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REVISIÓN

Cáncer de mama: nueva clasificación molecular

Manuel García-Redondo a,∗ , Ángel Pareja López a , Nuria López Ruiz b
y Juan Manuel Rodríguez Alonso a

a
UGC Cirugía General y Digestiva. Hospital Universitario Torrecárdenas, Almería, España
b
UGC Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Torrecárdenas, Almería, España

Recibido el 18 de marzo de 2021; aceptado el 8 de abril de 2021

PALABRAS CLAVE Resumen A pesar de utilizar criterios histológicos e inmunohistoquímicos, no somos capaces
Cáncer de mama; de reflejar la heterogeneidad del cáncer de mama. En 2012 se realiza el estudio Molecular
Grupos integradores; Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC), el cual analiza la arquitec-
Clasificación tura genómica y de transcripción en 2000 cánceres de mama. Aparecieron subtipos moleculares
molecular; con gran implicación. Tal es la importancia de la biología molecular que, en el AJCC-TNM8
Inmunohistoquímica; (2017), se incorporaron grupos pronósticos con base en la expresión de biomarcadores (RE,
Actualización RP, HER2, Ki67). Estos grupos complementan a la clasificación tradicional y añade un enfoque
molecular biológico al puramente anatómico existente. Hemos analizado el estudio METABRIC, haciendo
hincapié en la nueva línea de investigación que aportó. Realizamos una exhaustiva búsqueda
bibliográfica en las principales bases de datos, obteniendo los artículos que exponen los resul-
tados del METABRIC. Desglosamos los 10 grupos integradores descubiertos recientemente, sus
variaciones genéticas y su implicación para nuestra práctica clínica. Comprobamos que la cla-
sificación actual del cáncer de mama no es lo suficientemente precisa, cuyas incongruencias se
explican por los grupos integradores. Sientan los cimientos para una nueva clasificación o para
refinar los subtipos existentes.
© 2021 SESPM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Breast cancer: New molecular classification

Breast cancer;
Integrative clusters; Abstract Despite using histological and immunohistochemical criteria, we are unable to reflect
Molecular the heterogeneity of breast cancer. In 2012 METABRIC analyzed the genomic and transcriptional
classification; architecture of 2000 breast cancers. Molecular subtypes were found to be highly implicated.
Immunohistochemistry; Such is the importance of molecular biology that, in AJCC-TNM8 (2017), prognostic groups based
Molecular update on biomarker expression (ER, PR, HER2, and Ki67) were incorporated. These groups complement

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: m.garcia.redondo@outlook.es (M. García-Redondo).

https://doi.org/10.1016/j.senol.2021.04.002
0214-1582/© 2021 SESPM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: M. García-Redondo, Á. Pareja López, N. López Ruiz et al., Cáncer de mama: nueva clasificación
molecular, Revista de Senología y Patología Mamaria, https://doi.org/10.1016/j.senol.2021.04.002
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M. García-Redondo, Á. Pareja López, N. López Ruiz et al.

the traditional classification and add a biological approach to the existing purely anatomical
one. We have analyzed the METABRIC study, emphasizing the new line of research it contributed.
We did an exhaustive literature search in the main databases, obtaining the articles presenting
the METABRIC results. We broke down the 10 recently discovered integrative clusters, their
genetic variations and their implication for our clinical practice. We found that the current
classification of breast cancer is not enough accurate, the inconsistencies of which are explained
by the integrative clusters. They lay the foundation for a new classification or for refining
existing subtypes.
© 2021 SESPM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción El valor de la inmunohistoquímica se puso de manifiesto

en el año 2013, en St. Gallen. Se redactó un consenso que
El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres. Supone clasificaba el cáncer de mama en cuatro grandes grupos
la tercera neoplasia maligna en España, por detrás del cán- (Luminal A, Luminal B, Triple negativo y subtipo HER2) con
cer colorrectal y de próstata, superando en prevalencia base en la biología molecular e inmunohistoquímica (tabla
al cáncer de pulmón. La Sociedad Española de Oncología 1).
Médica (SEOM) estima que en el año 2021 los casos de cán- La escala TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre
ceres diagnosticados en España ascenderán a 276.239. El el Cáncer (AJCC) se basaba en la extensión anatómica, sin
cáncer de mama supondrá el 12% de ellos, 33.375 casos1 . reflejar la heterogénea biología del cáncer de mama. Por
La mayor parte del diagnóstico se realiza dentro de los este motivo, en su última edición del 2017 (AJCC-TNM8)
programas de detección precoz que existen en nuestro país. se incorporaron grupos pronósticos teniendo en cuenta
Engloban a las mujeres de entre 45-50 hasta los 69 años, la expresión de biomarcadores, la inmunohistoquímica y
con variaciones entre cada Comunidad Autónoma. La Socie- genética. Estos datos ayudan a evaluar el comportamiento
dad Europea de Imagen Mamaria (SEDIM), en conjunto con la molecular de las células neoplásicas, complementando de
Sociedad Europea de Imagen Mamaria (EUSOBI), recomienda esta manera la clasificación tradicional basada en la exten-
realizar un cribado poblacional a todas las mujeres de entre sión de la enfermedad7 .
40 a 70 años y a las que tienen antecedentes familiares
directos (madre, padre, hijos, hermana. . .) de neoplasias Material y método
relacionadas2 .
El 80% de los tumores malignos de la mama son clasifi- Hemos realizado una revisión de la literatura existente, pro-
cados como infiltrantes de tipo no especial, seguido de un fundizando en la línea de trabajo del estudio METABRIC. De
10% de lobulillares invasivos. Dado que la clasificación his- los 2.000 cánceres de mama recogidos, aproximadamente la
tológica no refleja la heterogeneidad de esta enfermedad, mitad de ellos se utilizaron para desgranar su biología mole-
el estudio inmunofenotípico se ha estandarizado. Este análi- cular y generar nuevas líneas de investigación. En el resto
sis clasifica a las lesiones según su índice mitótico (ki67) y la de los casos se comprobó la reproducibilidad de los grupos
sobreexpresión de receptores para estrógenos, progesterona integradores y su posibilidad de extrapolarlos a la población
o HER2/neu3 . general. METABRIC aporta una nueva línea de investigación
Los receptores de esteroides sexuales (estrógenos y pro- en el cáncer de mama. Explicando el comportamiento anó-
gesterona) se expresan en el 75% de los cánceres y estimulan malo de determinados tumores.
el crecimiento del epitelio normal y neoplásico. El factor de Hemos realizado una exhaustiva búsqueda bibliográ-
crecimiento epidérmico humano HER2 lo expresan el 15% de fica usando los operadores lógicos (booleanos) en las
los casos y es un indicador de mal pronóstico. Sin embargo, principales bases de datos médicos; PubMed, EMBASE y
disponemos de terapia específica frente a estos receptores. Cochrane Library. Las palabras clave utilizadas fueron:
Las lesiones malignas que no expresan receptores de estró- «breast cancer», «molecular classification» e «Integrative
genos, progesterona ni HER2 se denominan tumores triple clusters». La estrategia de búsqueda empleó tanto los
negativo. Tienen un mal pronóstico por su alto riesgo de términos del Medical Subject Headings (MeSH) como los Des-
recidiva a cinco años4 . criptores de Ciencias de la Salud (DeCS). Restringimos las
En 2012, el estudio Molecular Taxonomy of Breast Can- referencias bibliográficas a los artículos posteriores a 2012,
cer International Consortium (METABRIC) realizó un análisis año en el que METABRIC publica su estudio. Priorizamos los
de la arquitectura genómica y de transcripción de 2.000 de mayor calidad metodológica e impacto. Obtuvimos cinco
cánceres de mama5 . Aparecieron así nuevas plataformas artículos cuyo tema central fue la actualización molecular
genómicas y se descubrieron aberraciones compartidas del cáncer de mama.
entre los subtipos moleculares, aportando significación La referencia al METABRIC como marco de trabajo es
pronóstica6 . común en los estudios analizados. Por este motivo se utiliza

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Tabla 1 Grupos integradores. Características moleculares, subtipo portador más frecuente y pronóstico otorgado
Integrative clusters Características moleculares Subtipo Pronóstico
InClust 1 Amplificación 17q23. Mutación Luminal B Intermedio
GATA3
Alta inestabilidad genómica
InClust 2 Amplificación 11q13/14 Luminal ALuminal B Malo
Patrón en tormenta de fuego
Alta ganancia de copias
InClust 3 Pocas alteraciones genómicas Luminal A Bueno
Baja inestabilidad genómica
InClust 4 CNA-Devoid Luminal ABasal Like Bueno
Baja inestabilidad genómica
InClust 5 Amplificación de ERBB2 Luminal B Her 2 Malo
Alta inestabilidad genómica
InClust 6 Amplificación 8p12 Luminal ALuminal B Intermedio
Alta inestabilidad genómica
InClust 7 Ganancia y pérdida de 16p Luminal A Bueno
Amplificación de 8q
InClust 8 Ganancia de 1q. Pérdida de 16q Luminal A Bueno
Mutaciones PIK3CA, GATA3 y
MAP2K4
InClust 9 Desregulación en 8q. Luminal B Intermedio
Amplificación 20q
Mutación TP53
Alta inestabilidad genómica
InClust 10 Pérdida de 5q Basal Like Malo a corto plazo
Ganancias de 8q, 10p y 12p

el estudio METABRIC y los artículos de nuestra búsqueda por amplificación 17q23 e intensa inestabilidad genómica. La
como base de investigación. mutación representativa de este grupo es la GATA3, diferen-
ciándola del resto de Luminal B. la amplificación de 17q23
afecta a genes adyacentes como RPS6KB1, PPM1D. El pri-
Resultados mero está implicado en la ruta de los mTOR, actuando sobre
la proliferación celular. El segundo está en relación con la
En la última actualización de los subtipos intrínsecos se p53, implicada en la ruta de la apoptosis10 . Esto nos podría
añade el Luminal B enriquecido con HER2. Esta combinación proporcionar dianas terapéuticas.
de receptores hormonales y HER2 se explica gracias a los InClust 2:
grupos integradores. Éstos son variaciones genéticas adqui- Se encuentra tanto en el cáncer tipo Luminal A como
ridas y heredadas que contribuyen a una expresión genética Luminal B. Es el subtipo de peor pronóstico dentro de
anormal6 . todos los Luminal5,6 . Está caracterizado por amplificación
El METABRIC describe un grupo de alteraciones genéticas 11q13/14, patrón en tormenta de fuego y una alta ganan-
que se comportan como oncogenes y permiten clasificar el cia de número de copias. En esta región encontramos varios
cáncer de mama en grupos integradores con características genes conductores, relacionados con cáncer de mama y ova-
propias8 . rio, como CCND1 (11q13.3), EMSY (11q13.5), PAK1 (11q14.1)
Se descubren 10 grupos integradores (integrative clus- y RSF1 (11q14.1)10 . Se caracteriza por un bajo infiltrado
ters) asociados a un determinado número de copias inflamatorio en comparación con el InClust 111 .
aberrantes5 . Cada uno de ellos confiere unas características InClust 3:
clínicas determinadas que refina aún más los subgru- Relacionado con el grupo Luminal A. Clínicamente estos
pos existentes9 . Hasta la fecha representan la taxonomía tumores presentan bajo grado y poca incidencia de afecta-
molecular más extensa del cáncer de mama8 . Recogen ción ganglionar10 . Tiene muy pocas alteraciones genómicas
características de los subgrupos, crea otros nuevos e incluso y se caracteriza por su baja inestabilidad genómica8 . Es uno
algunos son compartidos por subtipos moleculares. de los subgrupos más prevalentes. Confiere el mejor pronós-
A continuación, se desglosan cada uno de estos 10 tico de todos los grupos integradores, con una supervivencia
grupos integradores (abreviado internacionalmente como alrededor del 90% a los 10 años10 .
«InClust»). InClust 4:
InClust 1: Es compartido por tumores de tipo Luminal A y triple
Fundamentalmente se encuentra en el cáncer tipo Lumi- negativo6,9 . Confiere buen pronóstico, supervivencia del 80%
nal B6 . Confiere un pronóstico intermedio. Se caracteriza a los 10 años del diagnóstico, explicado por la infiltración de

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células no tumorales8 . Molecularmente se caracteriza por Discusión

una baja inestabilidad genómica. Tiene un número mínimo
de copias, desprovisto de aberraciones, el llamado «CNA- La clasificación tradicional del cáncer de mama según las
Devoid» o alteración de número de copias sin aberración. características patológicas y la IHQ (RE, RP, HER2) está
Alrededor del 20% presentan deleciones en el receptor de afianzada por su validez, rentabilidad y aplicabilidad clí-
Células-T (TCR), localizado en los cromosomas 7 y 1410 . His- nica. Con el avance tecnológico se revelaron alteraciones
tológicamente tienen un gran infiltrado linfocitario9 . Dentro transcriptómicas, epigenéticas, genómicas y proteómicas no
de este InClust distinguimos dos entidades, una con mejor conocidas5,6 . Proporcionaron una descripción más completa
pronóstico y comportamiento luminal y otra con comporta- de la biología del cáncer de mama, aportando información
miento basal, conservando el infiltrado linfocitario8 . sobre su estratificación e identificando nuevos genes impul-
InClust 5: sores y biomarcadores6 .
Representado tanto en cáncer tipo luminal como no lumi- METABRIC genera un subgrupo molecular robusto. El
nal. Está caracterizado por un alto nivel de amplificación del tamaño del estudio permitió analizar los loci de rasgo cuan-
17q12, lo que implica específicamente la amplificación del titativo. Identificando cada locus que contribuye al fenotipo
ERBB26,9 . Encontramos los tumores HER2 con RE negativo tumoral5 . Los genes que contienen la mayoría de las muta-
(HER2 puro), representando el 58%, y los Luminales B HER2 ciones implicadas son conocidos, pero las alteraciones en el
enriquecido (42%)10 . Consta de alta inestabilidad genómica. número de copias (CNA) de regiones genómicas suponen un
Este subgrupo es el de peor supervivencia. Alrededor del 45% avance8 . La expresión génica junto con las alteraciones en
a los 10 años5,10 . el número de copias nos aporta una mejor apreciación de la
InClust 6: heterogeneidad en los subgrupos moleculares existentes10 .
Se encuentra en tumores con receptor de estrógeno posi- Los grupos integradores proporcionan información sobre
tivo, comprendiendo tanto Luminal A como Luminal B9 . los posibles impulsores moleculares y comportamiento bio-
Se caracteriza por una amplificación específica del 8p12, lógico de determinados tumores10 . La correlación entre los
común en los en los canceres de mama con RE positivo10 . cambios en el número de copias y la expresión génica hace
Tiene una alta inestabilidad genómica y un pronóstico que los grupos integradores difieran de la clasificación clá-
intermedio6 . Junto con el InClust 2, es el de peor pronóstico sica, proporcionando subtipos más refinados8 .
en el cáncer hormonal puro (HER2-), debiendo estudiarse El uso de los grupos integradores debe ser complemen-
como factor pronóstico del mismo10 . tario con los subtipos tradicionales, ya que ambos juegan
InClust 7: un papel importante en el manejo del paciente9 . Los grupos
Fundamentalmente en tumores tipo Luminal A9 . Tienen integradores, aparte de tener implicaciones en el desarrollo
buen pronóstico, con una supervivencia a los 10 años alrede- de objetivos terapéuticos, ayudan a comprender cómo las
dor del 80%. Molecularmente caracterizado por la ganancia alteraciones en el número de copias afectan a la expresión
de 16p y pérdida de 16q, aparte de amplificación de 8q. del cáncer de mama5,10 . Estos nuevos subgrupos aportan un
Consta también de la mayor frecuencia de mutaciones en nuevo marco objetivo para la investigación.
MAP3K1 y CTCF dentro de todos los grupos integradores10 . En el futuro se deberá abordar con más detalle la capa-
InClust 8: cidad del tumor de evolucionar, cambiar el fenotipo y
Muy similar al InClust 7, también aparece en los Luminal A adquirir cambios genómicos. Los 10 grupos integradores se
y tiene una supervivencia alrededor del 80% a los 10 años10 . superponen cuando los enmarcamos en la clasificación inmu-
Las diferencias aparecen a nivel molecular, con ganancia nohistoquímica clásica. Esto se debe a que miden aspectos
de 1q y pérdida de 16q, este evento es bastante común6 . de las principales propiedades biológicas de los tumores8 .
Aparecen mutaciones en PIK3CA, GATA3 y MAP2K410 . La secuenciación de próxima generación (NGS) permitirá
InClust 9: conocer al completo las mutaciones somáticas, reordena-
Aparece en varios subtipos intrínsecos, pero fundamen- mientos estructurales, alteraciones en el número de copias
talmente aparece en Luminal B HER2 negativo6,10 . Tienen un y epigenética. La lista de los genes conductores está aumen-
pronóstico intermedio, alrededor del 60% a los 10 años5 . Se tando, agrega una complejidad creciente y a la vez permite
caracteriza por una alta inestabilidad genómica, dominada dilucidar los mecanismos que impulsan cada subtipo tumo-
por la mutación de TP53. Molecularmente encontramos una ral. A pesar de todo, se necesitan más datos empíricos para
desregulación en 8q y una amplificación de 20q9 . apoyar los nuevos descubrimientos6,10 .
InClust 10: El futuro de la clasificación del cáncer de mama integrará
Representan fundamentalmente tumores Triple Nega- información clínica del paciente, información histopatoló-
tivo. Tienen una alta mortalidad dentro de los primeros cinco gica del tumor e información molecular revelada por perfiles
años del diagnóstico, pero superados estos, la mortalidad se genómicos, transcriptómicos y proteómicos. Proporcionando
estabiliza. Clínicamente son mujeres jóvenes con un cáncer pruebas diagnósticas, pronósticas y predictivas más especí-
de alto grado y pobre diferenciación10 . Molecularmente se ficas para cada subtipo.10
caracterizan por una pérdida de 5q y ganancias de 8q, 10p y La información derivada de la clasificación molecular
12p6 , genéticamente no suelen tener amplificaciones, pero debe ser complementaria a la clasificación histopatológica.
sí alteración en el número de copias, daño en la reparación Es esperable que, en el futuro, haya más información sobre
del ADN y alteración de genes implicados en la apoptosis la genética del cáncer de mama. Servirá como base para
(CDC20, AURKB, BCL2. . .)10 . una nueva clasificación o para una división más fina entre los

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subtipos existentes6 . Los grupos integradores cambian nues- breast radiology bodies from Austria, Belgium, Bosnia and Her-
tro enfoque respecto al cáncer de mama, aportan una nueva zegovina, Bulgaria, Croatia, Czech Republic, Denmark, Estonia,
clasificación, nuevas características biológicas e implicación Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ireland,
en el manejo6,10 . El análisis genético a distintos niveles del Italy, Israel, Lithuania, Moldova, the Netherlands, Norway,
Poland, Portugal, Romania, Serbia, Slovakia, Spain, Sweden,
tumor nos aporta importante información complementaria
Switzerland and turkey. EurRadiol. 2017;27:2737---43.
diagnóstica, pronóstica y predictiva, fundamental para una 3. Geiersbach KB, Chen H, Emmadi R, Haskell GT, Lu X, Liu YJ,
patología avanzada de precisión. Sin embargo, actualmente et al., Current concepts in breast cancer genomics: An evidence
la mayoría de los hospitales no constan de la infraestructura based review by the CGC breast cancer working group. Cancer
necesaria para realizar este análisis de manera rutinaria, Genet. 2020;244:11---20.
reservándose solamente para los pacientes que no res- 4. Waks AG, Winer EP. Breast cancer treatment: A review: A
ponden al tratamiento convencional o con un tumor no review. JAMA. 2019;321:288---300.
clasificable mediante inmunohistoquímica. Esperamos que 5. Curtis C, Shah SP, Chin S-F, Turashvili G, Rueda OM, Dun-
en un futuro no muy lejano tengamos disponible la genética ning MJ, et al. The genomic and transcriptomic architecture
del cáncer en la práctica diaria para poder ofrecer el mejor of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature.
2012;486:346---52.
tratamiento dirigido posible.
6. Tsang JYS, Tse GM. Molecular classification of breast cancer. Adv
Anat Pathol. 2020;27:27---35.
Financiación 7. Amin MB, Greene FL, Edge SB, Compton CC, Gershenwald JE,
Brookland RK, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging
Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación. Manual: Continuing to build a bridge from a population-based
to a more ‘‘personalized’’ approach to cancer staging: The
Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual. CA Cancer J Clin.
Conflicto de intereses 2017;67:93---9.
8. Russnes HG, Lingjærde OC, Børresen-Dale A-L, Caldas
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. C. Breast Cancer Molecular Stratification. Am J Pathol.
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