimiento está asociado a:
− Pérdida progresiva de los extremos de los cromosomas (telómeros)
− Cada vez que una célula se reproduce se acortan los telómeros y hay una mayor afectación en la expresión
celular causando el envejecimiento celular lo que limita la proliferación celular → RELOJ TELOMÉRICO
• Aquí el doc dice que le gustan las teorías del estrés oxidativo y la del acortamiento de los telómeros.
• En el 2009, una doctora realizó un estudio de la telomerasa, para manipularla. Hizo una presentación sobre el
glioblastoma, y encontró que atacando a los telómeros de las células oncológicas podría destruirlas. Ganó el
premio Nobel.
• No todos los aceites vegetales tienen función protectora, sino hay algunos que afectan
la telomerasa (como el aceite de girasol) lo que causa la mutación de las células.
• El doc dice que va a basar sus preguntas en la teoría del estrés oxidativo como para
reforzar, pero igual estudien todo.

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