CUADRO 3621 Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio 2031

362 Hepatitis crónica

Julies L. Dienstag Tipo de
hepatitis
de la hepatitis crónica

Estudio(s) Autoanticuerpos Tratamiento

Hepatitis B HBsAg, IgG anti-HBc, Raros IFN-α, PEG
La hepatitis crónica comprende varios trastornos hepáticos de causa y gra- crónica HBeAg, HBV DNA IFN-α
vedad variables que se caracterizan por inflamación y necrosis hepáticas Fármacos orales:
que persisten durante >6 meses. Las variedades leves no avanzan o lo ha- Primera línea: enteca-
cen en forma lenta, en tanto que las más graves se acompañan de cicatriza- vir, tenofovir
ción y organización estructural que, en fases avanzadas, culminan en Segunda línea: lami-
cirrosis. Se han identificado varios tipos de hepatitis crónica: viral, induci- vudina, adefovir,
da por fármacos (cap. 361) y autoinmunitaria. En muchos casos, los datos telbivudina

CAPÍTULO 362
clínicos y de laboratorio son insuficientes para clasificar un caso dentro de Hepatitis C Anti-HCV, HCV RNA Anti-LKM1a Combinación de PEG
una de estas tres categorías; se cree que estos casos “idiopáticos” también crónica IFN-α y ribavirina
corresponden al grupo de hepatitis crónica autoinmunitaria. Por último, Telaprevirb
en algunos sujetos con trastornos hereditarios/metabólicos, como la en-
Boceprevirb
fermedad de Wilson (sobrecarga de cobre), deficiencia de antitripsina α1
(caps. 365 y 429), y en el hígado graso no alcohólico (cap. 367e), se obser- Hepatitis D Anti-HDV, HDV RNA, Anti-LKM3 IFN-α, PEG IFN-αc
van signos clínicos y datos de laboratorio propios de la hepatitis crónica, e crónica HBsAg, IgG anti-
HBc
incluso dichos signos aparecen en algunos sujetos con lesión alcohólica
del hígado (cap. 363). Si bien todas las variedades de hepatitis crónica Hepatitis ANAd (homogéneos), ANA, anti-LKM1 Prednisona,
autoin- anti-LKM1 (±), anti-SLAe azatioprina

Hepatitis crónica
comparten algunas características clínicas, bioquímicas e histopatológi-
munitaria hiperglobulinemia
cas, las hepatitis crónicas virales y autoinmunitarias difieren entre sí lo
suficiente como para describirse por separado. Véase la descripción de la Por fármacos — Raros Interrupción
hepatitis aguda en el capítulo 360. del fármaco
Criptógena Todos negativos Ninguno Prednisona (?),
azatioprina (?)
CLASIFICACIÓN DE LAS HEPATITIS CRÓNICAS a Anticuerpos contra microsomas hepáticos renales tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria tipo II y
algunos casos de hepatitis C). b Administrado como combinación triple con PEG IFN y ribavirina.
Éstas comparten una serie de características histopatológicas según el sitio Entre la redacción y la publicación de este capítulo, se aprobaron dos nuevos fármacos para la
y la extensión de la lesión. La lesión varía desde las formas más leves, antes hepatitis C, simeprevir y sofosbuvir (véase www.hcvguidelines.org). c Los estudios clínicos inicia-
denominadas hepatitis crónica persistente y hepatitis crónica lobulillar, has- les sugirieron un beneficio con IFN-α; PEG IFN es tanto o más efectivo y ya sustituyó al IFN-α
ta la forma más grave, antes conocida como hepatitis crónica activa. Cuan- estándar. d Anticuerpo antinuclear (hepatitis autoinmunitaria tipo I). e Anticuerpos contra el
antígeno hepático soluble (hepatitis autoinmunitaria tipo III).
do se propusieron estas denominaciones se pensaba que eran importantes
Abreviaturas: HBc, núcleo de hepatitis B (hepatitis B core); HBeAg, antígeno e de la hepatitis B;
para el pronóstico, pero las observaciones más recientes lo han puesto en HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; HBV, virus de hepatitis B; HCV, virus de hepatitis
duda. La clasificación de la hepatitis crónica basada en su mayor parte en C; HDV, virus de hepatitis D; IFN-α, interferón α; IgG, inmunoglobulina G; LKM, microsoma hepa-
las características histopatológicas ha sido sustituida por una clasificación torrenal; PEG IFN-α, interferón α pegilado; SLA, antígeno hepático soluble (soluble liver antigen).
más informativa que se basa en una combinación de variables clínicas,
serológicas e histológicas. La clasificación de las hepatitis crónicas se basa
en: 1) la causa, 2) la actividad histológica o grado y 3) la magnitud del avan- CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS
ce o estadio. Por tanto, ni las manifestaciones clínicas ni los rasgos histoló- Para establecer el estadio de la hepatitis crónica, que refleja el grado de
gicos (para los que se necesita una biopsia hepática) considerados por avance de la enfermedad, se tiene en cuenta el grado de fibrosis. Cuando la
separado bastan para definir y diferenciar las distintas categorías de hepa- fibrosis es tan extensa que los tabiques fibrosos delimitan nódulos de pa-
titis crónica. rénquima y alteran la estructura normal del lobulillo hepático, la lesión
histológica se define como cirrosis. La estadificación se basa en el grado de
fibrosis según se clasifica en una escala numérica de 0 a 6 (HAI) o de 0 a 4
CLASIFICACIÓN SEGÚN SU CAUSA (METAVIR) (cuadro 362-2). Se han introducido varias estrategias sin pe-
Las manifestaciones clínicas y serológicas permiten establecer el diagnós- netración corporal para conocer la etapa histológica hepática, como los
tico de hepatitis viral crónica causada por virus de hepatitis B, hepatitis B biomarcadores séricos de fibrosis y los estudios de imagen para determi-
más D o hepatitis C; hepatitis autoinmunitaria, que comprende dos subca- nar la elasticidad hepática.
tegorías, I y II (tal vez III), según sus características serológicas; hepatitis
crónica asociada a fármacos, y una categoría de causa desconocida o hepa- HEPATITIS CRÓNICA VIRAL
titis crónica criptógena (cuadro 362-1). Más adelante se describen éstas
con más detalle. Ambas formas de hepatitis transmitidas por vía entérica, las hepatitis A y E,
se resuelven en forma espontánea y no causan hepatitis crónica (no obs-
tante, hay informes excepcionales de casos en los que la hepatitis A sirve
CLASIFICACIÓN EN GRADOS como desencadenante de la hepatitis autoinmunitaria en personas con
El grado de actividad necroinflamatoria histológica se basa en el examen susceptibilidad genética o en los que la hepatitis E [cap. 360] puede causar
de la biopsia hepática. Las características histológicas más importantes son hepatopatía crónica en hospedadores inmunodeprimidos, como después
el grado de necrosis periportal y la rotura de la placa limitante de hepatoci- de trasplante hepático). Por lo contrario, en los pacientes con hepatitis B y
tos periportales por células inflamatorias (denominada necrosis en sacabo- C crónicas, así como en los portadores de hepatitis D crónica superpuesta
cados o hepatitis de interfaz); el grado de necrosis confluente que enlaza o a una hepatitis B crónica, se observa toda la diversidad clinicopatológica
forma puentes entre las estructuras vasculares (entre venas porta o, lo que de la variedad crónica.
es más importante, entre venas porta y venas centrolobulillares) y que se
denomina necrosis en puentes; el grado de degeneración y necrosis focal HEPATITIS B CRÓNICA
hepatocítica en el seno del lobulillo hepático y el grado de inflamación La probabilidad de que una hepatitis B aguda se convierta en hepatitis
portal. Se han elaborado algunos sistemas cuantitativos en los que se con- crónica varía con la edad. La infección adquirida al nacer es una hepatitis
sideran los signos histológicos anteriores, y los más difundidos son el ín- aguda asintomática, pero la probabilidad de que se transforme en infec-
dice de actividad histológica (HAI, histologic activity index), utilizado a ción crónica es de 90%, en tanto que la infección de un adulto joven y con
menudo en Estados Unidos, y el índice METAVIR, que se usa en Europa buena respuesta inmunitaria casi siempre causa una hepatitis aguda con
(cuadro 362-2). manifestaciones clínicas claras pero con riesgo de cronicidad de tan sólo
Si se tiene en cuenta la presencia y la intensidad de estos aspectos de la 1%. Sin embargo, la mayor parte de los casos de hepatitis B crónica en
actividad histológica, la hepatitis crónica puede clasificarse como leve, adultos se da en pacientes que nunca han padecido un episodio con mani-
moderada o grave. festaciones clínicas de hepatitis viral aguda. La dimensión de la lesión he-

booksmedicos.org
ERRNVPHGLFRVRUJ
 2032 CUADRO 3622 Grados histológicos y estadificación de la hepatitis crónica hepatitis B crónica con HBeAg se han reconocido
dos fases según el grado relativo de reproducción
Índice de actividad histológica (HAI)a METAVIRb
del HBV. La fase de replicación relativa se caracteri-
Característica histológica Gravedad Calificación Gravedad Calificación za por la presencia en el suero de HBeAg y cifras de
Actividad necroinflamatoria (grado) DNA de HBV >103 a 104 UI/mL, a veces >109 UI/
Necrosis periportal, que com- Ninguna 0 Ninguna 0 mL; por la presencia de antígenos de nucleocápside
prende necrosis en sacabo- Leve detectables dentro de los hepatocitos (sobre todo
1 Leve 1
cados (PN) o necrosis en antígeno central de hepatitis B [HBcAg]; por su alta
puentes (BN) Leve/moderada 2 Moderada 2 infectividad, y por la lesión hepática que causa. En
Moderada 3 Grave 3 cambio, la fase relativa sin replicación se caracteriza
Grave 4 por la ausencia del marcador sérico ordinario de la
Puentes de Sí replicación del HBV (HBeAg), la aparición de anti-
necrosis cuerpos antiHBe, concentraciones de DNA del
No
HBV por debajo de un umbral cercano a 103 virio-
Necrosis intralo- Confluente —Ninguna 0 Ninguna 0 nes/mL, la ausencia de HBcAg intrahepatocítico,
PARTE 14

bulillar —Focal 1 Moderada 1 por ser poco contagiosa y por la lesión hepática mí-
—Zona 3 algunos 2 Grave 2 nima. Durante la fase de replicación, la hepatitis
—Zona 3 la mayoría 3 crónica tiende a ser más grave, en tanto que en la
fase sin replicación es mínima o leve e incluso algu-
—Zona 3 + BN pocos 4
nos pacientes son portadores inactivos de hepatitis
—Zona 3 + BN múltiples 5 B. La probabilidad de que un enfermo con hepatitis B
—Panacinar/multiacinar 6 crónica con HBeAg experimente conversión es-
Trastornos del aparato digestivo

Focal —Ninguna 0 pontánea de la fase de replicación relativa a la fase

—≤1 foco/10 × campo 1 sin replicación es de casi 10% anual. Sin embargo,
las diferencias en la replicación de HBV y la catego-
—2-4 focos/10 × campo 2
ría histológica no siempre coinciden. En pacientes
—5-10 focos/10 × 3 con infección crónica por HBV reactiva para
campo
HBeAg, sobre todo cuando se adquiere al nacer o
—>10 focos/10 × campo 4 en la infancia temprana, como se reconoce a menu-
Inflamación Ninguna 0 do en países asiáticos, es frecuente una dicotomía
portal Leve 1 entre los niveles muy altos de replicación de HBV
Moderada 2 durante los primeros decenios de vida (cuando la
tolerancia a HBV del hospedador es relativamente
Moderada/intensa 3
alta) y los niveles insignificantes de lesión hepática.
Intensa 4 A pesar del carácter relativamente inmediato y en
Total 0-18 A0-A3c apariencia benigno de la hepatopatía por muchos
Fibrosis (etapa) decenios en esta población, los individuos con in-
Ninguna 0 F0 fección por HBV adquirida en la infancia son los
que al final tienen un mayor riesgo ulterior de pade-
Fibrosis portal, algunos 1 F1
cer cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, hepa-
Fibrosis portal, la mayoría 2 F1 tocellular carcinoma) (cap. 111). En el capítulo 360
Puentes de fibrosis, escasos 3 F2 se muestra un análisis de la patogenia de la lesión
Puentes de fibrosis, muchos 4 F3 hepática en pacientes con hepatitis B crónica.
Cirrosis incompleta 5 F4 La hepatitis B crónica sin HBeAg, es decir,
la infección crónica por HBV con replica-
Cirrosis 6 F4
ción viral activa, DNA del HBV fácilmente
Total 6 4 identificable pero sin HBeAg (anticuerpos anti-HBe
a Ishak K, Baptista A, Bianchi L. et al.: Histologic grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 22:696, 1995. b Bedosa P. Poynar
positivos) es más frecuente que la hepatitis B crónica
T, Fench METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C. Hepatology 24;289, 1996. con HBeAg en los países del Mediterráneo, Europa y
c Grado de necroinflamación: A0, ninguno; A1, leve; A2, moderada; A3, grave.
Asia (y, de manera correspondiente, de otros genoti-
pos del HBV diferentes al A). Frente a los pacientes
con hepatitis B crónica con HBeAg, los sujetos con
pática (grado) en los pacientes con hepatitis B crónica es variable y fluctúa hepatitis B crónica sin HBeAg tienen concentraciones de DNA del HBV que
desde la ausencia de lesión en los portadores asintomáticos hasta un daño son varias decenas de unidades menores (no más que 105 a 106 viriones/mL)
leve o incluso grave. Los datos histológicos en los adultos con hepatitis B que las observadas en el subgrupo positivo para HBeAg. Gran parte de estos
crónica son importantes para el pronóstico. En un estudio extenso de pa- casos representa mutaciones prenucleares o del promotor central que se ad-
cientes con hepatitis B crónica, los investigadores establecieron que la super- quieren en una etapa tardía de la evolución natural de la enfermedad (sobre
vivencia a cinco años era de 97% en las personas con hepatitis persistente todo de inicio precoz; intervalo de edad de 40 a 55 años, a una edad más
(hepatitis crónica leve), de 86% en los pacientes con hepatitis crónica acti- avanzada que en la hepatitis B crónica con HBeAg); estas mutaciones im-
va (hepatitis crónica moderada o grave) y de sólo 55% en quienes presenta- piden la traducción del HBeAg del componente prenuclear del genoma del
ban hepatitis crónica activa con cirrosis posnecrótica. La supervivencia a HBV (mutantes prenucleares) o se caracterizan por el descenso regulado de
15 años en este grupo fue de 77, 66 y 40%, respectivamente. Por otra parte, la transcripción del mRNA prenuclear (mutantes de promotor nuclear; cap.
varios estudios más recientes impiden ser tan optimistas respecto del pro- 360). Aunque la concentración de DNA del HBV tiende a ser menor que la
nóstico de los pacientes con hepatitis crónica leve: más de 25% de los pa- que se observa en individuos con hepatitis B crónica con HBeAg, los enfer-
cientes que antes se clasificaban como portadores de hepatitis crónica mos con hepatitis B crónica sin HBeAg manifiestan una lesión hepática
persistente degeneró en variedades más graves de hepatitis crónica y cirro- progresiva (complicada por cirrosis y HCC) y experimentan reactivación
sis durante un seguimiento de uno a 13 años. episódica de la hepatopatía que se refleja en los niveles fluctuantes de la ac-
En los individuos con hepatitis B crónica, la velocidad de reproducción tividad de la aminotransferasa (“exacerbaciones”). La actividad bioquímica
del virus de hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) es más importante que las e histológica de la infección sin HBeAg tiende a guardar una relación cerca-
características histológicas. Como se describió en el capítulo 360, la infec- na con los grados de replicación del HBV, a diferencia del caso antes men-
ción crónica por HBV no siempre se acompaña de antígeno e de hepatitis cionado de los pacientes asiáticos con hepatitis B crónica con HBeAg
B en el suero (HBeAg, hepatitis B e antigen) y, en general, en el caso de la durante los primeros decenios de su infección por HBV. Un aspecto impor-
hepatitis B crónica con HBeAg y sin HBeAg, la concentración de DNA del tante que vale la pena reiterar es la observación de que el grado de replica-
HBV guarda relación con la lesión hepática y el riesgo de progresión. En la ción del HBV es el factor de riesgo más importante para la manifestación

扯潫獭敤楣潳⹯牧
final de cirrosis y HCC en enfermos tanto con HBeAg como sin él. Si bien de corto plazo se traducen en disminución del riesgo de progresión clí- 2033
los niveles de DNA del HBV son menores y pueden suprimirse con mayor nica, descompensación hepática y muerte. Hasta la fecha se han autori-
facilidad mediante el tratamiento hasta llegar a niveles no detectables en zado cinco fármacos para tratar la hepatitis B crónica: el interferón (INF)
sujetos sin el antígeno HBe de la hepatitis crónica B (en comparación con α inyectable; el interferón pegilado [IFN de acción prolongada unido a
sujetos que sí lo tienen), es menos factible en los pacientes negativos para polietilenglicol (PEG), conocido como PEG IFN], y los fármacos orales
HBeAg lograr respuestas sostenidas que permitan interrumpir el uso de los lamivudina, adefovir dipivoxilo, entecavir, telbivudina y tenofovir.
antivirales (véase adelante). Los portadores inactivos son individuos con El tratamiento antiviral de la hepatitis B ha evolucionado en forma
antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen) rápida desde mediados de la década de 1990, lo mismo que la sensibi-
circulante, concentración sérica normal de aminotransferasa, HBeAg no lidad de las pruebas para DNA del HBV. Cuando se investigaron el IFN
identificable y DNA del HBV indetectable o ≤103 viriones/mL. Estas carac- y la lamivudina en estudios clínicos, se midió el DNA del HBV por medio
terísticas serológicas aparecen no sólo en los portadores inactivos, sino tam- del análisis de hibridación insensible con umbrales de detección de 105
bién en enfermos con hepatitis B crónica sin HBeAg durante periodos de a 106 viriones/mL; cuando se analizaron en estudios clínicos el adefovir,
inactividad relativa; para distinguir entre ambas es necesario realizar un entecavir, telbivudina, tenofovir y PEG IFN, se midió el DNA del HBV por

CAPÍTULO 362
seguimiento bioquímico y virológico durante muchos meses. medio del análisis de amplificación sensible (reacción en cadena de la
Son muchas las manifestaciones clínicas de la hepatitis B crónica y van polimerasa [PCR, polymerase chain reaction]) con umbrales de detec-
desde la infección asintomática hasta una enfermedad debilitante que de- ción de 101 a 103 viriones/mL. Es útil reconocer estas diferencias cuan-
genera incluso en insuficiencia hepática terminal y letal. Como ya se dijo, do se comparan los resultados de los estudios clínicos que establecieron
el comienzo de la enfermedad en la mayoría de los pacientes suele ser gra- la eficacia de estos tipos de tratamiento (descritos más adelante en
dual, con las muy contadas excepciones en las que la enfermedad crónica orden cronológico de publicación de estos estudios de eficacia).
representa el fracaso terapéutico de una hepatitis B aguda evidente en tér-
minos clínicos. Las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio INTERFERÓN
que acompañan la conversión de una hepatitis B aguda en la variedad El IFN-α fue el primer fármaco aprobado para la hepatitis B crónica. El in-

Hepatitis crónica
crónica se revisan en el capítulo 360. terferón ordinario ya no se utiliza para tratar la hepatitis B, pero tiene
La fatiga es un síntoma frecuente y en los casos más graves o avanzados importancia histórica porque generó conocimientos importantes sobre
también lo es la ictericia continua o intermitente. Estos enfermos tienen el tratamiento antiviral en general. En los adultos con buena respuesta
fases intermitentes de ictericia pronunciada, recrudecimiento del malestar inmunitaria que tienen hepatitis B crónica con HBeAg (que tiende a
general y la anorexia, así como aumento de la fatiga que recuerdan a la he- acompañarse de una concentración alta de DNA del HBV [>105 a 106 vi-
patitis aguda; estas exacerbaciones aparecen de manera espontánea y a me- riones/mL] y datos histológicos de hepatitis crónica en la biopsia hepáti-
nudo coinciden con signos de reactivación virológica, aceleran la evolución ca), un esquema de IFN por vía subcutánea durante 16 semanas en una
de la lesión hepática y, si se trata de un sujeto con cirrosis establecida, ori- dosis diaria de 5 millones de U o de 10 millones de U tres veces por se-
ginan descompensación hepática. En la fase terminal de la hepatitis crónica mana, logra un descenso del HBeAg y del DNA del HBV identificable por
aparecen complicaciones de la cirrosis, como ascitis, edema, varices gas- medio de hibridación (es decir, una reducción a valores <105 a 106 virio-
troesofágicas hemorrágicas, encefalopatía hepática, coagulopatía o hiperes- nes/mL) en cerca de 30% de los pacientes con una mejoría concomitan-
plenismo. En ocasiones son estas complicaciones las que llevan al paciente te en los datos histológicos hepáticos. Se observa seroconversión del
a buscar atención médica por primera vez. Las complicaciones extrahepá- HBeAg a anti-HBe en casi 20% y en los primeros estudios el HBsAg desa-
ticas de la hepatitis B crónica, similares a las que se observan durante la fase parecía en alrededor de 8% de los enfermos. Los buenos resultados con
prodrómica de la hepatitis B aguda, se asocian al depósito de complejos el interferón y la seroconversión a menudo se acompañan de un aumen-
inmunitarios circulantes formados por antígenos del virus B y sus anticuer- to repentino de la actividad de aminotransferasa similar al que se obser-
pos correspondientes. Estas alteraciones comprenden artralgias y artritis, va en la hepatitis aguda; se dice que la causa es que se estimula a los
que son frecuentes, y menos a menudo lesiones purpúreas cutáneas (vascu- linfocitos T citolíticos para que fagociten los hepatocitos infectados por
litis leucocitoclástica), glomerulonefritis por complejos inmunitarios y vas- HBV. Después de un tratamiento exitoso, rara vez hay recaídas (1 o 2%).
culitis generalizada (poliarteritis nudosa) (caps. 360 y 385). La posibilidad de reaccionar al IFN es mayor en los individuos con una
Los datos de laboratorio de la hepatitis B crónica no permiten distinguir menor concentración de DNA del HBV y aumento considerable de ALT.
bien entre las variedades histológicas más peligrosas y las menos graves. Si bien los niños reaccionan igual que los adultos, la administración de
En la variedad B crónica, el aumento de las aminotransferasas suele ser IFN en niños muy pequeños infectados al nacer los resultados son poco
moderado, pero a veces oscila entre 100 y 1 000 U. Lo mismo que en la satisfactorios. Asimismo, el tratamiento con IFN no ha sido eficaz en su-
hepatitis B aguda, la alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransfe- jetos inmunodeprimidos, en asiáticos con incremento mínimo o leve de
rase) suele aumentar más que la aspartato aminotransferasa (AST, asparta- ALT o en individuos con hepatitis B crónica descompensada (en quienes
te aminotransferase); sin embargo, una vez que se ha establecido la cirrosis, este tratamiento incluso puede ser nocivo porque algunas veces desen-
la AST tiende a superar a la ALT. La actividad de la fosfatasa alcalina suele cadena descompensación y se acompaña de efectos adversos graves).
ser normal o tiene un incremento insignificante. En los casos graves se En los individuos en quienes desaparece el antígeno HBe durante el tra-
detecta un aumento moderado de la bilirrubina sérica [51.3 a 171 μmol/L tamiento, el seguimiento a largo plazo ha demostrado que 80% termina
(3 a 10 mg/100 mL)]. En los pacientes graves o en fase terminal, hay hi- por perder el antígeno de superficie (HBsAg), es decir, todos los marca-
poalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina. Al contrario dores serológicos de infección, y su ALT se normaliza en un lapso de
de lo que sucede en la hepatitis autoinmunitaria, en la hepatitis B crónica nueve años después del tratamiento. Además, entre los que mejoran
es característica la ausencia de hiperglobulinemia y autoanticuerpos circu- con el interferón se ha corroborado una supervivencia más prolongada
lantes identificables. Los marcadores virales de la infección crónica por sin complicaciones, así como una menor frecuencia de carcinoma hepa-
el HBV se describen con detalle en el capítulo 360. tocelular, lo que refuerza la conclusión de que el tratamiento con inter-
ferón mejora la evolución natural de la hepatitis B crónica.
TRATAMIENTO HEPATITIS B CRÓNICA Los primeros estudios del tratamiento breve con IFN en pacientes con
hepatitis B crónica sin HBeAg fueron decepcionantes; detenían la replicación
Si bien es más probable que la hepatitis B avance a cirrosis cuando es del HBV de manera transitoria durante el tratamiento, pero nunca genera-
grave que cuando es leve o moderada, todas las variedades de hepatitis ban respuestas antivirales sostenidas. Sin embargo, en los estudios siguien-
B crónica pueden ser progresivas, sobre todo en individuos con replica- tes con IFN en sujetos con hepatitis crónica B sin HBeAg, se ha señalado
ción activa del HBV. Además, en poblaciones de enfermos de hepatitis B que ciclos más duraderos, incluso de uno y medio años, produjeron remi-
crónica que están en peligro de presentar carcinoma hepatocelular siones sostenidas corroboradas que duraron varios años, con supresión del
(cap. 111), el riesgo alcanza su nivel máximo en los que tienen replica- DNA del HBV y actividad de aminotransferasa en cerca de 20 por ciento.
ción ininterrumpida y de alto nivel del HBV, y es menor en personas que Las complicaciones del tratamiento con IFN consisten en un cuadro
tenían en un principio DNA del HBV en nivel alto y que disminuyó en generalizado similar a gripe; supresión de médula ósea; inestabilidad
forma espontánea con el paso del tiempo. Por tanto, el tratamiento de emocional (irritabilidad, depresión, ansiedad); reacciones autoinmuni-
la hepatitis B crónica se centra en contener el nivel de replicación del tarias (en particular tiroiditis autoinmunitaria), y diversos efectos secun-
virus. Si bien los estudios clínicos tienden a centrarse en los criterios de darios como alopecia, exantema, diarrea e insensibilidad y hormigueo
valoración clínicos que se alcanzan en uno a dos años (p. ej., supresión de las extremidades. Con la posible excepción de la tiroiditis autoinmu-
de DNA del HBV a niveles no detectables, pérdida de los HBeAg/HBsAg, nitaria, todos estos efectos secundarios son reversibles cuando se dismi-
mejoría en el cuadro histológico y normalización de la ALT), estos logros nuye la dosis o se interrumpe el tratamiento.
扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2034 Si bien el IFN dejó de ser competitivo frente a la nueva generación tratamiento con lamivudina durante un año suprime el DNA del HBV y
de antivirales, representó el primer fármaco antiviral con que se obtu- normaliza la ALT en 75% de los pacientes y provoca recuperación his-
vieron buenos resultados y sentó una norma contra la cual se pueden tológica en casi dos tercios. Se ha demostrado que el tratamiento su-
valorar fármacos nuevos, en aspectos como la obtención de respuestas prime la cantidad de DNA del HBV aproximadamente 4.5 log10 copias/
virológicas, serológicas, bioquímicas e histológicas duraderas, consoli- mL (los niveles iniciales de DNA del HBV son menores que en sujetos
dación del beneficio virológico y bioquímico en los años siguientes al que tienen hepatitis B con HBeAg) y a niveles no detectables en cerca
tratamiento y mejoría en la evolución natural de la hepatitis B crónica. de 70%, de acuerdo con los resultados obtenidos en los análisis sensi-
El IFN ordinario ha sido sustituido por PEG IFN de acción prolongada bles de amplificación de PCR. Si en el comienzo no tienen HBeAg, los
(véase adelante), y las personas que no responden al IFN son tratadas pacientes con hepatitis B crónica (negativos para HBeAg) no pueden
con algunos de los nuevos análogos nucleosídicos orales. alcanzar una respuesta de HBeAg, que constituye el momento idóneo
para interrumpir el tratamiento en los pacientes que sí tienen HBeAg;
LAMIVUDINA de manera casi invariable, la regla es que cuando se interrumpe el tra-
La lamivudina, un didesoxinucleósido, constituyó el primero de los tamiento se reactiva el trastorno. Por tanto, estos pacientes necesitan
análogos nucleosídicos en ser aprobado en Estados Unidos; inhibe la tratamiento de largo plazo; en años sucesivos aumenta la proporción
actividad de la transcriptasa inversa de VIH y de HBV, y es un fármaco en que hay supresión de DNA del HBV y ALT normal.
PARTE 14

eficaz y potente en sujetos con hepatitis B crónica. Si bien fármacos Los efectos secundarios de tipo clínico y de laboratorio que genera la
nuevos y más potentes la han sustituido, la lamivudina todavía se utili- lamivudina son insignificantes, casi idénticos a los observados en quie-
za en regiones del mundo donde aún no se aprueban los fármacos más nes reciben placebo. Aun así, es necesario reducir las dosis de dicho
recientes o son muy costosos. En estudios clínicos realizados en pa- fármaco en personas que muestran disminución de la depuración de
cientes con hepatitis B crónica con HBeAg, el tratamiento con 100 mg creatinina. Durante la administración de dicho fármaco, 25% de los pa-
diarios de lamivudina durante 48 a 52 semanas suprimió el DNA del cientes exhibe incremento transitorio de la ALT similar al que se observa
HBV en una mediana de casi 5.5 log10 réplicas/mL y logró concentracio- durante la administración de IFN y durante las seroconversiones espon-
Trastornos del aparato digestivo

nes no identificables, según se determinó por medio de análisis de táneas del HBeAg a anti-HBe. Estos aumentos de ALT quizá son conse-
amplificación de PCR, en cerca de 40% de los casos. El tratamiento re- cuencia de la reactivación de los linfocitos T citolíticos cuando se
dujo el HBeAg en 32 a 33% de los casos; la seroconversión del HBeAg suprime la replicación del HBV. Sin embargo, se observan aumentos si-
(es decir, la conversión de positivo para HBeAg a positivo para an- milares de esta enzima con frecuencia idéntica en quienes reciben pla-
ti-HBe) en 16 a 21%; normalización de la ALT en 40 a 75%; mejora en las cebo, pero los incrementos de ALT que acompañan a la seroconversión
características histológicas en 50 a 60%; retraso en la aparición de fi- del HBeAg se limitan sólo a los sujetos que reciben lamivudina. Cuando
brosis en 20 a 30%, y prevención del avance hacia cirrosis. Se observan se interrumpe la lamivudina un año después de utilizarla, entre 20 y 30%
respuestas del HBeAg aun en subgrupos que muestran resistencia a de los pacientes muestra aumentos de dos o tres tantos de ALT, lo cual
IFN (p. ej., aquellos con concentraciones altas de DNA del HBV) o que representa una renovación de la lesión del hepatocito a medida que el
no respondieron con anterioridad al mismo. De la misma manera que HBV se replica de nuevo. Si bien estas exacerbaciones después del trata-
para el tratamiento de la hepatitis B crónica con IFN, los individuos con miento casi siempre son transitorias y leves, se han observado exacerba-
una actividad de ALT casi normal no tienden a experimentar respues- ciones pronunciadas en unos cuantos casos, sobre todo en cirróticos, lo
tas del HBeAg (pese a la supresión del DNA del HBV) y aquellos con que obliga al seguimiento clínico y virológico minucioso y constante
concentraciones de ALT cinco veces mayores que el límite superior después de interrumpir el tratamiento. Varios expertos opinan que no
normal pueden esperar tasas de seroconversión del HBeAg a un año de se debe interrumpir el tratamiento en los cirróticos porque las exacerba-
50 a 60%. En general, la seroconversión del HBeAg se restringe a pa- ciones resultantes pueden desencadenar una descompensación.
cientes que logran la supresión del DNA del HBV a <104 copias/mL La monoterapia a largo plazo con lamivudina se acompaña de muta-
(equivalentes a casi 103 UI/mL). Las respuestas del HBeAg inducidas ciones de metionina a valina (M204V) o de metionina a isoleucina (M204I),
por lamivudina se acompañan de una tasa de seroconversión de principalmente en el aminoácido 204 del motivo tirosina-metionina-as-
HBsAg posterior al tratamiento similar a la obtenida después de res- partato-aspartato (YMDD) de la DNA polimerasa del HBV, de manera
puestas de HBeAg con IFN. Entre los pacientes occidentales que tienen análoga a las mutaciones que ocurren en los pacientes con VIH que reci-
respuestas de HBeAg durante un curso terapéutico de un año y en los ben este fármaco. Durante un año de tratamiento, entre 15 y 30% de los
que la respuesta se sostiene cuatro a seis meses después del final del enfermos muestra estas mutaciones de YMDD; la frecuencia aumenta con
tratamiento, la respuesta es duradera en la mayoría de los casos cada año de tratamiento y alcanza 70% en el quinto año. Al final, las per-
(>80%); por tanto, el logro de una respuesta del HBeAg representa un sonas con mutantes YMDD experimentan degradación de las respuestas
punto viable para detener el tratamiento. Hay informes de menor du- clínicas, bioquímicas e histológicas; por tanto, si el tratamiento se inicia
rabilidad en pacientes asiáticos; por tanto, para apoyar la durabilidad con un solo fármaco como la lamivudina, la aparición de resistencia a ella
de las respuestas del HBeAg, los enfermos deben recibir un curso tera- (que se manifiesta en términos clínicos por el hecho de que los niveles
péutico de consolidación ≥6 meses en países occidentales y ≥1 año en suprimidos de DNA del HBV y de ALT vuelven a ser lo que eran antes del
pacientes asiáticos después de la seroconversión del HBeAg. Es nece- tratamiento) se trata con la adición de otro antiviral al que las variantes de
sario mantener una vigilancia estricta después del tratamiento para YMDD sean sensibles (como adefovir, tenofovir; véase adelante).
identificar pronto la reactivación de HBV y reanudar el tratamiento. En la actualidad, si bien la lamivudina es muy segura y todavía se uti-
Cuando el HBeAg no se modifica con la lamivudina, la tendencia actual liza en forma generalizada en otras partes del mundo, en Estados Unidos
es continuar el tratamiento hasta que ocurra una respuesta del HBeAg, y Europa ha sido sustituida por otros antivirales más potentes que tienen
pero algunas veces se necesita un tratamiento prolongado para supri- mejores características de resistencia (véase más adelante en este capí-
mir la replicación del HBV y, a su vez, limitar la lesión hepática; la sero- tulo); ya no se recomienda como tratamiento de primera línea. No obs-
conversión del HBeAg aumenta hasta 50% después de cinco años de tante, como primer antiviral oral eficaz contra la hepatitis B, la lamivudina
tratamiento. El restablecimiento histológico persiste con el tratamien- ha demostrado que los inhibidores de la polimerasa producen benefi-
to después del primer año; tras un esquema acumulado de tres años de cios virológico, serológico, bioquímico e histológico. Además, está de-
tratamiento con lamivudina, la actividad necroinflamatoria disminuye mostrado que la lamivudina es eficaz en el tratamiento de los pacientes
en la mayoría de los pacientes y se ha demostrado que incluso la cirro- con hepatitis B descompensada (en quienes está contraindicado el IFN),
sis retrocede a etapas precirróticas hasta en tres cuartos de los casos. en algunos de los cuales mejora la descompensación. Asimismo, en indi-
Durante el primer año de tratamiento con lamivudina, la reducción viduos cirróticos o con fibrosis avanzada, se ha comprobado que la lami-
del HBsAg ha sido mínima y esta observación se considera como una vudina logra disminuir el riesgo de progresión hacia descompensación
ventaja del IFN frente a la lamivudina; sin embargo, al comparar en hepática y, en cierto grado, el riesgo de carcinoma hepatocelular. En los
forma directa el IFN ordinario y la monoterapia con lamivudina se ob- cinco años siguientes a la introducción en Estados Unidos del tratamien-
servó que la reducción de HBsAg era poco frecuente en ambos grupos. to con lamivudina para hepatitis B, la referencia de pacientes con hepa-
Los estudios en los que se administró lamivudina e IFN combinados topatía terminal relacionada con HBV para trasplante hepático se redujo
no mostraron ninguna ventaja del tratamiento combinado frente a la cerca de 30%, lo que respalda aún más el efecto beneficioso del trata-
monoterapia con lamivudina ni en los enfermos que nunca habían re- miento antiviral en la evolución natural de la hepatitis B crónica.
cibido tratamiento ni en los que antes no habían respondido al IFN. La administración de lamivudina sola provoca de manera invariable la
En los enfermos con hepatitis B crónica sin HBeAg, es decir, en aque- aparición rápida de variantes de YMDD en los pacientes con infección por
llos con mutaciones prenucleares y de promotor nuclear del HBV, el VIH, por lo cual habrá que buscar en todo sujeto con hepatitis B crónica

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anticuerpos contra VIH antes del tratamiento; si se identifica esta infec- cidas por lamivudina. Cuando aparece la resistencia a lamivudina, agre- 2035
ción, está contraindicado administrar la lamivudina sola en dosis diaria de gar adefovir (conservar la lamivudina para prevenir la aparición de
100 mg que se usa contra el HBV. Estos pacientes deben recibir trata- resistencia al adefovir), es mejor que sustituirla por adefovir. Casi siem-
miento contra VIH y HBV, con un régimen farmacológico contra VIH que pre, los sujetos con HBV por mutantes contra adefovir reaccionan a la
incluya como mínimo dos fármacos activos contra HBV o que se comple- lamivudina (o fármacos más recientes como entecavir, véase adelante).
mente con ellos; el tratamiento antirretroviral (ART, antiretroviral therapy) Cuando se estudió el adefovir para tratar la infección por VIH, se necesi-
suele incluir dos fármacos con actividad contra HBV (como tenofovir y taron dosis de 60 a 120 mg para suprimir dicho virus, las cuales tuvieron
emtricitabina), pero si la lamivudina es parte del régimen, la dosis diaria efectos renales tóxicos. Incluso con dosis de 30 mg/día, en 10% de los
debe ser de 300 mg (cap. 226). No se ha definido la inocuidad de la lami- pacientes se observan incrementos de creatinina de 44 μmol/L (0.5
vudina durante el embarazo; sin embargo, no es teratógena en roedores mg/100 mL); sin embargo, con la dosis de 10 mg, eficaz contra HBV, rara
y se ha administrado de manera segura en embarazadas con infección vez aparecen estos aumentos. En caso de que sí surjan efectos tóxicos en
por VIH y también por HBV. Los datos escasos incluso sugieren que la riñones, pocas veces lo hacen antes de los seis a ocho meses de trata-
administración de lamivudina en los últimos meses del embarazo a mu- miento. A pesar de que la lesión tubular renal es un posible efecto secun-

CAPÍTULO 362
jeres con una gran carga de virus de hepatitis B en la sangre (≥108 UI/mL) dario infrecuente y que se recomienda la medición seriada de creatinina
disminuye la posibilidad de transmitir la hepatitis B en la etapa perinatal. durante la farmacoterapia, el índice terapéutico del adefovir dipivoxilo
es alto y los efectos tóxicos renales observados en estudios clínicos con
ADEFOVIR DIPIVOXILO dosis mayores fueron reversibles. En sujetos con nefropatía subyacente,
Con una dosis diaria de 10 mg del análogo nucleotídico acíclico adefo- habrá que disminuir la frecuencia de administración del adefovir dipi-
vir dipivoxilo, que es el profármaco del adefovir, disminuye el DNA del voxilo a cada 48 h si la depuración de creatinina es de 30 a 49 mL/min; a
HBV en cerca de 3.5 a 4 log10 copias/mL y tiene la misma eficacia en el cada 72 h si es de 10 a 29 mL/min y a una vez por semana, después de
tratamiento de sujetos que no recibieron el fármaco y en los que no diálisis, en sujetos sometidos a hemodiálisis. El adefovir dipivoxilo es un
mejoran con IFN. En la hepatitis B crónica positiva para HBeAg, se de- fármaco que se tolera muy bien y los aumentos de ALT durante el trata-

Hepatitis crónica
mostró que un ciclo de adefovir dipivoxilo de 48 semanas produjo miento y después de interrumpirlo son similares a los observados y
mejoría histológica (y disminuyó la progresión de la fibrosis) y norma- descritos antes en el renglón de estudios clínicos de la lamivudina. Una
lización de ALT en poco más de la mitad de los pacientes; seroconver- ventaja del adefovir es su perfil de resistencia relativamente favorable;
sión del HBeAg en 12%; desaparición del HBeAg en 23%, y supresión del sin embargo, no tiene la misma potencia que otros fármacos aprobados,
DNA del HBV hasta un nivel no detectable en 13 a 21% de los sujetos, no suprime DNA del HBV con la misma rapidez o uniformidad como lo
de acuerdo con los resultados de la PCR. A semejanza de lo observado hacen los demás, es el que tiene menor posibilidad de producir sero-
con el IFN y la lamivudina, hay mayor posibilidad de que con el adefovir conversión de HBeAg, y en 20 a 50% de los pacientes no se logra la re-
dipivoxilo se alcance una respuesta del HBeAg en sujetos con un nivel ducción de 2 log10 de DNA del HBV (“pacientes que no responden de
inicial alto de ALT (p. ej., en sujetos tratados con adefovir con nivel de manera primaria”). Por estas razones, ya no se recomienda como trata-
ALT >5 veces el límite superior de lo normal), y se produjeron serocon- miento de primera línea el adefovir, que ha sido sustituido en individuos
versiones del HBeAg en 25% de los casos. La durabilidad de las res- que no recibieron antes lamivudina y en quienes son resistentes a ella,
puestas del HBeAg inducidas por adefovir es alta (91% en un estudio); por el tenofovir, el análogo nucleotídico más potente y con menor posi-
por tanto, es posible confiar en que la respuesta del HBeAg es el mo- bilidad de generar resistencia (véase más adelante).
mento idóneo para interrumpir el tratamiento con adefovir, después
de un periodo de tratamiento de consolidación, como se señaló antes. INTERFERÓN PEGILADO
Si bien son escasos los datos sobre el efecto del tratamiento que reba- Después de que se demostró la eficacia del PEG IFN de acción prolon-
sa el primer año, las respuestas bioquímicas, serológicas y virológicas gada en el tratamiento de la hepatitis C (véase adelante), este fármaco,
mejoran de manera progresiva con la continuación del tratamiento. de uso más cómodo, se estudió en el tratamiento de la hepatitis B
En personas con hepatitis B crónica sin HBeAg, 48 semanas de adminis- crónica. La administración de PEG IFN una vez por semana es más efi-
tración de 10 mg de adefovir dipivoxilo/día produjeron mejoría histoló- caz que la administración más frecuente del IFN ordinario, y se han
gica en 66% de los enfermos, normalización de ALT en 75% y supresión realizado algunos estudios a gran escala en que se compararon PEG
de los niveles de DNA hasta no ser detectados por medio de PCR en 50 y IFN y análogos nucleosídicos orales en individuos con hepatitis B cró-
66% de los casos. Como ocurrió con la lamivudina, ante la imposibilidad nica positivos para HBeAg y negativos para HBeAg.
de obtener en este grupo respuestas del HBeAg (momento para inte- En sujetos con hepatitis B crónica HBeAg-positivos, se realizaron dos
rrumpir el tratamiento), cuando se interrumpe la administración de ade- estudios a gran escala. Uno evaluó PEG IFN α-2b (100 μg cada semana
fovir la infección se reactiva, por lo que es necesario prolongar el durante 32 semanas para seguir con 50 μg a la semana por otras 20
tratamiento por tiempo indefinido. Después del primer año, el tratamien- semanas hasta un total de 52 semanas, con un grupo de comparación
to consolida los logros obtenidos durante este lapso; después de cinco de PGE IFN con lamivudina oral) en 307 sujetos. El otro consistió en la
años de tratamiento se ha observado mejoría en la inflamación hepática administración de PEG IFN α-2a (180 μg cada semana durante 48 sema-
y la resolución de la fibrosis en 75% de los casos; la concentración de ALT nas) en 814 enfermos en su mayor parte asiáticos, de los cuales 75%
fue normal en 70% y no se detectó DNA del HBV en casi 70%. En un estu- tuvo ALT ≥2 × el límite superior de lo normal, con grupos de compara-
dio, la interrupción de adefovir después de cinco años fue seguida por la ción de lamivudina como fármaco único, y una combinación de PEG
supresión sostenida del DNA de HBV y la ALT, pero la mayoría de los pa- IFN más lamivudina. Al finalizar el tratamiento (48 a 52 semanas), en los
cientes negativos para HBeAg se trata por tiempo indefinido, a menos grupos en que se usó sólo PEG IFN, se produjo desaparición de HBeAg
que se logre la pérdida del HBsAg, aunque esto es muy raro. en cerca de 30% de los casos; hubo seroconversión de HBeAg en 22 a
El adefovir contiene un enlazador acíclico flexible en lugar del anillo 27%; no se pudo detectar DNA del HBV (<400 copias/mL, con PCR) en
L-nucleósido de la lamivudina y así se evita el bloqueo estérico que origi- 10 a 25%; cifras normales de ALT en 34 a 39% y una media de disminu-
nan los aminoácidos mutados. Además, la estructura molecular del ción en DNA del HBV de 2 log10 copias/mL (PEG IFN α-2b) a 4.5 log10
adefovir fosforilado es muy similar a la de su sustrato natural; por tanto, copias/mL (PEG IFN α-2a). Seis meses después de concluir el tratamien-
las mutaciones para el adefovir también afectarían la unión del sustrato to con PEG IFN en estos estudios, se observó reducción del HBeAg en
natural, el dATP. Al parecer, éstas son algunas de las razones por las que cerca de 35%, seroconversión del HBeAg en alrededor de 30%, DNA del
es menos probable la resistencia al adefovir dipivoxilo que a la lamivudi- HBV no identificable en 7 a 14%, ALT normal en 32 a 41% y reducción
na; durante un año de tratamiento en un estudio clínico no se observó media del DNA del HBV de 2 a 2.4 log10 copias/mL. Si bien la combina-
resistencia. Sin embargo, en años siguientes comenzó a surgir resistencia ción de PEG IFN y lamivudina fue superior al final del tratamiento en
al adefovir [asparagina a treonina en el aminoácido 236 (N236T) y alani- una o más variables serológicas virológicas o bioquímicas, ni el grupo
na a valina o treonina en el aminoácido 181 (A181V/T), sobre todo], situa- que recibió la combinación de fármacos (en ambos estudios) ni el gru-
ción que se observó en 2.5% de los pacientes después de dos años, pero po de pacientes que recibió sólo lamivudina (en el estudio de PEG IFN
en 29% después de cinco años de tratamiento (informado en pacientes α-2a) mostró algún beneficio frente a los grupos que recibieron mono-
sin HBeAg). En individuos infectados en forma simultánea por HBV y VIH terapia con PEG IFN seis meses después del tratamiento. Asimismo,
y que tienen un recuento normal de linfocitos T CD4+, el adefovir dipi- ocurrió seroconversión para HBsAg en 3 a 7% de los enfermos que re-
voxilo es eficaz para suprimir de manera sorprendente el HBV (5 log10 en cibieron PEG IFN (con o sin lamivudina); algunas de estas seroconver-
un estudio). Además, es eficaz en HBV por mutantes YMDD resistente a siones se identificaron hacia el final del tratamiento, pero muchas se
lamivudina y puede administrarse cuando surjan dichas variantes indu- observaron durante el periodo de seguimiento después del tratamien-
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 2036 to. La probabilidad de que desaparezca HBeAg en pacientes positivos demostró que la reducción cuantitativa del HBsAg se relaciona y es
para HBeAg tratados con PEG IFN tiene que ver con el genotipo HBV A predictiva de la respuesta a PEG IFN en la hepatitis B crónica. Si las cifras
>B >C >D (mostrado para PGE IFN α-2b, pero no para α-2a). del HBsAg no descienden en las primeras 12 a 24 semanas, o no llegan
Algunas autoridades en la materia, con base en los resultados ante- a <20 000 UI/mL para la semana 24, es improbable que el tratamiento
riores, concluyeron que la administración de PEG IFN solo debía ser el con PEG IFN sea efectivo y debe interrumpirse.
tratamiento más indicado de primera línea en la hepatitis B crónica
HBeAg-positiva; sin embargo, se ha puesto en duda dicha conclusión. ENTECAVIR
A pesar de que un ciclo finito de 12 meses con PEG IFN produjo una El entecavir, un inhibidor de polimerasa análogo de la ciclopentilo guano-
cifra de respuesta sostenida (seis meses después del tratamiento) ma- sina, de administración oral, al parecer es el más potente de todos los
yor que la alcanzada con un nucleósido oral/análogo nucleotídico, la antivirales contra HBV y comparte con la lamivudina la característica de
comparación tiene un factor de confusión por el hecho de que los fár- ser muy bien tolerado. En un estudio de 709 sujetos, en individuos
macos orales no se interrumpieron al final del primer año. Más bien, HBeAg-positivos se comparó la ingestión diaria de 0.5 mg de entecavir
administrados por vía oral y sin efectos secundarios, los fármacos ora- con la de 100 mg de lamivudina, al día. A las 48 semanas se observó que
les se extienden de modo indefinido o hasta que aparece una respues- el entecavir era superior que la lamivudina en lo que se refiere a supresión
ta en HBeAg. La tasa de respuestas del HBeAg después de dos años de de DNA del HBV (en una media de 6.9 en comparación con 5.5 log10 co-
PARTE 14

recibir por vía oral el análogo nucleosídico es por lo menos tan alta y pias/mL), porcentaje de DNA del HBV no detectable (<300 copias/mL se-
quizá mayor que la que se alcanza con PEG IFN después de un año; un gún PCR), 67 en comparación con 36%; a la mejoría histológica (mejoría
factor a favor de los fármacos orales es que no se necesitan inyecciones en la puntuación de HAI necroinflamatoria ≥2 puntos), 72 frente a 62%, y
y tampoco hay efectos secundarios difíciles de tolerar; por otra parte, ALT normal (68 frente a 60%). Con los dos tratamientos, el porcentaje
los costos médicos directos e indirectos y las incomodidades son me- de desaparición de HBeAg fue casi idéntico (22 frente a 20%) y también de
nores. Las respuestas del HBsAg con la administración de PEG IFN seroconversión (21 frente a 18%). En sujetos tratados con entecavir duran-
aparecen en una proporción tan pequeña de pacientes que es cuestio- te 96 semanas, el DNA del HBV fue indetectable de manera acumulada en
Trastornos del aparato digestivo

nable someter a todos los enfermos a la administración de PEG IFN por 80% de ellos (frente a 39% con lamivudina) y se produjeron seroconver-
el beneficio mínimo de las respuestas del HBsAg durante el tratamien- siones de HBeAg en 31% de los pacientes (frente a 26% con lamivudina).
to o inmediatamente después de realizado en esa minoría minúscula. Después de tres a seis años de entecavir, se han observado seroconversio-
Además, las respuestas del HBsAg aparecen en una proporción similar nes de HBeAg en 39 a 44% y desaparición de HBsAg en 5 a 6%. De mane-
de individuos tratados con los análogos nucleosídicos/nucleotídicos de ra semejante, en un estudio con 638 sujetos, incluidos pacientes sin
generaciones originales en los años que siguen al tratamiento, y con los HBeAg, en la semana 48 con ingestión diaria de 0.5 mg de entecavir los
nuevos análogos nucleosídicos más potentes, la frecuencia de la desa- resultados fueron mejores que los obtenidos con 100 mg de lamivudina
parición del HBsAg en el primer año de tratamiento es igual a la obteni- al día en lo que se refiere a supresión de DNA del HBV (media de 5.0 en
da con PEG IFN y es rebasada durante el segundo año (véase adelante). comparación con 4.5 log10 copias/mL), y al porcentaje con DNA del HBV
Por supuesto, la resistencia no es un problema durante el tratamiento detectable (90 frente a 72%); mejoría histológica (70 frente a 61%) y ALT
con PEG IFN, pero el riesgo de que aparezca es mucho menor con los normal (78 frente a 71%). En pacientes que no habían sido tratados, en los
fármacos nuevos (≤1% incluso de tres a seis años en pacientes que no que habían recibido entecavir durante 96 semanas de tratamiento no se
habían recibido tratamiento, en los que recibieron entecavir y en los observaron mutaciones propias de la resistencia y en una cohorte de su-
tratados con tenofovir; véase adelante). Por último, el nivel de inhibi- jetos tratados incluso durante cinco años, apareció resistencia en 1.2%.
ción del DNA del HBV que se puede lograr con los fármacos nuevos e Las seroconversiones de HbeAg inducidas con entecavir son tan durade-
incluso con la lamivudina, rebasa al que se podía alcanzar con PEG IFN ras como las obtenidas con otros antivirales. Su gran predisposición a no
en algunos casos, en varios órdenes de magnitud. generar resistencia, junto con su gran potencia, hacen del entecavir un
En la hepatitis B crónica sin HBeAg, los datos de un estudio con PEG fármaco de primera línea para sujetos con hepatitis B crónica.
IFN α-2a (180 μg a la semana durante ocho semanas frente a los grupos El entecavir también es eficaz contra las infecciones por HBV resis-
de comparación de lamivudina como fármaco único y también el trata- tente a lamivudina. En un estudio de 286 sujetos resistentes a este últi-
miento combinado) en 564 pacientes, indicó que la administración de mo fármaco, el entecavir en una dosis diaria alta de 1 mg, fue mejor
PEG IFN solo, al final del tratamiento produjo supresión de DNA del HBV que la lamivudina, de acuerdo con las mediciones en la semana 48, en
en una media de 4.1 log10 copias/mL, DNA del HBV no detectable (<400 lo que se refiere a lograr la supresión de DNA del HBV (con una media
copias/mL según PCR) en 63%; ALT normal en 38% y desaparición de de 5.1 en comparación con 0.48 log10 copias/mL); la imposibilidad de
HBsAg en 4% de los casos. Si bien la lamivudina sola y la combinación detectar DNA del HBV (72 frente a 19%); y la ALT normal (61 frente a
de ella con PEG IFN fueron superiores al PEG IFN al final del tratamiento, 15%); en la desaparición del HBeAg (10 en comparación con 3%), y en
no se advirtió una ventaja evidente de la lamivudina sola o en combina- la seroconversión del HBeAg (8 en comparación con 3%). Sin embargo,
ción, en relación con PEG IFN como monoterapia seis meses después del en esta población de pacientes que habían recibido lamivudina, a las
tratamiento (supresión de DNA del HBV en una media de 2.3 log10 co- 48 semanas apareció resistencia al entecavir en 7% de los enfermos.
pias/mL, DNA del HBV no detectable en 19% y ALT normal en 59% de los Para que surja la resistencia al fármaco se necesita una mutación de
casos). En los sujetos que participaron en este estudio vigilados incluso YMDD y otra mutación más en alguno de otros sitios (p. ej., T184A,
durante cinco años, entre 66% vigilado que había recibido en un princi- S202G/I o M250V), pero se ha registrado incremento progresivo hasta
pio PEG IFN, 17% conservó la supresión de DNA del HBV a <400 copias/ llegar a 43% a los cuatro años, en la resistencia al entecavir en sujetos
mL, pero sólo en 22% de ese grupo la ALT permaneció normal; la desapa- con hepatitis B crónica resistentes también a la lamivudina; por esa
rición de HBsAg aumentó poco a poco hasta llegar a 12%. En 50% vigila- razón, el entecavir no es una opción tan atractiva como adefovir o te-
do que había sido tratado en un principio con lamivudina sola, el DNA del nofovir en individuos con hepatitis B resistente a lamivudina.
HBV permaneció <400 copias/mL en 7% y la ALT fue normal en 16%; para En los estudios clínicos, entecavir tiene un excelente perfil de seguri-
el quinto año, 3.5% mostró desaparición de HBsAg. Tal como ocurrió con dad; además, los episodios de ALT durante el tratamiento y después de
el tratamiento de IFN ordinario en individuos sin HBeAg, mucho después éste son relativamente infrecuentes y leves en los sujetos tratados con
de haber recibido PEG IFN, si bien un pequeño subgrupo conservó sus entecavir. Es necesario disminuir sus dosis en individuos con reducción
respuestas, la proporción que obtuvo un beneficio fue muy baja, lo que de la depuración de creatinina. El entecavir tiene una actividad antiviral
planteó dudas en cuanto a la utilidad relativa de un periodo finito con baja contra VIH y no se puede utilizar como fármaco único para combatir
PEG IFN en comparación con un ciclo más largo con un análogo nucleo- la infección por HBV en personas que tienen coinfección con VIH y HBV.
sídico oral potente y de poca resistencia en estos pacientes. Además, no
se ha confirmado el valor del PEG IFN para la hepatitis B crónica negativa TELBIVUDINA
para HBeAg. En el único estudio clínico controlado de PEG IFN para he- La telbivudina, un análogo citosínico, tiene eficacia similar a la del ente-
patitis B crónica sin HBeAg, se comparó el régimen para hepatitis C de cavir, pero muestra una potencia un poco menor para suprimir DNA del
PEG IFN más ribavirina con PEG IFN en monoterapia. En este estudio, la HBV (una mediana de reducción un poco menos profunda de 6.4 log10 en
supresión del DNA de HBV (<400 copias/mL) sólo ocurrió en 7.5% de los la enfermedad HBeAg positiva; una disminución similar de 5.2 log10 en la
dos grupos combinados, y ningún sujeto del estudio perdió el HBsAg. enfermedad sin HBeAg). En su estudio de registro, la dosis diaria de 600
En pacientes tratados con PEG IFN, las respuestas de HBeAg y HBsAg mg de telbivudina oral, suprimió DNA del HBV hasta <300 copias/mL en
se relacionan con el genotipo CC de IL28B, el genotipo favorable iden- 60% de pacientes HBeAg-positivos y 88% en los HBeAg-negativos; dismi-
tificado en estudios de PEG IFN para la hepatitis C crónica. Además, se nución de ALT a niveles normales en 77% de sujetos HBeAg positivos y

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74% en los HBeAg-negativos y mejoría del cuadro histológico en 65% de HBeAg; disminuyó ALT hasta niveles normales en 68% de enfermos 2037
los sujetos HBeAg-positivos y 67% de los HBeAg-negativos. La resistencia con HBeAg y en 76% de sujetos sin HBeAg y mejoró el cuadro histoló-
a la telbivudina (mutaciones en M204I, y no M204V) fue menos frecuente gico en 74% de enfermos con HBeAg y en 72% de los enfermos sin
que la resistencia a la lamivudina al finalizar 12 meses, pero las mutacio- HBeAg. En pacientes con HBeAg, las seroconversiones ocurrieron en
nes de resistencia después de dos años de tratamiento se observaron 21% para el final del año uno, en 27% para el año dos, 24% para el
incluso en 22% de los enfermos. La telbivudina, aunque en términos ge- tercer año y 40% para el año cinco con tenofovir; la pérdida de HBsAg
nerales se tolera muy bien, se ha asociado a una frecuencia baja de incre- se alcanzó en 3% para el final del primer año, en 6% al final del segundo
mentos asintomáticos del nivel de creatina cinasa y otra todavía menor y en 85 para el año cinco. Después de cinco años de tratamiento con
de neuropatía periférica; habrá que reducir la frecuencia de administra- tenofovir, 87% de los pacientes tuvo una mejoría histológica, incluso
ción en sujetos con disminución de la depuración de creatinina. A pesar descenso en la calificación de fibrosis (51%) y regresión de la cirrosis
de que posee una potencia excelente, el perfil inferior de resistencia de (71%). Los perfiles de seguridad a cinco años (toxicidad renal insignifi-
la telbivudina ha limitado su atractivo como fármaco; no se recomienda cante en 1% y reducción leve de la densidad ósea en cerca de 0.5%) y
como tratamiento de primera línea ni se utiliza en forma generalizada. de resistencia (ningún caso registrado en cinco años) de tenofovir son

CAPÍTULO 362
muy favorables también. Por tanto, tenofovir ha sustituido a adefovir
TENOFOVIR como tratamiento de primera línea para hepatitis B crónica y como
El fumarato de tenofovir disoproxilo, un análogo nucleosídico acíclico fármaco agregado para la hepatitis B crónica resistente a lamivudina.
y un potente antirretroviral utilizado para combatir la infección por En personas con disminución de la depuración de creatinina habrá que
VIH, es similar al adefovir, pero muestra mayor potencia para suprimir disminuir la frecuencia de administración del tenofovir.
DNA del HBV e inducir respuestas del HBeAg; es muy activo contra HBV En el cuadro 362-3 se establece una comparación de los seis
de tipo natural y también HBV resistente a lamivudina, y también acti- antivirales que se usan en la actualidad y en la figura 362-1 se in-
vo en sujetos cuya respuesta al adefovir es lenta o escasa. El tenofovir cluyen sus potencias relativas para suprimir DNA del HBV.
oral en una sola dosis diaria de 300 mg durante 48 semanas suprimió
DNA del HBV en 6.2 log10 [hasta niveles no detectables (<400 copias/ TRATAMIENTO COMBINADO

Hepatitis crónica
mL) en 76% de los enfermos] en pacientes con HBeAg, y 4.6 log10 (has- Si bien la combinación de lamivudina y PEG IFN suprime mejor el DNA
ta niveles no detectables en 93% de los enfermos) en pacientes sin del HBV que la monoterapia con cualquiera de ambos fármacos por

CUADRO 3623 Comparación de interferón pegilado (PEG IFN), lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina y tenofovir en el tratamiento de hepatitis B crónicaa
Característica PEG IFNb Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir
Vía de administración Inyección subcutánea Oral Oral Oral Oral Oral
Duración del tratamientoc 48-52 semanas ≥52 semanas ≥48 semanas ≥48 semanas ≥52 semanas ≥48 semanas
Tolerancia Mal tolerado Bien tolerada Bien tolerado; se Bien tolerado Se tolera bien Se tolera bien; se
recomienda la recomienda la
medición seriada medición seriada
de la creatinina de creatinina
Seroconversión a HBeAg
Un año de Rx 18-20% 16-21% 12% 21% 22% 21%
>1 año de Rx NA Hasta 50% a 5 años 43% a 3 añosd 31% a 2 años 30% a los 2 años 40% a los 5 años
44% a 6 años
Reducción de DNA del HBV en
log10 (media de copias/mL)
Con HBeAg 4.5 5.5 Mediana 3.5-5 6.9 6.4 6.2
Sin HBeAg 4.1 4.4-4.7 Mediana 3.5-3.9 5.0 5.2 4.6
PCR negativa para DNA del HBV
(<300-400 copias/mL; <1 000
copias/mL para adefovir) al
final del año 1
Con HBeAg 10-25% 36-44% 13-21% 67% (91% a 4 años) 60% 76%
Sin HBeAg 63% 60-73% 48-77% 90% 88% 93%
Normalización de ALT al tér-
mino del primer año
Con HBeAg 39% 41-75% 48-61% 68% 77% 68%
Sin HBeAg 34-38% 62-79% 48-77% 78% 74% 76%
Desaparición de HBsAg al tér- 3-4% ≤1% 0% 2% <1% 3%
mino del primer año
Primer año 12% al término de cinco No hay datos 5% a 5 años 6% a los 6 años No hay datos 8% a los 5 años
años 1 año de Rx
Mejoría histológica (reducción ≥2
puntos en HAI) al primer año
Con HBeAg 38% 6 meses después 49-62% 53-68% 72% 65% 74%
Sin HBeAg 48% 6 meses después 61-66% 64% 70% 67% 72%
Resistencia al tratamiento Ninguno 15-30% a un año Ninguno a 1 año ≤1% al añoe Incluso 5% al año 0% al año
antiviral 70% a 5 años 29% a 5 años 1.2% a los 6 añose Incluso 22% a los 0% hasta el 5o. año
2 años
Categoría en embarazo C Cf C C B B
Costo (dólares estadounidenses) ~18 000 ~2 500 ~6 500 ~8 700g ~6 000 ~6 000
por un año
a En general, estas comparaciones están basadas en datos sobre cada fármaco analizado en forma individual comparado con placebo en los estudios clínicos que se realizan para la autorización
del medicamento. Debido a que, salvo contadas excepciones, estas comparaciones no se basan en análisis directos de estos fármacos, deben interpretarse con precaución las ventajas y desven-
tajas relativas. b Si bien el interferón α ordinario administrado todos los días o tres veces por semana está autorizado como tratamiento de la hepatitis B crónica, ha sido sustituido por el interferón
pegilado (PEG IFN), el cual se administra una vez por semana y es más eficaz. El interferón ordinario no ofrece ventajas frente al interferón pegilado. c Duración del tratamiento en estudios sobre
eficacia clínica; su uso en la práctica es variable. d Debido a un error en la asignación al azar generado por la computadora que dio origen a la asignación errónea del fármaco por contraposición
al placebo durante el segundo año del tratamiento en el estudio clínico, la frecuencia de seroconversión para HBeAg después del primer año es un estimado (análisis de Kaplan-Meier) basal en
el pequeño subgrupo en el que se administró correctamente el adefovir. e 7% durante un año de tratamiento (43% al cuarto año) en sujetos resistentes a la lamivudina. f A pesar de su designación
clase C, la lamivudina tiene un amplio récord de seguridad en el embarazo en mujeres con VIH/sida. g Cerca de $17 400 en el caso de pacientes resistentes a lamivudina.
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; HAI, índice de actividad histológica; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B; HBV, virus de hepatitis B; NA, no
aplicable; PEG IFN, interferón pegilado; PCR, reacción en cadena de polimerasa; Rx, tratamiento.

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 2038 0 RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS
Algunas sociedades de expertos y grupos de médicos conocedores
–1 han intentado plantear recomendaciones terapéuticas para individuos
–2
con hepatitis B crónica; las de mayor autoridad y actualización (y sin el
Log10 HBV DNA
respaldo financiero de compañías farmacéuticas) son las de la Ameri-
–3 can Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y de la European
–3.5
Association for the Study of the Liver (EASL). Las recomendaciones mues-
–4 tran diferencias mínimas, pero ha surgido consenso en relación con
–5 –4.5 muchos de los puntos importantes (cuadro 362-4). No se recomienda
tratamiento alguno, ni se cuenta con él, para los portadores inactivos de
–6 –5.5 virus de hepatitis B “sin capacidad de replicación” (HBeAg no detecta-
–6.2
–6.4 bles, con cifras normales de ALT y DNA del HBV ≤103 UI/mL corroborado
–7 en forma seriada en el transcurso del tiempo). En sujetos con HBeAg
–6.9
ADV PEG IFN LAM TDF TBV ETV
detectables y niveles de DNA del HBV >2 × 104 UI/mL, la AASLD reco-
mienda tratamiento para personas con niveles de ALT >2 × el límite
PARTE 14

FIGURA 3621. Potencia relativa de los antivirales contra hepatitis B tal superior de lo normal. (La EASL recomienda administrar tratamiento a
como se refleja por la mediana de disminución de log10 en DNA del HBV los enfermos HBeAg-positivos, si los niveles de DNA del HBV >2 × 103
en la hepatitis B crónica (HBeAg-positivo). Estos datos se tomaron de infor- UI/mL y ALT por arriba del límite superior de lo normal.) En el caso de
mes individuales de estudios grandes de registro, con testigos y asignación al pacientes con HBeAg y ALT ≤2 × límite superior de lo normal, en quie-
azar, que sirvieron de base para la aprobación de los fármacos. En muchos casos, nes las respuestas sostenidas no son probables y que necesitarían trata-
estos datos no representan comparaciones directas entre los fármacos, porque las miento durante muchos años, no se recomienda en la actualidad el
poblaciones en estudio fueron diferentes, las variables iniciales de los pacientes tratamiento antiviral. Este patrón es frecuente en los primeros decenios
no siempre fueron uniformes y también varió la sensibilidad y el intervalo dinámi-
Trastornos del aparato digestivo

de la vida entre sujetos asiáticos infectados desde el nacimiento; incluso

co de los estudios de DNA del HBV que se utilizaron en las investigaciones. ADV,
adefovir dipivoxilo; PEG IFN, interferón pegilado α-2a; LAM, lamivudina; TDF, fu-
en este grupo, habría que considerar la posibilidad de emprender trata-
marato de tenofovir disoproxilo; TBV, telbivudina; ETV, entecavir. miento para quienes tienen >40 años de edad, ALT en un rango del
doble al normal o antecedente familiar de carcinoma hepatocelular, en
particular si la biopsia hepática indica actividad necroinflamatoria o fi-
separado (y tiene menos probabilidades de acompañarse de resisten- brosis moderada a grave. En este grupo, cuando al final aumenta ALT en
cia a la lamivudina), esta combinación utilizada durante un año no es etapas posteriores de la vida, habrá que emprender el tratamiento anti-
mejor que el tratamiento con PEG IFN durante el mismo periodo para viral. En sujetos con hepatitis crónica B sin HBeAg, con ALT >2 × el límite
lograr respuestas persistentes. Hasta el momento, las combinaciones superior de lo normal (por arriba del límite superior de lo normal, según
de nucleósidos/nucleótidos orales no han superado la eficacia virológi- la EASL) y DNA del HBV >2 × 103 UI/mL, se recomienda el tratamiento
ca, serológica o bioquímica del más potente de los fármacos combina- antiviral. Si DNA del HBV es >2 × 103 UI/mL y ALT es 1 a >2 × el límite
dos administrados en forma individual. En un estudio de dos años con superior de lo normal, debe considerarse la biopsia hepática para llegar
entecavir y tenofovir combinados frente a entecavir en monoterapia, a la decisión de administrar tratamiento si la lesión del hígado es impor-
para un subgrupo pequeño de pacientes con niveles muy altos de DNA tante (en este subgrupo sería recomendable el tratamiento conforme a
de HBV (≥108 UI/mL), la disminución del DNA de HBV a <50 UI/mL fue las guías de la EASL, porque hay incremento de ALT).
mayor en el grupo con la combinación (79 contra 62%). Sin embargo, En individuos con cirrosis compensada, ante el hecho de que el tra-
no se observaron diferencias en las respuestas o algún otro criterio de tamiento antiviral retrasa la progresión clínica, se recomienda el trata-
valoración entre los grupos con régimen combinado y con monotera- miento sin importar el estado de HBeAg y de ALT, siempre y cuando se
pia, ni siquiera en el subgrupo con cifras altas de DNA de HBV. Por otra detecte DNA del HBV >2 × 103 UI/mL (detectable en cualquier nivel
parte, la combinación de fármacos que no muestran resistencia cruza- conforme a la EASL); se recomienda la vigilancia seriada sin tratamiento
da (como lamivudina y adefovir o tenofovir), tiene la posibilidad de para sujetos con DNA del HBV <2 × 103 UI/mL, salvo que haya aumento
disminuir el riesgo, o quizá incluso evitar del todo la aparición de resis- del nivel de ALT. En el caso de individuos con cirrosis descompensada,
tencia a fármacos. En lo futuro, es posible que el paradigma terapéuti- se recomienda el tratamiento sin importar el estado serológico y bio-
co cambie de la estrategia actual de monoterapia secuencial a un químico, siempre y cuando se detecte DNA del HBV. Es importante
tratamiento combinado de prevención, tal vez no para todos los pa- valorar a los sujetos con cirrosis descompensada para saber si son ele-
cientes, sino para subgrupos (p. ej., enfermos inmunodeprimidos con gibles para trasplante de hígado.
niveles muy altos de DNA de HBV); sin embargo, es una tarea en extre- De los siete fármacos disponibles para tratar la hepatitis, el PEG IFN ha
mo difícil de diseñar y llevar a cabo estudios clínicos en que se demues- sustituido al IFN ordinario; el entecavir ha sustituido a la lamivudina y el
tre que las combinaciones farmacológicas superan la eficacia y el perfil tenofovir al adefovir. Se recomiendan como tratamiento de primera lí-
de resistencia del entecavir o tenofovir solos. nea PEG IFN, entecavir o tenofovir (cuadro 362-3). El PEG IFN debe ad-
ministrarse durante un tiempo finito, alcanza la tasa más alta de
ANTIVIRALES Y ESTRATEGIAS NUEVAS respuesta de HBeAg después de un año de tratamiento y no es propicio
Además de los siete antivirales aprobados en Estados Unidos contra la para mutaciones virales, pero obliga a aplicar inyecciones subcutáneas
hepatitis B, se ha observado que con la emtricitabina, un análogo cito- y se acompaña de incomodidades y de intolerabilidad. Los análogos
sínico fluorado muy similar en estructura, eficacia y perfil de resistencia nucleosídicos orales necesitan ser administrados por largo tiempo en
a la lamivudina, no se obtiene ventaja alguna en comparación con esta casi todos los pacientes, y cuando se usan solas la lamivudina y la telbi-
última. Se ha aprobado la combinación de emtricitabina y tenofovir vudina, permiten el surgimiento de mutaciones virales, en menor grado
para tratar la infección por VIH, y es una combinación atractiva contra con el adefovir, y en casos excepcionales con el entecavir (excepto en
la hepatitis B; sin embargo, no se ha aprobado la emtricitabina sola ni sujetos a los que se ha administrado lamivudina) y el tenofovir. Con los
en combinación para combatir dicha forma de hepatitis. Se han dejado fármacos orales no se necesitan inyecciones ni la incómoda vigilancia
de estudiar algunos antivirales que fueron promisorios en un principio de laboratorio, se toleran muy bien, mejoran el cuadro histológico en 50
por sus efectos tóxicos (p. ej., la clevudina, que se vinculó a miopatía a 90% de los pacientes, suprimen DNA del HBV de manera más profun-
durante su fase de estudio en seres humanos). Como los antivirales de da que el PEG IFN y son eficaces incluso en sujetos que no mejoran con
acción directa han tenido tan buenos resultados en el tratamiento de IFN. Si bien es menos probable que los fármacos orales originen res-
la hepatitis B crónica, no es probable que estrategias menos conven- puestas de HBeAg en el primer año de tratamiento, en comparación
cionales, como la manipulación inmunitaria (p. ej., agonistas de los re- con PEG IFN, la administración de fármacos orales tiende a prolongarse
ceptores Toll) o genética (p. ej., interferencia del RNA [silenciamiento después del primer año, y al finalizar el segundo año genera respuestas
génico] para reducir la transcripción del DNA de HBV) sean competitivas, de HBeAg (e incluso respuestas de HBsAg) similares en frecuencia a las
a menos que pueda demostrarse que logran una mayor recuperación alcanzadas después de un año de PEG IFN (y sin los efectos secundarios
que los antivirales actuales (seroconversión de HBsAg) de la infección acompañantes) (cuadro 362-5). El adefovir y el tenofovir son inocuos,
por HBV. Por último, se concedió a la monoterapia importancia inicial pero se recomienda la medición seriada de la creatinina. La experiencia
en la creación de antivirales contra hepatitis B; no se ha precisado si las importante acumulada con la lamivudina en embarazadas (véanse pá-
combinaciones terapéuticas aportarán eficacia adicional o sinérgica. rrafos anteriores) no ha identificado ningún caso de teratogenicidad. A
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 CUADRO 3624 Recomendaciones para el tratamiento de hepatitis B crónicaa 2039
Estado del HBeAg Clínicas DNA del HBV (UI/mL) ALT Recomendación
Positivo para b >2 × 104 ≤2 × ULNc,d No administrar tratamiento; vigilancia. En sujetos >40 años con el ante-
HBeAg cedente familiar de carcinoma hepatocelular y en los que la ALT per-
manece en el extremo superior de los límites dobles, la biopsia hepá-
tica ayuda a decidir la administración del tratamiento
Hepatitis crónica >2 × 104d >2 × ULNd Administrar tratamientoe
Cirrosis compensada >2 × 103 < o >ULN Administrar tratamientoe con fármacos orales pero no con PEG IFN
Cirrosis descompensada <2 × 103 >ULN Considerar tratamiento
Detectable < o >ULN Administrar tratamientoe con fármacos orales,g pero no con PEG IFN;
referir al enfermo para trasplante de hígado
No detectable < o >ULN Observar; referir al enfermo para trasplante de hígado

CAPÍTULO 362
Negativo para b ≤2 × 103 ≤ULN Portador inactivo; no es necesario el tratamiento
HBeAg Hepatitis crónica >103 1 a >2 × ULNd Considerar la biopsia hepática; administrar tratamientoh si en la biopsia
se observa inflamación o fibrosis moderada a grave
Hepatitis crónica >104 >2 × ULNd Administrar tratamientoh,i
Cirrosis compensada >2 × 103 < o >ULN Administrar tratamientoe con fármacos orales, pero no con PEG IFN
<2 × 103 >ULN Considerar el tratamientof
Cirrosis descompensada Detectable < o >ULN Administrar tratamientoh con fármacos oralesg, pero no con PEG IFN;
referir al enfermo para trasplante de hígado

Hepatitis crónica
No detectable < o >ULN Observar; referir al enfermo para trasplante de hígado
a Con base en guías de la práctica señaladas por la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Excepto cuando se indica en las notas al pie del cuadro, las guías son similares a las
publicadas por la European Association for the Study for Liver (EASL). b La hepatopatía tiende a ser leve o sin actividad clínica; la mayoría de estos pacientes no se somete a biopsia hepática. c Este
perfil es común en los primeros decenios de vida en enfermos asiáticos infectados desde el nacimiento. d Conforme a las guías de la EASL, administrar tratamiento si DNA del HBV es >2 × 103 UI/
mL y ALT >ULN. e Uno de los fármacos orales potentes que tiene menor tendencia a generar resistencia (entecavir o tenofovir) o PEG IFN se puede utilizar como fármaco de primera línea (véase
el texto). Estos fármacos orales, pero no PEG IFN, deberán utilizarse en el caso de pacientes resistentes o intolerantes al interferón y con inmunodeficiencia. El PEG IFN se administra cada semana
por inyección subcutánea durante un año; los fármacos orales se administran todos los días durante un año como mínimo y se continúa su uso por tiempo indefinido o hasta que se han cumpli-
do por lo menos seis meses como mínimo después de que ocurrió la seroconversión del HBeAg. f Conforme a las guías de la EASL, son elegibles para tratamiento los sujetos con cirrosis compen-
sada y DNA del HBV detectable en cualquier nivel, incluso si la ALT es normal. Muchas autoridades en la materia recomendarían el tratamiento indefinido incluso si hay HBeAg después de la se-
roconversión de dicho antígeno. g Si surge resistencia, se puede perder el beneficio antiviral y agravarse el deterioro en la cirrosis descompensada, por lo que se recomienda un régimen que
genere poca resistencia, como entecavir o tenofovir solos o en combinación con lamivudina, que muestra mayor tendencia a generar resistencia (o telbivudina) más adefovir. Es urgente la admi-
nistración del tratamiento. h La seroconversión del HBeAg no constituye una opción, por lo que el objetivo del tratamiento es suprimir DNA del HBV y conservar la ALT en límites normales. PEG
IFN se administra por inyección subcutánea cada semana durante un año; hay que tener la precaución de esperar un intervalo de seis meses después del tratamiento antes de definir si la respues-
ta fue sostenida, porque la mayor parte de dichas respuestas se pierde después de esa fecha. Los fármacos orales como entecavir o tenofovir se administran todos los días, casi siempre por
tiempo indefinido o hasta que las respuestas virológicas y bioquímicas se acompañen de seroconversión del HBsAg, lo que sucede muy pocas veces. i En ancianos y personas con fibrosis avan-
zada, hay que pensar en disminuir el umbral de DNA del HBV a >2 × 103 UI/mL.
Abreviaturas: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanina aminotransferasa; EASL, European Association for the Study of the Liver; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg,
antígeno de superficie de hepatitis B; HBV, virus de hepatitis B; PEG IFN, interferón pegilado; ULN, límites superiores de lo normal.

pesar de que los interferones al parecer no causan anomalías congéni- con menor tendencia a la resistencia, pueden usarse en lugar de inmu-
tas, poseen propiedades antiproliferativas y será mejor no usarlos du- noglobulina para hepatitis B como tratamiento posterior al trasplante.
rante el embarazo. La administración de adefovir en embarazadas no se Los individuos con coinfección por HBV y VIH pueden mostrar hepa-
ha vinculado con defectos congénitos; sin embargo, puede haber un topatía progresiva causada por HBV y en ocasiones exacerbación grave
mayor riesgo de aborto espontáneo. No se han publicado datos sobre de la hepatitis B, la cual es consecuencia de la reconstitución inmunita-
la inocuidad del entecavir durante el embarazo. Datos suficientes en ria después del tratamiento antirretroviral. Es importante no administrar
animales y escasos en seres humanos sugieren que la telbivudina y el lamivudina como fármaco único en individuos con estas dos infeccio-
tenofovir pueden utilizarse con seguridad en el embarazo. En términos nes, porque pronto surge resistencia de VIH y abarca al otro virus. El
generales, quizá con excepción de la lamivudina y mientras no se cuen- adefovir se ha utilizado con buenos resultados para combatir la hepati-
te con más datos, será mejor no utilizar los demás antivirales contra la tis B crónica en sujetos infectados por HBV y también VIH, pero ya no se
hepatitis B o hacerlo con extraordinaria cautela durante el embarazo. le considera como fármaco de primera línea contra HBV. El entecavir
Como se señaló antes, algunos médicos prefieren comenzar el trata- tiene una actividad menor contra VIH y puede ocasionar resistencia del
miento con PEG IFN, en tanto que otros y también algunos pacientes VIH; por eso, será mejor no administrarlo cuando están presentes las
prefieren los fármacos orales como tratamiento de primera línea. En el infecciones por ambos virus. En Estados Unidos se ha aprobado el teno-
caso de cirrosis descompensada, la aparición de resistencia puede dete- fovir y su combinación con emtricitabina en un solo comprimido para
riorar todavía más la situación y hacer que se pierda la eficacia antiviral. usar contra VIH, y constituye una combinación excelente para tratar la
Por tanto, en dicho subgrupo de enfermos es muy bajo el umbral para infección por HBV en sujetos que también están infectados por VIH. En
depender del tratamiento con un perfil de resistencia muy favorable términos generales, incluso en los pacientes con coinfección por HBV y
(como el entecavir o el tenofovir) o en combinación. Será mejor no admi- VIH que aún no cumplen los criterios terapéuticos para combatir la in-
nistrar PEG IFN en personas con cirrosis compensada o descompensada. fección por VIH, se recomienda tratar las infecciones por ambos virus.
En los pacientes con hepatitis B crónica terminal que se someten a un Los sujetos con hepatitis B crónica que se someten a quimioterapia
trasplante hepático, la infección del hígado trasplantado casi siempre citotóxica para tratar neoplasias malignas, así como los enfermos trata-
reincide cuando no se da tratamiento antiviral. La mayoría de los pa- dos con fármacos inmunodepresores, anticitosínicos o contra el factor
cientes se convierte en portador virémico de alto grado con lesión he- de necrosis tumoral, muestran intensificación de la replicación de HBV
pática mínima. Antes de que existiera el tratamiento antiviral, una y de la expresión viral en la membrana de los hepatocitos durante la
proporción impredecible experimentaba lesión hepática grave por he- quimioterapia, junto con supresión de inmunidad de tipo celular. Una
patitis B, en ocasiones por una hepatitis similar a la fulminante y otras vez que se interrumpe la quimioterapia, estos enfermos están en peli-
veces por la repetición rápida de la hepatitis B crónica grave original gro de que se reactive la hepatitis B, situación que suele ser grave y a
(cap. 360). Sin embargo, hoy en día la prevención de la hepatitis B recu- veces letal. Dicha reactivación de rebote representa la restauración de
rrente después del trasplante de hígado se logra de manera definitiva la función de los linfocitos T citolíticos contra el órgano blanco enrique-
con la combinación de inmunoglobulina para hepatitis B con uno de los cido, en la expresión de HBV. La administración preventiva de lamivu-
análogos nucleosídicos o nucleotídicos orales (cap. 368). Los datos dina antes de emprender la quimioterapia disminuye el riesgo de esta
preliminares sugieren que los fármacos orales nuevos, más potentes y reactivación. Los antivirales más recientes y potentes son incluso más

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 2040 CUADRO 3625 Comparación entre el interferón pegilado y los análogos gidos contra la difosfato de uridina glucuronosiltransferasa y difieren de los
nucleosídicos orales en el tratamiento de la hepatitis B crónica anti-LKM1 que se observan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria
y en un subgrupo de enfermos con hepatitis C crónica (véase adelante). Las
PEG IFN Análogos nucleosídicos manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio de la infección cróni-
Administración Inyección semanal Todos los días, orales ca por el virus de la hepatitis D (HDV) se revisan en el capítulo 360.
Tolerabilidad Poco tolerado, vigi- Se toleran bien, vigilan-
lancia intensiva cia limitada TRATAMIENTO HEPATITIS D CRÓNICA
Duración del tratamiento Tiempo limitado, ≥1 año; indefinido en
48 semanas muchos pacientes El tratamiento no está bien establecido. Los glucocorticoides son inefica-
Media máxima de supresión de 4.5 log10 6.9 log10 ces y no se emplean. Los estudios clínicos preliminares con interferón α
DNA del HBV sugieren que las dosis habituales administradas durante el tiempo acos-
Eficacia si DNA del HBV muestra No Sí tumbrado sólo reducen los niveles de RNA del HDV y la actividad de las
nivel alto (≥109 UI/mL) aminotransferasas mientras dura el tratamiento, pero carecen de efecto
Seroconversión de HBeAg
sobre la evolución de la enfermedad. Por el contrario, las dosis altas de
interferón α (9 millones de U tres veces por semana) durante 12 meses
PARTE 14

Durante el primer año de ~30% ~20%

tratamiento se acompañan del cese persistente de la replicación del HDV y de mejo-
Durante >1 año de trata- No aplicable 30% (año 2)-50% (año 5) ría clínica hasta en 50% de los casos. Asimismo, se ha observado que la
miento eficacia del tratamiento persiste durante 15 años y que esto conlleva una
Enfermo HBeAg-negativo supre- 17% a los 5 años 7% a los 4 años reducción del grado de necrosis e inflamación hepáticas, resolución de
sión de DNA del HBV des- (lamivudina) la fibrosis avanzada (mejoramiento de la etapa) y eliminación de RNA del
pués de tratamiento HDV en algunos pacientes. Una estrategia terapéutica sugerida es el IFN
Desaparición de HBsAg en dosis altas y por lo menos durante un año, y en los sujetos que res-
Trastornos del aparato digestivo

Durante el primer año de 3-4% 0-3%

ponden, el tratamiento se prolonga hasta la eliminación del RNA de HDV
tratamiento y HBsAg. También se demostró que PEG IFN es eficaz en el tratamiento
Durante >1 año de tratamiento No aplicable 3-6% a los 2 años de de hepatitis D (p. ej., después de 48 h de tratamiento, que se asocia con
tratamiento RNA de HDV indetectable, durante al menos 24 semanas posteriores al
Después de un año de 12% a los 5 años 3.5% a los 5 años tratamiento, en 25% de los casos) y es un remplazo más conveniente del
tratamiento (sujetos IFN estándar. Ninguno de los fármacos antivirales que son análogos nu-
negativos para HBeAg) cleosídicos contra la hepatitis B es eficaz en la hepatitis D. En sujetos con
Resistencia al antiviral Ninguna Lamivudina: ~30% al año; hepatopatía terminal que es consecuencia de la hepatitis D crónica, el
~70% a los 5 años trasplante de hígado ha sido eficaz. Si en el hígado recién trasplantado
Adefovir: 0% en el primer reaparece la hepatitis D sin la expresión de la hepatitis B (un perfil sero-
año; ~30% a los 5 años lógico poco común en personas con buena respuesta inmunitaria, pero
Telbivudina: incluso 4% frecuente en individuos con trasplante), será escasa la lesión hepática.
el primer año; 22% al
segundo año
De hecho, los resultados de trasplantar el hígado en casos de hepatitis D
Entecavir: ≤1.2% hasta crónica son mejores de los que se logran con la hepatitis B crónica; en
el sexto año dichos casos, conviene combinar un concentrado inmunoglobulínico
Tenofovir: 0% hasta el contra hepatitis B y un análogo nucleosídico (cap. 368).
quinto año
Uso en cirrosis, trasplantes e No Sí
inmunodepresión HEPATITIS C CRÓNICA
Costo de un año de tratamiento ++++ + o ++ Sea cual sea el mecanismo epidemiológico de contagio del virus de hepa-
titis C (HCV), la hepatitis crónica es el cuadro que sigue a la hepatitis C
Abreviaturas: ABV, virus de hepatitis B; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de
superficie de hepatitis B; UI/mL unidades internacionales por mililitro; PEG IFN, interferón pegilado.
aguda en 50 a 70% de los casos; la infección crónica es frecuente incluso en
sujetos en quienes se normalizan los niveles de aminotransferasas después
efectivos para prevenir la reactivación de la hepatitis B y conllevan un de la hepatitis C aguda, lo que incrementa la posibilidad de infección cró-
menor riesgo de resistencia a los antivirales. Se desconoce la duración nica por HCV a 85% después de la hepatitis C aguda. Había pocos datos
óptima del tratamiento antiviral después de terminar la quimioterapia, que explicaran las diferencias de hospedadores asociadas a la infección
pero se sugieren seis meses en el caso de portadores de hepatitis B crónica hasta que en fecha reciente se identificó la variación en un poli-
inactiva y un tratamiento más largo en pacientes cuyos niveles iniciales morfismo de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphism) en
del DNA del HBV fueron >2 × 103 UI/mL hasta alcanzar los criterios clí- el cromosoma 19, IL28B (el cual codifica al interferón-λ3), lo que permitió
nicos de valoración habituales (cuadro 362-4). distinguir entre los sujetos que responden y los que no responden a los
antivirales (véase adelante). Las mismas variantes guardaron relación con
la resolución espontánea después de infección aguda: 53% en el caso del
HEPATITIS D CRÓNICA HEPATITIS DELTA genotipo C/C, 30% en el caso del genotipo C/T, pero sólo 23% en el geno-
Algunas veces la hepatitis D crónica es consecutiva a la coinfección aguda tipo T/T. La relación con la eliminación de HCV después de una infección
por HBV, pero no con más frecuencia que en el caso de la infección aislada aguda es incluso más fuerte cuando el haplotipo IL28B se combina con el
por el HBV. Es decir, aunque la coinfección por el virus de hepatitis D (HDV, haplotipo G/G de un SNP cercano al HLA clase II DBQ1*03:01.
hepatitis D virus) aumenta la gravedad de la hepatitis B aguda, el HDV En individuos con hepatitis C crónica vigilados durante 20 años, en 20
no aumenta la probabilidad de avanzar a hepatitis B crónica. Sin embargo, a 25% de ellos el cuadro progresó a cirrosis. Esto sucede incluso en pacien-
cuando ocurre sobreinfección por HDV en una persona con infección cró- tes con hepatitis crónica relativamente leve en términos clínicos, incluidos
nica previa por HBV, la regla es una infección prolongada por HDV y su los que están asintomáticos, que muestran sólo incrementos mínimos de
consecuencia lógica es el recrudecimiento de la hepatopatía. Salvo por su la actividad de aminotransferasa y en quienes la hepatitis crónica es benig-
gravedad, las hepatitis B y D crónicas tienen las mismas manifestaciones na, en la biopsia de hígado. De hecho, en los grupos de pacientes con hepa-
clínicas y datos de laboratorio que la hepatitis B. La hepatitis por lo general titis C crónica compensada (sin complicaciones propias de las hepatopatías
es crónica y relativamente grave con o sin cirrosis y la excepción es la hepa- crónicas y con una síntesis hepática normal), la prevalencia de cirrosis al-
titis crónica leve. Sin embargo, en ocasiones se observa hepatitis leve y en canza hasta 50%. La mayor parte de los casos de hepatitis C se diagnostica
algunos casos raros se produce un estado de portador inactivo en sujetos en individuos asintomáticos sin antecedente de hepatitis C aguda (p. ej.,
con hepatitis B y D crónicas, y observaciones recientes sugieren que la en- los que se descubren cuando el sujeto desea donar sangre, adquirir un se-
fermedad puede tornarse poco activa después de varios años de infección. guro de vida o se somete a una serie de análisis de rutina). En muchos de
Un dato serológico que distingue a la hepatitis D crónica es la presencia en estos casos el origen de la infección por HCV se desconoce, aunque en una
la circulación de anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales gran proporción de pacientes es posible establecer el antecedente de expo-
(anti-LKM, antibodies to liver-kidney microsomes); sin embargo, los an- sición percutánea, tan olvidado en el pasado, y es probable que contribuya
ti-LKM detectados en la hepatitis D se denominan anti-LKM3, están diri- a la mayor parte de las infecciones; casi todas estas infecciones fueron ad-

扯潫獭敤楣潳⹯牧
quiridas en las décadas de 1960 y 1970, pero recibieron atención clínica de progresión de la fibrosis puede acelerarse por factores como la infec- 2041
varias décadas después. ción concurrente por VIH, otras causas de hepatopatía, consumo excesivo
En cerca de 33% de las personas con hepatitis C crónica, la actividad de de alcohol y esteatosis hepática. Entre los enfermos con cirrosis compen-
la aminotransferasa es normal o casi normal; a pesar de que de 33 a 50% sada por hepatitis C, la supervivencia a 10 años se acerca al 80%; la tasa
de estos pacientes exhibe hepatitis crónica en la biopsia de hígado, en ge- anual de mortalidad es de 2 a 6%, la de descompensación es de 4 a 5%
neral la magnitud de la lesión hepática y el estadio de la fibrosis tienden a anual y, como ya se dijo, la de carcinoma hepatocelular de 1 a 4% anual. En
ser reducidos. En algunos casos la lesión hepática es más grave e incluso el capítulo 360 se revisan datos sobre la patogenia de la lesión hepática
puede degenerar en cirrosis, quizá como resultado de la actividad histoló- en sujetos con hepatitis C crónica.
gica previa. En las personas en quienes persiste la actividad normal de Las manifestaciones clínicas de la hepatitis C crónica son semejantes a
aminotransferasas ≥5 a 10 años, muy pocas veces hay progresión histoló- las descritas antes para la hepatitis B crónica. En términos generales, la
gica; sin embargo, alrededor de 25% de personas con actividad normal de fatiga es la manifestación más frecuente y la ictericia es rara. Las complica-
aminotransferasa experimenta después incrementos de esta variable, y la ciones extrahepáticas mediadas por complejos inmunitarios, propias de la
lesión histológica es progresiva una vez que reaparece la actividad bioquí- hepatitis C crónica son menos frecuentes que en el caso de la hepatitis B

CAPÍTULO 362
mica anormal. Por tanto, se recomienda el seguimiento clínico constante, crónica (a pesar de que las técnicas para identificar complejos inmunita-
incluso en individuos con actividad normal de la aminotransferasa. rios en sujetos con hepatitis C crónica suelen generar resultados positi-
Pese a esta tasa tan alta de progresión de la hepatitis C crónica y de que vos), con la excepción de la crioglobulinemia mixta esencial (cap. 360)
ésta puede degenerar en insuficiencia hepática, el pronóstico a largo plazo que se acompaña de vasculitis cutánea y glomerulonefritis membranopro-
en la mayoría de los casos es relativamente benigno. La mortalidad a los 10 liferativa, así como trastornos linfoproliferativos como el linfoma de linfo-
y 20 años de los pacientes con hepatitis C crónica por una transfusión no citos B y la gammapatía monoclonal no explicada. Además, la hepatitis C
difiere de la que se observa en una población similar de pacientes trans- crónica ha generado complicaciones extrahepáticas que no guardan rela-
fundidos que no sufrieron hepatitis C. Aunque en el grupo de hepatitis es ción con la lesión por complejos inmunitarios; entre ellas están el síndrome
mayor la probabilidad de muerte por insuficiencia hepática y alrededor del de Sjögren, el liquen plano, la porfiria cutánea tardía, la diabetes mellitus

Hepatitis crónica
15% de estos enfermos sufre de descompensación hepática en un lapso de tipo 2 y el síndrome metabólico (que comprende resistencia a la insulina y
10 años, la mayoría (casi 60%) de los enfermos permanece asintomática y esteatohepatitis).
compensadas, sin secuelas clínicas de hepatopatía crónica. En general, las Los datos de laboratorio de la hepatitis C crónica son similares a los que
hepatitis C crónicas consideradas como grupo tienden a progresar de ma- se observan en los pacientes con hepatitis B crónica, pero la concentración
nera lenta y gradual en la gran mayoría de los pacientes, pero en 25% de de la aminotransferasa tiende a fluctuar más (el perfil característico inter-
los casos degenera en cirrosis avanzada. De hecho, debido a la prevalencia mitente de la actividad de la aminotransferasa) y es más baja, sobre todo
tan importante de la infección por HCV y a que una parte de los pacientes en individuos con hepatitis de larga evolución. Un dato interesante y que en
evoluciona inexorablemente hacia la hepatopatía terminal, la hepatitis C ocasiones induce a error en los enfermos con hepatitis C crónica es la pre-
es la indicación más frecuente para el trasplante hepático (cap. 368). En sencia de autoanticuerpos. En raras ocasiones, los individuos con hepatitis
Estados Unidos, la hepatitis C representa hasta 40% de todos los casos de autoinmunitaria (véase más adelante en este capítulo) e hiperglobulinemia
hepatopatía crónica, y para 2007, la mortalidad por hepatitis C rebasaba la exhiben resultados positivos falsos en los inmunoanálisis con anti-HCV.
causada por VIH/sida. Además, como la prevalencia de la infección por Por otra parte, algunos pacientes con hepatitis C crónica confirmada por
HCV es mucho más alta en la cohorte de “baby boomers” nacida entre 1945 métodos serológicos poseen anticuerpos anti-LKM circulantes. Estos an-
y 1965, tres cuartos de las muertes por hepatitis C ocurren en esta cohorte ticuerpos son tipo anti-LKM1, como los que se detectan en los individuos
de edad. Es posible que el sesgo de remisión explique los desenlaces más con hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (véase más adelante en este capítulo)
graves descritos en cohortes de pacientes informados por los centros de y están dirigidos contra una secuencia de 33 aminoácidos del P450 IID6.
atención especializada (evolución a 20 años ≥20%), frente a los desenlaces La aparición de anti-LKM1 en algunos pacientes con hepatitis C crónica
más benignos en cohortes de pacientes vigilados desde el principio de la obedece a la analogía parcial de la secuencia entre el epítopo reconocido
hepatitis aguda por hemoderivados o identificados en entornos extrahos- por los anti-LKM1 y dos segmentos de la poliproteína del HCV. Además,
pitalarios (evolución a 20 años de sólo 4 a 7%). Sin embargo, aún no se la presencia de este autoanticuerpo en algunos individuos con hepatitis C
explican los márgenes tan amplios de la progresión a cirrosis que se han crónica sugiere que quizá la autoinmunidad contribuye a la patogenia de
descrito y de 2% en 17 años en una población de mujeres con hepatitis C la hepatitis C crónica.
por inmunoglobulina anti-D contaminada, a 30% en un periodo ≤11 años Los rasgos histopatológicos de la hepatitis C crónica, en especial
en receptores de inmunoglobulina intravenosa contaminada. aquellos que la distinguen de la hepatitis B, se revisan en el capítulo 360.
Se ha publicado que es más probable la progresión de la hepatopatía en
pacientes con hepatitis C crónica cuando son ancianos, cuando su dura-
ción es más prolongada, su etapa y grado histológico son avanzados, en el
TRATAMIENTO HEPATITIS C CRÓNICA
genotipo 1, ante una diversidad de cuasiespecies más complejas, cuando se El tratamiento de la hepatitis C crónica ha evolucionado en forma sus-
incrementa el hierro hepático, en presencia de trastornos hepáticos conco- tancial en los últimos 20 años desde que se introdujo el IFN-α para esta
mitantes (hepatopatía alcohólica, hepatitis B crónica, hemocromatosis, indicación. Los recursos terapéuticos han aumentado y ahora incluyen
deficiencia de antitripsina α1 y esteatohepatitis), en presencia de infección el PEG IFN con ribavirina, y en 2011 se introdujeron los inhibidores de
por VIH y obesidad. Sin embargo, entre las variables la principal es la du- la proteasa telaprevir y boceprevir usados en combinación con PEG IFN
ración de la infección, y es probable que muchas otras reflejen en cierta y ribavirina en pacientes con el genotipo 1 de HCV. Cuando se aprobó
medida la duración de la enfermedad (p. ej., la diversidad de las cuasiespe- por primera vez, el IFN-α se administraba por inyección subcutánea
cies, la acumulación hepática de hierro). Ninguna otra característica epi- tres veces por semana durante seis meses, aunque alcanzaba una res-
demiológica o clínica de la hepatitis C crónica (p. ej., gravedad de la puesta virológica sostenida (SVR, sustained virologic response) (fig. 362-2)
hepatitis aguda, grado de actividad de la aminotransferasa, cantidad de (disminución de RNA del HCV a niveles no detectables por la PCR cuan-
RNA del HCV, presencia o ausencia de ictericia durante la hepatitis aguda) do se medían ≥6 meses después de haber terminado el tratamiento)
permite predecir el desenlace final. Pese al carácter relativamente benigno <10%. Al duplicar la duración del tratamiento (sin incrementar la dosis
de la hepatitis C crónica en muchos pacientes, la cirrosis sucesiva se ha ni cambiar los preparados de IFN) aumentaba la cifra de SVR a cerca de
vinculado con la aparición tardía (varias décadas después) de HCC (cap. 20%, y al agregar todos los días al régimen de ribavirina un nucleósido
111); la tasa anual de HCC en los individuos cirróticos con hepatitis C es guanosínico oral, la tasa de SVR aumentaba a 40%. La ribavirina sola no
de 1 a 4% y ocurre sobre todo en enfermos que han tenido infección por es eficaz ni disminuye los niveles de RNA del HCV, pero mejora la efica-
HCV durante ≥30 años. cia de IFN porque disminuye la posibilidad de recidiva virológica una
Quizá el mejor indicador pronóstico en la hepatitis C crónica sean las vez que se alcanza la respuesta al final del tratamiento (ETR, end-treat-
características histopatológicas del hígado; la velocidad con que aparece la ment response) (fig. 362-2) (respuesta medida durante el tratamiento y
fibrosis hepática puede ser lenta, moderada o rápida. Los pacientes con que se conserva hasta el final). Entre los mecanismos planteados para
necrosis e inflamación leve, así como los que presentan fibrosis limitada, explicar la acción de la ribavirina están una disminución directa sutil de
tienen un pronóstico excelente y progresión limitada a cirrosis. Por el con- la replicación del HCV; inhibición de la actividad de inosina monofosfa-
trario, en individuos con actividad necroinflamatoria o fibrosis moderada to deshidrogenasa (y disminución acompañante de las reservas de
o grave (que comprende puentes o tabiques fibrosos) es muy probable que guanosina); modulación inmunitaria; inducción de mutación virológica
la infección degenere en cirrosis en el transcurso de 10 a 20 años. El ritmo grave, e intensificación de la expresión génica estimulada por interfe-

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 2042 < 800 000 UI/mL, el límite actual de cuantificación), hepatitis leve por
Interferón pegilado y ribavirina
7 los datos histológicos y fibrosis mínima, tener <40 años de edad, no ser
obeso ni presentar resistencia a la insulina ni diabetes tipo 2. Para pa-
HCV RNA log10 UI/mL 6 cientes tratados con la combinación IFN-ribavirina, el régimen para
Nula aquellos con el genotipo 1 debe durar 48 semanas, en tanto que en
5
Falta de respuesta sujetos con los genotipos 2 y 3 basta un régimen de 24 semanas (aun-
4 Parcial que está indicado un ajuste más exacto de la duración de acuerdo con
Recaída
3 la rapidez de la respuesta o factores relacionados, véase más adelante).
La tasa de respuesta en estadounidenses de raza negra es muy baja,
2 por razones que no se conocen bien. Entre los factores que pueden
RVR EVR ETR SVR contribuir a la baja respuesta en dichas personas, aunque no la expli-
1
Indetectable can del todo, está una mayor proporción del genotipo 1, cinética viral
0 temprana más lenta durante el tratamiento, deterioro de la inmunidad
–8 –4 –2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 específica contra HCV y, en fecha reciente, diferencias identificadas de
Semanas después del inicio del tratamiento tipo genético en el hospedador en los alelos IL28B, que se describen
PARTE 14

más adelante. La tasa de respuesta en personas de origen latino tam-

FIGURA 3622. Clasificación de las respuestas virológicas con base en los bién es baja, a pesar de que la frecuencia del alelo IL28BC favorable es
resultados durante y después de un curso terapéutico antiviral de 48 se- tan común en ellos como en sujetos de raza blanca. Además, la posibi-
manas de interferón pegilado (PEG IFN) más ribavirina en pacientes con
hepatitis C, genotipo 1 o 4 (para los genotipos 2 y 3, el curso debe ser de
lidad de respuesta sostenida es mayor si la persona cumple bien con el
24 semanas). Los sujetos sin respuesta pueden clasificarse como sujetos con régimen terapéutico (es decir, si las personas reciben ≥80% de las dosis
respuesta nula (reducción del RNA del virus de hepatitis C [HCV] <2 log10 UI/mL) de IFN y de ribavirina y continúan el tratamiento ≥80% de la duración
o sujetos con respuesta parcial (reducción de RNA HCV ≥2 log10 UI/mL, pero sin prevista). Entre las variables que al parecer guardan relación con un
Trastornos del aparato digestivo

supresión hasta hacerlo indetectable) para la semana 24 de tratamiento. En los mayor grado de respuesta está una duración más corta de la infección;
sujetos con respuesta, el RNA HCV puede volverse indetectable en cuatro sema- diversidad de cuasiespecies HCV baja; buena respuesta inmunitaria,
nas, como se muestra con pruebas de amplificación sensibles (RVR, respuesta vi- ausencia de esteatosis hepática y de resistencia a la insulina y niveles
rológica rápida); puede disminuir ≥2 log10 UI/mL en 12 semanas (EVR, respuesta bajos de hierro en hígado. Los altos niveles de RNA del HCV, la hepato-
virológica temprana; si el RNA HCV es indetectable a las 12 semanas, se designa patía más avanzada en su estructura histológica y la gran diversidad de
como EVR “completa”), o al final del tratamiento, 48 semanas (ETR, respuesta al
final del tratamiento). En los sujetos con respuesta, si el RNA HCV permanece in-
cuasiespecies van de la mano con la duración avanzada de la infección,
detectable por 24 semanas después de la ETR, semana 72, el paciente tiene una que puede ser la variable clínica más importante que determina el
respuesta virológica sostenida (SVR), pero si el RNA del HCV se vuelve detectable grado de respuesta al IFN. Entonces, lo irónico es que los individuos
de nuevo, se considera que el paciente tiene una recaída. En sujetos tratados con cuya enfermedad tiene menor posibilidad de progresar son los que
un régimen basado en inhibidor de la proteasa se vigilan varios criterios adiciona- tienen más posibilidades de mejorar con el IFN y viceversa.
les: 1) entre los tratados con boceprevir, el grado de reducción de RNA del HCV Los cambios genéticos en el virus pudieran explicar las diferencias
(>1 log10 o ≥1 log10 UI/mL) durante la fase de inicio de cuatro semanas con PEG en el grado de respuesta al tratamiento en algunos enfermos (p. ej.,
IFN-ribavirina; 2) durante el tratamiento con boceprevir, RNA del HCV indetecta- entre los sujetos con genotipo 1b, la respuesta a IFN aumenta en per-
ble a la semana 8 (semana 4 del tratamiento triple; RVR), y 3) entre los tratados con sonas con mutaciones por sustitución de aminoácidos en la proteína
telaprevir, RNA del HCV indetectable a las semanas 4 y 12 (RVR extendida).
(Reproducido con autorización, cortesía de Marc G. Ghany, National Institutes of
no estructural del gen 5A). Como se describió antes cuando se abordó
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health y la la recuperación espontánea de hepatitis C aguda, se ha demostrado
American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 49:1335, 2009.) que las variantes génicas del interferón descubiertas en fecha reciente
en los estudios de asociaciones del genoma completo influyen en gran
medida en el grado de respuesta de los sujetos con genotipo 1 a los
rón. La administración de interferón origina la activación de la vía de antivirales. En estudios de enfermos tratados con PEG IFN y ribavirina,
transducción de señales JAK-STAT que culmina en la elaboración intra- las variantes del polimorfismo de un solo nucleótido IL28B que codifi-
celular de genes y sus productos proteínicos que poseen propiedades can IFN-λ3 (IFN de tipo III, cuyos receptores están distribuidos de ma-
antivirales. Las proteínas de la hepatitis C inhiben la señalización de nera más separada que los receptores de IFN-α y más concentrados en
JAK-STAT en varias fases de toda la vía y el interferón exógeno restaura los hepatocitos), guardan relación significativa con la capacidad de
la expresión de los genes estimulados por interferón, así como sus respuesta. Los sujetos que son homocigotos para el alelo C en dicho
efectos antivirales. locus poseen la máxima posibilidad de alcanzar un SVR cerca de 80%),
El tratamiento con la combinación de PEG IFN y ribavirina incremen- los homocigotos en relación con el alelo T en dicho locus son los que
tó el grado de respuesta (frecuencia de SVR) hasta 55% en forma gene- tienen menor posibilidad de alcanzar SVR (cerca de 25%), y los que son
ral, >40% en genotipos 1 y 4 y a >80% en genotipos 2 y 3. Aun así, el heterocigotos en ese locus (C/T) muestran un nivel intermedio de capa-
interferón solo y en combinación con ribavirina han aportado muchos cidad de respuesta (SVR en alrededor de 35%). El hecho de que C/C sea
datos importantes en cuanto al tratamiento antiviral contra la hepatitis frecuente en blancos de origen europeo e incluso lo sea más en japo-
C crónica. Incluso en ausencia de respuestas bioquímicas y virológicas neses, pero que sea raro en estadounidenses de raza negra, permite
se observa mejoría histológica en cerca de 75% de los pacientes que explicar las diferencias en el grado de respuesta observada en estos
recibe tratamiento. A diferencia de lo que ocurre en la hepatitis B, en la grupos de población.
hepatitis C crónica las reacciones al tratamiento no se acompañan de Los efectos secundarios del IFN se describieron en la sección sobre
incremento transitorio de la aminotransferasa similar al de la hepatitis tratamiento de la hepatitis B crónica. El más prominente es la hemóli-
aguda. Más bien, la ALT disminuye en forma repentina durante el tra- sis; es posible predecir que la hemoglobina descenderá hasta 2 o 3 g y
tamiento. Cerca de 90% de las respuestas virológicas se observa en las el hematocrito entre 5 y 10%. Una fracción pequeña e impredecible de
primeras 12 semanas del tratamiento y luego son ocasionales. La ma- pacientes manifiesta hemólisis pronunciada y profunda que origina
yor parte de las recurrencias surge en las 12 semanas que siguen al anemia sintomática; por eso es importante realizar biometrías hemáti-
tratamiento; por tanto, una SVR a la semana 12 después del tratamien- cas seriadas y conviene evitar la ribavirina en individuos con anemia,
to es apenas equivalente a una SVR a las 24 semanas. Las respuestas hemoglobinopatías y coronariopatía o enfermedad vascular cerebral,
virológicas sostenidas son muy duraderas; una década después del en quienes la anemia puede desencadenar un problema isquémico.
tratamiento exitoso se ha corroborado que la ALT es normal, el cuadro Cuando surge anemia sintomática, a veces es necesario disminuir la
histológico mejoró, no se detectó RNA del HCV en el suero o el hígado dosis de ribavirina o agregar eritropoyetina para reforzar los niveles de
y prácticamente no han aparecido recidivas dos años después de la eritrocitos; se ha demostrado que dicha hormona mejora la calidad
respuesta sostenida. Por eso, las respuestas virológicas sostenidas a los de vida del enfermo, pero no la posibilidad de alcanzar SVR. Si se inte-
antivirales en caso de hepatitis C crónica equivalen a la curación. rrumpe el uso de ribavirina durante el tratamiento, las tasas de SVR
Las variables del paciente que tienden a correlacionarse con res- descienden, pero se conservará el grado de respuesta en la medida
puesta virológica sostenida al tratamiento con IFN son un genotipo que no se interrumpa la ribavirina y la dosis total de dicho antiviral re-
favorable (genotipos 2 y 3 a diferencia de los genotipos 1 y 4), una cifra base 60% de la dosis planeada. Además, no se utilizará ribavirina (que
basal baja de RNA del HCV (<2 millones de copias/mL, que equivalen a se excreta por los riñones) en individuos con insuficiencia renal; el fár-

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maco es teratógeno, lo que impide su administración en embarazadas CUADRO 3626 Interferón pegilado α2a y α2b para hepatitis C crónica 2043
y obliga al uso escrupuloso de medidas anticonceptivas eficaces du-
rante el tratamiento (también los IFN, por sus propiedades antiprolife- PEG IFN α-2b PEG IFN α-2a
rativas, están contraindicados durante el embarazo). Tamaño de la molécula de PEG 12 kDa lineal 40 kDa ramificada
La ribavirina provoca también congestión nasal y broncoalveolar, Semivida de eliminación 54 h 65 h
prurito y desencadena gota. La combinación de IFN y ribavirina es más Depuración 725 mL/h 60 mL/h
difícil de tolerar que el IFN solo. En un estudio clínico grande en que se
utilizó la combinación y se le comparó con la monoterapia, de los que Dosis 1.5 μg/kg (según el 180 μg
peso)
formaron el grupo terapéutico durante un año, 21% de los que recibie-
ron la combinación (pero sólo 14% del grupo con monoterapia) debió Almacenamiento Temperatura ambiente Refrigerado
interrumpir el tratamiento, en tanto que 26% del grupo que recibió la Dosis de ribavirina
combinación (sólo 9% del grupo sometido a monoterapia) necesitó Genotipo 1 800-1 400 mga 1 000-1 200 mgb
una dosis menor. Genotipo 2/3 800 mg 800 mg

CAPÍTULO 362
Los estudios sobre cinética viral demostraron que a pesar de que la
Duración del tratamiento
semivida del virión en suero es de sólo 2 o 3 h, la concentración del HCV
se mantiene por una tasa alta de reproducción de 1012 viriones de hepa- Genotipo 1 48 semanas 48 semanas
titis C por día. El IFN-α bloquea la producción de viriones o su liberación, Genotipo 2/3 48 semanasc 24 semanas
con una eficacia que aumenta cuando se incrementan las dosis del fár- Eficacia de la combinación 54% 56%
maco; además, la tasa calculada de muerte de células infectadas durante Rxd
la administración de IFN guarda relación inversa con el número de virus; Genotipo 1 40-42% 41-51%
los sujetos con la tasa más rápida de muerte de hepatocitos infectados Genotipo 2/3 82% 76-78%
son los que mayor posibilidad tienen de llegar a niveles de RNA del HCV

Hepatitis crónica
a En el estudio de registro de la combinación de PEG IFN α-2b más ribavirina, el régimen óptimo
no detectables a los 90 días; en la práctica, el hecho de no alcanzar una
fue de 1.5 μg de PEG IFN y 800 mg de ribavirina; sin embargo, el análisis post hoc de este estudio
respuesta virológica temprana (EVR, early virologic response), que es sugiere que son mejores las dosis más altas de ribavirina. En estudios posteriores de PEG IFN
una disminución ≥2 log10 en el RNA del HCV para la semana 12, anticipa α-2b en sujetos con genotipo 1, se validaron las siguientes dosis diarias de ribavirina: 800 mg
la imposibilidad de obtener SVR después. De igual manera, las personas para pacientes que pesan <65 kg;1 000 mg para pacientes que pesan >65-85 kg; 1 200 mg para
en quienes en cuatro semanas no se detecta RNA del HCV (es decir, las individuos que pesan >85-105 kg, y 1 400 mg para pacientes que pesan >105 kg. b 1 000 mg
para pacientes que pesan <75 kg; 1 200 mg para pacientes que pesan ≥75 kg. c En el estudio
que logran una respuesta virológica rápida [RVR, rapid virologic respon- de registro de la combinación de PEG IFN α-2b más ribavirina, todos los pacientes recibieron
se]) tienen muchas posibilidades de obtener una respuesta virológica tratamiento durante 48 semanas; sin embargo, datos de otras investigaciones de los interfero-
sostenida (fig. 362-2). Por tanto, para lograr la depuración viral rápida del nes ordinarios y el otro PEG IFN demostraron que bastan 24 semanas para sujetos con genoti-
suero y del hígado, se ha recomendado el tratamiento de inducción con pos 2 y 3. En pacientes con genotipo 3 que muestran fibrosis/cirrosis avanzada, un nivel alto de
RNA del HCV o ambos trastornos, es preferible un lapso completo de 48 semanas. d Los intentos
dosis altas. No obstante, en la práctica la inducción con IFN en dosis altas de comparar los dos preparados de PEG IFN con base en los resultados de estudios clínicos de
no ha generado tasas más altas de respuesta sostenida. registro, tienen como factor de confusión las diferencias entre los estudios de los dos fármacos
En el tratamiento de la hepatitis C crónica los IFN ordinarios han sido en lo que se refiere a detalles metodológicos (diferencias en las dosis de ribavirina y en los
sustituidos ahora por los PEG IFN. La eliminación de éstos es hasta siete métodos para registrar la depresión, además de otros efectos secundarios) y en la composición
de la población del estudio (proporción diferente con fibrosis en puente/cirrosis, proporción
veces más prolongada que la de los INF ordinarios, es decir, tienen una proveniente de Estados Unidos de origen internacional; media del peso; proporción con geno-
semivida mucho más prolongada y alcanzan concentraciones durade- tipo 1, y proporción con un nivel alto de RNA del HCV). En la comparación directa de los prepa-
ras, que permiten administrarlo una vez por semana (en lugar de tres rados de PEG IFN en la investigación “IDEAL” publicada en 2009, la tolerabilidad y la eficacia de
veces). En vez de las concentraciones máximas (y sus efectos secunda- los dos fármacos fueron similares. PEG IFN α-2b se administró en dosis semanal basada en peso,
de 1.0 μg/kg o 1.5 μg/kg, y PEG IFN α-2a se administró en una dosis fija semanal de 180 μg. En
rios) y las concentraciones mínimas (cuando no se cuenta con el fárma- el caso de PEG IFN α-2b, las dosis diarias de ribavirina con base en el peso del paciente variaron
co) que suelen asociarse a la administración frecuente de IFN de acción de 800 a 1 400 mg, en función de criterios ponderales (nota a, arriba), en tanto que para el PEG
breve, la administración de los PEG IFN da lugar a concentraciones que IFN α-2a, las dosis diarias de ribavirina calculadas con base en el peso variaron de 1 000 a 1 200
son más estables y consistentes en el tiempo. La monoterapia con PEG mg (nota b, arriba). En cuanto a los dos grupos de estudio de PEG IFN α-2b, las reducciones de
las dosis de ribavirina por efectos secundarios del fármaco se hicieron en decrementos de 200
IFN una vez por semana es dos veces más eficaz que la monoterapia a 400 mg; en cuanto al PEG IFN α-2a, la dosis de ribavirina se redujo a 600 mg por intolerabili-
con IFN ordinario y casi tan eficaz como la combinación de IFN ordinario dad. Hubo respuestas virológicas sostenidas en 38% de personas del grupo que recibió PGE IFN
y ribavirina; se toleran casi igual que los interferones ordinarios pero sin α-2b en dosis bajas; en 39.8% del grupo que recibió PEG IFN α-2b ordinario en dosis completa,
la trombocitopenia y leucopenia difíciles de corregir que acompañan a y en 40.9% del grupo que recibió PEG IFN α-2a.
los IFN ordinarios. Durante la mayor parte de la década previa a 2011, Abreviaturas: PEG, polietilenglicol; RNA del HCV, RNA del virus de hepatitis C.
cuando se introdujeron los inhibidores de la proteasa para el genotipo
1 del HCV (véase más adelante), el estándar de atención era una com-
binación de PEG IFN más ribavirina para todos los genotipos de HCV.
Hay dos tipos de PEG IFN, α-2b y α-2a. PEG IFN α-2b consiste en una Entre los tres estudios, en el caso de enfermos del grupo con tratamien-
molécula de PEG lineal de 12 kDa unida a IFN α-2b, en tanto que PEG to óptimo, las tasas de SVR para los individuos con genotipo 1 fueron de
IFN α-2a consiste en una molécula de PEG ramificada, de 40 kDa, de 42 a 51%, y para pacientes con genotipos 2 y 3, las tasas fueron de 76
mayor tamaño, unida a IFN α-2a; ante el mayor tamaño y el menor a 82%. De los genotipos 2 y 3, el genotipo 3 es un poco más resistente
volumen de distribución extravascular, se puede administrar PEG IFN y algunos expertos prolongarían el tratamiento durante otras 48 sema-
α-2a con una dosis uniforme, sin importar el peso de la persona, en nas en los pacientes con este genotipo, en especial si tienen fibrosis
tanto que la dosis de PEG IFN α-2b, de menor tamaño, que tiene una o cirrosis hepática avanzada, una concentración alta de RNA del HCV o
distribución volumétrica más amplia, debe basarse en el peso del pa- ambos.
ciente (cuadro 362-6). En el estudio inicial para el registro de la com- En los estudios iniciales para el registro de la combinación de PEG
binación de PEG IFN α-2b y ribavirina, el mejor régimen resultó ser el IFN y ribavirina, ambos regímenes combinados se compararon con el
de 48 semanas con 1.5 μg de PEG IFN/kg de peso una vez a la semana de IFN α-2b ordinario y ribavirina. Los efectos secundarios del régimen
y además 800 mg diarios de ribavirina. Un análisis post hoc sugirió que combinado (PEG IFN α-2b) fueron similares a los obtenidos con el régi-
la dosificación de ribavirina basada en el peso habría sido más efectiva men combinado con IFN ordinario; sin embargo, cuando se comparó la
que la dosis fija de 800 mg en el estudio (un intervalo más amplio de combinación del régimen de PEG IFN α-2a con el de IFN α-2b ordinario
dosis/peso se aprobó después, véase más adelante). El primer estudio en combinación, la frecuencia de síntomas gripales y depresión fue
para el registro de la combinación de PEG IFN α-2a y ribavirina, el mejor menor en el grupo que recibió la combinación con PEG IFN. A pesar de
régimen comprendió 48 semanas con 180 μg de PEG IFN y además que la aparición de efectos secundarios fue diferente en los estudios
1 000 mg de ribavirina para pacientes que pesaban <75 kg (hasta 1 200 de los dos fármacos, cuando se valoró cada uno en relación con IFN
mg para personas que pesaban ≥75 kg). En estos dos estudios se noti- α-2b ordinario más ribavirina, al parecer fue mejor tolerada la combi-
ficaron respuestas virológicas sostenidas de 54 y 56%, respectivamen- nación de PEG IFN α-2a y ribavirina. En un estudio reciente directo de
te. En un estudio posterior de la combinación de PEG IFN α-2a más los dos PEG INF (el estudio “IDEAL”), se observó que la eficacia de los
ribavirina, se observó que en individuos con los genotipos 2 y 3, basta- dos PEG IFN era similar (se alcanzaba SVR) y también su tolerabilidad, a
ban 24 semanas de tratamiento y una dosis de ribavirina de 800 mg. pesar de que fueron menos frecuentes la cefalea, la náusea, la fiebre,

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 2044 las mialgias, la depresión y la interrupción del fármaco por cualquier aunque en nivel mucho menor, lo cual obliga a continuar la vigilancia
causa en los sujetos tratados con PEG IFN α-2a que con la dosis habi- clínica y la búsqueda de cáncer después de SVR en cirróticos. Por otra
tual de PEG IFN α-2b. En dos investigaciones posteriores directas y en parte, en caso de no haber SVR, el tratamiento con IFN con duración/
una revisión sistemática de estudios con asignación al azar, PEG IFN dosis habituales no disminuye el riesgo de carcinoma hepatocelular.
α-2a fue más eficaz que α-2b (SVR en el genotipo 1-4: 48 a 55% en De manera similar, en el caso de personas que no mejoran con la com-
comparación con 32 a 40%, respectivamente). En investigaciones con binación de PEG IFN/ribavirina, tres investigaciones de PEG IFN como
PEG IFN α-2b en sujetos con genotipo 1 de HCV, se validaron límites forma de mantenimiento a largo plazo, no han señalado ninguna re-
más amplios de dosis de ribavirina diaria basada en el peso: 800 mg ducción del peligro de progresión histológica o de descompensación
para personas que pesaban <65 kg; 1 000 mg para quienes pesaban 65 clínica, incluida la aparición de carcinoma hepatocelular. En el caso de
a 85 kg, 1 200 mg para quienes pesaban >85 a 105 kg y 1 400 mg para personas que no mejoraron con PEG IFN/ribavirina y que fueron some-
los que pesaban >105 kg. Las dosis recomendadas para los dos PEG IFN tidas a un ciclo completo y adecuado de tratamiento, el beneficio de
más ribavirina y otras comparaciones entre los dos tratamientos, se repetir el tratamiento con dosis mayores o un ciclo más largo del régi-
muestran en el cuadro 362-6. men original con PEG IFN o el otro régimen de PEG IFN o con un tipo
Hasta antes de la introducción de los inhibidores de la proteasa en diferente de preparado de IFN (p. ej., IFN por consenso), fue insignifi-
2011, a menos que la ribavirina estuviera contraindicada (véase antes), cante en el mejor de los casos. Por fortuna, ahora estos sujetos sin res-
PARTE 14

la combinación PEG IFN más ribavirina era el régimen recomendado: puesta pueden tratarse con un régimen basado en un inhibidor de la
24 semanas para los genotipos 2 y 3, y 48 semanas para el genotipo 1. proteasa (véase a continuación).
Para enfermos con los genotipos 1 y 4, el estándar de atención actual
incluye inhibidores de la proteasa u otros antivirales de acción directa INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE PRIMERA GENERACIÓN 20112013
(véase más adelante). Sin embargo, PEG IFN-ribavirina se mantuvo El genoma RNA del HCV codifica una sola poliproteína que se divide
como el estándar de atención para enfermos con genotipos 2 y 3 hasta durante y después de la traducción mediante proteasas del hospedador
finales de 2013. En los sujetos tratados con la combinación PEG IFN- y codificadas por el virus. Una proteasa que participa en la división de la
Trastornos del aparato digestivo

ribavirina, la cuantificación del nivel de RNA HCV a las 12 semanas poliproteína viral es una proteína viral NS3-4A con actividad de serina
ayuda a guiar el tratamiento; si para entonces no se ha alcanzado un proteasa. Telaprevir y boceprevir son inhibidores de la serina proteasa
descenso 2 log10 en el RNA de HCV, la probabilidad de una SVR es in- dirigidos contra NS3-4A. En 2011, la Food and Drug Administration (FDA)
significante, y el tratamiento adicional es inútil. Si la cifra de RNA de de Estados Unidos aprobó el uso de telaprevir y beceprevir combinados
HCV a las 12 semanas ha descendido en 2 log10 (EVR), la probabilidad con PEG IFN y ribavirina para el tratamiento de hepatitis C con genotipo
de alcanzar la SVR al final del tratamiento se aproxima al 66%; si el RNA de 1 en adultos con hepatopatía estable, ya fuera que nunca hubieran sido
HCV es indetectable a las 12 semanas (EVR “completa”), la probabilidad tratados o que el tratamiento previo hubiera fallado. Como los inhibido-
de una SVR rebasa 80% (fig. 362-2). Como la ausencia de EVR es un res de la proteasa del HCV disponibles en la actualidad no se han estu-
factor pronóstico tan fuerte de la ausencia de una SVR final, se inte- diado de manera integral en pacientes con genotipos distintos al 1, no
rrumpe el tratamiento si no se alcanzó un descenso 2 log10 en el RNA se recomienda su empleo en estas poblaciones.
de HCV (EVR) a las 12 semanas. Como la resistencia surge con rapidez, tanto telaprevir como boce-
Hay estudios que sugieren que la frecuencia de una SVR con el trata- previr tienen que usarse en combinación con un régimen de PEG IFN y
miento de PEG IFN/ribavirina puede aumentar en sujetos cuyas varia- ribavirina, nunca solos. En particular, ribavirina parece reducir de mane-
bles iniciales se contraponían a una respuesta (p. ej., RNA del HCV >8 × ra significativa las tasas de recaída en los regímenes basados en un inhi-
105 UI/mL; peso >85 kg) si se aumenta la dosis de PEG IFN (p. ej., hasta bidor de la proteasa, por lo que es improbable que los sujetos que no
llegar a 270 μg de PEG IFN α-2a), dosis de ribavirina de hasta 1 600 mg pueden tomar o son intolerantes a la ribavirina se beneficien con la
al día o ambos factores (si era tolerada o se completaba con eritropoye- adición de estos fármacos. Todos los regímenes actuales con telaprevir
tina) o si se ajusta el tratamiento con base en la respuesta viral para y boceprevir consisten en periodos de tratamiento triple (inhibidor de
prolongar la duración de la eliminación viral antes de interrumpir el la proteasa más PEG IFN más ribavirina) y periodos de tratamiento doble
tratamiento; es decir, extender el tratamiento de 48 a 72 semanas en (PEG IFN más ribavirina). Los regímenes con telaprevir comienzan con
el caso de sujetos con genotipo 1 y una respuesta virológica lenta (es 12 semanas de tratamiento triple seguidas de tratamiento doble duran-
decir, aquellos cuyo RNA del HCV no disminuyó en forma rápida hasta te un periodo que depende del estado del RNA del HCV a las semanas 4
niveles no detectables en término de cuatro semanas [no se produjo la y 12 (“tratamiento guiado por respuesta”) y el tratamiento previo. Los
RVR]). Los ajustes del tratamiento basados en la cinética de la disminu- regímenes basados en boceprevir consisten en un periodo de inicio
ción de RNA del HCV también se han aplicado para acortar la duración de cuatro semanas con tratamiento doble (PEG IFN-ribavirina) seguido de
del tratamiento en sujetos con genotipo 1 (y 4). Los resultados de varios tratamiento triple y, en algunos casos, una extensión adicional del trata-
estudios clínicos sugieren que en pacientes con genotipo 1 (y 4) que miento doble, con duración guiada por la respuesta del RNA del HCV a
han mostrado una RVR de cuatro semanas (que se observó en ≤20%), en las semanas 4, 8 y 24, así como del tratamiento previo (cuadro 362-7).
particular en el subgrupo de pacientes con un nivel inicial bajo de RNA Para pacientes con el genotipo 1 del HCV, los inhibidores de la pro-
del HCV, bastan 24 semanas de tratamiento con PEG IFN y dosis de riba- teasa han mejorado mucho la frecuencia de las RVR y las SVR en compa-
virina con base en el peso del paciente para lograr tasas de SVR cercanas ración con PEG IFN más ribavirina solos. En individuos sin tratamiento
al 90%, similares a las que se obtienen en dicha cohorte con 48 semanas previo que reciben telaprevir, se observa una SVR hasta en 79% de los
de tratamiento. Los informes iniciales sugirieron que en el caso de per- sujetos que recibieron 12 semanas de tratamiento triple seguido de 12
sonas con genotipo 2 (y en grado un poco menor el genotipo 3), entre a 36 semanas de tratamiento doble; entre los que tuvieron EVR (RNA de
los enfermos con SVR hasta llegar a la situación de no detectar RNA del HCV indetectable a las semanas 4 y 12) y se interrumpió el tratamiento
HCV a la cuarta semana, la duración total del tratamiento necesario para guiado por la respuesta a la semana 24 (12 semanas de tratamiento tri-
alcanzar SVR pudo ser incluso de 12 a 16 semanas, y un estudio ulterior ple, luego 12 semanas de tratamiento doble), la tasa de SVR fue 83 a
definitivo de gran magnitud indicó que la frecuencia de recidivas au- 89% (92% en un estudio posterior). En los estudios con boceprevir en
mentó si se acortaba la duración del tratamiento y que un lapso com- pacientes sin tratamiento previo, se observó SVR en 59 a 66% de los
pleto de 24 semanas era mejor para tales genotipos (excepto para la enfermos, y entre aquellos con RNA de HCV indetectable a las ocho
minoría con niveles iniciales muy bajos de RNA del HCV). semanas, la tasa de SVR aumentó a 86 a 88 por ciento.
Se ha demostrado que en las personas con una infección crónica por Los inhibidores de la proteasa también se han estudiado en pacien-
HCV se incrementa la mortalidad por trastornos hepáticos. Por otra tes tratados antes sin éxito con PEG IFN más ribavirina. En estudios con
parte, está demostrado que el tratamiento antiviral exitoso de la hepa- telaprevir, se observó SVR en 83 a 88% de los sujetos que tuvieron una
titis C crónica que conduce a SVR mejora la supervivencia (y reduce la recaída previa, en 54 a 59% de aquellos con respuesta parcial (descen-
necesidad de trasplante hepático), disminuye el riesgo de insuficiencia so de RNA de HCV ≥2 log10 UI/mL, pero sin llegar a niveles indetecta-
hepática, la muerte por causas hepáticas y la muerte por cualquier bles) y en 29 a 33% de los sujetos con respuesta nula (descenso de RNA
causa, retrasa la progresión de la hepatitis crónica C y revierte la fibrosis de HCV <2 log10 UI/mL). Con boceprevir, la SVR se alcanzó en 75% de
e incluso la cirrosis. Si bien los buenos resultados del tratamiento dis- los sujetos con recaída previa y en 40 a 52% de individuos con respues-
minuyen la mortalidad en cirróticos (y en personas con fibrosis avanza- ta parcial previa; las tasas de respuesta en pacientes con respuesta nula
da) y reducen la posibilidad de que surja un carcinoma hepatocelular, son similares a las alcanzadas con un régimen de telaprevir. En un por-
persiste el riesgo de descompensación, muerte y cáncer de hígado, centaje importante de sujetos que no responden al inhibidor de la

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CUADRO 3627 Indicaciones y recomendaciones para el tratamiento antiviral de hepatitis C crónicaa 2045
Indicaciones estándar para el tratamiento
RNA del HCV detectable (con o sin ALT alta)
Fibrosis portal/en puente o hepatitis moderada a grave en la biopsia hepática (la necesidad de una biopsia previa al tratamiento ya no se considera siempre)
Las indicaciones para tratamiento basado en IFN/ribavirina se aplican a adultos y niños de 2-17 años, en los que el tratamiento puede considerarse en dosis reduci-
das basadas en el peso (véanse los insertos de los productos); no se recomiendan los inhibidores de la proteasa para niños <18 años
Se recomienda repetir el tratamiento
Genotipo 1
Sujetos con recaída, con respuesta parcial o sin respuesta después de un curso de monoterapia estándar con IFN o un régimen combinado estándar de IFN y riba-
virina o PEG IFN y ribavirina
Un curso de PEG IFN y ribavirina más inhibidor de la proteasa, como se indica adelante

CAPÍTULO 362
Genotipos 2, 3 y 4
Sujetos con recaída, con respuesta parcial o sin respuesta después de un curso de monoterapia estándar con IFN o un régimen combinado estándar de IFN y ribavirina
Un curso de PEG IFN más ribavirina
Sujetos sin respuesta a un curso previo de monoterapia con IFN o tratamiento combinado estándar con IFN y ribavirina
Un curso de PEG IFN más ribavirina (es más probable que se alcance una respuesta virológica sostenida en pacientes caucásicos sin tratamiento previo con riba-
virina, con cifras bajas iniciales de RNA del HCV, con una reducción ≥2 log10 del RNA del HCV durante el tratamiento previo, con genotipos 2 y 3 y sin reduc-
ción de la dosis de ribavirina)
Decisiones terapéuticas antivirales individualizadas

Hepatitis crónica
En niños (<18 años) no se recomiendan los inhibidores de la proteasa
Edad >70 años (en estudios con inhibidor de la proteasa, los estudios con telaprevir incluyeron sujetos de 18 a 70 años; los estudios con boceprevir incluyeron
pacientes >18 años sin límite superior de edad)
Hepatitis leve en la biopsia hepática
Personas con insuficiencia renal grave (necesitan dosis menores de PEG IFN y ribavirina)
Se recomienda tratamiento de mantenimiento prolongado
Vasculitis cutánea y glomerulonefritis relacionada con hepatitis C crónica
No se recomienda tratamiento de mantenimiento prolongado en sujetos sin respuesta
No se recomienda tratamiento antiviral
Cirrosis descompensada (excepto quizá, en centros de trasplante con experiencia en el incremento graduado, tratamiento en dosis baja para alcanzar RNA del HCV
indetectable antes del trasplante; los resultados son mixtos)
Embarazo (la ribavirina es teratógena)
Contraindicaciones para el uso de fármacos antivirales
Regímenes terapéuticos
SIN TRATAMIENTO PREVIO (telaprevir y boceprevir) y RECAÍDAS PREVIAS (telaprevir)
PEG IFN-α2a, 180 μg cada semana más ribavirina según el peso 1 000 mg/día (<75 kg) a 1 200 mg/día (≥75 kg) o
PEG IFN-α2b, 1.5 μg/kg cada semana más ribavirina basada en el peso, 800 mg/día (≤65 kg), 1 000 mg/día (65-85 kg), 1 200 mg/día (85-105 kg) o 1 400 mg/día (>105 kg).
Más tratamiento guiado por la respuesta con un inhibidor de la proteasa, consistente en:
Boceprevir 800 mg c/8 h con alimentos iniciado después de cuatro semanas de tratamiento de inicio con PEG IFN-ribavirina
• Los pacientes con RNA HCV indetectable a las ocho y 24 semanas deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, boceprevir) hasta la semana 28 (cuatro
semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 24 semanas de tratamiento triple). Si el RNA HCV es detectable a las cuatro semanas, la continuación del tratamiento por 48
semanas (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 44 semanas de tratamiento triple) puede aumentar la tasa de respuesta sostenida
• Los pacientes con RNA del HCV detectable a las ocho semanas e indetectable a las 24 semanas deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, boceprevir)
hasta la semana 36 (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 32 semanas de tratamiento triple), seguido de un retorno a PEG IFN-ribavirina por 12 semanas
más para una duración total del tratamiento de 48 semanas
• Los pacientes con cirrosis sin tratamiento previo y con RNA del HCV indetectable a las semanas 8 y 24 deben continuar el tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina,
boceprevir) por 48 semanas (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 44 semanas del tratamiento triple)
• Reglas de interrupción por inutilidad: RNA HCV ≥100 UI/mL a la semana 12 o cualquier RNA del HCV detectable a la semana 24
o
• Telaprevir 750 mg c/8 h con alimentos grasosos, desde el principio del tratamiento sin inicio con PEG IFN-ribavirina
• Los pacientes con RNA HCV indetectable a las ocho y 24 semanas deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, telaprevir) 12 semanas, luego PEG IFN y
ribavirina 12 semanas más, para un total de 24 semanas
• Los pacientes con RNA del HCV detectable a las cuatro o 12 semanas e indetectable a las 24 semanas deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, telapre-
vir) 12 semanas, luego PEG IFN-ribavirina 36 semanas más para una duración total de 48 semanas
• Los pacientes con cirrosis sin tratamiento previo y con RNA del HCV indetectable a las semanas 4 y 12 deben recibir tratamiento triple 12 semanas, luego PEG
IFN-ribavirina 36 semanas más, para una duración total de 48 semanas
• Reglas de interrupción por inutilidad: RNA del HCV ≥1 000 UI/mL a la semana 4 o 12, o cualquier RNA HCV detectable a la semana 24
CON TRATAMIENTO PREVIO
PEG IFN-α2a, 180 μg cada semana más ribavirina según el peso 1 000 mg/día (<75 kg) a 1 200 mg/día (≥75 kg) o
PEG IFN-α2b, 1.5 μg/kg cada semana más ribavirina basada en el peso, 800 mg/día (≤65 kg), 1 000 mg/día (>65-85 kg), 1 200 mg/día (>85-105 kg) o 1 400 mg/día
(>105 kg)
Más un inhibidor de la proteasa, consistente en:
Tratamiento guiado por la respuesta con boceprevir 800 mg c/8 h con alimentos, que se comienza después del tratamiento por cuatro semanas con PEG IFN-ribavirina
• Para sujetos con recaídas previas o respuestas parciales (reducción de RNA HCV ≥2-log10 durante el tratamiento previo), seguir este algoritmo guiado por la res-
puesta; para sujetos con respuesta nula previa (reducción del RNA del HCV <2-log10 durante el tratamiento previo), se recomienda un curso completo de 48
semanas (cuatro semanas con PEG IFN-ribavirina como inicio, seguido de 44 semanas de tratamiento triple [PEG IFN, ribavirina, boceprevir])
(Continúa)

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 2046 CUADRO 3627 Indicaciones y recomendaciones para el tratamiento antiviral de hepatitis C crónicaa (Continuación)
• Los pacientes con RNA del HCV indetectable a las 8 y 24 semanas deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, boceprevir) hasta la semana 36 (cuatro
semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 32 semanas de tratamiento triple). Si el RNA del HCV es detectable a las cuatro semanas, continuar el tratamiento 48 sema-
nas (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 44 semanas de tratamiento triple). Si el RNA del HCV es detectable a las cuatro semanas, la continuación del tra-
tamiento 48 semanas (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 44 semanas de tratamiento triple) puede aumentar la tasa de respuesta sostenida
• Los pacientes con RNA del HCV detectable a las ocho semanas e indetectable a la semana 24 deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, boceprevir) hasta la
semana 36 (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 32 semanas de tratamiento triple), seguido de un retorno a PEG IFN-ribavirina 12 semanas más, para un total de
48 semanas
• Los pacientes con cirrosis con tratamiento previo y con RNA del HCV indetectable a las semanas 8 y 24 deben continuar el tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina,
boceprevir) 48 semanas (cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina, luego 44 semanas del tratamiento triple)
• Reglas de interrupción por inutilidad: RNA HCV ≥100 UI/mL a la semana 12 o cualquier RNA HCV detectable a la semana 24
o
Telaprevir 750 mg c/8 h con alimentos grasosos, desde el principio del tratamiento sin inicio con PEG IFN-ribavirina y sin estrategia guiada por la respuesta; es decir,
todos los pacientes reciben un curso completo de 48 semanas, sin importar su respuesta temprana
PARTE 14

• Para los sujetos con recaídas previas, seguir las guías anteriores de pacientes sin tratamiento previo
• Los sujetos con respuesta parcial o nula previa deben recibir tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, telaprevir) 12 semanas, luego PEG IFN y ribavirina 36 semanas
más, para un total de 48 semanas
• Reglas de interrupción por inutilidad: RNA HCV >1 000 UI/mL a la semana 4 o 12, o cualquier RNA HCV detectable a la semana 24
HCV genotipo 1, pero sin disponibilidad o con contraindicación de inhibidores de la proteasa: 48 semanas de tratamiento
PEG IFN-α2a, 180 μg cada semana más ribavirina según el peso 1 000 mg/día (<75 kg) a 1 200 mg/día (≥75 kg) o
Trastornos del aparato digestivo

PEG IFN-α2b, 1.5 μg/kg cada semana más ribavirina basada en el peso, 800 mg/día (≤65 kg), 1 000 mg/día (>65-85 kg), 1 200 mg/día (>85-105 kg) o 1 400 mg/día (>105 kg)
HCV genotipo 4: 48 semanas de tratamiento con PEG IFN-ribavirina
PEG IFN-α2a, 180 μg cada semana más ribavirina según el peso 1 000 mg/día (<75 kg) a 1 200 mg/día (≥75 kg) o
PEG IFN-α2b, 1.5 μg/kg cada semana más ribavirina basada en el peso, 800 mg/día (≤65 kg), 1 000 mg/día (>65-85 kg), 1 200 mg/día (>85-105 kg) o 1 400 mg/día (>105 kg).
• El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que no alcancen una respuesta virológica temprana a la semana 12
• En los pacientes con respuesta virológica temprana debe repetirse la prueba a la semana 24, y el tratamiento debe interrumpirse si el RNA HCV permanece detectable
HCV genotipos 2 y 3: 24 semanas de tratamiento
PEG IFN-α2a, 180 μg cada semana más ribavirina 800 mg/día, o
PEG IFN-α2b, 1.5 μg/kg cada semana más ribavirina, 800 mg/día (para pacientes con genotipo 3 y fibrosis avanzada o nivel alto de RNA del HCV, es preferible un
curso terapéutico de 48 semanas)
Para pacientes infectados con HCV y VIH: 48 semanas, sin importar el genotipo, con PEG IFN-α2a semanal (180 μg) o PEG IFN-α2b semanal (1.5 μg/kg) más una dosis
diaria de ribavirina de al menos 600-800 mg, hasta la administración total basada en el peso de 1 000-1 400 mg, si es tolerable. Los inhibidores de la proteasa pue-
den usarse para el genotipo 1. Sin embargo, debido a las interacciones farmacológicas potenciales entre los inhibidores de la proteasa de HCV y los antirretrovira-
les para VIH, los inhibidores de la proteasa de HCV deben usarse con cautela en pacientes infectados con HCV y VIH. Si se usan inhibidores de la proteasa, se reco-
mienda un curso completo de 48 semanas sin tratamiento guiado por la respuesta. Para boceprevir, cuatro semanas de PEG IFN-ribavirina como inicio, seguidas
de 44 semanas de tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, boceprevir). Para telaprevir, 12 semanas de tratamiento triple (PEG IFN, ribavirina, telaprevir), seguida de
36 semanas de tratamiento con PEG IFN-ribavirina. Las reglas de interrupción por inutilidad son las indicadas antes
Características relacionadas con la disminución de la capacidad de respuesta
Polimorfismo de nucleótido individual (SNP) con alelo T (a diferencia del alelo C) en el locus IL28B.
Genotipo 1a (comparado con 1b)
Cifras altas de RNA del HCV (>800 000 UI/mL)b
Fibrosis avanzada (fibrosis con puentes, cirrosis)
Enfermedad prolongada
Edad >40 añosb
Alta diversidad de cuasiespecies de HCV
Inmunodepresión
Grupo étnico estadounidense de raza negra
Grupo étnico latino
Obesidad
Esteatosis hepática
Resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2b
Inobservancia (dosis farmacológicas menores y tratamiento de menor duración)
Para boceprevir, reducción <1 log10 del RNA HCV durante el inicio de cuatro semanas con PEG IFN-ribavirina
Para el tratamiento con inhibidor de la proteasa, ausencia de respuesta virológica rápida extendida (eRVR); o sea, RNA del HCV detectable a las semanas 4 y 12 para
telaprevir; a las semanas 8 y 24 para boceprevir.
aMientras este capítulo iba a la imprenta, se aprobaron dos fármacos más para la hepatitis C, simeprevir y sofosbuvir. Nuevas recomendaciones surgen con rapidez y sustituyen las recomen-
daciones de este cuadro; para conocer las recomendaciones terapéuticas actualizadas, visite www.hcvguidelines.org. b Influye menos en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa.
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; HCV, virus de hepatitis C; PEG IFN, interferón pegilado; UI, unidades internacionales (1 UI/mL equivale a ~2.5 copias/mL).

proteasa pueden identificarse variantes relacionadas con la resistencia, pos distintos a C, mayores con HCV genotipo 1b que con genotipo 1a,
pero estas variantes no están archivadas y el HCV nativo resurge en casi mayores en etapa de fibrosis menos avanzada que en la más avanzada,
todos los casos luego de 1.5 a 2 años. La tasas de SVR a estos inhibido- en sujetos blancos que en los negros, en los que tienen menor índice
res de la proteasa son más altas en los sujetos con antecedente de re- de masa corporal (BMI, body mass index) que en aquellos con BMI alto;
caída y personas sin tratamiento previo (grupos étnicos blancos y para boceprevir, mayor con descenso >1 log10 del RNA de HCV duran-
>negros), más bajas en los sujetos con respuesta previa, menores aún te cuatro semanas de tratamiento de inicio con PEG IFN-ribavirina.
en pacientes con respuesta nula previa y la más baja se observa en Ambos inhibidores de la proteasa tienen efectos tóxicos potencia-
enfermos cirróticos con antecedente de respuesta nula (fig. 362-3). les. El telaprevir se asocia a exantema pruriginoso maculopapuloso, a
Las respuestas a los regímenes triples con inhibidores de la proteasa menudo confluente, grave y generalizado (tronco y extremidades) en
son más altas en individuos con IL28B C que en los que tienen genoti- cerca de 6% de los pacientes. Otros efectos secundarios frecuentes son

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 seguido de 24 a 32 semanas de tratamiento triple, lo que depende de 2047

% con respuesta virológica sostenida

100%
86% que se cumplan los criterios de RNA del HCV (indetectable en las sema-
79%
75% nas 8 y 24); si hay RNA del HCV detectable a la semana 8, pero indetecta-
80%
66% ble a la semana 24, después de 36 semanas de tratamiento (inicio de
59%
60% 52% cuatro semanas con PEG IFN-ribavirina más 32 semanas de tratamiento
triple), se recomiendan 12 semanas más de consolidación con PEG IFN-
38%
40% 31%
ribavirina. Para los sujetos que antes tuvieron respuestas parciales o nu-
las, se recomienda un periodo terapéutico completo de 48 semanas de
20%
14% telaprevir (sin periodo de inicio, ni tratamiento guiado por respuesta);
para boceprevir, el periodo de inicio de cuatro semanas con PEG IFN-
0%
ribavirina va seguido del tratamiento guiado por respuesta (32 semanas
Sujetos Sin Sujetos con Sujeto con Sujeto cirrótico de tratamiento triple si el RNA del HCV es indetectable a las semanas 8 y
con tratamiento respuesta respuesta con respuesta 24 o si el RNA del HCV todavía es detectable a la semana 8 [pero indetec-
recidiva previo parcial nula nula

CAPÍTULO 362
table a la semana 24], 32 semanas de tratamiento triple seguidas de 12
FIGURA 3623. Eficacia máxima (SVR respuestas virológicas sostenidas) de semanas de consolidación con PEG IFN-ribavirina). Para pacientes cirró-
telaprevir (barras azules) y boceprevir (barras amarillas) informada en ticos (y para cualquiera tratado con boceprevir cuyo RNA del HCV no
estudios clínicos fase III. (Figura creada con los datos de Bacon BR et al.: N Engl J descienda >1 log10 a la semana 4), debe considerarse un curso completo
Med 364:1207, 2011; Jacobson IM et al.: N Engl J Med 364:2405, 2011; Poordad F et al.: de 48 semanas sin tratamiento guiado por respuesta.
N Engl J Med 364:1195, 2011; Zeuzem S et al.: N Engl J Med 364:2417, 2011; Vierling JM La vigilancia del RNA plasmático de HCV es crucial para valorar la
et al.: Hepatology 54 [Suppl 1]:796A, 2011; Ghany MG et al.: Hepatology 54:1433, 2011.) respuesta terapéutica. El objetivo del tratamiento es erradicar el RNA del
HCV, lo cual se predice por la ausencia de RNA del HCV mediante PCR
seis meses después de interrumpir el tratamiento (SVR). Cuando el trata-

Hepatitis crónica
prurito, ardor rectal, náusea, diarrea, fatiga y anemia, que puede ser miento dependía de PEG IFN-ribavirina, la imposibilidad de lograr un
resistente y a veces amerita transfusión. Deben obtenerse biometrías descenso de 2 log10 en el RNA de HCV luego de 12 semanas de trata-
hemáticas completas en la valoración inicial y luego dos, cuatro, ocho miento (EVR) hacía improbable que la continuación del régimen lograra
y 12 semanas después de iniciar el telaprevir. Hasta la mitad de los en- una SVR. Cuando PEG IFN y ribavirina son parte de un régimen con inhi-
fermos tratados con boceprevir padece anemia, hasta en 30% aparece bidor de la proteasa, el RNA del HCV debe medirse en la valoración ini-
neutropenia y en 3 a 4% surge trombocitopenia. Es preciso obtener cial y a las cuatro, ocho (para boceprevir), 12 y 24 semanas para valorar
una biometría hemática en la valoración inicial y repetirla a las cuatro, la respuesta terapéutica y decidir la duración del régimen (tratamiento
ocho y 12 semanas después de iniciar el boceprevir. Otros efectos se- guiado por respuesta), así como 12 y 24 semanas después del tratamien-
cundarios de boceprevir son fatiga, náusea, cefalea, disgeusia (gusto to. Las reglas de interrupción del régimen son importantes para prevenir
alterado o desagradable), xerostomía, vómito y diarrea. el surgimiento de resistencia; si el RNA del HCV es >1 000 UI/mL luego
El uso de los inhibidores de la proteasa se complica aún más por sus de cuatro o 12 semanas de telaprevir (o si aún es detectable a la semana
múltiples interacciones farmacológicas. Como telaprevir y boceprevir 24), o si el RNA del HCV es ≥100 UI/mL a la semana 12 de boceprevir (o
se eliminan por efecto de CYP3A4 y además lo inhiben, estos fármacos detectable a la semana 24), todo tratamiento debe interrumpirse.
no deben administrarse con otros que induzcan CYP3A4 o dependan
de esta isoenzima para su eliminación. Debe tenerse cuidado de buscar INDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL*
cualquier interacción potencial entre los inhibidores de la proteasa y Los enfermos de hepatitis C crónica que tienen niveles detectables de
otros fármacos que tome el paciente, ya que puede haber episodios RNA del HCV en el suero, sin importar si los niveles de aminotransfera-
adversos graves. Hay un sitio de Internet conveniente para revisar tales sa aumentan o no, y con hepatitis crónica de grado y estadificación al
interacciones farmacológicas (www.hep-druginteractions.org). menos moderados (fibrosis porta o en puentes), son elegibles para
tratamiento antiviral con PEG IFN y ribavirina. Muchas autoridades en
RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS* la materia recomiendan administrar 800 mg de ribavirina en individuos
Antes del tratamiento debe identificarse el genotipo del HCV, ya que de con genotipos 2 y 3, para los dos tipos de PEG IFN, y 1 000 a 1 200 mg
éste depende la duración del tratamiento e incluso los fármacos que se en un cálculo basado en el peso del enfermo (cuando se utiliza con PEG
usen. PEG IFN más ribavirina representan la base del tratamiento de to- IFN α-2a), u 800 a 1 400 mg (cuando se utiliza con PEG IFN α-2b) con
dos los genotipos; los pacientes infectados con el genotipo 1 también ribavirina en el caso de individuos con genotipo 1 (y 4), salvo que esté
deben recibir un inhibidor de la proteasa (telaprevir o boceprevir) cuan- contraindicada la ribavirina (cuadro 362-7). Estas dosis de PEG IFN y ri-
do se cuenta con ellos y no están contraindicados (cuadro 362-7). Para la bavirina se usan con inhibidores de la proteasa para pacientes con
infección crónica por el genotipo 1 de HCV, la AASLD y la EASL publica- genotipo 1 (cuadro 362-7). A pesar de que los enfermos con actividad
ron las guías terapéuticas en 2011 que reflejan las indicaciones aproba- de ALT persistentemente normal tienden a progresar en forma muy
das por la FDA para los nuevos inhibidores de la proteasa, y en 2012 se lenta, o no hacerlo, en la imagen histológica del hígado, responden a
publicaron las guías de consenso en el Reino Unido y Francia. Para per- los antivirales tan bien como las personas con incremento de los nive-
sonas sin tratamiento previo y quienes han tenido recaídas, se recomien- les de ALT; por tanto, si bien la observación sin tratamiento es una op-
da el tratamiento guiado por la respuesta con telaprevir o boceprevir. ción, estos pacientes son elegibles para recibir antivirales. Como se
Para telaprevir, el régimen consiste en 12 semanas de tratamiento triple, señaló antes, se ha demostrado que la administración de IFN prolonga
seguido de 12 o 36 semanas con PEG-IFN como consolidación, lo que la supervivencia y el lapso de supervivencia sin complicaciones, ade-
depende de que se cumplan los objetivos de RVR prolongada (RNA del más de retrasar la progresión de la fibrosis (y revertirla).
HCV indetectable a las semanas 4 y 12). Para boceprevir, el régimen con- El genotipo de HCV determina la duración del tratamiento con PEG
siste en un periodo de inicio de cuatro semanas con PEG-IFN-ribavirina, IFN y ribavirina: 24 semanas para aquellos con genotipos 2 y 3, y 48 se-
manas para individuos con genotipos 4 y 1 (en pacientes para los que
* Cuando este capítulo iba en camino a la imprenta, se aprobaron dos antivirales más, el
los inhibidores de la proteasa no están disponibles o están contraindi-
simeprevir, un inhibidor de la proteasa de segunda generación, y el sofosbuvir, un análogo cados). Para enfermos con el genotipo 4, el tratamiento debe interrum-
nucleosídico inhibidor de la polimerasa, para el tratamiento de hepatitis C. Simeprevir, que pirse cuando no se alcance la EVR a la semana 12. En enfermos con los
es efectivo para el genotipo 1, debe administrarse como los inhibidores de la proteasa de genotipos 2 y 3, lo más efectivo es un curso completo de 24 semanas,
primera generación, durante 12 semanas con PEG IFN y ribavirina, seguido de 12 semanas aunque la duración debe reducirse a 12 a 16 semanas en personas con
más con PEG IFN y ribavirina (tratamiento no guiado por la respuesta). El sofosbuvir, de los genotipo 2, viremia inicial baja y RVR; esto se considera sobre todo
dos nuevos fármacos, el más conveniente y aplicable, debe administrarse con PEG IFN y cuando no se tolera bien el tratamiento. También, debe pensarse en
ribavirina, pero sólo por 12 semanas a pacientes con genotipos 1, 4-6; para enfermos con aumentar la duración a 48 semanas en sujetos con genotipo 3 que tie-
los genotipos 2 y 3 no es necesario el PEG IFN. Sofosbuvir más ribavirina se administran
nen fibrosis avanzada o viremia basal elevada. Como se indicó antes,
durante 12 semanas en el genotipo 2 y 24 semanas en el genotipo 3. El tratamiento antivi-
ral evoluciona con mucha rapidez; para finales de 2014, las combinaciones orales sin inter-
la imposibilidad de lograr un descenso de 2 log10 del RNA del HCV a la
ferón (p. ej., sofosbuvir más el inhibidor de NS5A ledipasvir) sustituirán los regímenes semana 12 (EVR) reduce la probabilidad de una SVR. Por tanto, se reco-
terapéuticos previos. Para conocer las recomendaciones terapéuticas actualizadas, favor mienda cuantificar siempre el RNA del HCV a las 12 semanas (fig. 362-2),
de consultar HYPERLINK "http://www.hcvguidelines.org" www.hcvguidelines.org el tratamiento puede interrumpirse si no se alcanzó la EVR. Entre los

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 2048 pacientes con genotipo 4 que llegan a la EVR (reducción ≥2 log10 del los antivirales en los cirróticos. De igual manera, a pesar de que algunos
RNA del HCV), pero con RNA del HCV detectable a la semana 24, es im- estudios retrospectivos han sugerido que los antivirales en los cirróti-
probable la SVR, y el tratamiento puede interrumpirse. Aunque las tasas cos con hepatitis C crónica, sin contar los resultados del tratamiento,
de respuesta son más bajas en sujetos con ciertas variables previas al disminuyen la frecuencia de HCC, es probable que sea el hecho de que
tratamiento, la selección del régimen no debe basarse en síntomas, la enfermedad estaba en una etapa menos avanzada en los cirróticos
genotipo, cifra de RNA del HCV, modo de contagio de la hepatitis C o tratados (no el propio tratamiento) (es decir, el sesgo de anticipación
fibrosis hepática avanzada. Los individuos con cirrosis pueden respon- diagnóstica), lo que explicó la menor frecuencia de HCC observada en
der y no deben excluirse como elegibles para el tratamiento. Los médi- cohortes tratadas, cuyos datos se señalaron en tales informes; los estu-
cos que atienden a personas tratadas con telaprevir y boceprevir deben dios prospectivos que abordan este tema no han demostrado benefi-
explicarles el efecto negativo del genotipo distinto de C IL28B y la fibro- cio alguno, salvo que se logra una respuesta virológica sostenida. Los
sis avanzada en el pronóstico. individuos con cirrosis descompensada no son elegibles para trata-
Los pacientes con recaída o que no respondieron (fig. 362-2) después miento antiviral con IFN, pero hay que referirlos para trasplante de hí-
de un curso de IFN en monoterapia son elegibles para un nuevo trata- gado. Algunos centros dedicados al trasplante de hígado han estudiado
miento con PEG IFN más ribavirina (es decir, necesitan un régimen más el tratamiento con dosis iniciales bajas de antivirales que se incremen-
efectivo), y esta estrategia se mantiene para pacientes con genotipos 2, tan poco a poco en un intento de erradicar la viremia de hepatitis C
PARTE 14

3 o 4. Sin embargo, para sujetos con el genotipo 1 está indicada la com- antes del trasplante; sin embargo, se ha demostrado que esta estrate-
binación de inhibidor de la proteasa con PEG IFN y ribavirina. Para perso- gia disminuye pero no impide el riesgo de reinfección por HCV des-
nas con los genotipos 2, 3 o 4 que no respondieron a un curso previo de pués del trasplante. Después del trasplante hepático en caso de
IFN solo, es improbable que un nuevo régimen con IFN en monoterapia hepatopatía terminal causada por hepatitis C, la norma es que reapa-
o IFN más ribavirina logre una SVR; no obstante, vale la pena hacer una rezca dicha forma de hepatitis, y la enfermedad progresa más rápido
prueba terapéutica con PEG IFN más ribavirina, aunque la SVR se alcanza que en pacientes con buena respuesta inmunitaria (cap. 368). En mu-
en <15 a 20% de estos pacientes. Las SVR con la repetición del tratamien- chos enfermos no es satisfactorio el tratamiento actual con PEG IFN y
Trastornos del aparato digestivo

to en sujetos que no respondieron son más frecuentes en personas que ribavirina después del trasplante de hígado, pero los intentos de llevar
nunca recibieron ribavirina, en las que tenían genotipos 2 y 3, en sujetos al mínimo la inmunodepresión son beneficiosos. Las primeras expe-
con niveles de RNA del HCV bajos antes del tratamiento y en individuos riencias con un inhibidor de la proteasa son alentadoras, pero la inhibi-
no cirróticos, pero dichas respuestas son menos frecuentes en estado- ción de CYP3A4 por los inhibidores de la proteasa puede aumentar
unidenses de raza negra, en personas que no lograron la disminución mucho la concentración de los inmunodepresores inhibidores de la
sustancial del RNA del HCV durante el ciclo previo de tratamiento (suje- calcineurina (en particular tacrolimús), lo que amerita vigilancia inten-
tos que no reaccionaron en absoluto, fig. 362-2), y en los que necesitaron siva, que puede ser muy difícil. La vasculitis cutánea y renal de la crio-
disminuciones de las dosis de ribavirina. Algunas estrategias para mejo- globulinemia mixta esencial que acompaña al HCV (cap. 360) responde
rar la capacidad de respuesta a la combinación de PEG IFN/ribavirina en al tratamiento antiviral, aunque las respuestas sostenidas son raras
sujetos que en fechas anteriores no habían reaccionado consisten en después de interrumpir el tratamiento; por tanto, en este grupo se re-
prolongar el tratamiento; administrar dosis mayores de PEG IFN, ribaviri- comienda administrarlo por tiempo prolongado y quizá indefinido
na o ambos fármacos y cambiar a un preparado de IFN diferente; sin (como se informa con el régimen basado en IFN). Algunas publicacio-
embargo, como se señaló antes, con todas estas estrategias apenas si se nes aisladas sugieren que los antivirales pueden ser eficaces en la por-
obtiene un beneficio mínimo. Debe intentarse el tratamiento con un ré- firia cutánea tardía o el liquen plano que acompaña a la hepatitis C.
gimen basado en un inhibidor de la proteasa en pacientes con genotipo En los pacientes con una infección concomitante por HCV/VIH, la
1 que hayan recaído o no hayan respondido a un tratamiento previo con hepatitis C es más progresiva y grave que en los que sólo padecen del
IFN solo o PEG IFN más ribavirina, a menos que estos inhibidores de la HCV. Aunque los enfermos con infección concomitante por HCV y VIH
proteasa no estén disponibles o estén contraindicados (cuadro 362-7). responden al tratamiento antiviral de la hepatitis C, no responden tan
El tratamiento inicial con PEG IFN está indicado en personas con he- bien como los que sólo padecen HCV. Los datos de cuatro estudios
patitis C aguda; no está demostrado que la ribavirina, que se usa con realizados en Estados Unidos y a nivel internacional con tratamientos
frecuencia en tales casos, mejore la eficacia con respecto a PEG IFN solo, antivirales en sujetos con coinfección por HCV/VIH demostraron que la
y los nuevos inhibidores de la proteasa no están aprobados para la hepa- combinación de PEG IFN (α-2a y α-2b) y ribavirina (dosis diarias que
titis C aguda (cap. 360). En individuos con hepatitis C crónica con rasgos fueron desde las dosis fijas de 600 a 800 mg hasta la dosis basada en el
bioquímicos e histológicos leves, la velocidad de progresión es lenta, y es peso del paciente, de 1 000 a 1 200 mg) es superior a los regímenes de
posible la vigilancia sin tratamiento. Sin embargo, estos pacientes res- IFN ordinario; sin embargo, las tasas de SVR fueron menores que las
ponden tan bien a la combinación de PEG IFN más ribavirina o al régi- obtenidas en individuos que sólo estaban infectados con HCV y varia-
men triple con inhibidor de la proteasa (para genotipo 1) como los ron de 14 a 38% en el caso de sujetos con genotipos 1 y 4, y de 44 a
sujetos con ALT alta y hepatitis con datos histológicos más graves. Por 73% en el caso de individuos con genotipos 2 y 3. En los tres estudios
tanto, en estos casos se debe contemplar la posibilidad de administrar más grandes, se administró tratamiento durante 48 semanas comple-
tratamiento con base en una serie de factores como motivación del pa- tas a todos los enfermos, incluidos los que tenían genotipos 2 y 3.
ciente, genotipo, etapa de la fibrosis, edad y trastornos concomitantes. Además, la tolerabilidad de la farmacoterapia fue menor que en los
La biopsia del hígado antes del tratamiento para conocer el grado y la sujetos que sólo tenían infección por HCV; el tratamiento se interrumpió
estadificación histológica aporta información importante sobre la evolu- por los efectos secundarios en 12 a 39% de los pacientes que participa-
ción pasada de la hepatitis C, tiene valor pronóstico para la evolución ron en tales estudios. Con base en estas investigaciones, se recomien-
futura y permite identificar factores histológicos, como esteatosis y la da durante cuatro semanas completas, sea cual sea el genotipo del
fase de la fibrosis, que pueden influir en el grado de respuesta al trata- paciente, la administración semanal de PEG IFN, a la que se agregará
miento. Como el tratamiento ha mejorado para los enfermos con niveles ribavirina en una dosis diaria de 600 a 800 mg, como mínimo, hasta
amplios de gravedad histológica y como han tenido gran aceptación los alcanzar dosis completas basadas en el peso de los sujetos, con las
marcadores de estudios de laboratorio sin penetración corporal, así dosis recomendadas para individuos con una sola infección (HCV), si
como los estudios de imágenes que guardan relación con la fibrosis, al- son toleradas. Otra recomendación respecto de las dosis de ribavirina
gunas autoridades en la materia, en particular en Europa, han concedido fue la planteada por la European Consensus Conference, que consistió
menor importancia e incluso no recomiendan la práctica de biopsias de en 1 000 a 1 200 mg con base en el peso para los enfermos con genoti-
hígado antes del tratamiento. Por otra parte, se considera que los marca- pos 1 y 4, pero 800 mg para los que tenían los genotipos 2 y 3. Un es-
dores séricos de fibrosis no ofrecen la exactitud suficiente y los hallazgos tudio directo de la combinación de PEG IFN/ribavirina en la coinfección
histológicos aportan información pronóstica decisiva para el médico y el por HCV/VIH demostró una eficacia casi idéntica en términos estadísti-
paciente. Por ambas razones, a pesar de que todavía no hay consenso en cos, con los dos tipos de PEG IFN, a pesar de que se detectó una peque-
cuanto a la utilidad actual de la biopsia hepática antes del tratamiento, ña ventaja del PEG IFN α-2a; en el caso de las dos variedades de PEG
ésta sigue aportando información valiosa y hay que tenerla en cuenta. IFN (α-2b y 2a), se obtuvo SVR en 28 y 32% de los enfermos, respecti-
Los individuos con cirrosis compensada mejoran con el tratamiento, vamente, de personas con genotipos 1 y 4, y en 62 en comparación con
a pesar de que la posibilidad de lograr una respuesta sostenida es me- 71%, respectivamente, de pacientes con genotipos 2 y 3.
nor que en las personas no cirróticas; además, se ha demostrado que la Si bien hay pocos datos y aún no existen recomendaciones, los inhi-
supervivencia se prolonga después de obtener buenos resultados con bidores de la proteasa pueden usarse para el genotipo 1. Sin embargo,

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debido a las interacciones farmacológicas potenciales entre los inhibi- polimerasa (ABT-333) más un inhibidor de NS5A (ABT-267) con o sin 2049
dores de la proteasa de HCV y los antirretrovirales para VIH (sobre todo ribavirina. Varias de estas combinaciones farmacológicas han alcanza-
los inhibidores de la proteasa para VIH reforzados con ritonavir), los in- do tasas de SVR >90%, incluso cercanas al 100%, tanto en sujetos sin
hibidores de la proteasa de HCV deben usarse con cautela en pacientes tratamiento previo como en los ya tratados (incluidos pacientes que no
infectados con HCV y VIH. Si se administran inhibidores de la proteasa, respondieron a inhibidores de la proteasa de primera generación), en
se recomienda un curso completo de 48 semanas sin tratamiento guia- todos los genotipos de HCV y sin importar el genotipo IL28B del hospe-
do por la respuesta: para boceprevir, cuatro semanas de inicio con PEG dador, y con regímenes de 12 a 24 semanas de duración, incluso más
IFN y ribavirina, seguidas de 44 semanas de régimen triple (PEG IFN, ri- cortos (ocho semanas). Es posible que ya en 2014 o 2015 estas combi-
bavirina, boceprevir), y para telaprevir, 12 semanas de régimen triple naciones de antivirales directos se usen en mezclas farmacológicas que
(PEG IFN, ribavirina, telaprevir) seguidas de 36 semanas de PEG IFN- sustituyan por completo los regímenes basados en IFN.
ribavirina. En los estudios preliminares en pacientes infectados con VIH Está menos avanzado el desarrollo de inhibidores de proteínas del
y HCV, el tratamiento triple con telaprevir (independiente de que se hospedador, como los inhibidores orales no inmunodepresores de la
usara tratamiento antirretroviral [sin antirretrovirales, efavirenz-tenofo- ciclofilina A (que interactúa con NS5A durante la replicación del HCV),

CAPÍTULO 362
vir-emtricitabina o atazanavir-tenofovir-emtricitabina o lamivudina re- y los antagonistas no codificantes subcutáneos del micro-RNA 122 ex-
forzados con ritonavir]) produjo una SVR en 28 de 38 pacientes (74%), presado en el hígado (que favorece la replicación de HCV). Dado el
comparado con 10 de 22 pacientes del grupo testigo (45%) tratados progreso acelerado de los antivirales orales de acción directa, de alta
con PEG IFN y ribavirina (60 sujetos de estudio). El tratamiento triple con eficacia y para regímenes breves, es probable que estas otras estrate-
boceprevir (todos recibían tratamiento antirretroviral) produjo SVR en gias no sean prácticas ni competitivas.
40 de 64 pacientes (63%), en comparación con 10 de 34 del grupo tes-
tigo (29%) tratados con PEG IFN y ribavirina (98 sujetos de estudio). Por
eso, aunque con el estándar de atención anterior que consiste en PEG
HEPATITIS AUTOINMUNITARIA
IFN más ribavirina, la probabilidad de SVR es menor en pacientes con

Hepatitis crónica
VIH y HCV que en los infectados sólo con HCV, con los regímenes basa- DEFINICIÓN
dos en un inhibidor de la proteasa las tasas de SVR son semejantes en Es un trastorno crónico caracterizado por necrosis hepatocelular sostenida
sujetos infectados con ambos virus y en los infectados sólo con HCV. e inflamación, por lo general con fibrosis, que tiende a degenerar en cirro-
En sujetos infectados por HCV/VIH, la ribavirina potencia los efectos sis e insuficiencia hepática. Cuando reúne todos los criterios de gravedad,
tóxicos de la didanosina (p. ej., acidosis láctica) y la lipoatrofia de esta- este tipo de hepatitis crónica alcanza una tasa de mortalidad a seis meses
vudina, y la zidovudina exacerba la anemia hemolítica que surge con la de hasta 40%. Con base en estimaciones actuales de la evolución natural de
ribavirina; por tanto, será mejor no administrar estas combinaciones de la hepatitis autoinmunitaria tratada, la supervivencia a 10 años es de 80 a
fármacos. 90% para pacientes tratados y 67% para los no tratados. La importancia de
Los sujetos con el antecedente de uso de drogas inyectables y alco- las manifestaciones extrahepáticas de la autoinmunidad, al igual que las
holismo pueden obtener buenos resultados con el tratamiento contra anomalías seroinmunitarias de este trastorno, apoyan un proceso inmuni-
la hepatitis C crónica, de preferencia junto con programas de terapias tario como base de su patogenia; este concepto se refleja en los calificativos
contra estupefacientes y alcohol. La ribavirina se excreta por los riño- de hepatitis lupoide y de células plasmáticas. Sin embargo, no siempre apa-
nes, por lo que los enfermos con nefropatía terminal, incluidos los que recen autoanticuerpos ni otras características típicas de la autoinmunidad;
son sometidos a diálisis (que no elimina la ribavirina), no son elegibles es probable que muchas de las categorías más amplias de hepatitis crónica
para recibir dicho fármaco. Algunos informes sugieren que se puede “idiopática” o criptógena, quizá la mayoría, sean de origen autoinmunita-
disminuir la dosis de ribavirina, pero surge anemia con mucha frecuen- rio. Los casos en que se ha excluido la posibilidad de un virus hepatotrópi-
cia y son escasos los datos sobre su eficacia. Si es necesario tratar a in- co, trastornos metabólicos o genéticos (incluida la esteatosis hepática no
dividuos con insuficiencia renal (filtración glomerular <60 mL/min), alcohólica) y fármacos hepatotóxicos representan una variedad de trastor-
habrá que disminuir la dosis de PEG IFN α-2a de 180 a 135 μg a la se- nos hepáticos heterogéneos de origen desconocido, gran parte de los cuales
mana, y la de PEG IFN α-2b, de 1.5 a 1 μg/kg de peso por semana; en posiblemente corresponden a hepatitis autoinmunitaria.
forma similar, también habrá que disminuir la dosis diaria de ribavirina
en tal población, a 200 a 800 mg (pero será mejor no administrarla o INMUNOPATOGENIA
hacerlo con cautela en dosis muy bajas) si se necesita la hemodiálisis.
La contundencia de las pruebas sugiere que la lesión hepática gradual en
En esta población de enfermos no se ha definido con certeza cuál es el
individuos con hepatitis autoinmunitaria es resultado de un ataque inmu-
régimen óptimo ni la eficacia del tratamiento.
nitario mediado por células y dirigido contra los hepatocitos. Con toda
probabilidad, la predisposición a la autoinmunidad es heredada, en tanto
ANTIVIRALES NUEVOS* que la especificidad hepática de esta lesión se desencadena por factores am-
Hasta la fecha han sido infructuosos los intentos por obtener sucesores bientales (p. ej., químicos, farmacológicos [minociclina] o virales). Por
de la ribavirina que sean mejor tolerados, o tipos mejorados de IFN α o ejemplo, se han comunicado casos de pacientes en que episodios de hepati-
interferón de acción más larga que el PEG IFN. La demostración de que tis A, B o C aguda al parecer benignos desembocaron en una hepatitis au-
la capacidad de respuesta al tratamiento antiviral depende de la varia- toinmunitaria, quizá por predisposición genética. Los datos que respaldan
ción genética en IL28B, que codifica el IFN-l (como se indicó antes), la patogenia autoinmunitaria en este tipo de hepatitis son los siguientes: 1)
aumenta la probabilidad de que el IFN-l pueda ser un IFN efectivo o las lesiones histopatológicas hepáticas constan sobre todo de linfocitos T
incluso más efectivo para tratar la hepatitis C. Los estudios iniciales citotóxicos y células plasmáticas; 2) son frecuentes los autoanticuerpos cir-
están en progreso, pero los incrementos en la concentración de amino- culantes (antinucleares, antimúsculo liso, antitiroideos, etc.; véase adelan-
transferasa en sujetos tratados han despertado preocupaciones y re- te), el factor reumatoide y la hiperglobulinemia; 3) la frecuencia de otras
trasado su producción. Aparte de telaprevir y boceprevir, se investigan enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis, artritis reumatoide, ane-
otros antivirales directos dirigidos contra la polimerasa, proteasa o mia hemolítica autoinmunitaria, colitis ulcerosa, glomerulonefritis prolife-
NS5A (un componente de la fosfoproteína de membrana del complejo rativa, diabetes mellitus juvenil y síndrome de Sjögren) es mayor en los
de replicación viral) del HCV, así como fármacos dirigidos contra proteí- pacientes con hepatitis autoinmunitaria y en sus familiares; 4) en los indi-
nas codificadas por el hospedador. Entre los antivirales nuevos hay viduos con hepatitis autoinmunitaria son frecuentes los haplotipos de his-
fármacos con mejores perfiles farmacocinéticos y de resistencia, con tocompatibilidad que acompañan a ciertas enfermedades autoinmunitarias,
menor complejidad terapéutica, con actividad en todos los genotipos, como antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) B1,
menos efectos secundarios y menos interacciones farmacológicas.* El B8, DR3 y DR4, así como el haplotipo extendido DRB1*0301 y alelos
ritmo de los estudios exitosos de todos los regímenes orales se aceleró. DRB1*0401, y 5) este tipo de hepatitis crónica responde al tratamiento con
Se han evaluado en estudios clínicos todas las combinaciones orales de glucocorticoides e inmunodepresores, que son eficaces en numerosos tras-
un inhibidor de la proteasa de segunda generación (asunaprevir) más tornos autoinmunitarios.
un inhibidor de NS5A (daclatasvir); de un inhibidor de la uridina nu- En la patogenia de la hepatitis autoinmunitaria al parecer son impor-
cleósido polimerasa (sofosbuvir)* más ribavirina; de un inhibidor de la tantes los mecanismos de inmunidad celular. Estudios in vitro han sugeri-
polimerasa (sofosbuvir) más un inhibidor de NS5A (ledipasvir o dacla- do que, en los pacientes con esta enfermedad, los linfocitos se sensibilizan
tasvir) y ribavirina; y de combinaciones de un inhibidor de la proteasa frente a proteínas de la membrana de los hepatocitos y destruyen los hepa-
reforzado con ritonavir (ABT-450) más un inhibidor de la no nucleósido tocitos. Se postula que el mimetismo molecular mediante antígenos de

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 2050 reacción cruzada que contienen epítopos similares a los antígenos hepáti- al cabo de dos semanas de tratamiento. El paciente muere por insuficien-
cos activan estos linfocitos T, que infiltran y dañan el hígado. Es probable cia hepática, coma hepático, otras complicaciones de la cirrosis (p. ej., he-
que también sean importantes las anomalías en la regulación inmunitaria morragia por varices esofágicas) o una infección intercurrente. En los
de los linfocitos citotóxicos (alteración de las influencias regulatorias de individuos con cirrosis ya establecida, el carcinoma hepatocelular consti-
linfocitos T CD4+ CD25+). Los estudios de predisposición genética a la tuye una complicación tardía (cap. 111).
hepatitis autoinmunitaria demuestran que ciertos haplotipos se relacionan Los datos de laboratorio de la hepatitis autoinmunitaria son similares a
con el trastorno, como se mencionó antes, como los polimorfismos en los los que se observan en la hepatitis viral crónica. Las pruebas de la bioquí-
antígenos de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y el factor de necrosis mica hepática están siempre alteradas, pero no guardan relación con la
tumoral α (TNFA*2). Todavía no se definen del todo los factores desenca- gravedad clínica o los datos histopatológicos de cada caso concreto. Mu-
denantes precisos, las influencias genéticas y los mecanismos citotóxicos e chos pacientes con hepatitis autoinmunitaria tienen resultados normales
inmunorreguladores importantes en este tipo de lesión hepática. de la bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y globulinas γ, con incremento
Algunos indicios intrigantes sobre la patogenia de la hepatitis autoinmu- mínimo de la aminotransferasa. La concentración sérica de AST y ALT es
nitaria provienen de la observación de que los autoanticuerpos circulantes alta y oscila entre 100 y 1 000 U. En los casos graves, la bilirrubina sérica se
son frecuentes en pacientes con este trastorno. Entre los autoanticuerpos incrementa un poco [51 a 171 μmol/L (3 a 10 mg/100 mL)]. En los pacien-
descritos en estos casos existen los dirigidos contra el núcleo (llamados an- tes con hepatitis muy activa o avanzada aparece hipoalbuminemia. La
PARTE 14

ticuerpos antinucleares [ANA], casi siempre con un patrón homogéneo) y concentración sérica de la fosfatasa alcalina se incrementa un poco o es
contra el músculo liso (los anticuerpos antimúsculo liso, dirigidos contra la casi normal. En un pequeño porcentaje de pacientes la actividad de la fos-
actina, vimentina y esqueletina), anticuerpos contra F-actina, anticuerpos fatasa alcalina aumenta en forma considerable; en dichos pacientes los
contra microsomas hepáticos-renales (anti-LKM, véase más adelante), an- datos clínicos y de laboratorio se superponen con los de la cirrosis biliar
ticuerpos contra “antígeno hepático soluble” (dirigido contra una proteína primaria (cap. 365). El tiempo de protrombina con frecuencia se acelera,
supresora de RNA de transferencia uracilo-guanina-adenina), anticuerpos sobre todo en las fases avanzadas o activas de la enfermedad.
contra actinina α y anticuerpos contra los receptores de asialoglucoproteí- En la hepatitis autoinmunitaria es frecuente encontrar hipergammaglo-
Trastornos del aparato digestivo

na hepática específica (o “lectina hepática”) y otras proteínas de la membra- bulinemia (>2.5 g/100 mL), factor reumatoide y, como ya se dijo, autoan-
na del hepatocito. Aunque algunos de esos anticuerpos son marcadores ticuerpos circulantes. Los más característicos son los ANA, con un patrón
útiles para el diagnóstico, su participación en la patogenia de la hepatitis de tinción homogéneo. Los anticuerpos antimúsculo liso son menos espe-
autoinmunitaria no está establecida. cíficos, pues también se detectan con frecuencia en la hepatitis viral cróni-
Se ha comprobado que los mecanismos de inmunidad humoral inter- ca. La gran concentración de gammaglobulinas en la sangre de algunos
vienen en la génesis de las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis pacientes con hepatitis autoinmunitaria provoca que reaccionen en forma
autoinmunitaria e idiopática. Las artralgias, artritis, vasculitis cutáneas y inespecífica con los inmunoanálisis de fase sólida para detectar anticuer-
glomerulonefritis que ocurren en los pacientes con hepatitis autoinmunita- pos virales. Esto ha ocurrido sobre todo en los análisis de anticuerpos con-
ria parecen ser mediadas por el depósito de inmunocomplejos circulantes tra el virus de la hepatitis C, como ya se señaló. En la práctica, los estudios
en los vasos del tejido afectado, seguido de la activación del complemento, de autoanticuerpos en la hepatitis autoinmunitaria han permitido identi-
inflamación y lesión hística. Mientras que en las hepatitis viral aguda y cró- ficar nuevas variedades de esta enfermedad. La hepatitis autoinmunitaria
nica se pueden identificar complejos virales antígeno-anticuerpo específi- tipo I es el síndrome clásico que afecta a mujeres jóvenes y se acompaña de
cos, en la hepatitis autoinmunitaria no se ha establecido la naturaleza de los hiperglobulinemia importante, signos lupoides y anticuerpos antinuclea-
inmunocomplejos. res en la circulación, así como los marcadores HLA-DR3 o HLA DR4 (en
particular B8-DRB1*03). La hepatitis autoinmunitaria tipo 1 también se
MANIFESTACIONES CLÍNICAS acompaña de autoanticuerpos contra la actina y anticuerpos citoplásmicos
Muchas de las manifestaciones clínicas de la hepatitis autoinmunitaria son contra neutrófilos perinucleares (pANCA, perinuclear antineutrophilic
similares a las descritas en la hepatitis viral crónica. El comienzo de la enfer- cytoplasmic antibodies) atípicos.
medad puede ser gradual o abrupto; la enfermedad en un principio puede La hepatitis autoinmunitaria tipo II, frecuente en los niños y las pobla-
comportarse como una hepatitis aguda y confundirse con ella y no son raros ciones del Mediterráneo, se acompaña de los haplotipos HLA-DRB1 y
los antecedentes de brotes recurrentes que habían sido calificados de hepa- HLA-DQB1 y está vinculada con los anti-LKM, no con los ANA. De he-
titis aguda. En casi un cuarto de los pacientes, el diagnóstico se establece en cho, los anticuerpos anti-LKM representan un grupo heterogéneo de anti-
ausencia de síntomas, con base en las anomalías de las pruebas hepáticas de cuerpos. En la hepatitis autoinmunitaria tipo II el anticuerpo es anti-LKM1
laboratorio. Un subgrupo de pacientes con hepatitis autoinmunitaria tiene dirigido contra el citocromo P450 2D6. Éste es el mismo anticuerpo an-
manifestaciones diferentes. Estos enfermos suelen ser mujeres jóvenes o de ti-LKM que se observa en algunos pacientes con hepatitis C crónica. En la
mediana edad con hiperglobulinemia pronunciada y una concentración hepatitis farmacológica se encuentran anticuerpos anti-LKM2, y los an-
alta de ANA circulantes. Éste es el grupo con fenómeno de lupus eritemato- ti-LKM3 (dirigidos contra las difosfato de uridina glucuroniltransferasas)
so (LE) positivo (hepatitis denominada en un principio “lupoide”) en el que se observan en pacientes con hepatitis D crónica. Otro autoanticuerpo que
son frecuentes otras manifestaciones de autoinmunidad. A menudo se se identifica en la hepatitis autoinmunitaria tipo II se dirige contra la ciclo-
acompaña de fatiga, malestar general, anorexia, amenorrea, acné, artralgias desaminasa de formiminotransferasa del citosol hepático (anticitosol he-
e ictericia. Algunas veces aparecen artritis, erupciones maculopapulosas pático 1). Lo que ha generado más controversia es dilucidar si existe o no
(como vasculitis cutáneas), eritema nudoso, colitis, pleuritis, pericarditis, una tercera categoría de hepatitis autoinmunitaria, la llamada hepatitis
anemia, hiperazoemia y síndrome seco (queratoconjuntivitis, xerostomía). autoinmunitaria tipo III; los individuos que la tienen no poseen ANA ni
En otros casos, la causa que obliga al paciente a solicitar atención médica es anti-LKM1, pero muestran anticuerpos circulantes contra el antígeno so-
una complicación de la cirrosis, como ascitis o edema (por hipoalbumine- luble hepático/hepático y pancreático. Muchos de los enfermos son del
mia), encefalopatía, hiperesplenismo, coagulopatía o varices sangrantes. género femenino y tienen manifestaciones clínicas semejantes a las de los
La evolución de la hepatitis autoinmunitaria es muy variable. En pa- individuos con hepatitis autoinmunitaria tipo I y quizá más intensas que
cientes con enfermedad leve o lesiones histológicas limitadas (p. ej., necro- las de esta última. Al parecer, la hepatitis autoinmunitaria tipo III no re-
sis fragmentaria sin puentes), la evolución a cirrosis es limitada, pero presenta una categoría propia, sino que es parte del espectro de la hepatitis
incluso en este subgrupo, la vigilancia clínica es importante para detectar autoinmunitaria tipo I, subcategoría que no ha sido aceptada en forma
la progresión; hasta la mitad de los sujetos sin tratamiento evoluciona a generalizada por expertos internacionales.
cirrosis en 15 años. En Norteamérica, la cirrosis al momento de la detec- Las anomalías histopatológicas de la biopsia hepática son similares a las
ción es más frecuente en personas de raza negra que en los caucásicos. En descritas en la hepatitis viral crónica. Se observa un infiltrado a base de
los pacientes con una hepatitis autoinmunitaria sintomática y grave (con- mononucleares que expande la tríada portal y que rebasa la lámina de los
centración de aminotransferasa 10 veces mayor que lo normal; hiperglo- hepatocitos periportales hasta penetrar en el parénquima (la llamada he-
bulinemia marcada; lesiones histológicas activas “agresivas”, como necrosis patitis de interfaz o necrosis segmentaria) y en la hepatitis autoinmunitaria
en puentes, colapso multilobulillar o cirrosis), la mortalidad a los seis me- comprende la presencia de plasmocitos. La actividad necroinflamatoria es
ses sin tratamiento puede alcanzar 40%. Este nivel de gravedad sólo se da el signo que caracteriza al parénquima lobulillar y las pruebas de regene-
en 20% de los casos; la evolución de la enfermedad leve es variable, a veces ración hepatocelular se reflejan en la formación de “rosetas”, engrosamien-
marcada por remisiones y exacerbaciones espontáneas. Entre los signos to de las láminas de hepatocitos y “pseudolobulillos” regenerativos. Con
que implican un mal pronóstico figuran la presencia de colapso multilobu- frecuencia se observa fibrosis septal y fibrosis que forma puentes y cirrosis.
lillar cuando se establece el diagnóstico y la bilirrubina que no desciende En pacientes con hepatitis autoinmunitaria temprana que se manifiesta

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como una enfermedad aguda semejante a hepatitis, existen informes de 2051
necrosis lobulillar y centrolobulillar, a diferencia de la periportal más fre-
TRATAMIENTO HEPATITIS AUTOINMUNITARIA
cuente. Rara vez se identifica lesión de los conductos biliares y granulo- La base del tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria son los gluco-
mas; sin embargo, un subgrupo de enfermos con hepatitis autoinmunitaria corticoides. Varios estudios clínicos han demostrado que este trata-
exhibe signos histológicos, bioquímicos y serológicos que se superponen miento induce una mejoría sintomática, clínica, bioquímica e
con los de la cirrosis biliar primaria (cap. 365). histológica y prolonga la supervivencia. En 80% de los pacientes cabe
esperar una respuesta terapéutica. Por desgracia, en estudios clínicos
no se ha demostrado que el tratamiento prevenga la evolución final a
CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO cirrosis. Sin embargo, hay informes de casos de reversión de la fibrosis
Un grupo internacional ha propuesto un conjunto de criterios para corro- y la cirrosis en pacientes que responden al tratamiento, y las respuestas
borar el diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria. La exclusión de trastor- terapéuticas rápidas en menos de un año sí se traducen en un decre-
nos hepáticos causados por alteraciones genéticas, hepatitis viral, efectos mento de la progresión a la cirrosis. Aunque algunos expertos reco-
hepatotóxicos de los fármacos y alcoholismo se vincula con criterios de miendan prednisolona, que es el metabolito hepático de la prednisona,

CAPÍTULO 362
diagnóstico de inclusión como hiperglobulinemia, autoanticuerpos y sig- esta última tiene la misma eficacia y es la preferida por la mayoría de
nos histológicos característicos. Dicho grupo internacional también ha los autores. El tratamiento puede iniciarse con 20 mg/día, pero en
propuesto un sistema integral de calificación diagnóstica que rara vez se Estados Unidos el esquema más común consiste en una dosis inicial de
necesita en los casos típicos, pero que puede ser de gran utilidad cuando 60 mg/día. Esta dosis se va reduciendo en forma gradual a lo largo
no existen estos rasgos típicos. Los factores que favorecen el diagnóstico de un mes hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 20 mg/día.
son: género femenino; incremento predominante de la aminotransferasa; Otra opción con la misma eficacia es comenzar con la mitad de la dosis
aumento de las globulinas; presencia de autoanticuerpos antinucleares de prednisona (30 mg/día) y azatioprina (50 mg/día). La azatioprina se
contra músculo de fibra lisa y LKM1; coexistencia con otras enfermedades administra en dosis de 50 mg/día mientras se reduce la prednisona en
autoinmunitarias; signos histológicos característicos (hepatitis de interfaz, el transcurso de un mes hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de

Hepatitis crónica
plasmocitos y rosetas); marcadores de HLA DR3 o DR4 y respuesta al tra- 10 mg/día. La ventaja de este esquema combinado es que se reducen
tamiento (véase más adelante en este capítulo). Un sistema de calificación las complicaciones graves del tratamiento con esteroides (que en oca-
más simplificado y más específico se basa en cuatro variables: autoanti- siones ponen en peligro la vida) de 66 a menos de 20% de los casos a
cuerpos, concentración sérica de IgG, rasgos histológicos típicos o compa- lo largo de los 18 meses previstos de tratamiento. El análisis genético
tibles y ausencia de marcadores de hepatitis viral. Algunos de los elementos para identificar variantes alélicas de tiopurina S-metiltransferasa no se
que no confirman el diagnóstico son aumento predominante de la fosfata- relaciona con citopenias por azatioprina ni con la eficacia, y no se rea-
sa alcalina, anticuerpos antimitocondriales, marcadores de hepatitis viral, liza de manera habitual en pacientes con hepatitis autoinmunitaria. En
uso de fármacos hepatotóxicos o abuso de bebidas alcohólicas; cambios los regímenes combinados, la 6-mercaptopurina puede sustituirse por
biliares histológicos o algunos signos histológicos atípicos como infiltra- su profármaco azatioprina, pero muy pocas veces es necesario hacerlo.
ción grasa, sobrecarga de hierro e inclusiones virales. La azatioprina aislada no induce la remisión, ni tampoco el tratamiento
con esteroides en días alternos. La poca experiencia con el budesónido
en personas no cirróticas sugiere que este fármaco que no genera un
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL efecto secundario propio de los esteroides puede ser eficaz. Si bien se
En sus fases iniciales, la hepatitis crónica es similar a una hepatitis viral ha demostrado que su administración es eficaz en el caso de hepatitis
aguda típica (cap. 360). Sin un estudio histológico es difícil distinguir sólo autoinmunitaria grave (AST ≥10 veces el límite superior de lo normal o
con base en los criterios clínicos o bioquímicos entre una hepatitis crónica ≥5 veces el límite superior de lo normal junto con un nivel de globulina
grave y otra variedad más leve. En la adolescencia, la enfermedad de Wil- sérica mayor de dos veces lo normal o incluso que exceda tal límite,
son (caps. 365 y 429) puede manifestarse con los rasgos propios de una junto con necrosis en puentes o multilobulillar en la biopsia de hígado;
hepatitis crónica mucho antes de que aparezcan las manifestaciones neu- presencia de síntomas), tal tratamiento no está indicado contra las
rológicas y los anillos de Kayser-Fleischer; en este grupo de edad, cerulo- formas leves de hepatitis crónica ni se ha corroborado su eficacia en
plasmina sérica y el cobre sérico y urinario, además de la concentración casos de hepatitis autoinmunitaria leve o asintomática.
hepática de cobre, permiten establecer el diagnóstico correcto. La cirrosis Al cabo de pocos días o semanas de iniciado el tratamiento mejoran
posnecrótica o criptógena y la cirrosis biliar primaria (cap. 365) comparten la astenia, anorexia, malestar general e ictericia; la mejoría bioquímica
manifestaciones clínicas con la hepatitis autoinmunitaria, con la hepatitis comienza en un lapso de varias semanas o meses, con descenso de la
alcohólica (cap. 363) y la esteatohepatitis no alcohólica (cap. 367e), pero bilirrubina y gammaglobulinas séricas y aumento de la albúmina séri-
en el comienzo puede mostrar las mismas manifestaciones clínicas que la ca. La concentración sérica de la aminotransferasa suele disminuir
hepatitis autoinmunitaria. Las valoraciones de anamnesis, bioquímicas, se- pronto, pero el descenso aislado de la AST o la ALT no constituye un
rológicas e histológicas suelen ser suficientes para distinguir entre estas indicio confiable de recuperación; la mejoría histológica, caracterizada
entidades y la hepatitis autoinmunitaria. Por supuesto, la diferenciación por disminución del infiltrado mononuclear y de la necrosis hepatoce-
entre hepatitis crónica autoinmunitaria (“idiopática”) y viral no siempre es lular, se demora entre seis y 24 meses. Sin embargo, la concentración
sencilla, en especial cuando se detectan anticuerpos antivirales en pacien- de la aminotransferasa, interpretada con precaución, es un indicador
tes con enfermedad autoinmunitaria o cuando aparecen autoanticuerpos válido del grado de actividad de la enfermedad y muchos autores no
en individuos con enfermedad viral. Además, la presencia de alteraciones recomiendan las biopsias hepáticas seriadas para confirmar el éxito del
extrahepáticas como artritis, vasculitis cutánea o pleuritis (por no mencio- tratamiento, modificarlo o interrumpirlo. La rapidez de la respuesta es
nar la presencia de autoanticuerpos circulantes) provoca cierta confusión más frecuente en ancianos (≥69 años) y personas con HLA DBRI*04; las
con algunas enfermedades reumáticas como artritis reumatoide o lupus personas que reaccionan de manera rápida a veces evolucionan con
eritematoso sistémico. Los datos clínicos y bioquímicos de lesión necroin- menor lentitud hasta mostrar cirrosis y llegar a la necesidad de tras-
flamatoria progresiva del hígado permiten distinguir la hepatitis crónica plante de hígado, pero tienen casi la misma posibilidad que los que
de estas otras enfermedades, que no se acompañan de hepatopatía grave. reaccionan con mayor lentitud, a presentar recaídas después del trata-
Raras veces, la obstrucción del drenaje venoso hepático (síndrome de Bu- miento. El tratamiento debe durar al menos 12 a 18 meses. Tras redu-
dd-Chiari) se manifiesta con datos indicativos de hepatitis autoinmunita- cirlo en forma gradual hasta su suspensión, la probabilidad de una
ria, pero la hepatomegalia dolorosa, ascitis y las imágenes vasculares recaída asciende, como mínimo, a 50%, incluso aunque la histología
ofrecen los indicios diagnósticos característicos. Otras consideraciones hepática haya mejorado hasta mostrar sólo hepatitis crónica leve, y la
diagnósticas son celiaquía y hepatopatía isquémica, que es fácil de distin- mayoría de los pacientes precisa un tratamiento de mantenimiento
guir por los datos clínicos y de laboratorio de la hepatitis autoinmunitaria. indefinido. La administración aislada de azatioprina (2 mg/kg de peso
Por último, en ocasiones los signos de hepatitis autoinmunitaria se su- corporal al día) después de interrumpir el tratamiento con prednisona
perponen con los de algunos trastornos biliares autoinmunitarios como reduce la frecuencia de las recaídas. El mantenimiento prolongado con
cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria (caps. 365 y 369) dosis bajas de prednisona (≤10 mg al día) también mantiene controla-
o, incluso en casos más raros, colangitis autoinmunitaria sin anticuerpos da la hepatitis autoinmunitaria, pero el mantenimiento con azatioprina
antimitocondriales. Estos síndromes que se superponen son difíciles de es más efectivo para conservar la remisión.
clasificar y a menudo el factor diferenciador que permite confirmar el En los pacientes resistentes a las medidas médicas el tratamiento se
diagnóstico es su respuesta al tratamiento. refuerza con dosis altas de glucocorticoides como monoterapia (60 mg/

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 2052 día) o combinados (30 mg/día), y dosis altas de azatioprina (150 mg/día). CUADRO 3631 Factores de riesgo para hepatopatía alcohólica
Después de un mes la dosis de prednisona se reduce 10 mg mensuales
y la de azatioprina se reduce 50 mg mensuales hasta alcanzar las dosis Factor de riesgo Comentario
de mantenimiento ordinarias finales. Las personas que no mejoran con Cantidad En los varones, 40-80 mg/día de etanol causa hígado
dicho régimen pueden ser tratadas con ciclosporina, tacrolimús o mo- graso; 160 g/día por 10-20 años causa hepatitis o cirro-
fetilo micofenolato; sin embargo, hasta la fecha sólo hay algunas publi- sis. Sólo 15% de los alcohólicos desarrolla hepatopatía
caciones esporádicas que respaldan estos métodos. Si el tratamiento alcohólica
médico resulta ineficaz o si la hepatitis crónica evoluciona a cirrosis y se
acompaña de complicaciones potencialmente letales por descompen- Género Las mujeres tienen mayor susceptibilidad a la hepatopa-
sación hepática, la única opción es el trasplante hepático (cap. 368); si tía alcohólica con cantidades >20 g/día; es probable
que dos bebidas al día sean seguras
la bilirrubina no mejora después de dos semanas de tratamiento se de-
berá contemplar la posibilidad de un trasplante hepático. La recidiva de Hepatitis C La infección por HCV concurrente con hepatopatía alco-
la hepatitis autoinmunitaria en el hígado nuevo es rara en la mayor parte hólica se relaciona con gravedad a menor edad, cam-
de las publicaciones, pero en algunas alcanza hasta 35 a 40 por ciento. bios histológicos más avanzados y menor superviven-
Como todos los pacientes con hepatopatía crónica, los que tienen cia
PARTE 14

hepatitis autoinmunitaria deben vacunarse contra hepatitis A y B; lo Genética La proteína 3 que contiene dominio de fosfolipasa seme-
ideal es que se haga antes de iniciar el tratamiento inmunodepresor, si jante a patatina (PNPLA3) se relaciona con cirrosis
esto resulta práctico. alcohólica

Hígado graso La lesión alcohólica no requiere desnutrición, pero la

Reconocimiento obesidad y el hígado graso no alcohólico son factores
Kurt J. Isselbacher, MD, contribuyó a este capítulo en ediciones previas del de riesgo. Los pacientes deben recibir atención
Harrison. vigorosa nutricional de apoyo
Trastornos del aparato digestivo

factores de riesgo adicionales aún por definir. Aunque existen predisposi-

ciones genéticas para el alcoholismo (cap. 467), el género es un determi-
nante sólido para la hepatopatía alcohólica. Las mujeres son más
susceptibles a la lesión hepática por alcohol que los varones. Desarrollan
enfermedad hepática avanzada con un consumo mucho menor de etanol.
En general, el tiempo que tarda en desarrollarse la enfermedad hepática
tiene relación directa con la cantidad de alcohol consumido. Para calcular
el consumo de alcohol, es útil comprender que una cerveza, 120 mL de vino
o 30 mL de destilados con 80% contienen casi 12 g de etanol. El umbral
para desarrollar hepatopatía alcohólica es más alto en varones, en tanto las
mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar grados similares de lesión he-

363 Hepatopatía alcohólica

Mark E. Maillard, Michael F. Sorrell
pática con un consumo mucho menor. Las diferencias genéricas se deben
a efectos aún no comprendidos del estrógeno, la proporción de grasa cor-
poral y el metabolismo gástrico del alcohol. La obesidad, una dieta rica en
grasa y el efecto protector del café se han postulado como participantes en el
El consumo crónico y excesivo de alcohol es una de las principales causas desarrollo del proceso patogénico.
de enfermedad hepática. La patología de la hepatopatía alcohólica consiste La infección crónica con el virus de hepatitis C (HCV, hepatitis C virus)
en tres lesiones principales, la lesión progresiva rara vez existe en forma (cap. 362) es una morbilidad concomitante relevante en la progresión de
pura: 1) hígado graso, 2) hepatitis alcohólica y 3) cirrosis. El hígado graso la hepatopatía alcohólica a la cirrosis en los bebedores crónicos y excesi-
existe en >90% de los bebedores cotidianos y los que beben en forma com- vos. Incluso el consumo moderado de alcohol de 20 a 50 g al día aumenta
pulsiva. Un porcentaje mucho menor de los bebedores con alcoholismo el riesgo de cirrosis y cáncer hepatocelular en personas infectadas con
intenso progresa a hepatitis alcohólica, considerada precursora de cirrosis. HCV. Los pacientes con lesión hepática alcohólica e infección por HCV
El pronóstico de hepatopatía alcohólica grave es funesto; la mortalidad de desarrollan hepatopatía descompensada a una edad más joven y tienen
pacientes con este trastorno concurrente con cirrosis es cercana a 60% a una supervivencia general menor. Es posible que haya aumento en las re-
cuatro años. Aunque el alcohol se considera una toxina hepática directa, servas hepáticas de hierro y rara vez, porfiria cutánea tardía como conse-
sólo 10 a 20% de los alcohólicos desarrolla hepatitis alcohólica. Se desco- cuencia de los procesos nocivos superpuestos secundarios al abuso del
noce la explicación para esta aparente paradoja, pero implica una interac- alcohol y la infección por HCV. Además, el consumo >50 g al día de etanol
ción compleja entre factores facilitadores, como los patrones de ingestión, en pacientes infectados con HCV reduce la eficacia del tratamiento antivi-
dieta, obesidad y género. No hay herramientas diagnósticas que permitan ral basado en interferón.
predecir la susceptibilidad individual a la hepatopatía alcohólica. Se desconoce la patogenia de la lesión hepática alcohólica. La base con-
ceptual actual es que el alcohol actúa como hepatotoxina directa y que la
desnutrición no tiene una función relevante. La ingestión de etanol inicia
CONSIDERACIONES MUNDIALES una cascada inflamatoria por su metabolismo hasta acetaldehído, lo que
El alcohol es el tercer factor de riesgo más grande para la carga de induce diversas respuestas metabólicas. La esteatosis por la lipogénesis,
enfermedad. El consumo dañino del alcohol causa 2.5 millones síntesis de ácidos grasos y decremento de la oxidación de los ácidos grasos
de muertes cada año. La mayor parte de la mortalidad atribuida parece secundaria a los efectos del factor de transcripción regulador del es-
al alcohol es secundaria a la cirrosis. La mortalidad por cirrosis va en des- terol y el receptor α activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-α).
censo en la mayoría de los países occidentales, al mismo tiempo que la La endotoxina proveniente del intestino inicia un proceso patogénico a
disminución en el consumo de alcohol, salvo en el Reino Unido, Rusia, través del receptor 4 similar a Toll y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
Rumania y Hungría. Estos incrementos en la cirrosis y sus complicaciones que facilita la apoptosis del hepatocito y la necrosis. La lesión celular y la
tienen una relación cercana con el aumento del volumen de alcohol con- liberación de endotoxina iniciada por el etanol y sus metabolitos también
sumido per cápita, sin importar el género. activan las vías de inmunidad innata y adaptadora que liberan citocinas
proinflamatorias (p. ej., TNF-α), quimiocinas e inducen la proliferación
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA de linfocitos T y B. La producción de aductos tóxicos de proteína-aldehí-
La cantidad y la duración del consumo de alcohol son los factores de ries- do, la generación de equivalentes reductores y la tensión oxidativa también
go más importantes para el desarrollo de hepatopatía alcohólica (cuadro contribuyen a la lesión hepática. Al final, la lesión del hepatocito y la rege-
363-1). Está menos clara la función de las diversas bebidas; o sea, vino, neración alterada después del consumo de alcohol se relacionan con la
cerveza o destilados, y del patrón de consumo (diario o en episodios com- activación de células estelares y producción de colágena, que son los fenó-
pulsivos). El avance después de la etapa de hígado graso parece requerir menos clave en la fibrogénesis. La fibrosis resultante del consumo continuo

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