39 - Nefropatía Diabética

Nefropatía diabética
Peter Rossing | Paola Fioretto | Bo Feldt-Rasmussen | Hans-Henrik Parving

39
ÍNDICE DEL CAPÍTULO

PATOLOGÍA RENAL EN LA DIABETES, 1283 Nefropatía diabética, 1297
Relaciones estructurales-funcionales Complicaciones extrarrenales
en la nefropatía diabética tipo 1, 1288 de la nefropatía diabética, 1300
Microalbuminuria y estructura renal, 1289 TRATAMIENTO, 1300
Factores de riesgo de nefropatía Control glucémico, 1300
intrínsecos al riñón, 1290 Control de la presión arterial, 1303
Comparaciones entre la nefropatía Tratamiento hipolipemiante, 1312
en la diabetes tipo 1 y la tipo 2, 1290 Restricción de proteínas en la dieta, 1312
Relaciones estructurales-funcionales Nuevas opciones terapéuticas, 1312
en la nefropatía diabética tipo 2, 1291
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA TERMINAL
Otras patologías renales en los pacientes EN PACIENTES DIABÉTICOS, 1313
diabéticos, 1291
Epidemiología, 1313
Reversibilidad de las lesiones
Tratamiento del paciente
de la nefropatía diabética, 1292
con insuficiencia renal avanzada, 1314
EPIDEMIOLOGÍA DE LA MICROALBUMINURIA
TRASPLANTE, 1318
Y LA NEFROPATÍA DIABÉTICA, 1292
Trasplante renal, 1318
Prevalencia e incidencia, 1292
Trasplante combinado
Microalbuminuria como predictor
de riñón y páncreas, 1319
de nefropatía, 1294
Trasplante de células de los islotes, 1319
Pronóstico de la microalbuminuria, 1294
Diabetes de nueva aparición
Pronóstico de la nefropatía diabética, 1295
tras el trasplante, 1320
EVOLUCIÓN CLÍNICA
Disfunción vesical, 1320
Y FISIOPATOLOGÍA, 1296
Infección del tracto urinario, 1320
La albuminuria persistente (>300 mg/24 horas o 200 µg/min) de la mortalidad en los diabéticos se observa principalmente

es el distintivo de la nefropatía diabética, que puede diagnosticar- en pacientes diabéticos proteinúricos y se debe no solo a la
se clínicamente si se cumplen los siguientes criterios adicionales: enfermedad renal crónica terminal (ERCT), sino también a la en-
presencia de retinopatía diabética y ausencia de signos clínicos fermedad cardiovascular, siendo esta última especialmente
o analíticos de otras enfermedades renales o del tracto urinario. frecuente en los pacientes diabéticos tipo 25-7. La nefropatía
Esta definición clínica de nefropatía diabética es válida para la diabética es la causa más frecuente de ERCT en Europa, Japón
diabetes tipo 1 y tipo 21. y Estados Unidos, donde los pacientes diabéticos representan el
Desde la década de 1990, varios estudios longitudinales han 25-45% de todos los pacientes de los programas de ERCT.
demostrado que el aumento de la excreción urinaria de albúmi-
na (basado en una única determinación) por debajo del nivel de
la albuminuria clínica (mediante tiras reactivas), la denominada PATOLOGÍA RENAL EN LA DIABETES
microalbuminuria, predice firmemente el desarrollo de nefropa-
tía diabética en la diabetes tipo 1 y tipo 22-4. La microalbuminuria Este apartado proporciona una idea general de la patología
se define como la excreción urinaria de más de 30 mg/24 horas renal en la diabetes tipo 1, seguido de una comparación de las
(20 µg/min) de albúmina y de 300 mg/24 horas (200 µg/min) similitudes y las diferencias con la patología renal en la diabetes
o menos, con independencia de la forma de recoger la orina. tipo 2. En conjunto, las características de la nefropatía diabética
La nefropatía es una causa importante de enfermedad en la diabetes tipo 1 son únicas de esta enfermedad (tabla 39.1)8-10.
y muerte en los pacientes diabéticos. De hecho, el aumento El engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG)
© 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 1283
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1284 SECCIÓN V — Trastornos de la estructura y la función renales
Tabla 39.1 Anatomía patológica de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y proteinuria
Siempre presente Presente con frecuencia Presente en ocasiones
Engrosamiento de la membrana basal glomerular* Nódulos de Kimmelstiel-Wilson Lesiones hialinas «exudativas»

Engrosamiento de la membrana basal tubular* (glomeruloesclerosis (subendoteliales)†
Expansión mesangial con predominancia de aumento nodular)*; glomeruloesclerosis Gotas capsulares†
de la matriz mesangial (glomeruloesclerosis difusa)* global; glomeruloesclerosis Aterosclerosis
Expansión intersticial con predominancia de aumento focal-segmentaria, glomérulos Microaneurismas glomerulares
del material de la matriz extracelular atubulares
Aumento de la tinción para albúmina e IgG en la membrana Focos de atrofia tubular
basal glomerular, la membrana basal tubular y la cápsula Hialinosis arteriolar aferente y eferente*
de Bowman*
*En combinación, diagnóstico de nefropatía diabética.

†
Muy característico de nefropatía diabética.
Figura 39.1 Microfotografía por microscopia electrónica. A, Obsérvese la diferencia entre la membrana basal glomerular normal (MBG; izquierda)
y la MBG engrosada en un paciente proteinúrico con diabetes tipo 1 (derecha). B, Zona mesangial y asas capilares glomerulares normales.
C, Membrana basal glomerular (MBG) engrosada, expansión mesangial (predominantemente a partir de matriz mesangial) y estrechamiento de
la luz capilar en un paciente proteinúrico con diabetes tipo 1.
es el primer cambio que puede cuantificarse (fig. 39.1A y C)11.

El engrosamiento de las membranas basales tubulares (MBT)
es análogo al engrosamiento de la MBG (fig. 39.2)12,13. También
puede observarse hialinosis arteriolar glomerular aferente y
eferente de 3 a 5 años después del comienzo de la diabetes o
tras el trasplante de un riñón normal en un paciente diabético14.
Lo anterior puede terminar en la sustitución total de las células
de músculo liso de estos vasos pequeños por un material céreo,
homogéneo, de aspecto translúcido, positivo para la tinción con
ácido periódico de Schiff (PAS) (fig. 39.3A y B) compuesto por
inmunoglobulinas, complemento, fibrinógeno, albúmina y otras
proteínas plasmáticas15,16. La hialinosis arteriolar, los depósitos
hialinos subendoteliales en el capilar glomerular (trombos hiali-
nos) y las gotas capsulares a lo largo de la superficie parietal de la
cápsula de Bowman (v. fig. 39.3C) representan las denominadas
lesiones exudativas de la nefropatía diabética. En los pacientes
jóvenes con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) también se ha des- Figura 39.2 Relación entre el grosor de la membrana basal tubu
crito un aumento progresivo de la fracción de arteriolas glome- lar (MBT) proximal y el grosor de la membrana basal glomerular MBG
rulares aferentes y eferentes ocupadas por matriz extracelular en 35 pacientes con diabetes tipo 1, 25 de los cuales permanecían
(MEC) y del grosor de la media17. normoalbuminúricos. Los pacientes hipertensos están represen-
El aumento de la fracción de volumen glomerular ocupado tados por los círculos blancos (coeficiente de correlación r = 0,64;
por el mesangio o volumen fraccional mesangial (Vv[Mes/ P <0,001). (De Brito PL, Fioretto P, Drummond K y cols.: Proximal tubular
glom]) puede documentarse tan pronto como a los 4 o 5 años basement membrane width in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney
tras el inicio de la diabetes tipo 111. En muchos casos, esto puede Int 53:754-761, 1998).
CAPÍTULO 39 — Nefropatía diabética 1285
Figura 39.3 Microfotografías con microscopia óptica. A, Hialinosis arteriolar aferente y eferente en un glomérulo de un paciente con
diabetes tipo 1. En el glomérulo se observa expansión mesangial nodular y difusa (tinción con ácido periódico de Schiff, ×120). B, Arte-
riola glomerular en la que se observa una sustitución casi completa del músculo liso de la pared por material hialino y estrechamiento
luminal (tinción con ácido periódico de Schiff, ×300). C, Glomérulo con mínima expansión mesangial y una gota capsular situada en la posición
horaria de las 3 horas (tinción con ácido periódico de Schiff, ×120).
Las alteraciones de la unión glomerulotubular con adhesiones

focales, obstrucción del transporte tubular proximal del conte-
nido glomerular y la separación entre el túbulo y el glomérulo
(glomérulo atubular) (fig. 39.5) también son manifestaciones
tardías de la enfermedad, limitadas en gran parte a los pacientes
con proteinuria manifiesta (fig. 39.6)21.
Estas diferentes lesiones de la nefropatía diabética pueden
progresar a diferente ritmo en los pacientes con diabetes tipo 1
y, como se expone más adelante, en mayor grado en la diabetes
tipo 222,23. Por ejemplo, el grosor de la MBG y el Vv(Mes/glom)
no se correlacionan estrechamente entre sí; algunos pacientes
presentan un engrosamiento importante de la MBG sin gran
expansión mesangial, mientras que en otros pacientes la relación
es la inversa (fig. 39.7)22. En la gran mayoría de los pacientes
diabéticos tipo 1 que presentan un cuadro de nefropatía dia-
bética manifiesta que cursa con proteinuria, hipertensión y
disminución de la TFG (v. más adelante)22,23 se encuentra una
Figura 39.4 Matriz mesangial expresada como fracción del mesangio acumulación marcada de membrana basal extracelular renal
total (matriz/mesangio) representada frente al volumen fraccional que lleva a una expansión mesangial y engrosamiento de la MBG
mesangial (Vv mesangial) en pacientes diabéticos tipo 1 de larga evo
extremas. A la larga, cuando el grado de pérdida funcional es
lución. El valor normal de la relación matriz/mesangio es de aproxi
importante, resultan evidentes la glomeruloesclerosis focal y
madamente 0,5. Obsérvese que la mayoría de los pacientes diabéticos
global, la atrofia tubular, la expansión y fibrosis intersticial y las
presentan valores matriz/mesangio elevados con independencia de
que exista o no un aumento del Vv mesangial (es decir, valores su
alteraciones de la unión glomerulotubular21.
periores a 0,24). (De Steffes MW, Bilous RW, Sutherland DER, Mauer SM: El proceso difuso y generalizado de expansión mesangial ha
Cell and matrix components of the glomerular mesangium in type I dia- sido denominado glomeruloesclerosis diabética difusa (fig. 39.8). La
betes. Diabetes 41:679-684, 1992.) glomeruloesclerosis nodular (lesiones nodulares de Kimmelstiel-
Wilson) consiste en áreas de expansión mesangial marcada que
aparecen como zonas mesangiales fibrilares, redondeadas, de
tardar 15 o más años en manifestarse, debido posiblemente gran tamaño, con empalizadas de núcleos mesangiales alrededor
a que la relación entre la expansión mesangial y la duración de la periferia del nódulo, a menudo con compresión extrema
de la diabetes no es lineal, siendo su desarrollo lento en los de los capilares glomerulares adyacentes (fig. 39.9C). Esta lesión
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comienzos y más rápido en etapas más avanzadas de la enferme- típicamente se trata de un cambio focal y segmentario que proba-
dad18. Esta expansión mesangial es debida, en su mayor parte, blemente resulte de la separación de la pared capilar glomeru
al aumento absoluto y relativo de la matriz mesangial, con con- lar de un punto de anclaje mesangial con la posterior formación
tribuciones menores de las células mesangiales a los aumentos de un microaneurisma (v. fig. 39.9A) y el consiguiente llenado
fraccionales del volumen (fig. 39.4; v. fig. 39.1C)19. El primer del espacio capilar de mayor tamaño con material de la matriz
cambio en la fracción de volumen de la corteza que es inters- mesangial (v. fig. 39.9B)24. Aproximadamente el 50% de los
ticio, o Vv(Int/corteza), es la disminución de este parámetro, pacientes diabéticos tipo 1 con proteinuria presentan al menos
debido quizás a la expansión del compartimento tubular de algunos glomérulos con lesiones nodulares, que se observan típi-
la corteza. En comparación con la expansión mesangial, la camente en pacientes con glomeruloesclerosis diabética difusa
expansión intersticial inicial se debe principalmente al aumento moderada o grave. Sin embargo, algunos pacientes presentan
en el componente celular de este compartimento renal20,21. lesiones nodulares ocasionales y poca expansión mesangial difu-
El aumento de colágeno fibrilar de la MEC intersticial es un sa, lo que sugiere que la patogenia de estas dos formas de cambio
hallazgo relativamente tardío en esta enfermedad, cuantificable mesangial diabético pueden, al menos en parte, ser diferente.
únicamente en pacientes en los que ya ha disminuido la tasa de Como ha sido mencionado con anterioridad, la mayor parte
filtración glomerular (TFG)21. (cerca de dos tercios) de la expansión mesangial en la diabetes
Figura 39.5 Alteraciones de la unión glomerulotubular. A, Glomérulo unido a un túbulo atrófico corto (TAC). La flecha señala el segmento
atrófico. B, Glomérulo unido a un túbulo atrófico largo (TAL). La flecha señala el segmento atrófico y a la adhesión en penacho. C, Glomérulo
unido a un túbulo atrófico sin apertura visible (TASAV) y una lesión de la punta glomerular (flecha). D, Glomérulo atubular (GA). *Restos tubulares
que posiblemente pertenecieron al GA. (De Najafian B, Crosson JT, Kim Y, Mauer M: Glomerulotubular junction abnormalities are associated with
proteinuria in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol 17:S53-S60, 2006.)
Figura 39.7 Relación entre el grosor de la membrana basal glomerular

(MBG) y el volumen fraccional mesangial (Vv[Mes/glom]) en 125 pa
cientes con diabetes tipo 1 de larga evolución, 88 de los cuales se
encontraban normoalbuminúricos, 17 microalbuminúricos y 18 pro
teinúricos (r = 0,58; P < 0,001).
tiene lugar a lo largo de muchos años, la tasa de producción de

MEC supera la tasa de eliminación. La acumulación de materia-
les de la MEC, mesangio, MBG y MBT representa la acumulación
de los componentes de la MEC intrínseca de estas estructuras,
Figura 39.6 Frecuencia de las alteraciones de la unión glomeru- incluyendo colágeno tipo IV y VI, laminina, fibronectina y quizás,
lotubular en pacientes normoalbuminúricos (NA), microalbuminúri
componentes adicionales de la MEC todavía no identificados. Sin
cos (MA) y proteinúricos (P) y en individuos controles (C). G#, número
embargo, no todos los componentes de la MEC renal cambian
de glomérulos; TAC, túbulo atrófico corto; TAL, túbulo atrófico largo;
en paralelo. Así, aumentan la densidad de las cadenas α3 y α4 del
TASAV, túbulo atrófico sin apertura visible; TN, túbulos normales.
(De Najafian B, Crosson JT, Kim Y, Mauer M: Glomerulotubular junction
colágeno tipo IV en la MBG de los pacientes con lesiones renales
abnormalities are associated with proteinuria in type 1 diabetes. J Am diabéticas, mientras que disminuye la densidad de las cadenas α1
Soc Nephrol 17:S53-S60, 2006.) y α2 del colágeno tipo IV y el colágeno tipo IV en el mesangio y
el espacio subendotelial25,26. Sin embargo, la cantidad absoluta
de estos componentes de la MEC por glomérulo se encuentra
aumentada debido al aumento absoluto marcado en el material
es debida al aumento de la matriz mesangial y un tercio se debe de la matriz mesangial. La expresión glomerular de colágeno de
a expansión de las células mesangiales. Por tanto, la fracción de tipo cicatricial tiene lugar de modo muy tardío en la evolución
matriz del mesangio, en comparación con la fracción celular, se de la glomerulopatía diabética, ocurriendo principalmente en
encuentra aumentada en los pacientes diabéticos, con frecuencia asociación con la glomeruloesclerosis global.
incluso en aquellos en los que el Vv(Mes/glom) sigue dentro del A medida que la enfermedad progresa hacia la insuficiencia
rango normal (v. fig. 39.4)18. renal, más glomérulos sufren esclerosis total o presentan cierre
La nefropatía diabética clínica es principalmente consecuen- capilar con glomérulos cicatrizados de manera incompleta debi-
cia de la acumulación de MEC, que posiblemente se debe a un do a la expansión mesangial masiva (v. fig. 39.7D). Sin embar-
desequilibrio en la dinámica de la MEC. En este contexto, que go, una fracción mayor de glomérulos puede sufrir esclerosis
Figura 39.8 Microfotografías con microscopia óptica (tinción PAS). A, Glomérulo normal. B, Glomérulo de un paciente diabético tipo 1 normo
albuminúrico con engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) y expansión mesangial moderada. C, Glomérulo de un paciente diabético
tipo 1 con nefropatía diabética manifiesta y expansión mesangial difusa importante (tinción de ácido peryódico de Schiff, ×120).
Figura 39.9 Microfotografías con microscopia óptica (tinción PAS) de glomérulos de pacientes diabéticos tipo 1. A, Microaneurisma capilar (mesan-
giólisis) situada en la posición horaria de las 11 horas. B, Formación nodular en un microaneurisma capilar. C, Glomeruloesclerosis nodular (nódulos
de Kimmelstiel-Wilson). D, Cambios glomerulares diabéticos terminales con cierre capilar casi completo (tinción de ácido peryódico de Schiff, ×180).
global en los pacientes diabéticos cuando otros glomérulos no glomerular global y la expansión mesangial se correlacionan en
presentan cambios mesangiales marcados27. Hørlyck y cols.28 los pacientes diabéticos tipo 1, no tanto así en los pacientes con
encontraron que el patrón de distribución de los glomérulos diabetes tipo 2 (v. más adelante)27.
cicatrizados en los pacientes diabéticos tipo 1 fue más frecuente El número de podocitos y/o la densidad numérica (número,
en el plano vertical de la cápsula renal que lo que correspondería volumen) se encuentran reducidos en la diabetes tipo 1 y en la
por azar. Este hallazgo sugiere que la cicatrización glomerular tipo 229-32. Estos cambios pueden asociarse con albuminuria y
resulta, al menos en parte, de la obstrucción de arterias renales progresión de la enfermedad. La separación de los podocitos
de tamaño medio28. De hecho, los pacientes con un mayor núme- de la MBG puede ser un hallazgo precoz en la diabetes tipo 1,
ro de glomérulos esclerosados globalmente presentan lesiones empeora al aumentar la albuminuria y la pérdida de los podo-
de hialinosis arteriolar más grave27. Por lo general, la esclerosis citos puede ser la responsable 33. Sin embargo, las técnicas
experimentales empleadas en la actualidad para cuantificar el

número de podocitos son equívocas y no estandarizadas, por lo
que se necesita seguir investigando.
Cuando se realizaron biopsias renales con fines de investiga-
ción en pacientes con diabetes de al menos 10 años de evolución,
que fueron seleccionados únicamente en función de este crite-
rio, se encontró una relación importante pero imprecisa entre la
patología renal y la duración de la diabetes22. Esto es consistente
con la gran variabilidad en la glucemia y la susceptibilidad a la
nefropatía diabética, existiendo pacientes con insuficiencia renal
tras 15 años del inicio de la diabetes y otros sin complicaciones
renales a pesar de sufrir diabetes tipo 1 durante décadas.
Las membranas extracelulares renales, incluyendo la MBG, la
MBT y la cápsula de Bowman, presentan una mayor intensidad
de tinción lineal inmunofluorescente para proteínas plasmáticas,
especialmente albúmina e inmunoglobulina G (IgG)15. Como
estos cambios se observan en todos los pacientes diabéticos y no
parecen relacionados con el riesgo de la enfermedad, su única
importancia clínica es que no deberían confundirse con otras
patologías, como las enfermedades por anticuerpos anti-MBG.
Los estudios inmunohistoquímicos también han identificado
una disminución de la expresión de nefrina asociada con una
menor expresión de ARN mensajero de nefrina en los podocitos
Figura 39.10 Relación entre el volumen fraccional mesangial (% del
de pacientes diabéticos albuminúricos, lo que abre interesantes
mesangio total) y la densidad de la superficie de filtración (Sv superficie
líneas de investigación para el estudio de estas asociaciones y la
capilar periférica) en pacientes diabéticos tipo 1.
patogenia de la nefropatía diabética32,34-36.
RELACIONES ESTRUCTURALES-FUNCIONALES la variabilidad residual inexplicable en la TEA o en la TFG en la

nefropatía diabética (v. más adelante). En caso de ser cierto,
EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 1
esto apoyaría la idea de que las alteraciones en los podocitos
La expansión mesangial es la principal lesión causante de dis- contribuirían a la proteinuria y a la insuficiencia renal. Además,
función renal en los pacientes diabéticos tipo 122. La expansión la confirmación de que la disminución del número de podocitos
mesangial desproporcionada respecto al aumento de volumen predice el desarrollo o la progresión de la nefropatía diabética
glomerular —es decir, el aumento de Vv(Mes/glom)— se corre- sería una prueba más de la importancia de esta célula en esta
laciona estrechamente con la disminución de la densidad de la enfermedad41.
superficie de filtración de la MBG periférica, Sv (MBGP/glom) La superficie de filtración capilar periférica total se correlacio-
(fig. 39.10), y la superficie de filtración por glomérulo (S/G) se na directamente con la TFG en todo el rango, desde la hiperfil-
relaciona estrechamente con la TFG en la diabetes tipo 122,37. tración a la insuficiencia renal38,42. Sin embargo, como ya ha sido
El Vv(Mes/glom) también se relaciona estrechamente con la mencionado, los parámetros estructurales de la glomerulopatía
tasa de excreción urinaria de albúmina (TEA; fig. 39.11A) y la diabética, estudiados en modelos de regresión lineal, explican
hipertensión22,23. Por tanto, todas las manifestaciones clínicas de únicamente una pequeña parte de la variabilidad de la TFG en
la nefropatía diabética se asocian con la expansión mesangial y los pacientes con diabetes tipo 123. El porcentaje de esclerosis
la posterior restricción de la superficie de filtración. Aunque el global y expansión intersticial también se correlacionan lineal-
grosor de la MBG también se correlaciona directamente con la mente con las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética,
presión arterial y la TEA (fig. 39.12A) e inversamente con la TFG, y son, hasta cierto punto, factores predictivos independientes
dichas relaciones son algo más débiles que las observadas con el de disfunción renal e hipertensión en la diabetes tipo 19,27. Hay
Vv(Mes/glom)22,23. Sin embargo, en conjunto, el Vv(Mes/glom) quien postula que la disfunción renal en la diabetes se debe prin-
y el grosor de la MBG justifican casi el 60% de la variabilidad cipalmente a lesiones intersticiales más que glomerulares43,44. Sin
de la TEA en los pacientes con diabetes tipo 1 en todo el rango embargo, la conclusión de que el intersticio se relacionaba más
de proteinuria, con TEA que varían de la normoalbuminuria a con la disfunción renal diabética que los cambios glomerulares
la proteinuria23. provenía de estudios en los que la mayoría de los pacientes, si
Como se ha mencionado con anterioridad, la separación y no todos, ya presentaban elevación de los niveles de creatinina
la disminución del número de podocitos glomerulares se ha sérica y en los que el intersticio fue valorado detalladamente pero
relacionado con las alteraciones de la permeabilidad glomerular la estructura glomerular fue estimada solo subjetivamente43,44.
en la diabetes. Además, los cambios en la morfología de los A lo largo de la mayor parte de la evolución natural de la nefropa-
podocitos, como el aumento en la anchura de los pedicelos y la tía diabética, los parámetros glomerulares son los determinantes
disminución en la densidad de las hendiduras de filtración se más importantes de disfunción renal, mientras que los cambios
correlacionan con el aumento de la TEA en los pacientes con intersticiales pueden ser determinantes más cardinales de la
diabetes tipo 1 y tipo 230,32,38,39. tasa de progresión desde la insuficiencia renal establecida a la
La densidad de proteoglicanos heparán-sulfato, un producto uremia terminal45. Además, como se ha mencionado con ante-
de la célula epitelial importante en la selectividad de la permea- rioridad, en la primera década de la diabetes, el Vv(Int/corteza)
bilidad glomerular basada en la carga, se encuentra disminuida se encuentra disminuido, mientras que el Vv(Mes/glom) y el
en la lámina rara externa en proporción al aumento de la TEA grosor de la MBG ya se encuentran aumentados. Por otro lado,
en los pacientes diabéticos tipo 140. Todavía no se ha estudiado la expansión intersticial precoz que tiene lugar en la diabetes
si la adición de variables estructurales de los podocitos reduciría tipo 1 se debe principalmente a la expansión del componente
de la variabilidad en la TEA, que oscila de la normoalbuminu-

ria a la proteinuria; lo que deja poco espacio para la mejora
en los modelos predictivos si se añaden variables estructurales
no glomerulares a los parámetros. Estas variables estructura-
les glomerulares, sin embargo, explicaron únicamente el 78% de
variabilidad en la TFG. Con la adición de índices de alteraciones
de la unión glomerulotubular y el Vv(Int/corteza), dicha cifra
aumentó al 92%21.
En resumen, la mayoría de los cambios en la TEA y la TFG en
la diabetes tipo 1 son explicados por la glomerulopatía diabé-
tica. Estas relaciones estructurales-funcionales se ven alteradas
cuando las lesiones son más avanzadas; sin embargo, los cambios
estructurales son muy variables (desde casi ninguno a modera-
damente avanzados) en pacientes sin alteraciones funcionales.
Son necesarias pruebas predictivas para los primeros diez años
de padecer diabetes tipo 1. En una cohorte de 94 pacientes dia-
béticos tipo 1 normoalbuminúricos de larga evolución, seguidos
durante 11 ± 7 años después de realizar una biopsia renal, los
parámetros estructurales predictivos de la posterior progresión a
proteinuria y/o pérdida de la TFG fueron el grosor de la MBG,
el porcentaje de esclerosis glomerular global y el índice de hia-
linosis arteriolar. Los análisis de regresión logística múltiple
han indicado que el grosor de la MBG y la concentración de
hemoglobina A1c (HbA1c) fueron los únicos factores predictivos
independientes de progresión46.
MICROALBUMINURIA Y ESTRUCTURA RENAL

Como se ha expuesto en otra parte de este capítulo, la micro
albuminuria persistente es un indicador del desarrollo de nefro-
patía clínica, mientras que la ausencia de microalbuminuria
en pacientes con diabetes tipo 1 de larga evolución indica que
el riesgo de nefropatía es menor. En la diabetes tipo 1 de 10
o más años de evolución, la proteinuria se asocia típicamente
Figura 39.11 A, Correlación entre el volumen fraccional mesangial con lesiones glomerulares diabéticas avanzadas22,23. Se podría
(Vv[Mes/glom]) y la tasa de excreción de albúmina (TEA) en 124 pacien- pensar que la microalbuminuria se asocia por tanto con cambios
tes con diabetes tipo 1. B, Vv(Mes/glom) en 88 pacientes normo estructurales renales subyacentes que son indicativos de la pro-
albuminúricos (NA), 17 microalbuminúricos (MA), y 19 proteinúricos (P) gresión de esta patología. Sin embargo, la relación entre los
con diabetes tipo 1. El área sombreada representa la media ± 2 DE en cambios estructurales renales y los grados bajos de albuminuria
un grupo de 76 individuos controles normales emparejados por edad. (es decir normoalbuminuria o microalbuminuria) es compleja
Todos los grupos son diferentes de los sujetos controles. ♦, Pacientes y no se conoce por completo.
normoalbuminúricos; □, pacientes microalbuminúricos; ∆, pacien
En conjunto, los pacientes normoalbuminúricos con diabetes
tes proteinúricos (r = 0,75; P <0,00l). (De Caramori, ML, Kim Y, Huang C
tipo 1 de 20 años de evolución de media poseen aumento del
y cols.: Cellular basis of diabetic nephropathy: 1. Study design and renal
grosor de la MBG y del Vv(Mes/glom). Los parámetros estruc-
structural-functional relationships in patients with long-standing type 1
diabetes. Diabetes 51:506-513, 2002.)
turales en este grupo varían desde valores normales a alteracio
nes avanzadas parecidas a las de los pacientes con proteinuria
(v. figs. 39.11B y 39-12B). Los pacientes con TEA microalbuminú-
ricas (20 a 200 µg/min) poseen, de media, una expansión mesan-
celular de este compartimento, y en los pacientes en los que gial y de la MBG incluso mayor, con casi ningún valor en el rango
la TFG ya se encuentra reducida se observa un aumento del normal, pero estos valores se superponen con los de los pacientes
colágeno fibrilar intersticial20. Estos y otros hallazgos sugieren normoalbuminúricos y proteinúricos (v. figs. 39.11B y 39-12B).
que los mecanismos patogénicos de los cambios intersticiales y La incidencia de hipertensión y disminución de la TFG es mayor
glomerulares de la diabetes son diferentes y que la fibrosis inters- en los pacientes con microalbuminuria. Así, la microalbuminuria
ticial progresiva por lo general sigue a los cambios glomerulares es un marcador de lesiones más avanzadas, así como de otras
en la diabetes tipo 1. alteraciones funcionales23,47. Los estudios sugieren que, cuanto
A lo largo de gran parte de la evolución natural de la nefro- mayor sea el grosor de la MBG en las muestras de biopsias basales
patía diabética, las lesiones se desarrollan de modo completa- de los pacientes normoalbuminúricos, más predictivo es de
mente inaparente desde el punto de vista clínico. Cuando la progresión clínica posterior a microalbuminuria47. Además, los
microalbuminuria y la proteinuria se manifiestan inicialmente, pacientes microalbuminúricos con mayor grosor de la MBG pro-
las lesiones con frecuencia se encuentran en fase muy avanzada, y gresan a proteinuria con mayor probabilidad48,49. Curiosamente,
la disminución de la TFG puede progresar relativamente rápido algunos pacientes normoalbuminúricos con diabetes tipo 1 de
a la ERCT. Este cuadro clínico típico se refleja mejor por un larga evolución poseen una disminución de la TFG, que se asocia
análisis no lineal de las relaciones estructurales-funcionales21. con lesiones más avanzadas de glomerulopatía diabética50,51.
Cuando se utilizan modelos de regresión por tramos, las varia- Esto es especialmente evidente en mujeres con retinopatía o
bles estructurales glomerulares por sí solas (p. ej., el Vv[Mes/ hipertensión. Por tanto, un aumento de la TEA no siempre es
glom], el grosor de la MBG y la S/G total) explicaron el 95% un indicador clínico inicial de nefropatía diabética. La medición
Cada vez existe más información, expuesta en otras partes de

este capítulo, que apoya la teoría que postula que la glucemia no
es únicamente un factor de riesgo, sino que variables genéticas
también confieren resistencia o aumentan la propensión a
sufrir nefropatía diabética. Lo anterior también es apoyado
por la gran variabilidad observada en la tasa de desarrollo de
lesiones renales de nefropatía diabética en los riñones tras-
plantados, a pesar de que todos los receptores sufrían ERCT
secundaria a nefropatía diabética52. Esta variabilidad, explicada
solo parcialmente por el control glucémico, apoya la teoría de
que respuestas tisulares renales genéticamente determinadas
son importantes para determinar el resultado clínico de la
nefropatía diabética52.
La cantidad de glomérulos y el volumen glomerular pue-
den ser determinantes estructurales del riesgo de nefropatía.
Los volúmenes glomerulares medios eran más elevados en los
pacientes que desarrollaron una nefropatía diabética tras 25 años
del inicio de la diabetes tipo 1 en comparación con un grupo
que desarrolló nefropatía tras solo 15 años53. Estos estudios
sugieren que a medida que se produce la expansión mesangial,
el volumen glomerular aumenta y apoya la teoría de que los
pacientes incapaces de responder a la expansión mesangial con
aumento glomerular desarrollarán con mayor rapidez nefropatía
manifiesta que aquellos cuyos glomérulos aumentan para pro-
porcionar una conservación compensatoria de la superficie de
filtración glomerular. El número de glomérulos por riñón puede
variar significativamente entre pacientes diabéticos e individuos
no diabéticos, y se ha sugerido que la presencia de un menor
número de glomérulos por riñón puede ser un factor de riesgo
de nefropatía diabética54,55. Sin embargo, estudios de receptores
de trasplante con diabetes tipo 1 han indicado que el hecho de
ser un paciente monorreno no resulta en una mayor rapidez
en la aparición de lesiones en comparación con los pacientes
Figura 39.12 A, Correlación entre el grosor de la membrana basal que cuentan con los dos riñones56. Los pacientes diabéticos
glomerular (MBG) y la tasa de excreción de albúmina (TEA) en 124 pa con insuficiencia renal avanzada poseen menos glomérulos, lo
cientes con diabetes tipo 1. B, Grosor de la MBG en 88 pacientes nor- que probablemente sea debido a la resorción de los glomérulos
moalbuminúricos (NA), 17 microalbuminúricos (MA), y 19 proteinúricos escleróticos54. Si el menor número de glomérulos fuese un factor
(P) con diabetes tipo 1. El área sombreada representa la media ± 2 DE de riesgo, podría esperarse que los pacientes proteinúricos sin
en un grupo de 76 individuos controles normales emparejados por insuficiencia renal avanzada tuvieran menos glomérulos, lo que
edad. Todos los grupos son diferentes de los sujetos controles.
no fue así54. Aunque probablemente carezca de importancia en
♦, Pacientes normoalbuminúricos; □, pacientes microalbuminúricos;
la fase inicial de la nefropatología diabética, la disminución del
∆, pacientes proteinúricos (r = 0,62; P <0,00l). (De Caramori, ML, Kim Y,
número de glomérulos podría asociarse con una progresión
Huang C y cols.: Cellular basis of diabetic nephropathy: 1. Study design
and renal structural-functional relationships in patients with long-standing
más rápida a la ERCT tras la aparición de lesiones avanzadas y
type 1 diabetes. Diabetes 51:506-513, 2002.) nefropatía diabética manifiesta.
de la TFG puede estar indicada en mujeres normoalbuminúricas COMPARACIÓN ENTRE LA NEFROPATÍA

con las características mencionadas anteriormente51. EN LA DIABETES TIPO 1 Y LA TIPO 2
La patología renal y las relaciones estructurales-funcionales han
FACTORES DE RIESGO DE NEFROPATÍA sido estudiadas en menor detalle en los pacientes diabéticos
INTRÍNSECOS AL RIÑÓN tipo 2, a pesar del hecho de que más del 80% de los pacientes
diabéticos con ERCT son diabéticos tipo 2. Se ha descrito que
En los miembros no diabéticos de pares de gemelos idénticos los pacientes daneses blancos proteinúricos con diabetes tipo 2
discordantes para diabetes tipo 1, la estructura glomerular se presentan cambios estructurales similares a los de los pacientes
encuentra en el rango normal12. En cada par estudiado, el geme- proteinúricos con diabetes tipo 1, y la gravedad de estos cambios
lo diabético poseía grosores mayores de MBG y de MBT y de se correlacionaba estrechamente con la posterior disminución
Vv(Mes/glom) que el gemelo no diabético. Varios miembros dia- de la TFG; sin embargo, el estudio que describió estos hallazgos
béticos de estos gemelos diabéticos discordantes poseían valores también observó que algunos pacientes proteinúricos con dia-
de grosor de la MBG y de Vv(Mes/glom) que se encontraban en betes tipo 2 no sufrían glomerulopatía diabética o el grado era
el rango normal, aunque presentaban supuestas lesiones cuando mínimo57. Un estudio de 52 pacientes diabéticos tipo 2 del norte
se comparaban con su gemelo no diabético, mientras que otros de Italia que fueron sometidos a biopsia por indicación clínica
sufrían lesiones más graves12. Por tanto, si se deja un período observó una mayor heterogeneidad en la estructura renal, y un
de evolución suficiente, probablemente todos los pacientes tercio no presentaban patología renal diabética58. En el estudio
diabéticos tipo 1 presentan cambios estructurales que son de danés, el 75% de los pacientes diabéticos tipo 2 proteinúricos no
dirección similar, pero la tasa a la que se producen estas lesiones seleccionados presentaban nefropatología diabética, pero 25%
varía mucho entre pacientes. sufrían una variedad de glomerulopatías no diabéticas, como
cambios mínimos, glomerulonefritis, cambios mixtos diabéticos y a la nefropatía clínica en indios Pima con diabetes tipo 2, y
y glomerulonefríticos y glomerulonefritis crónica59. Todos los la glomeruloesclerosis global se correlacionaba inversamente
pacientes con proteinuria y retinopatía diabética presentaban con la TFG en estos pacientes 30. Los autores de este estudio
nefropatía diabética; solo el 40% de los pacientes sin retinopatía también sugerían, como se ha expuesto con anterioridad, que
sufrían nefropatía diabética59. la pérdida de podocitos glomerulares se relacionaba con la
Es muy probable que esta elevada incidencia de diagnósticos proteinuria en estos pacientes, aunque esto no se observe en
—distintos o añadidos a la nefropatía diabética— representen un los pacientes microalbuminúricos. No obstante, un estudio
sesgo de selección importante porque una proporción de pacien- realizado en pacientes caucásicos con diabetes tipo 2 demostró
tes de estos estudios presentaban indicación clínica de biopsia una reducción significativa en la densidad de podocitos en los
renal, muchos por presentaciones clínicas atípicas o hallazgos pacientes microalbuminúricos en comparación con los nor-
atípicos. De hecho, la probabilidad de encontrar enfermedad moalbuminúricos32. Se han descrito relaciones estrechas entre
renal no diabética entre los pacientes diabéticos tipo 2 depende los niveles de excreción de albúmina y tanto la densidad de los
mucho de las indicaciones clínicas de cada hospital para realizar podocitos como el grosor de los pedicelos de los podocitos.
una biopsia renal en estos pacientes60. La correlación imprecisa entre la estructura glomerular y la
Cuando las biopsias renales se realizan con fines de inves- función renal en los pacientes con diabetes tipo 2 frente a los
tigación y no con finalidad diagnóstica, las enfermedades renales pacientes con diabetes tipo 1 puede relacionarse con los patro-
definibles distintas a las que son secundarias a la diabetes son nes más complejos de daño renal observados en los pacientes
claramente poco comunes60. Sin embargo, en los pacientes dia- diabéticos tipo 2 (v. anteriormente)64. Estas consideraciones son
béticos tipo 2 con aumento de la TEA se observa una marcada importantes con fines pronósticos, ya que los pacientes con los
heterogeneidad en la estructura renal61. Solo una minoría de los hallazgos morfométricos más típicos de glomerulopatía diabética
pacientes presentan patrones anatomopatológicos parecidos a de expansión mesangial en la microscopia electrónica tenían
los presentes típicamente en los pacientes con diabetes tipo 1; más propensión a sufrir pérdida progresiva de TFG a lo largo
el patrón típico está en un 30% de los pacientes microalbuminú- de los 4 años siguientes de evolución66. Esto fue confirmado
ricos y en un 50% proteinúricos (P. Fioretto, comunicación per- en un estudio de pacientes daneses proteinúricos con diabetes
sonal, 2014)61. El resto presentan alteraciones renales o cambios tipo 2 en los que aquellos en cuyas biopsias se observaron
tubulointersticiales, vasculares y glomeruloescleróticos globales cambios de glomerulopatía diabética en la microscopia óptica
mínimos, que son desproporcionadamente graves en relación sufrieron una disminución mucho más rápida de la TFG a lo
con las lesiones de glomerulopatía diabética (patrón atípico, largo de una media de 7,7 años de seguimiento67.
alrededor del 40% de los pacientes con microalbuminuria y En resumen, parece que en los pacientes con diabetes
proteinuria)61. tipo 2, los cambios estructurales renales son más heterogéneos y
En la diabetes tipo 2, una disminución de la TFG en presencia las lesiones de glomerulopatía diabética menos graves que en los
de una tasa de excreción de albúmina normal es un hallazgo pacientes con diabetes tipo 1 para concentraciones similares de
frecuente. Ekinci y cols.62 han descrito recientemente que entre albúmina en orina. Aproximadamente el 40% de los pacientes
los pacientes diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos con altera- presentaron patrones de lesión renal atípicos y estos patrones se
ción de la función renal, únicamente un subgrupo presentaba asociaron con un índice de masa corporal más elevado y menos
glomerulopatía diabética típica, mientras que el resto de los retinopatía diabética64. Se necesitan más estudios transversales
pacientes presentaba de modo predominante cambios vasculares y longitudinales en los pacientes con diabetes tipo 2 para poder
y tubulointersticiales. De modo similar, en los pacientes japo- conocer mejor estos complejos aspectos.
neses con diabetes tipo 2 con disminución de la FG y tasa de Es posible que las manifestaciones atípicas del daño renal en la
excreción de albúmina normal, Shimizu y cols.63 han descrito diabetes tipo 2 puedan deberse a la patogenia de la diabetes tipo
que los cambios tubulointersticiales y vasculares son más gra 2 per se. La obesidad, la hipertensión, el aumento de la concen-
ves que las lesiones glomerulares. tración plasmática de triglicéridos, la disminución de la con
centración de colesterol unido a lipoproteína de alta densidad
RELACIONES ESTRUCTURALES-FUNCIONALES y la aterosclerosis acelerada acompañan a la hiperglucemia en
muchos pacientes diabéticos tipo 2. La disfunción renal en estos
EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2
pacientes puede deberse a la nefroesclerosis hipertensiva, la ate-
Inicialmente se describió que las relaciones estructurales-funcio- rosclerosis vascular renal hiperlipidémica, la hipoperfusión renal
nales renales en los pacientes japoneses con diabetes tipo 2 eran debida a insuficiencia cardíaca congestiva o los efectos sinérgicos
similares a las de los pacientes con diabetes tipo 164. Sin embar- de estos diversos factores de riesgo de enfermedad renal, que
go, un estudio más reciente indicó una mayor heterogeneidad pueden clínicamente simular una nefropatía de la diabetes tipo 2.
en los pacientes japoneses con diabetes tipo 2, que encontró que El mayor riesgo de enfermedad renal clínica en poblaciones
algunos pacientes microalbuminúricos y proteinúricos poseen bien diferenciadas, como afroamericanos, indios americanos o
parámetros estructurales glomerulares normales 65. Østerby hispanos, podría representar la variabilidad en las consecuencias
y cols. encontraron menos cambios glomerulares avanzados renales de uno o más de estos factores patogénicos. Por ejemplo,
en los pacientes diabéticos tipo 2 que en los tipo 1 con TEA existen diferencias en las consecuencias sobre la estructura renal
parecidas; sin embargo, los pacientes con diabetes tipo 1 presen- de la hipertensión en los afroamericanos en comparación con
taban valores de TFG más bajos que los pacientes con diabetes los pacientes caucásicos68.
tipo 2 con TEA similares57. Estos hallazgos puede que reflejen
volúmenes glomerulares mucho mayores en los pacientes con OTRAS PATOLOGÍAS RENALES
diabetes tipo 2, con conservación asociada de la superficie de EN LOS PACIENTES DIABÉTICOS
filtración. De hecho, en estos pacientes se correlacionaban la
TFG y la S/G57. Por otro lado, la proteinuria en estos pacientes Se ha descrito que patologías renales como el síndrome nefrótico
con diabetes tipo 2 carecía de explicación, al menos en parte. por cambios mínimos y la nefropatía membranosa se producen
El Vv(Mes/glom) aumentaba progresivamente desde el inicio con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes tipo 1 que
de la diabetes a las etapas avanzadas, con hallazgos clínicos en los individuos no diabéticos69,70. De hecho, cuando se reali-
que oscilan de la normoalbuminuria a la microalbuminuria zaron biopsias únicamente con fines de investigación y no por
indicación clínica, menos del 1% de los pacientes con diabetes se ha demostrado remodelación y cicatrización tubulointers-
tipo 1 de más de 10 años de evolución y menos del 4% de los ticial75. Estos estudios han demostrado una reducción en el
pacientes con proteinuria y diabetes de muchos años de dura- colágeno intersticial cortical total y subrayan el gran potencial
ción presentan patologías distintas a la nefropatía diabética o de curación del tejido renal dañado por la diabetes de largo
junto con esta (M. Mauer, comunicación personal, 2014). Como tiempo de evolución75.
ya se ha comentado, los pacientes proteinúricos con diabetes tipo El bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona
2 con retinopatía pueden presentan una mayor incidencia de (SRAA) durante 5 años no consiguió la regresión o el enlen-
hallazgos atípicos en la biopsia renal u otras enfermedades. Los tecimiento de la progresión de las lesiones de glomerulopatía
pacientes proteinúricos con diabetes tipo 1 de menos de 10 años diabética en pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 y normo
de duración y los pacientes diabéticos tipo 2 sin retinopatía albuminuria. En la actualidad se desconoce si la curación puede
deben ser evaluados detalladamente para descartar otras enfer- inducirse mediante tratamientos distintos a los empleados para
medades renales y se debe considerar realizar una biopsia renal la curación del estado diabético76.
para obtener información diagnóstica y pronóstica.
REVERSIBILIDAD DE LAS LESIONES EPIDEMIOLOGÍA

DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA DE LA MICROALBUMINURIA
Y LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
La expansión mesangial presente a los 7 meses del inicio de la
diabetes era revertida 2 meses después de lograr la normoglu- PREVALENCIA E INCIDENCIA
cemia por medio del trasplante de islotes en ratas con diabetes
inducida por estreptozotocina71. Por tanto, fue decepcionante En la tabla 39.2 se muestra la prevalencia, la incidencia y la
no observar mejoría en las lesiones de la nefropatía diabética en incidencia acumulada de la excreción urinaria anormalmente
sus riñones nativos tras 5 años de normoglucemia después del elevada de albúmina en la diabetes tipo 1 y tipo 2. La prevalencia
trasplante pancreático exitoso en pacientes diabéticos tipo 1 con global de microalbuminuria y macroalbuminuria es de alrededor
diabetes de una duración de aproximadamente 20 años72. No del 30% al 35% en ambos tipos de diabetes. Sin embargo, el
obstante, tras 10 años de normoglucemia, estos mismos pacientes rango en la prevalencia de la nefropatía diabética es mucho más
presentaron una resolución marcada de las lesiones de glomeru- amplio en los pacientes con diabetes tipo 2. Claramente, la inca-
lopatía diabética. Así, el grosor de la MBG y la MBT se encontra- pacidad para definir el inicio de la enfermedad en la diabetes
ba reducido a los 10 años en comparación con los valores basales tipo 2 es un factor de confusión. Sin embargo, las diferencias
y a los 5 años, con valores a los 10 años que habían vuelto al rango étnicas también son un aspecto importante. La prevalencia más
normal en varios pacientes (fig. 39.13A y B)73. Se obtuvieron alta, superior al 50%, se observa en los indios americanos, segui-
resultados similares con el Vv(Mes/glom), debido principal- da por los asiáticos, mexicanos americanos, negros y europeos
mente a una disminución importante en el volumen fraccional caucásicos77. Se debe destacar que se ha documentado una buena
de matriz mesangial (v. fig. 39.13C y D). Mediante microscopia concordancia entre el resultado de estudios poblacionales y
óptica se ha observado un remodelado importante de la arqui- estudios basados en la clínica. La incidencia acumulada de pro-
tectura glomerular, incluyendo la completa desaparición de teinuria persistente en los pacientes cuya diabetes tipo 1 fue diag-
las lesiones nodulares de Kimmelstiel-Wilson (fig. 39.14)73. El nosticada antes de 1942 es de alrededor del 40% al 50% tras una
motivo de la gran duración del proceso de recuperación es diabetes de 25 a 30 años de duración, pero disminuye al 15-30%
desconocido, pero podría deberse a la memoria epigenética en los pacientes diagnosticados de diabetes tipo 1 tras 19532,78.
del estado diabético, la lentitud del proceso de sustitución de Desafortunadamente, este denominado efecto calendario no
MEC glucosilada por no glucosilada, u otros factores todavía no ha sido observado en los pacientes europeos caucásicos con
determinados. Con independencia del mecanismo, las células diabetes tipo 2. El motivo para la disminución de la incidencia
circulantes o las células renales relevantes deben ser capaces de acumulada de proteinuria en los pacientes diabéticos tipo 1
reconocer el entorno de MEC anormal e iniciar y mantener un es desconocido, pero se han sugerido factores como el mejor
estado de desequilibrio en el que la tasa de eliminación de MEC control de la diabetes y de la presión arterial79, además de la
supere su tasa de producción. Claramente, esta no es la situación disminución de la prevalencia del tabaquismo y una reducción
normal, porque a lo largo de la vida adulta, el grosor de la MBG general de las glomerulopatías no diabéticas.
y la matriz mesangial se mantienen bastante constantes, lo que La nefropatía diabética raramente se produce en pacientes
es consistente con la producción y eliminación equilibradas de con diabetes tipo 1 antes de los 10 años tras su diagnóstico, mien-
MEC74. Más recientemente, en estos mismos pacientes también tras que aproximadamente el 3% de los pacientes con diabetes
Tabla 39.2 Prevalencia, incidencia e incidencia acumulada de microalbuminuria y nefropatía en la diabetes
Estudio clínico Estudio poblacional

Parámetro Tipo 1 Tipo 2 Tipo 2
Prevalencia (%) de: 20 (17-21)

Microalbuminuria80,94,574,575 13 (9-20) 25 (13-27)
Macroalbuminuria2,80,574 15 (8-22) 14 (5-48) 16 (9-46)
Incidencia de macroalbuminuria (%/año)6 1,2 (0-3) 1,5 (1-2) —
Incidencia acumulada de macroalbuminuria (%/25 años)2,6,78,576 31 (22-34) 28 (25-31) —
Se indican la media y el rango.
Figura 39.13 A, Grosor de la membrana basal glomerular (MBG). B, Grosor de la membrana basal tubular (MBT). C, Volumen fraccional mesangial
y volumen fraccional matriz-mesangio en condiciones basales y a los 5 y 10 años tras el trasplante de páncreas (D). El área sombreada representa
los rangos normales obtenidos en 66 controles normales emparejados por edad y sexo (media ± 2 DE). Los datos de pacientes individuales se
encuentran conectados por líneas. (De Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DER y cols.: Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas
transplantation. N Engl J Med 339:69-75, 1998.)
tipo 2 recién diagnosticada ya presentan nefropatía manifiesta80.

del envejecimiento en vez de la enfermedad renal, porque se

La incidencia máxima (3%/año) suele observarse en pacientes observa con frecuencia en mujeres de edad avanzada (y con
con diabetes de 10 a 20 años de evolución. A continuación, frecuencia no es progresiva), o si se debe a la remisión de la
tiene lugar una disminución progresiva de la incidencia. Así, albuminuria inducida por el tratamiento en pacientes con
el riesgo de desarrollar una nefropatía diabética es menor en nefropatía diabética o incluso un fenotipo no albuminúrico
pacientes normoalbuminúricos con diabetes de más de 30 años de nefropatía diabética84,85. Además, la TFG estimada (TFGe)
de evolución81. Este patrón cambiante de riesgo indica que la infraestima la TFG y la disminución de la TFG, dependiendo
magnitud de la exposición a la diabetes no es suficiente para en parte del marcador (p. ej., creatinina o cistatina C) y de
explicar el desarrollo de nefropatía diabética. Esto sugiere que la ecuación aplicada86-88. Durante 19 años de seguimiento del
las complicaciones renales solo se producen en un subgrupo Diabetes Control and Complications Study en pacientes dia-
de pacientes. béticos tipo 1, el 24% de los pacientes con una TFGe inferior
Diversos estudios han demostrado alteración de la función a 60 ml/min/1,73 m2 se encontraban normoalbuminúricos,
renal (enfermedad renal crónica [ERC] estadio 3, TFG estimada determinado por todas las mediciones previas89. En la actualidad
<60 ml/min/1,73 m2) en muchos pacientes con normoalbu- no se dispone de suficientes datos longitudinales que aclaren
minuria82,83. No existe consenso acerca de si esto es resultado este aspecto.
Figura 39.14 Microfotografías con microscopia óptica de muestras de biopsias renales obtenidas antes y después del trasplante de páncreas
en una mujer de 33 años con diabetes tipo 1 de 17 años de evolución en el momento del trasplante. A, Glomérulo típico de la muestra de biopsia
basal, que se caracteriza por glomerulopatía diabética difusa y nodular (Kimmelstiel-Wilson). B, Glomérulo típico 5 años tras el trasplante,
con persistencia de las lesiones difusas y nodulares. C, Glomérulo típico 10 años tras el trasplante, con resolución importante de las lesiones
mesangiales nodulares y difusas y mayor apertura de la luz capilar (tinción de ácido peryódico de Schiff, ×120). (De Fioretto P, Steffes MW, Suther
land DER y cols.: Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med 1998;339:69-75).
MICROALBUMINURIA COMO PREDICTOR

Tabla 39.3 Factores de riesgo y marcadores
DE NEFROPATÍA para el desarrollo de nefropatía diabética
La subpoblación de pacientes diabéticos tipo 1 con riesgo de en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2
nefropatía puede detectarse con bastante precisión mediante la
Factor de riesgo, marcador Tipo 1 Tipo 2
detección de microalbuminuria3. Varios estudios longitudinales
han demostrado que la microalbuminuria predice con firmeza Normoalbuminuria (por encima + +
el desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes diabéticos de la media)162,163,577
tipo 1, con una potencia predictiva del 80%90,91. Se ha sugerido Microalbuminuria81,92,177,578,579 + +
que el 58% de los pacientes microalbuminúricos se vuelven Sexo5,80 M > F M > F
normoalbuminúricos, pero en comparación con la regresión Agrupamiento familiar580-583 + +
inducida con el tratamiento, la normalización espontánea dura- Predisposición a la hipertensión arterial201-203 +/− +
dera se observa en el 16% de los pacientes microalbuminúricos Aumento del contratransporte +/− −
con diabetes tipo 14,92. sodio-litio201,202,584-589
Los pacientes diabéticos tipo 1 con microalbuminuria poseen Diferencias étnicas77,590 + +
Comienzo de la diabetes mellitus + ?
una proporción de riesgo media de 21 de evolucionar a la nefro-
insulinodependiente antes de los 20 años5,81
patía diabética, mientras que la proporción de riesgo de desa-
Control glucémico3,4,158,579,591 + +
rrollar nefropatía diabética en los pacientes diabéticos tipo 2 Hiperfiltración157-159,161 +/− +/−
con microalbuminuria varía de 4,4 a 21 (media 8,5)93. Además Prorrenina397,592-594 + ?
de la microalbuminuria, se han documentado o sugerido otros Tabaquismo217,595 + +
factores de riesgo o marcadores relacionados con el desarrollo Colesterol162,163,596 + +
de nefropatía diabética, que se exponen en detalle más adelante Presencia de retinopatía57,162,163,207,597 + +
(tabla 39.3). Uso de anticonceptivos orales598 + ?
Inflamación143,599,600 + +
Adiponectina601 + +
PRONÓSTICO DE LA MICROALBUMINURIA Hipertensión nocturna602 + +
La microalbuminuria es un factor predictivo importante de Ácido úrico168 + ?
mortalidad cardiovascular y total y de morbilidad cardiovascular Lectina fijadora de manosa600 + ?
Lesión tubular603 + ?
en los pacientes diabéticos, como ha sido confirmado en meta
Obesidad266 ? +
análisis94,95. De modo similar, la microalbuminuria es un factor
Receptores 1 y 2 del factor de necrosis + +
predictivo de enfermedad vascular periférica, coronariopatía tumoral604,605
y muerte de causa cardiovascular en la población general no
diabética95-97. La microalbuminuria y la proteinuria también se +, presente; −, no presente; ?, ausencia de información relevante.
relacionaron con el ictus en un metaanálisis reciente98. En las
guías recientes de la Kidney Disease: Improving Global Outcome
(KDIGO) para la ERC, se incluyó la albuminuria como marcador
de ERCT y muerte99. El Chronic Kidney Disease Epidemiology la pared arterial, y como marcador de enfermedad cardiovas-
Consortium también ha demostrado que la elevación de la albu- cular establecida101,102. Además, la microalbuminuria se asocia
minuria se acompañaba del mismo aumento de riesgo relativo con una cantidad elevada de factores de riesgo cardiovascular
de muerte y ERCT en pacientes con o sin diabetes, aunque con bien aceptados por el estudio Framingham y de factores no
un aumento mayor en los pacientes diabéticos100. tradicionales102. En los pacientes diabéticos microalbuminúricos
Los mecanismos que relacionan la microalbuminuria con la se ha demostrado la presencia de hipertensión arterial, dislipo
muerte por enfermedades cardiovasculares son mal conocidos. proteinemia, aumento de la agregación plaquetaria, disfunción
Hay quien considera que la microalbuminuria es un marcador endotelial, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, como ya
de disfunción endotelial extensa, la cual podría predisponer a se había revisado previamente3,94,103. La neuropatía autonómica,
la mayor entrada de partículas de lipoproteínas aterogénicas en que también se asocia con la microalbuminuria, es un factor
predictivo de muerte (a menudo súbita) de origen cardiovas- 70% en comparación con el 45% en los pacientes diabéticos tipo
cular en los pacientes diabéticos104-106. Resulta sorprendente que 2 normoalbuminúricos121. Es importante destacar que entre los
la prevalencia de coronariopatía, estudiada en electrocardio- pacientes con diabetes tipo 2, aproximadamente el 90% de los
gramas según el código de Minnesota, no se encuentra aumen- pacientes proteinúricos fallecerán de causas cardiovasculares
tada en los pacientes microalbuminúricos con diabetes tipo 280. o no renales antes de evolucionar a la ERCT. Así, el 10% que
Los estudios ecocardiográficos han puesto de manifiesto desarrollan ERCT pueden ser considerados supervivientes, y la
alteraciones de la función diastólica e hipertrofia cardíaca en los mejoría en el pronóstico cardiovascular aumenta posteriormente
pacientes microalbuminúricos con diabetes tipo 1 o tipo 2107-110. la cantidad de pacientes que desarrollan NT. Este aspecto es
La hipertrofia ventricular izquierda predispone al paciente a muy importante.
sufrir cardiopatía isquémica, arritmia ventricular, insuficiencia La ERCT es la principal causa de mortalidad y representa
cardíaca y muerte súbita111. Se ha demostrado que niveles altos del 59% al 66% de todas las muertes en los pacientes diabéticos
del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP, tipo 1 con nefropatía5. La incidencia acumulada de ERCT10
N-terminal pro-brain natriuretic peptide) es un marcador de ries- años después del comienzo de la proteinuria persistente en los
go importante de enfermedad cardiovascular en los pacientes pacientes diabéticos tipo 1 es del 50% en comparación con el
diabéticos tipo 2 con microalbuminuria 112. En los pacientes 3% al 11% en los pacientes europeos proteinúricos con diabetes
tipo 2 sin antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV), tipo 2 y el 65% en indios Pima proteinúricos con diabetes tipo 2.
el 35% de los pacientes sufrían algún tipo de ECV grave cuando Sin embargo, la insuficiencia renal fue definida como una con-
se estudiaban en profundidad tras el hallazgo de la elevación del centración de creatinina sérica igual o superior a 2 mg/dl en
NT-proBNP y los valores de calcio coronarios113. el estudio Pima. Algunos estudios sugieren que el aumento de
la ERCT debido a la nefropatía diabética se ha estabilizado en
PRONÓSTICO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA varios países, como Estados Unidos y España122-124. Además, la
supervivencia de los pacientes diabéticos con ERCT también ha
En una cohorte de 1.030 pacientes con diabetes tipo 1 diagnos- mejorado125. Del exceso de mortalidad asociado a la diabetes
ticada entre 1933 y 1952, los pacientes que no desarrollaron pro- tipo 2 en la población Pima, el 97% se observa en pacientes con
teinuria presentaban una mortalidad relativa baja y constante, proteinuria; el 16% de los fallecimientos se debieron a la NT,
mientras que el riesgo relativo de mortalidad de los pacientes con mientras que el 22% se relacionaron con la ECV119.
proteinuria era 40 veces más elevado5. Los pacientes con diabetes La ECV también es una causa importante de muerte (15% al
tipo 1 y proteinuria presentaban una relación en campana carac- 25%) en los pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía, a pesar
terística entre duración de la diabetes y edad y mortalidad relati- de la edad relativamente baja en el momento de fallecer5. Borch-
va, con una mortalidad relativa máxima de 110 en las mujeres y Johnsen y Kreiner126 estudiaron una cohorte de 2.890 pacientes
80 en los hombres en el intervalo de edad de los 34 a los 38 años. con diabetes tipo 1 y demostraron que la mortalidad relativa
Otros estudios han confirmado el mal pronóstico de los pacien- por enfermedad cardiovascular fue 37 veces más elevada en los
tes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética5. En tres estudios pacientes diabéticos tipo 1 proteinúricos que en la población
anteriores que describieron la evolución natural de los pacientes general. Las alteraciones relacionadas con factores de riesgo
diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética, la tasa de mortalidad cardiovascular bien establecidos por si solos no justifican este
acumulada 10 años tras el comienzo de la nefropatía oscilaba del hallazgo. Los datos del estudio RENAAL (Reduction of End-
50% al 77%103,114. La cifra del 50% representa un valor mínimo points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan)
porque el estudio incluyó únicamente los fallecimientos debidos han demostrado que el pronóstico de los pacientes diabéticos
a ERCT. Estudios más recientes han demostrado que la mayor tipo 2 con retinopatía diabética es malo127. Varios estudios han
mortalidad de los pacientes con diabetes tipo 1 en comparación encontrado que las concentraciones séricas anormalmente
con la población general se observa casi exclusivamente en los elevadas de apolipoproteína A son un factor de riesgo indepen-
pacientes con excreción de albúmina elevada115-117. diente de cardiopatía isquémica prematura en los pacientes no
La disminución global en la mortalidad relativa de 1933 a diabéticos. Sin embargo, los estudios en pacientes diabéticos
1972 fue del 40%, lo que se explica parcialmente por la dis- tipo 1 y tipo 2 con nefropatía diabética han arrojado resultados
minución en la incidencia acumulada de proteinuria. Desa- contradictorios128-131. La mayoría de los estudios han demostrado
fortunadamente, este efecto calendario está peor descrito en que en los pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética
los pacientes diabéticos tipo 2 proteinúricos, pero los datos de existe predisposición familiar a la ECV132-134.
una cohorte seguida desde el año 2000 a 2010 demostró una En las etapas iniciales de la nefropatía diabética se produce
reducción de la mortalidad del 50% en comparación con los aumento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, un factor
pacientes seguidos desde 1983 hasta el año 20006,118. La impor- de riesgo establecido de ECV, y una disminución de la función
tancia pronóstica de la proteinuria en los pacientes diabéticos diastólica106,135,136. La hipertrofia ventricular izquierda es un
tipo 2 es considerablemente inferior que en la diabetes tipo 1. factor de riesgo bien establecido de ECV. Se ha descrito que la
La proteinuria confiere un riesgo de mortalidad 3,5 veces más neuropatía autonómica cardíaca es un factor predictivo de mor-
elevado y la presencia concomitante de hipertensión arterial bimortalidad cardiovascular en los pacientes diabéticos tipo 1
aumenta el riesgo relativo a 7 en los indios Pima con diabetes con nefropatía diabética105,106. La elevación de la concentración
tipo 2119. Parte de la explicación puede deberse a la edad típi- plasmática de homocisteína también es un factor de riesgo de
camente mayor de los pacientes diabéticos tipo 2 en relación ECV y predice la mortalidad en los pacientes diabéticos tipo 2
con la de los pacientes diabéticos tipo 1. El menor riesgo de con albuminuria137.
mortalidad basal en los pacientes jóvenes en la población general Se ha demostrado que el aumento de la albuminuria, la
magnifica el riesgo relativo de los pacientes diabéticos tipo 1. disfunción endotelial y la inflamación crónica son procesos
Entre los pacientes europeos con diabetes tipo 2, aquellos con interrelacionados que se desarrollan en paralelo, progresan
proteinuria presentaban cuatro veces mayor frecuencia de a lo largo del tiempo y se asocian de modo firme e indepen-
muerte prematura en comparación con los pacientes sin pro- diente con el riesgo de muerte en los pacientes diabéticos
teinuria120. La tasa de mortalidad acumulada 10 años después del tipo 2138. El abordaje multifactorial precoz para tratar la gluce
comienzo de la excreción anormalmente elevada de albúmina mia, bloquear el SRAA, reducir la presión arterial, corregir la dis-
urinaria en los pacientes europeos con diabetes tipo 2 fue del lipidemia, mejorar la coagulación (aspirina) y corregir factores
del estilo de vida es por tanto importante y se ha demostrado rido que el factor de crecimiento tipo insulina 1 desempeña un
que reduce la aparición de complicaciones microvasculares papel importante en el inicio del crecimiento renal y glomerular
y macrovasculares aproximadamente en un 50% (v. más ade- en los animales diabéticos156.
lante)139. Tarnow y cols. han demostrado que la elevación de Estudios longitudinales han sugerido que la hiperfiltración es
la concentración circulante de NT-proBNP es un nuevo factor un factor de riesgo para el aumento posterior de la albuminuria
predictivo independiente del aumento de mortalidad general y el desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes diabéticos
y de causa cardiovascular en los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 1, pero también se han descrito resultados contradicto-
tipo 2 con proteinuria pero sin síntomas de insuficiencia car- rios157-159. Un metaanálisis basado en 10 estudios de cohortes
díaca (v. cap. 13)140,141. Además, se han identificado nuevos con 780 pacientes ha encontrado una tasa de riesgo de 2,71
biomarcadores circulantes de riesgo cardiovascular en pacientes (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,20 a 6,11) de progresión
con nefropatía diabética como la dimetilarginina asimétrica, a microalbuminuria en pacientes con hiperfiltración. Los autores
la lectina fijadora de manosa, la osteoprotegerina, el factor también encontraron evidencia de heterogeneidad160.
de crecimiento del tejido conjuntivo, la troponina T de alta La importancia pronóstica de la hiperfiltración en los pacien-
sensibilidad y la adiponectina142-147. Por último, se debe reiterar tes diabéticos tipo 2 sigue siendo motivo de debate161. Seis estu-
que la disminución de la función renal es un factor de riesgo dios de cohortes prospectivos en los que se revisaron durante
cardiovascular independiente importante148-150. 4 a 10 años pacientes diabéticos normoalbuminúricos tipo 1
y tipo 2 pusieron de manifiesto que un ligero aumento de la
excreción urinaria de albúmina, que permanecía en el rango
EVOLUCIÓN CLÍNICA Y FISIOPATOLOGÍA normal, el mal control glucémico, la hiperfiltración, la elevación
de la presión arterial, la retinopatía y el tabaquismo contribuían
Tanto en los pacientes diabéticos tipo 1 como en los tipo 2 se ha al desarrollo de microalbuminuria persistente y nefropatía
documentado bien una fase preclínica de nefropatía diabética diabética manifiesta158,162-166. Como algunos de estos factores son
consistente en una etapa normoalbuminúrica y microalbuminú- modificables, es posible actuar sobre ellos (v. más adelante). Se
rica y una fase clínica caracterizada por albuminuria. ha sugerido que la concentración de ácido úrico se relaciona
con la hipertensión, el síndrome metabólico y la nefropatía167.
NORMOALBUMINURIA Recientemente se ha descubierto que la elevación de la con-
Aproximadamente un tercio de los pacientes diabéticos tipo 1 centración sérica de ácido úrico es un factor predictivo del
presentarán una TFG por encima del límite alto de la norma- desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes diabéticos
lidad observado en individuos sanos no diabéticos empareja- tipo 1 y se ha iniciado un estudio multicéntrico para valorar si
dos por edad151. El grado de hiperfiltración es menor en los la reducción del ácido úrico en los pacientes con nefropatía
pacientes diabéticos tipo 2 y algunos estudios no la encuen- diabética incipiente puede servir para conservar la función
tran en absoluto152-154. El aumento de la TFG es especialmente renal168,169.
acentuado en los pacientes con diabetes recién diagnosticada
y durante otros intervalos con mal control metabólico. El MICROALBUMINURIA
tratamiento intensivo con insulina y el control de la glucemia En 1969, Keen y cols. demostraron elevación de la excreción
a valores casi normales reduce la TFG hacia valores normales urinaria de albúmina en pacientes con diagnóstico reciente de
tras un período de días o semanas en los pacientes diabéti- diabetes tipo 2170. Esta TEA anormal, aunque subclínica, se ha
cos tipo 1 y tipo 2152. Como mediadores de la hiperfiltración denominado microalbuminuria y puede normalizarse mejorando
relacionada con la diabetes se han propuesto metabolitos el control glucémico. Recientemente, cuando se refiere a la
adicionales, hormonas vasoactivas y el aumento del tamaño ERC en general, se ha sugerido emplear el término albuminuria
renal y glomerular151. ligeramente aumentada en vez de microalbuminuria99. Además
La TFG es regulada por cuatro factores. En primer lugar, el de la hiperglucemia, muchos otros factores pueden inducir
flujo plasmático glomerular influye sobre la presión de ultrafil- microalbuminuria en los pacientes diabéticos, como la hiper-
tración media y por tanto, sobre la TFG. En los pacientes diabé- tensión, la obesidad mórbida, el ejercicio intenso, diversas
ticos tipo 1 y tipo 2 con elevación de la TFG se ha demostrado enfermedades agudas o crónicas y la insuficiencia cardíaca171,172.
un aumento del flujo plasmático renal152. En segundo lugar, la La variación diaria en la TEA urinaria es elevada, del 30% al
TFG también se encuentra regulada por la presión oncótica sis- 50%. Por tanto, son necesarias más de una muestra de orina
témica, que se ha descrito como normal en los pacientes diabé- para determinar si un paciente concreto presenta microalbu
ticos, calculándola por medio de la concentración de proteínas minuria persistente. La definición generalmente aceptada
plasmáticas. El tercer determinante de la TFG es la diferencia de microalbuminuria persistente es la excreción urinaria de
de presión hidrostática transcapilar glomerular, que no puede albúmina en el rango microalbuminúrico (30 a 300 mg/24 h)
medirse en el ser humano. Sin embargo, el aumento constatado en al menos dos o tres muestras de orina estériles consecutivas
en la fracción de filtración es compatible con un aumento en no cetósicas. Por conveniencia, se ha recomendado utilizar
la diferencia de presión hidrostática transglomerular. El últi- muestras de orina de primera hora de la mañana con fines
mo determinante de la TFG es el coeficiente de ultrafiltración de cribado y control. Se debe medir la ratio entre albúmina y
glomerular, Kf, definido como el producto de la conductancia creatinina; la microalbuminuria se define como 30 a 300 mg/g
hidráulica del capilar glomerular y el área de la superficie capilar de creatinina (×0,1131 para mg/mmol)173. Se ha sugerido
glomerular disponible para filtración. En la fase inicial de la que el ajuste de la concentración urinaria de albúmina por
diabetes humana el área de la superficie capilar glomerular se la concentración urinaria de creatinina puede no corregir
encuentra claramente aumentada. únicamente la diuresis, sino que las ratios elevadas pueden
Los estudios con ratas con diabetes inducida experimental- reflejar dos factores de riesgo independientes—la elevación
mente tratadas con insulina han puesto de manifiesto hiperfil- de la excreción de albúmina, que refleja daño renal y vascular
tración, hiperperfusión, aumento de la presión hidrostática y la disminución de la excreción de creatinina, asociada con la
capilar glomerular, disminución de la presión tubular proximal, disminución de la masa muscular174,175. La microalbuminuria
ausencia de cambios en la presión oncótica sistémica y Kf sin persistente no ha sido detectada en niños con diabetes tipo 1
cambios o ligeramente aumentado155. Varios estudios han suge- menores de 12 años de edad y, en general, es excepcional en
los primeros 5 años de diabetes176. La tasa anual de aumento en nefromegalia sigue encontrándose presente, y es incluso más
la excreción urinaria de albúmina es de alrededor del 20% acentuada en los pacientes diabéticos tipo 1 microalbuminúricos
en la diabetes tipo 2 y en los pacientes diabéticos tipo 1 con que en los normoalbuminúricos193. En los pacientes diabéticos
microalbuminuria persistente177,178. tipo 2 microalbuminúricos, la TFG disminuye a un ritmo de
La excreción urinaria de albúmina está determinada por alrededor de 3 a 4 ml/min/año194.
la cantidad filtrada a través de la barrera capilar glomerular Los cambios en la función tubular tienen lugar en las fases
y la cantidad reabsorbida por las células tubulares. Una tasa iniciales de la diabetes y se relacionan con el grado de con-
de excreción urinaria normal de β2-microglobulina en caso trol glucémico. La reabsorción tubular proximal de fluido,
de microalbuminuria sugiere que la albúmina deriva del sodio y glucosa se encuentra aumentada195. Este proceso puede
aumento de la fuga glomerular más que de la disminución disminuir el aporte distal de sodio y por tanto modificar las
de la reabsorción tubular de proteína. El paso transglomeru- señales de retroalimentación glomerulotubular, lo que resulta
lar de macromoléculas depende de las propiedades selectivas en aumento de la TFG. También se ha demostrado un efec-
de tamaño y carga de la membrana capilar glomerular y de to directo de la insulina sobre el aumento de la reabsorción
las fuerzas hemodinámicas que operan a través de la pared distal de sodio195,196. Las consecuencias de estas alteraciones
capilar. Las alteraciones de la presión y el flujo glomerular del transporte tubular sobre la función renal global son desco-
influyen sobre las fuerzas difusivas y convectivas que participan nocidas. También se han investigado marcadores de lesión tu
en el transporte transglomerular de proteínas. Los estudios bular aguda, en relación con la predicción y la progresión de
que emplean el aclaramiento renal de proteínas plasmáticas la nefropatía diabética. En algunos estudios, los marcadores
endógenas o dextranos no han detectado un defecto simple elevados, como la proteína fijadora de ácidos grasos del híga-
selectivo de tamaño179-181. La determinación de la proporción do, se encontraban ligeramente aumentados en los pacientes
IgG/IgG4 sugiere que la pérdida de la selectividad de carga normo o microalbuminúricos que posteriormente progresaban
glomerular precede o acompaña la formación de nuevas vías a la nefropatía diabética197,198.
macromoleculares glomerulares en el desarrollo de la nefropa- Varios estudios han demostrado elevación de la presión
tía diabética179. Se ha sugerido una reducción de restos cargados arterial en niños y adultos con diabetes tipo 1 y microalbumi-
negativamente en la pared capilar glomerular, especialmente nuria103,114. La prevalencia de hipertensión arterial (criterio
ácido siálico y heparán sulfato, pero no todos los estudios han ≥140/90 mmHg del Seventh Report of the Joint National Com-
confirmado estos hallazgos40,102,182. También se ha sugerido que mittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of
el glucocálix, localizado en la superficie apical de las células High Blood Pressure) en pacientes adultos con diabetes tipo 1
endoteliales en los capilares y en los grandes vasos, es parte de la aumenta con la concentración de albúmina en orina; y las ta
barrera glomerular de filtración. La disminución del glucocálix sas de prevalencia son 42%, 52% y 79% en los pacientes con
que recubre la célula endotelial puede representar la primera normoalbuminuria, microalbuminuria y macroalbuminuria, res-
alteración en el desarrollo de la albuminuria183. El glucocálix se pectivamente199. La prevalencia de hipertensión en los pacientes
encuentra reducido en la diabetes, especialmente en diabéticos diabéticos tipo 2 (edad media, 60 años) fue más elevada: 71%,
mal controlados y puede relacionar la microalbuminuria y la 90% y 93% en los pacientes con normoalbuminuria, micro
enfermedad cardiovascular184,185. albuminuria y macroalbuminuria, respectivamente80,199. Se ha
La diabetes de larga evolución en ratas con hipertensión planteado la existencia de una predisposición genética a la
espontánea se asocia con una reducción del ARN mensajero y hipertensión en los pacientes diabéticos tipo 1 que desarrollan
la expresión de la proteína nefrina en el riñón186. Como se ha nefropatía diabética, pero otros estudios no han confirmado tal
expuesto anteriormente, los cambios en el número y la morfo- punto200-202. El hallazgo original fue observado tras monitorizar
logía de los podocitos se han implicado en la patogenia de la durante 24 horas la presión arterial en un grupo extenso de
proteinuria y la progresión de la nefropatía diabética30,187-189. Se progenitores de pacientes diabéticos tipo 1 con y sin nefropa-
cree que la fracción de filtración refleja la presión hidrostática tía diabética203. La incidencia acumulada de hipertensión fue
glomerular y los pacientes diabéticos tipo 1 microalbuminú- más elevada entre los progenitores de pacientes proteinúricos,
ricos poseen la filtración aumentada en reposo y durante el con tendencia a que la hipertensión comience en edades más
ejercicio en comparación con los controles normales. También jóvenes en este grupo parental. Sin embargo, la diferente pre-
se ha observado una estrecha correlación entre la fracción de valencia de hipertensión parental no fue evidente cuando se
filtración y la excreción urinaria de albúmina. La demostración emplearon determinaciones de la presión arterial obtenidas
de que la microalbuminuria disminuye con rapidez tras la en consulta. Varios estudios han descrito que la retención de
reducción aguda de la presión arterial apoya la hipótesis de sodio y agua desempeñan un papel importante en el inicio y
que factores hemodinámicos reversibles desempeñan un papel el mantenimiento de la hipertensión arterial en los pacientes
importante en la patogenia de la microalbuminuria. Imanishi con microalbuminuria y nefropatía diabética, mientras que la
y cols. han demostrado que los pacientes diabéticos tipo 2 con contribución del SRAA es menor204.
nefropatía incipiente presentan hipertensión glomerular, que
se relaciona estrechamente con el aumento de la excreción NEFROPATÍA DIABÉTICA
urinaria de albúmina190. Además, se debe mencionar que se
ha demostrado un aumento de presión en los capilares del La nefropatía diabética es un síndrome clínico caracterizado
pliegue ungueal de pacientes diabéticos tipo 1 microalbumi- por albuminuria persistente (>300 mg/24 h, o 300 mg/g crea-
núricos191. tinina), empeoramiento continuo de la TFG, elevación de la
La TFG, medida utilizando el método de aclaramiento plas- presión arterial y aumento de la morbimortalidad por causa
mático tras una sola inyección de ácido etilendiaminotetraacé cardiovascular103,114. Aunque la albuminuria es el primer signo,
tico marcado con cromo 51 (51Cr-EDTA) o el aclaramiento renal el edema periférico con frecuencia es el primer síntoma de
de inulina, se encuentra normal o ligeramente aumentada en nefropatía diabética. La retención de fluidos se observa con
los pacientes diabéticos tipo 1 con microalbuminuria. Estudios frecuencia en las fases iniciales de esta enfermedad renal, en una
prospectivos han demostrado que la TFG permanece estable en etapa caracterizada por una función renal bien conservada y una
valores normales o por encima de lo normal durante al menos reducción leve de la concentración sérica de albúmina. Algunos
5 años en caso de no desarrollarse nefropatía diabética 192. La estudios han sugerido que la hipertensión capilar, el aumento
del área de la superficie capilar y la disminución del coeficiente

de reflexión capilar para proteínas plasmáticas contribuyen
a la formación de edema, mientras que el lavado linfático de
proteínas intersticiales subcutáneas tiende a evitar la formación
de edema progresivo en la nefropatía diabética205,206.
La mayoría de los estudios sobre la evolución natural de la
nefropatía diabética han demostrado una tasa de disminución
de TFG continua, casi lineal. Se debe destacar que este empeo-
ramiento es muy variable entre individuos, con un rango de
2 a 20 ml/min/año, con una media de alrededor de 12 ml/
min/año3,103,114. Los pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía
presentan el mismo grado de pérdida de función de filtración
y de variabilidad en la TFG207,208. Estudios morfológicos en los
pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 han demostrado una estre-
cha correlación inversa entre el grado de lesiones glomerulares Figura 39.15 Posibles factores favorecedores de la progresión
y tubulointersticiales por un lado y el grado de TFG por otro, de la nefropatía diabética.
como ha sido expuesto anteriormente. Myers y cols. han demos-
trado una disminución en el número de poros restrictivos que
resulta en pérdida de capacidad de ultrafiltración (Kf) y altera- de succinato acoplado a proteína G GPR91, que funciona como
ción de la selectividad por tamaño de la barrera glomerular, lo detector del metabolismo celular228. Inicialmente la atención se
que causa albuminuria progresiva y aumento en la concentración centró en el efecto lesivo de la angiotensina II. Recientemente,
urinaria de IgG en la nefropatía diabética209,210. Además, el grado un estudio sobre biopsias renales ha revelado el aumento de la
de afectación de la capacidad de ultrafiltración parece relacio- actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y dis-
narse con la magnitud del defecto en la selectividad por tamaño minución de la expresión de ECA2 en pacientes con nefropatía
de la barrera. En los pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética en comparación con controles y con pacientes con
diabética también se ha demostrado un defecto en la selectividad nefropatía no diabética229. La aldosterona es otro componente
por tamaño de la barrera glomerular211. La reducción del flujo del SRAA que debe ser tenido en cuenta en la fisiopatología de
plasmático renal es proporcional a la disminución de la TFG la nefropatía diabética. La aldosterona es una hormona que, ade-
(fracción de filtración sin cambios) y el impacto sobre la TFG se más de regular la homeostasis hidroelectrolítica, ejerce nume-
ve parcialmente compensado por la disminución de la presión rosas acciones a través de efectos genómicos y no genómicos,
osmótica coloidal sistémica. tanto en el riñón como en tejidos no considerados inicialmente
En los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía se dianas de la aldosterona, como el sistema vascular, el sistema
han estudiado varios supuestos promotores (fig. 39.15)207,212-218. nervioso central y el corazón230,231. Entre ellas se encuentran la
Se ha documentado una estrecha correlación entre la presión regulación creciente de factores de crecimiento proescleróticos
arterial y la tasa de disminución de la TFG en pacientes diabé- como el inhibidor del activador de plasminógeno 1 y el factor
ticos tipo 1 y tipo 245,214,216,217,219-221. Esto sugiere que la presión de crecimiento transformante β1 (TGF-β1), así como el estímulo
arterial sistémica acelera la progresión de la nefropatía diabé- de la infiltración por macrófagos, que posteriormente da lugar
tica. Antiguamente se pensaba que el impacto adverso de la hi a la fibrosis renal232,233.
pertensión sistémica sobre la función y la estructura renal se Un estudio observacional longitudinal que incluía a un
encontraba mediado por la vasoconstricción y la nefroesclerosis grupo heterogéneo de pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2
arteriolar 222. Sin embargo, datos obtenidos de modelos con con microalbuminuria ha demostrado que la presión arterial
ratas han demostrado que la hipertensión sistémica se trans- sistólica, la hiperangiotensinemia y la hiperaldosteronemia
mite al glomérulo, lo que resulta en elevación de la presión actúan como factores predictivos independientes del empeo-
hidrostática glomerular, de tal modo que causa hiperperfusión ramiento más rápido de la función renal (medido como 1/Cr,
y aumento de la presión capilar223. La hipertensión intraglome- el valor recíproco de la creatinina)234. Se ha demostrado que el
rular también ha sido documentada directamente en ratas con aumento de la concentración de aldosterona durante el trata-
diabetes inducida por estreptozotocina y se ha estimado su pre- miento prolongado con losartán, un antagonista del receptor
valencia en los pacientes diabéticos humanos, especialmente de angiotensina II, se asocia con un empeoramiento más rápido
en aquellos en los que su diabetes se ve complicada por nefro- de la TFG235.
patía190,223. La alteración o la pérdida de la autorregulación de Originariamente, Remuzzi y Bertani 236 sugirieron que la
la TFG renal y del flujo plasmático renal, demostrado en los proteinuria por sí misma puede contribuir a la lesión renal. El
pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía, aumenta la peor pronóstico corresponde a los pacientes diabéticos tipo 1
vulnerabilidad a la hipertensión o la lesión isquémica de los con nefropatía diabética y proteinuria en el rango nefrótico
capilares glomerulares224. La autorregulación defectuosa de la (>3 g/24 h). Varios estudios observacionales y ensayos terapéu-
TFG ha sido demostrada en ratas con diabetes inducida por ticos han confirmado y extendido estos hallazgos para incluir
estreptozotocina durante la hiperglucemia225. En comparación, también la proteinuria en el rango subnefrótico45,119,219,237.
los estudios en humanos con diabetes tipo 2 no han observado Durante muchos años se ha creído que una vez que la albu-
ningún efecto del control glucémico sobre la autorregulación minuria se hace persistente, el control glucémico había perdido
de la TFG226. su impacto beneficioso sobre la estructura y la función renal, y,
Varios componentes del SRAA se encuentran elevados y se por tanto, el concepto de «punto sin retorno» fue acuñado por
considera que contribuyen a la progresión de la nefropatía dia- muchos investigadores103. Este error se basaba en estudios con
bética227. Por tanto, se ha demostrado que el bloqueo del SRAA un número reducido de pacientes y que utilizaban métodos ina-
es renoprotector (v. más adelante). Los estudios experimentales decuados para estudiar la función renal (p. ej., la concentración
han sugerido que el succinato, formado en el ciclo de ácidos sérica de creatinina) y el control glucémico (p. ej., la determi-
tricarboxílicos, establece una relación directa entre la hiperglu- nación aleatoria de la glucemia). Varios estudios más recientes
cemia y la liberación de renina en el riñón a través del receptor con un mayor número de pacientes diabéticos tipo 1 han docu-
mentado el importante impacto del control glucémico sobre la en el grupo ECA/DD e intermedios en el grupo ID para casi
progresión de la nefropatía diabética216,221,238. En comparación, todos los criterios de valoración, una tendencia que sugiere
la mayoría de los estudios con pacientes diabéticos tipo 2 pro- una interacción cuantitativa entre el tratamiento y el genotipo
teinúricos no han demostrado ningún efecto importante, con ECA en la progresión de la enfermedad renal. Dicha interacción
dos excepciones206,207,217,239,240. fue más importante para la reducción del riesgo de alcanzar la
Casi todos los estudios con pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 variable de la ERCT254.
han demostrado una correlación entre la concentración sérica Parving y cols. observaron una pérdida de TFG primero
de colesterol y la progresión de la nefropatía diabética, al menos acelerada y luego continua durante el tratamiento con inhibi-
en análisis univariantes, pero algunos no han sido capaces de dores de la ECA de pacientes diabéticos tipo 1 albuminúricos
demostrar que el colesterol sea un factor de riesgo independien- homocigotos para el polimorfismo DD del gen ECA254. El geno
te en análisis de regresión múltiple206,207,214,216,217,219-221. tipo DD influyó independientemente sobre la pérdida continua
La restricción de proteínas de la dieta retrasa la progresión de TFG; en otras palabras, actuó como un favorecedor de la
de la nefropatía en casi todos los modelos de animales experi- progresión. Otros tres estudios han demostrado que el alelo D
mentales probados222. Sorprende que todos los estudios obser- es un factor de riesgo de evolución acelerada de la nefropatía
vacionales importantes con pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 diabética en los pacientes con diabetes tipo 1255-257. También se
con nefropatía diabética han sido incapaces de demostrar un ha sugerido la contribución potencial de otros genes candidatos
efecto de la ingesta de proteínas de la dieta sobre la tasa de en relación con el SRAA257. El gen ADAMTS13 (que participa en
deterioro206-208,219-221. Algunos estudios, aunque no todos, han la proteólisis de multímeros de muy alto peso del extraordina-
sugerido que el tabaquismo puede actuar como favorecedor riamente trombogénico factor de von Willebrand) es otro gen
de la progresión en los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 con que parece influir en el pronóstico de los pacientes diabéticos
proteinuria241,242. Sin embargo, algunos estudios a largo plazo, tipo 2 e influye sobre el tratamiento inhibidor del SRAA. Una
más extensos, no han sido capaces de confirmar estos hallazgos variante (la variante 618Ala) se asoció con una menor actividad
iniciales217,243. proteolítica, mayor riesgo de complicaciones renales y cardiovas-
Se han investigado diversas variantes genéticas como posi- culares crónicas y mejor respuesta al tratamiento inhibidor de
bles genes candidatos que actúen como factores de riesgo de la ECA en un subestudio del ensayo BErgamo NEphrologic
nefropatía diabética. Uno de los más estudiados es el polimor- DIabetes Complications Trial (BENEDICT)258.
fismo de inserción/deleción (I/D) del gen ECA (ECA/ID). La Recientemente, se han realizado estudios de asociación del
variante alélica de deleción (D) se asocia estrechamente con genoma completo en búsqueda de genes relacionados con la
el nivel de ECA circulante y el mayor riesgo de coronariopatía nefropatía diabética, y aunque algunas áreas del genoma han
en pacientes diabéticos y no diabéticos244,245. El polimorfismo suscitado atención, hasta la fecha no se han identificado genes
I/D representa una variante alélica común en la secuencia de susceptibilidad importantes 259-262. Por ejemplo, la hetero-
del gen humano ECA que refleja la inserción (genotipo I) o geneidad genética en el gen de la apolipoproteína L-1 en el
la deleción (genotipo D) de un elemento repetitivo Alu de cromosoma 19 explica un componente importante de la sus-
282 nucleótidos en un intrón posterior del gen. La concen- ceptibilidad de los pacientes con ancestros africanos a la ERC
tración plasmática de ECA en los individuos homocigotos DD no diabética. Esta variante genética no predice el riesgo a la
es alrededor del doble de la de los individuos homocigotos II, nefropatía diabética.
mientras que los individuos heterocigotos ID poseen valores Un hallazgo frecuente en la ERC es la anemia. La anemia se
intermedios246. Yoshida y cols. revisaron a 168 pacientes dia- produce en etapas más tempranas de la nefropatía diabética
béticos tipo 2 proteinúricos durante 10 años 247. El análisis que en otras enfermedades renales, por lo que la anemia es
de la evolución clínica de pacientes con los tres genotipos una característica frecuente en los pacientes con nefropatía
ECA puso de manifiesto que la mayoría de los pacientes con diabética y función renal moderadamente reducida263. Además,
el genotipo DD (95%) progresaron a ERCT a los 10 años. se ha observado que el grado de anemia es un factor de riesgo
Además, el genotipo DD se asociaba con mayor mortalidad independiente asociado con el empeoramiento de la TFG o
tras el inicio de la diálisis. Tres estudios observacionales han la aparición de ERCT en los pacientes diabéticos tipo 2 con
confirmado que el alelo D ejerce un efecto nocivo sobre la fun- nefropatía diabética217,218. Se debe destacar que el ensayo Trial to
ción renal248-250. Por último, se han documentado lesiones de Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT)
glomerulopatía diabética más graves durante el desarrollo y la ha revelado que la corrección de la anemia con fármacos esti-
progresión de la enfermedad renal en los pacientes diabéticos mulantes de la eritropoyesis, específicamente darbepoetina,
tipo 2 con el alelo D251. Además, los pacientes diabéticos tipo 1 no mejora el pronóstico de la ERC en los pacientes diabéti
microalbuminúricos portadores del alelo D presentan una cos sin ferropenia con anemia leve y disminución moderada de
mayor progresión de la glomerulopatía diabética, basado en la TFG264.
los hallazgos de biopsias renales obtenidas al inicio del estudio La obesidad es un problema cada vez mayor en la población
y tras 26-48 meses de seguimiento252. general y entre los pacientes diabéticos. Varios estudios han
En un extenso estudio aleatorizado, controlado por placebo, indicado que la obesidad grave (índice de masa corporal [IMC]
a doble ciego (RENAAL) que valoró el efecto renoprotector >40 kg/m2) aumenta por siete el riesgo de ERCT265. Incluso
de la administración de losartán junto con fármacos hipoten- un IMC mayor de 25 kg/m2 ya aumenta el riesgo de ERCT265.
sores arteriales convencionales en pacientes diabéticos tipo 2 Este efecto es independiente de los efectos de la hipertensión
proteinúricos, Parving y cols. demostraron que las asociaciones y la diabetes, cuya prevalencia se encuentra aumentada en los
de la nefropatía medían la mortalidad y la enfermedad renal individuos obesos. Se cree que el mecanismo es el efecto de la
crónica terminal en individuos con y sin diabetes: la presencia obesidad sobre la hemodinámica renal, que causa elevación de
en el metaanálisis del alelo D del gen ECA ejercía un efecto la presión glomerular e hiperfiltración266.
nocivo en términos de la probabilidad de alcanzar la variable Como se expone en el cap. 49, el embarazo en las mujeres
compuesta de duplicación de la concentración de creatinina con nefropatía diabética se acompaña de un aumento de com-
basal, ERCT o muerte254. El impacto fue más pronunciado en el plicaciones como hipertensión y proteinuria, y de aumento
grupo de pacientes caucásicos y asiáticos que en el de negros o de partos prematuros y pérdida fetal. El impacto del emba-
hispanos. Los efectos beneficiosos de losartán fueron mayores razo sobre el pronóstico a largo plazo de la función renal
en las mujeres con nefropatía diabética no se ha aclarado perfil basado en metabolómicos (fig. 39.16) también fue capaz
hasta hace poco. Un estudio de Rossing y cols. ha apunta de identificar pacientes normoalbuminúricos con riesgo elevado
do que el embarazo no se acompaña de efectos adversos a largo de desarrollar posteriormente nefropatía diabética, con indepen-
plazo sobre la función renal y la supervivencia en las pacientes dencia de otros factores de riesgo276,277.
diabéticas tipo 1 con nefropatía diabética que presentan una
función renal bien conservada (concentración de creatinina
sérica <100 µmol/l al inicio de la gestación), y también se COMPLICACIONES EXTRARRENALES
han presentado datos similares para las pacientes diabéticas DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
tipo 2256,257. La retinopatía diabética se encuentra presente en casi todos
La glomerulopatía no diabética es muy rara en los pacientes los pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía, mientras que
diabéticos tipo 1 proteinúricos, aunque este trastorno es fre- solo el 50-60% de los pacientes diabéticos tipo 2 proteinúricos
cuente en los diabéticos tipo 2 proteinúricos sin retinopatía59. sufren retinopatía80. La ausencia de retinopatía debe suscitar
Se ha demostrado una prevalencia de biopsias con estructura la búsqueda de glomerulopatías no diabéticas1. La ceguera
glomerular normal o nefropatía no diabética de aproximada- debida a maculopatía o retinopatía proliferativa grave es
mente el 30%. Además, se ha observado una disminución más aproximadamente cinco veces más frecuente en los pacientes
rápida de la TFG y una elevación progresiva de la albuminuria diabéticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía que en los pacien
en los pacientes diabéticos tipo 2 con glomerulopatía diabética tes normoalbuminúricos80. Las macroangiopatías (p. ej., ictus,
en comparación con los pacientes diabéticos tipo 2 sin glome- estenosis arterial carotídea, coronariopatía, enfermedad vas-
rulopatía diabética67,267. cular periférica) son de dos a cinco veces más frecuentes en
La elevación de la presión arterial a niveles de hipertensión pacientes con nefropatía diabética y, como ha sido mencionado
arterial es un fenómeno precoz y frecuente en la nefropatía con anterioridad, la macroangiopatía es la causa principal
diabética80,103,114. Además, la elevación nocturna de la presión de mortalidad, por encima de la ERCT, en los pacientes con
arterial (sin descenso) es más frecuente en los pacientes diabé- nefropatía diabética80,118.
ticos tipo 1 y tipo 2 con nefropatía268,269. También se ha descrito La neuropatía periférica se encuentra presente en casi todos
una respuesta exagerada de la presión arterial al ejercicio en los los pacientes con nefropatía avanzada. Las úlceras en los pies con
pacientes con microangiopatía y diabetes tipo 1 de larga evolu- sepsis causante de amputación ocurren con frecuencia (>25%
ción. Por último, el aumento de presión glomerular secundario de los casos), debido probablemente a una combinación de
a la adaptación de las nefronas puede verse acentuado por la enfermedades neurales y arteriales. La neuropatía autonómica
diabetes concomitante, como ha sido sugerido en estudios con puede ser asintomática y manifestarse únicamente como una
animales270. alteración de los reflejos cardiovasculares, o puede producir
Recientemente se han identificado varios biomarcadores síntomas debilitantes. Casi todos los pacientes con nefropatía
nuevos asociados con el pronóstico renal y cardiovascular (v. más presentan resultados muy alterados en las pruebas de función
adelante). El factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF) autonómica105.
se ha identificado como un factor fundamental en la producción
de MEC y en la actividad profibrótica mediada por TGF-β1. El
CTGF es inducido en las células renales por la hiperglucemia TRATAMIENTO
y se ve sometido a una regulación creciente en la nefropatía
diabética. El aumento de su concentración se asocia de modo
Las principales modalidades terapéuticas que han sido estu-
independiente con una disminución más rápida de la TFG y
diadas son el control de la glucemia a niveles casi normales, el
con el desarrollo de ERCT en los pacientes diabéticos tipo 1 con
tratamiento antihipertensivo, el tratamiento hipolipemiante y
nefropatía diabética145.
la restricción de proteínas en la dieta. El impacto de estas cua-
La osteoprotegerina es una glucoproteína secretora de 120-
tro modalidades terapéuticas sobre la progresión de la normo
kDa que pertenece a la superfamilia del receptor del factor de
albuminuria a la microalbuminuria (prevención primaria),
necrosis tumoral. Fue descubierta por primera vez en el hueso,
de la microalbuminuria a la nefropatía diabética (prevención
pero también se encuentra presente en la pared arterial. La
secundaria) y de la nefropatía a la ERCT será descrito y valora-
osteoprotegerina puede verse implicada en el desarrollo de
do. Posteriormente se exponen las opciones terapéuticas más
calcificaciones vasculares. Es estudios transversales, la concen-
novedosas que se están desarrollando o las que se han probado
tración de osteoprotegerina se encontraba elevada en pacientes
recientemente y han fracasado.
diabéticos tipo 1 y tipo 2 con complicaciones microvasculares y
macrovasculares271,272. Un estudio prospectivo ha demostrado
que la elevación de la concentración de osteoprotegerina predi- CONTROL GLUCÉMICO
ce el aumento de la mortalidad general y de causa cardiovascular,
así como un mayor empeoramiento de la TFG en los pacientes PREVENCIÓN PRIMARIA
diabéticos tipo 1 con nefropatía144. El control metabólico estricto logrado con el tratamiento con
La adiponectina es secretada por los adipocitos y se ha demos- insulina o con el trasplante de células de islotes normaliza la
trado que posee propiedades antiinflamatorias, antiaterogénicas hiperfiltración, la hiperperfusión y la hipertensión capilar
y cardioprotectoras en los pacientes diabéticos tipo 2. Paradójica- glomerular y reduce el aumento en la excreción urinaria de
mente, en los pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética albúmina en los animales con diabetes experimental103. Este
se observaron concentraciones elevadas, que se asociaron con tratamiento también reduce el desarrollo de glomerulopatía
una mayor tasa de empeoramiento de la TFG y con evolución diabética, aunque no actúa sobre la hipertrofia glomerular.
a ERCT147. Estudios experimentales han sugerido que la adipo- Se han identificado los factores de riesgo de progresión de
nectina afecta a los podocitos y por tanto podría establecer una normoalbuminuria a microalbuminuria y macroalbuminuria
relación entre la obesidad y la nefropatía273. (tabla 39.4). El control a corto plazo de la glucemia a valores
Se han identificado perfiles proteómicos urinarios caracterís- casi normales en pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminú-
ticos de nefropatía diabética274. Estos cambios se normalizan ricos reduce la TFG, el flujo plasmático renal, la TEA urinaria
parcialmente con las medidas renoprotectoras275. Además, este y la nefromegalia. El aumento del tamaño renal se asocia con
Figura 39.16 Patrones de proteínas en pacientes diabéticos con normoalbuminuria, microalbuminuria y macroalbuminuria y en sujetos con-
troles. La masa molecular (0,7 a 25 kDa, en una escala logarítmica) es representada frente al tiempo de migración normalizado (17 a 47 minutos).
La intensidad de la señal se codifica en función de la altura del pico y el color. (De Rossing K, Mischak H, Dakna M y cols.: Urinary proteomics in
diabetes and CKD. J Am Soc Nephrol 19:1283-1290, 2008.)
Tabla 39.4 Resultados de los estudios RENAAL e IDNT: comparación de las variables compuestas primarias
y de los componentes
Reducción del riesgo (% [IC del 95%])

Losartán frente Irbesartán frente Irbesartán frente Amlodipino frente
Variable compuesta a placebo (80) a placebo (81) a amlodipino (81) a placebo (81)
DCrS, ERCT, muerte 16 (2, 28) 20 (3, 34) 23 (7, 37) −4 (14, −25)
Duplicación de la Crs 25 (8, 39) 33 (13, 48) 37 (19, 52) −6 (16, −35)
ERCT 28 (11, 42) 23 (−3, 43) 23 (−3, 43) 0 (−32, 24)
Muerte −2 (−27, 19) 8 (−31, 23) −4 (23, −40) 12 (−19, 34)
ERCT o muerte 20 (5, 32) — — —
Crs, creatinina sérica; DCrS, duplicación de la creatinina sérica; ERCT, enfermedad renal crónica terminal; IDNT, ensayo sobre uso de
irbesartán en nefropatía diabética; RENAAL, reducción de los objetivos en DMNID con el estudio con el antagonista de la angiotensina II
losartán.
una respuesta renal exagerada a la infusión de aminoácidos, y primaria y secundaria. Con un mayor seguimiento de pacien-
los estudios sugieren que ambas anomalías pueden corregirse tes del ensayo DCCT en el estudio Epidemiology of Diabetes
mediante 3 semanas de tratamiento insulínico intensivo278. Un Interventions and Complications (EDIC), se demostró que la
metaanálisis sobre el control intensivo prolongado (8 a 60 me reducción en el desarrollo de microalbuminuria y albuminuria
ses) de la glucemia documentó un efecto beneficioso sobre la se traducía en un riesgo reducido en un 50% (IC del 95%,
progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria en los 0,18 a 0,69; P = 0,006) de aparición de deterioro de la función
pacientes diabéticos tipo 1279. El cociente de probabilidades renal (TFGe <60)282. Sin embargo, a pesar de esto, el 16% de
para la progresión de la normoalbuminuria a la microalbumi- los pacientes en la cohorte de prevención primaria y el 26%
nuria fue de 0,22 a 0,40 en el grupo de tratamiento intensivo. de los de la cohorte de prevención secundaria desarrollaron
Se observó un empeoramiento de la retinopatía diabética microalbuminuria durante los 9 años de tratamiento intensi-
durante los meses iniciales del tratamiento intensivo, pero, vo. Esto documenta claramente la necesidad de modalidades
a largo plazo, la tasa de deterioro fue más lenta que en los terapéuticas adicionales para reducir la carga de la nefropatía
pacientes diabéticos tipo 1 que reciben tratamiento conven- diabética.
cional280. En los pacientes diabéticos tipo 2 japoneses se ha demos-
Los efectos adversos son uno de los principales problemas trado un impacto beneficioso del control glucémico estricto
del tratamiento intensivo. La frecuencia de episodios hipo- sobre la progresión de la normoalbuminuria a microalbu-
glucémicos graves y de cetoacidosis diabética fue mayor en minuria y macroalbuminuria en un estudio pequeño con
varios estudios 279. En el ensayo Diabetes Control and Com- un diseño similar al del ensayo DCCT283. Los resultados de
plications Trial (DCCT) 281, el tratamiento intensivo redujo este estudio han sido confirmados y extendidos por datos
la aparición de microalbuminuria un 39% (IC del 95%, 0,21 del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que
a 0,52) y de albuminuria un 54% (IC del 95%, 0,19 a 0,74) documentó un efecto progresivamente beneficioso del control
cuando se combinaron para análisis las cohortes de prevención metabólico intensivo sobre el desarrollo de microalbuminuria
Figura 39.17 Odds ratio de la progresión de las complica-

ciones microvasculares en los pacientes microalbuminúricos
con diabetes tipo 2, del ensayo STENO-2, incluyendo 160 pa
cientes tratados con terapia intensiva multifactorial, en com-
paración con el tratamiento estándar. (De Gaede P, Vedel P,
Larsen N y cols.: Multifactorial intervention and cardiovas-
cular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
348:383-393, 2003.)
y proteinuria manifiesta y un estudio posterior de 10 años de relación con la progresión o regresión de la microalbuminuria
seguimiento demostró un efecto beneficioso duradero 284,285. en los pacientes diabéticos tipo 1 han sido contradictorios103.
Este efecto beneficioso fue confirmado en el estudio Action Estos resultados decepcionantes podrían deberse, en parte,
in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron al relativamente reducido tiempo de seguimiento, porque el
Modified-Release Controlled Evaluation (ADVANCE), que estudio UKPDS, con 15 años de seguimiento, documentó un
siguió a 11.140 pacientes con diabetes tipo 2 durante una efecto beneficioso progresivo a lo largo del tiempo sobre el
media de 5 años y observó una reducción del 21% en el desa- desarrollo de proteinuria y un aumento del doble del nivel
rrollo de nefropatía (IC del 95%, 0,07 a 0,34) en pacientes de creatinina plasmática284. Además, el trasplante pancreático
asignados aleatoriamente a un control glucémico estricto286. revierte la glomerulopatía en pacientes con diabetes tipo 1 y
En el ensayo de menor tamaño Veterans Affair Diabetes Trial normoalbuminuria (N = 3) o microalbuminuria (N = 4), pero
se observó la misma tendencia, pero los valores no alcanzaron la inversión de la normoalbuminuria precisó más de 5 años
significación estadística287. de normoglucemia73. Se ha demostrado que el tratamiento
Se ha sugerido que las nuevas clases de fármacos hipogluce- multifactorial intensivo (tratamiento farmacológico dirigido
miantes además de reducir la concentración de glucosa, ejercen al control de la hiperglucemia, la hipertensión, la dislipidemia
un efecto beneficioso sobre el riñón en los pacientes con diabe- y la microalbuminuria) en pacientes con diabetes tipo 2 y
tes tipo 2. Así, Bakris y cols. han observado que la rosiglitazona, microalbuminuria enlentece de modo importante la progre-
que es una tiazolidinediona, reduce la microalbuminuria con sión a la nefropatía manifiesta, la retinopatía y la neuropatía
independencia de la glucemia288. El tratamiento con inhibidores autonómica (fig. 39.17) 104,296. Del mismo modo, un estudio
de la dipeptidil peptidasa 4 (inhibidores de la DPP4) también de seguimiento ha demostrado que la aparición de ERCT
proporcionó datos que sugieren que estos fármacos reducen disminuye significativamente gracias al tratamiento multifac-
la excreción de albúmina en comparación con placebo, como torial intensivo mantenido durante 13 años (fig. 39.18) 297.
resultado secundario289,290. Datos experimentales han sugerido Un estudio japonés ha confirmado el efecto del tratamiento
que esta acción puede relacionarse con efectos sobre el pépti- multifactorial al demostrar una regresión de la microalbumi-
do natriurético tipo B y el receptor de quimiocina CXC tipo 4 nuria del 54% tras la reducción enérgica de múltiples factores
(CXCR4). Un estudio clínico ha observado que exenatida, un de riesgo298.
análogo del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), también
reduce la excreción de albúmina en un 15%291. En la mayoría de NEFROPATÍA
estos estudios existen diferencias en la glucemia entre grupos, El impacto de la mejora del control metabólico sobre la pro-
además de las diferencias en los tratamientos y la excreción de gresión de la función renal en los pacientes diabéticos tipo 1
albúmina ha sido una variable secundaria en todos los casos. con nefropatía ha sido decepcionante. Ningún estudio ha en
Por tanto, son necesarios más estudios que confirmen si estos contrado que el empeoramiento en la TFG y el aumento de
fármacos ejercen un efecto renoprotector además de su acción la proteinuria y de la presión arterial se vean afectados por la
hipoglucemiante. mejora del control glucémico. Sin embargo, se debe destacar
que ninguno de los ensayos fue aleatorizado y que el número de
PREVENCIÓN SECUNDARIA pacientes incluidos era pequeño. En comparación, la mayoría
Diversos ensayos clínicos y estudios observacionales con pacien- de los estudios observacionales prospectivos han indicado un
tes diabéticos tipo 1 y tipo 2 han identificado varios factores de papel importante del control glucémico en la progresión de la
riesgo modificables relacionados con la progresión de la microal- nefropatía diabética (v. anteriormente)103,219,221,237. Los resultados
buminuria a la nefropatía diabética manifiesta (incluyendo el del ensayo ADVANCE han demostrado una disminución del
nivel de excreción urinaria de albúmina, la concentración de riesgo de ERCT del 65% además de una disminución del riesgo
HbA1c, el tabaquismo, la presión arterial y la concentración sérica de desarrollar microalbuminuria y macroalbuminuria299. Sin
de colesterol)3,4,177,292-295. embargo, solo 27 de 11.140 pacientes que participaron en el
Los datos sobre el impacto renal del tratamiento diabético estudio evolucionaron a la ERCT. Por tanto, la tasa de eventos
intensivo frente al tratamiento diabético convencional en fue muy baja. Si 37 pacientes fallecidos por causa renal se com-
binan con los pacientes con ERCT, la HR para una reducción proteinuria y lesiones estructurales glomerulares segmentarias
con un control intensivo de la glucemia no fue significativa y focales. Otros estudios han confirmado el efecto beneficioso
(HR, 0,85; IC del 95%, 0,45 a 1,63; P = 0,63), y no se observó de la inhibición de la ECA en ratas uninefrectomizadas con
ningún efecto sobre la duplicación de la concentración sérica diabetes inducida por estreptozotocina. Anderson y cols. han de
de creatinina hasta al menos 200 µmol/l (HR, 1,15; IC del mostrado que el tratamiento antihipertensivo enlentece el
95%, 0,82 a 1,63; P = 0,42; fig. 39.19). Esto concuerda con los desarrollo de la glomerulopatía diabética, pero encontraron
resultados de un metaanálisis reciente300. Por tanto, todavía que los IECA proporcionan una mejor protección prolon-
no existen datos que demuestren que el mejor control de la gada que el tratamiento triple con reserpina, hidralazina e
glucemia evite la insuficiencia renal. hidroclorotiazida o un bloqueante de los canales del calcio
(nifedipino)302,303. Algunas observaciones son consistentes con
el concepto de que la hipertensión glomerular es un factor
CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL importante en la patogenia de la glomerulopatía diabética
PREVENCIÓN PRIMARIA experimental e indican que la reducción de la presión arte-
rial sin una disminución concomitante de la presión capilar
Originariamente, Zatz y cols.301 demostraron que la prevención
glomerular puede ser insuficiente para evitar la lesión glo-
de la hipertensión capilar glomerular en ratas normotensas,
merular302-304. La reducción de la presión arterial con IECA
con diabetes inducida por estreptozotocina y tratadas con insu-
o tratamiento antihipertensivo convencional logra una reno-
lina protege de modo eficaz frente a la aparición posterior de
protección significativa en ratas con hipertensión espontánea y
diabetes inducida por estreptozotocina305. No se ha observado
ningún beneficio específico añadido de la inhibición de la ECA
en este modelo hipertensivo en comparación con los modelos
normotensionales.
Tres ensayos aleatorizados, controlados por placebo realizados
en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 normotensos, con TEA
normal, han observado un efecto beneficioso de los IECA sobre
la aparición de microalbuminuria306-308. En contraste con estos
tres estudios, que eran ensayos controlados por placebo, estudios
posteriores compararon el efecto de los IECA frente al antagonis-
ta de calcio dihidropiridina, de acción prolongada, o frente a
un β-bloqueante en pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos con
normoalbuminuria309,310. Estos tres últimos estudios han descrito
un efecto renoprotector beneficioso similar sobre la reducción
de la presión arterial con y sin inhibición de la ECA. Además,
el estudio UKPDS describió que a los 6 años, una proporción
Figura 39.18 Desarrollo de ERCT en pacientes diabéticos tipo 2 menor de pacientes en el grupo sometido a un control estricto
microalbuminúricos del ensayo STENO-2, incluyendo 160 pacientes. de la presión arterial habían desarrollado microalbuminuria y
Un paciente progresó a la ERCT en el grupo intensivo en comparación aquellos en el grupo sometido a control estrecho presentaban
con seis pacientes en el grupo convencional (P = 0,04). (De Gaede P, una reducción del riesgo de sufrir microalbuminuria del 29%
Vedel P, Larsen N y cols.: Multifactorial intervention and cardiovascular (P <0,009), con una reducción no significativa del 39% del ries
disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-393). go de proteinuria (P = 0,061)311.
Figura 39.19 Gráfica resumen en la que se observan los efectos de la reducción intensiva de la glucosa en comparación con la reducción
estándar sobre el pronóstico renal en el ensayo ADVANCE. Duplicación a >200, duplicación adjudicada de la creatinina sérica a un valor superior
a 200 µmol/l; duplicación mantenida >200, duplicación de la creatinina como antes que permanecía al menos duplicada en la última lectura
de seguimiento disponible; ERCT, enfermedad renal crónica terminal. (De Perkovic V, Heerspink HL, Chalmers J y cols.: Intensive glucose control
improves kidney outcomes in patients with type 2 diabetes. Kidney Int 83: 517-523, 2013.)
Se ha demostrado que el control enérgico de la presión ar terminal fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con
terial en los pacientes diabéticos tipo 2 normotensos (presión un IECA, un antagonista del receptor de angiotensina (ARA)
arterial <160/90 mmHg) se acompaña de efectos beneficiosos o con ambos fármacos y fueron seguidos durante una media
sobre la albuminuria, la retinopatía y la incidencia de ictus312. de 56 meses. La ratio media de albúmina/creatinina en orina
Los resultados fueron los mismos cuando se utilizó enalapril o fue de 7,2 mg/g y la tasa mantenida de disminución de la TFG
nisoldipino como fármaco hipotensor inicial. El estudio Renin fue menor de 1 ml/min/año. Aunque el tratamiento combina
Angiotensin System Study (RASS) comparó los efectos de la do redujo el aumento en la TEA urinaria, el número de eventos
inhibición de la ECA, el bloqueo del receptor de angiotensi para el criterio primario compuesto de duplicación de la concen-
na II y placebo sobre la variable estructural renal primaria tración plasmática de creatinina, la necesidad de diálisis o el
de fracción de volumen mesangial en los pacientes diabéti- fallecimiento fue similar para el telmisartán (N = 1.147 [13,4%])
cos tipo 1 normotensos (presión arterial <135/85 mmHg) y el ramipril (N = 1.150 [13,5%]; HR, 1,00; IC del 95%, 0,92
y normoalbuminúricos (TEA media, 5 µg/min). Este ensayo a 1,09) pero estaban aumentados con el tratamiento combi-
controlado aleatorizado de 5 años de duración no observó nado (N = 1.233 [14,5%]; HR, 1,09; IC del 95%, 1,01 a 1,18;
ningún beneficio por el bloqueo del SRAA sobre la progresión P = 0,037)320. Es importante destacar que el estudio ONTARGET
de la nefropatía medido en términos variable primaria y otros no incluyó una cantidad importante de pacientes con nefropatía
parámetros estructurales renales secundarios76. Por otro lado, diabética manifiesta. Por tanto, el riesgo terapéutico o el benefi-
el bloqueo del SRAA no evitó el aumento de la TEA76. Por el cio del tratamiento combinado SRAA en pacientes con nefropa-
contrario, la probabilidad de progresión de la retinopatía se tía diabética no pudo ser valorado en este estudio. Los pacientes
redujo de modo significativo, en un 65-70% con los fármacos con intolerancia a los inhibidores de la ECA (N = 5.927), pero
que bloquean el SRAA en comparación con placebo. Origina- parecidos al inicio del estudio a los pacientes participantes en el
riamente, el grupo de estudio EUCLID demostró un efecto estudio ONTARGET, fueron asignados aleatoriamente a recibir
beneficioso importante con la inhibición de la ECA sobre la placebo o ARA en el estudio TRANSCEND. La albuminuria
progresión de la retinopatía diabética y el desarrollo de reti- aumentó menos en los pacientes que recibieron ARA que en los
nopatía proliferativa en los pacientes diabéticos tipo 1 313. El que recibieron placebo (32% [IC del 95%, 0,23 a 0,41] frente
estudio DIRECT evaluó el efecto del bloqueo del receptor de al 63% [IC del 95%, 0,52 a 0,76]). Muy pocos pacientes (<2%)
angiotensina II con candesartán frente a placebo sobre el desa- alcanzaron las variables renales preespecificadas, que fueron
rrollo o progresión de la retinopatía en un ensayo controlado idénticas a las del estudio ONTARGET, y no se observaron dife-
aleatorizado de 5 años de duración en el que participaron rencias entre los grupos de tratamiento con respecto a dichos
3.326 pacientes diabéticos tipo 1 y 1.905 pacientes diabéticos criterios321.
tipo 2314,315. La mayoría de los pacientes eran normotensos y En conclusión, el bloqueo del SRAA ha sido efectivo para
todos normoalbuminúricos (TEA urinaria media 5,0 µg/min). reducir la frecuencia de aparición de microalbuminuria en
También se evaluó la aparición de microalbuminuria 316. En los pacientes normoalbuminúricos hipertensos, mientras que
los pacientes diabéticos tipo 1 la incidencia de retinopatía se el efecto no ha sido importante en los pacientes normotensos.
redujo por el tratamiento con candesartán, pero la progresión Esto correspondería clínicamente a un efecto beneficioso en
no se vio afectada, mientras que en los pacientes diabéticos la mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2, pero no en los
tipo 2 se observó una regresión importante de la retinopatía. diabéticos tipo 1 con normoalbuminuria (fig. 39.20). Posi-
El estudio DIRECT no demostró ningún efecto significativo blemente, el SRAA intrarrenal no se encuentra estimulado
sobre la incidencia de microalbuminuria316. El estudio BENE- en los pacientes normotensos en contraste con los pacientes
DICT ha demostrado que el uso de un inhibidor de la ECA, hipertensos. Sin embargo, los estudios han empleado criterios
en monoterapia o asociado con un bloqueante de los canales variables, como la microalbuminuria intermitente o persistente.
de calcio, disminuye la incidencia de microalbuminuria en Además, los estudios típicamente se realizaron con pacientes
pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos normoalbuminúricos. con cifras muy bajas de excreción urinaria de albúmina. El
El efecto de la monoterapia con verapamilo, un bloqueante de empleo de IECA o de otros fármacos antihipertensivos para la
los canales del calcio, fue similar al del placebo317. En el estudio prevención primaria de la nefropatía en los pacientes normo
ADVANCE, que incluyó pacientes diabéticos tipo 2 con o sin albuminúricos normotensos no se recomienda en las guías
hipertensión, la combinación fija de perindopril y el diurético publicadas322.
indapamida también redujo la presión arterial y el desarrollo
de microalbuminuria de nueva aparición se redujo en un 21% PREVENCIÓN SECUNDARIA
(IC del 95%, 0,14 a 0,27)318. Un metaanálisis de 12 ensayos con 698 diabéticos tipo 1 con
El estudio Randomized Olmesartan and Diabetes Microal- microalbuminuria seguidos durante al menos 1 año ha revelado
buminuria Prevention (ROADMAP) evaluó en 4.447 pacientes que el tratamiento con IECA reduce el riesgo de progresión a
diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos y mayoritariamente macroalbuminuria en comparación con el placebo (odds ratio
hipertensos si el olmesartán, un bloqueante del receptor de [OR], 0,38; IC del 95%, 0,25 a 0,57)323. La tasa de regresión a
angiotensina II, es capaz de reducir la aparición de micro normoalbuminuria fue tres veces mayor que en los pacientes
albuminuria. Se observó aparición de microalbuminuria en que recibieron placebo. A los 2 años, la TEA urinaria fue un
el 8,2% de los pacientes tratados con olmesartán y 9,8% en el 50% menor en los pacientes que tomaban IECA en comparación
grupo tratado con placebo. El tiempo hasta que apareció la con los que recibían placebo. Además, se ha demostrado que
microalbuminuria aumentó un 23% en el grupo tratado con el efecto beneficioso de los IECA para evitar la progresión de
olmesartán (HR para la aparición de microalbuminuria, 0,77; la microalbuminuria a la nefropatía manifiesta es prolongado
IC del 95%, 0,63 a 0,94; P = 0,01). En conjunto, se produje- (8 años) y, lo que es más importante, se asocia con la conservación
ron una cantidad ligeramente inferior de complicaciones de una TFG normal324. De los datos de un estudio aleatorizado,
cardiovasculares en el grupo tratado con olmesartán, pero doble ciego y de 3 años de duración se desprende que una dihi-
más fallecimientos, aunque las cifras fueron muy pequeñas dropiridina, un antagonista del calcio de acción prolongada,
(15 frente a 3)319. es igual de eficaz que los IECA para retrasar la aparición de
En el estudio ONTARGET, 25.620 pacientes con enfermedad macroalbuminuria en pacientes normotensos con diabetes tipo 1
aterosclerótica o diabetes (38% diabéticos) con lesión orgánica con microalbuminuria persistente325. Por último, los fármacos
Figura 39.20 Odds ratio de varios ensayos sobre progresión de normoalbuminuria a microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo 1 o tipo 2
antes del SRAA313,316.
que bloquean el efecto del SRAA ejercen un efecto beneficioso UKPDS, de duración más prolongada, que sugirió la equivalencia
sobre los cambios estructurales glomerulares en los pacientes de un β-bloqueante y un IECA311.
diabéticos tipo 1 y tipo 2 con glomerulopatía diabética inci- Para aclarar este aspecto, Parving y cols. han evaluado el
piente326-328. efecto renoprotector del irbesartán, un antagonista del recep-
Borch-Johnsen y cols. han analizado la relación coste-beneficio tor de angiotensina II en pacientes hipertensos con diabe-
del cribado y el tratamiento antihipertensivo de la nefropatía tes tipo 2 y microalbuminuria en un estudio conocido como
precoz indicada por la microalbuminuria en los pacientes dia- ensayo IRMA 2337. Un total de 590 pacientes hipertensos con
béticos tipo 1178. Los autores concluyeron que el cribado y el diabetes tipo 2 y microalbuminuria fueron incluidos en este
tratamiento se acompañan de efectos de salvar vidas y de ahorros estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado
económicos considerables. con placebo, en el que se evaluó durante 2 años el tratamiento
El impacto de la inhibición de la ECA en los pacientes diabé- con irbesartán a una dosis de 150 o 300 mg al día. La variable
ticos tipo 2 microalbuminúricos también ha sido valorado. Se primaria fue el tiempo hasta el inicio de la nefropatía diabética,
realizó un estudio aleatorizado en el que los pacientes diabéticos definido por albuminuria persistente en muestras nocturnas,
con microalbuminuria fueron tratados con perindopril o nife- con una TEA urinaria superior a 200 µg/min y al menos un
dipino durante 12 meses329. Ambos tratamientos redujeron de 30% superior a la concentración basal. Las características basa-
modo significativo la presión arterial media y la TEA urinaria. les en los tres grupos de pacientes fueron similares (placebo,
Desafortunadamente, el estudio incluyó un grupo heterogéneo 150 mg/día de irbesartán o 300 mg/día de irbesartán). Diez de
de pacientes hipertensos y normotensos con diabetes tipo 1 o 194 pacientes del grupo que recibió 300 mg (5,2%) y 19 de 195 pa
tipo 2. Ravid y cols. realizaron un estudio aleatorizado a doble cientes en el grupo que recibió 150 mg (9,7%) alcanzaron la
ciego con 94 pacientes diabéticos tipo 2 microalbuminúricos nor- variable primaria en comparación con 30 de 201 pacientes
motensos que recibieron enalapril o placebo durante 5 años177. que recibieron placebo (14,9%; HR, 0,30; IC del 95%, 0,14
En el grupo tratado activamente, la función renal permaneció a 0,61; P <0,001 y HR, 0,61; IC del 95%, 0,34 a 1,08; P = 0,08
estable y solo el 12% de los pacientes evolucionaron a la nefro- para los dos grupos tratados con irbesartán, respectivamente;
patía diabética, mientras que en el grupo que recibió placebo, fig. 39.21). La presión arterial media durante la duración del
la función renal empeoró un 13%, y un 42% de los pacientes estudio fue de 144/83 mmHg en el grupo que recibía placebo,
evolucionaron a la nefropatía. Estos datos han sido confirmados 143/83 mmHg en el grupo que recibía 150 mg de irbesartán, y
por otros estudios294,295,312,330. 141/83 mmHg en el grupo que recibía 300 mg de irbesartán
El tratamiento antihipertensivo produce un efecto renopro- (P = 0,004 para la comparación de la presión arterial sistólica
tector en los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microal- entre el grupo que recibía placebo y los grupos que recibían
buminuria, aunque los datos han sido contradictorios en lo que irbesartán). Los efectos adversos graves fueron menos frecuen-
respecta a la existencia de un efecto renoprotector específico más tes entre los pacientes tratados con irbesartán (P = 0,02). El
allá del efecto hipotensor de los fármacos que bloquen el SRAA estudio IRMA 2 demostró que el irbesartán es renoprotector
en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria296,308-311,331-336. con independencia de su efecto hipotensor arterial en pacien
La naturaleza no concluyente de los datos previos puede haberse te con diabetes tipo 2 y microalbuminuria. En un subestudio del
debido en parte al pequeño tamaño de los grupos de pacientes estudio IRMA 2, se observó que irbesartán era renoprotector
estudiados y a la corta duración del tratamiento antihipertensivo con independencia de su efecto beneficioso en la reducción
en la mayoría de los ensayos previos. Una excepción es el estudio de la presión arterial durante 24 horas338.
Figura 39.21 Probabilidad de progresión a nefropatía diabética durante el tratamiento con irbesartán, 150 mg al día (línea roja), 300 mg día
(línea verde) o placebo (línea azul) en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con microalbuminuria persistente. La diferencia entre placebo e
irbesartán 150 mg al día no fue significativa (P = 0,08 en la prueba de log-rank), pero sí lo fue cuando se comparó con irbesartán 300 mg al día
(P <0,001 en la prueba de log-rank).
Otro subestudio ha demostrado una reducción persistente una intervención convencional que abordaba múltiples facto-
de la microalbuminuria tras la retirada de todos los tratamien- res de riesgo104. Los pacientes que recibieron el tratamiento
tos antihipertensivos, lo que sugiere que la dosis de 300 mg de intensivo presentaron un riesgo significativamente inferior de
irbesartán al día confiere renoprotección prolongada339. Ade- enfermedad cardiovascular (HR, 0,47; IC del 95%, 0,24 a 0,73),
más, el tratamiento con irbesartán disminuyó los marcadores nefropatía (HR, 0,39; IC del 95%, 0,17 a 0,87), retinopatía
inflamatorios como la proteína C reactiva de alta sensibilidad, (HR, 0,42; IC del 95%, 0,21 a 0,86) y neuropatía autonómica
el fibrinógeno, y la interleucina 6 cuando se comparó con el (HR, 0,37; IC del 95%, 0,18 a 0,79). En conclusión, la inter-
placebo. Los cambios en la interleucina 6 se asociaron con vención intensiva prolongada, dirigida a objetivos como los
cambios en la excreción de albúmina 340. La remisión a nor- múltiples factores de riesgo de los pacientes diabéticos tipo 2
moalbuminuria fue más frecuente en los pacientes tratados con con microalbuminuria reduce el riesgo de eventos cardiovas-
irbesartán que en los tratados con placebo337. La importancia culares y microvasculares en alrededor del 50%. En un estudio
de estos hallazgos es que se produce una disminución más posterior de seguimiento, los efectos se mantuvieron después
lenta de la TFG, como también se ha demostrado en el estudio de 5 años adicionales. Como se ha expuesto, la incidencia de
STENO-2 194. Otro estudio ha demostrado un mayor efecto ERCT se redujo de modo significativo en el grupo que recibió
renoprotector con dosis elevadas de irbesartán (900 mg al día) el tratamiento intensivo. Incluso más importante, la mortali-
en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria341. Por dad disminuyó en el grupo sometido a tratamiento intensivo
último, se ha demostrado una relación coste-eficacia positiva (HR, 0,54; IC del 95%, 0,32 a 0,89), lo que se corresponde
del tratamiento precoz con irbesartán frente a placebo, sumado con una reducción del riesgo absoluto del 20% (fig. 39.22)139.
al tratamiento hipotensor estándar convencional342. El efecto La relación coste-eficacia del tratamiento fue valorada 8 años
beneficioso del bloqueo del SRAA en pacientes microalbumi- después, y se observó que el tratamiento intensivo era más
núricos también fue demostrado en el estudio INNOVATION rentable que el tratamiento convencional. Si se asume que los
en una población asiática343. pacientes en ambos brazos del estudio son tratados en el ámbito
La morbilidad cardiovascular es una carga importante en de la atención primaria, el tratamiento intensivo salva vidas y
los pacientes diabéticos tipo 2. El estudio STENO-2 incluyó es rentable económicamente344.
a pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria y evaluó En 1995 se publicó un artículo de consenso sobre detección,
el efecto sobre las enfermedades cardiovasculares y microvas- prevención y tratamiento de la nefropatía diabética con especial
culares de una intervención multifactorial, dirigida, intensiva. referencia a la microalbuminuria345. Se recomendó una mejora
El tratamiento incluyó modificación conductual y terapia poli- en el control de la glucemia (HbA1c <7,5% a 8%) y el tratamien-
farmacológica dirigida a varios factores de riesgo modifica- to con un IECA. La valoración de la puesta en práctica de esta
bles (hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia, microalbu- estrategia en la práctica clínica ha demostrado que los resulta-
minuria), junto con prevención secundaria de la enfermedad dos beneficiosos encontrados en el ensayo clínico aleatorizado
cardiovascular con aspirina. Este abordaje se comparó con inicial de corta duración pueden confirmarse y mantenerse
Figura 39.22 Estimador de Kaplan-Meier del riesgo de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares y número de eventos car-
diovasculares, en función del grupo de tratamiento. A, Incidencia acumulada del riesgo de muerte por cualquier causa (la variable principal del
estudio) durante el período de estudio de 13,3 años. B, Incidencia acumulada de la variable secundaria compuesta de eventos cardiovasculares,
incluyendo muerte por causas cardiovasculares, ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal, derivación aortocoronaria con injerto (DACI),
intervención coronaria percutánea (ICP), revascularización de enfermedad arterial aterosclerótica periférica y amputación. C, Número de eventos
para cada componente de la variable compuesta. A y B, Las barras representan errores estándar. (De Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH,
Pedersen O: Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 358: 580-591, 2008.)
durante 10 años346. La American Diabetes Association establece BENEDICT, otro ejemplo de interacción farmacogenética es
en la actualidad que «en pacientes no gestantes con elevación la relación entre losartán y CYP2C9 de la superfamilia del cito-
moderada (30 a 299 mg/24 h) o más alta (>300 mg/24 h) de cromo P450258, que codifica una enzima que metaboliza el lo
la excreción urinaria de albúmina el tratamiento recomendado sartán y origina el metabolito activo E-3174, responsable del
es un inhibidor de la ECA o un ARA (pero no una combinación efecto antihipertensivo del losartán. El polimorfismo CYP2C9*3
de ambos)»322. puede modular la respuesta hipotensora arterial al tratamiento
óptimo con monoterapia con losartán en los pacientes diabéti-
NEFROPATÍA cos tipo 1 hipertensos con nefropatía diabética362. Esto ilustra
Desde un punto de vista clínico, sería muy valioso poder predecir el potencial futuro del tratamiento individualizado basado en el
el efecto a largo plazo sobre la función renal de una modalidad perfil farmacogenómico.
terapéutica de inicio reciente (p. ej., tratamiento hipotensor) Las comparaciones directas entre los IECA y los ARA han
porque así podría identificarse precozmente a los pacientes sugerido que estos fármacos poseen una capacidad similar para
que pudieran precisar una pauta terapéutica diferente o más reducir la albuminuria y la presión arterial en los pacientes dia-
intensiva. En dos estudios prospectivos que valoraron el trata- béticos con aumento de la excreción urinaria de albúmina363-365.
miento antihipertensivo convencional y los inhibidores de la Estos resultados indican que la disminución de la albuminuria
ECA, Rosing y cols. encontraron que la disminución inicial de y la presión arterial inducida por la inhibición de la ECA se
la albuminuria (variable subrogada) predijo un efecto beneficio- debe principalmente a la interferencia con el SRAA. Como
so prolongado del tratamiento sobre la tasa de empeoramiento la reducción de la proteinuria es un prerrequisito para una
de la TFG (variable principal) en la nefropatía diabética347,348. renoprotección prolongada exitosa, un estudio investigó si
Estos hallazgos han sido confirmados y extendidos221,349. Ade- los factores individuales de los pacientes son determinantes
más, se han demostrado hallazgos similares en nefropatías no de la eficacia antiproteinúrica 366. Los resultados sugirieron
diabéticas350,351. que los pacientes que respondieron favorablemente a una
El efecto antiproteinúrico de los inhibidores de la ECA en clase de fármacos antiproteinúricos también responden favora-
pacientes con nefropatía diabética varía considerablemente. blemente a otras clases de fármacos disponibles. Los estudios
Las diferencias individuales en el SRAA pueden influir en esta de aumento de dosis de diferentes ARA han demostrado que
variación. Para ello se ha estudiado el papel potencial de un la dosis renoprotectora óptima es de 100 mg al día para el
polimorfismo ID del gen ECA sobre esta respuesta antiproteinú- losartán, 16 mg al día para el candesartán, 900 mg al día para
rica temprana en un estudio observacional de seguimiento de el irbesartán, y de 320 a 640 mg para el valsartán341,367-369. En el
pacientes diabéticos tipo 1 jóvenes con hipertensión y nefropatía estudio SMART, que incluyó a pacientes con concentraciones
diabética352. El estudio encontró que los pacientes diabéticos urinarias de proteínas de más de 1 g/día, de los que el 54%
tipo 1 con el genotipo homocigoto II se benefician especial- eran diabéticos, 128 mg de candesartán producían un mayor
mente del tratamiento renoprotector aconsejado comúnmente. efecto antiproteinúrico que 16 mg de candesartán370. Desafor-
El estudio EUCLID demostró que la TEA urinaria durante el tunadamente, se dispone de menos información acerca de la
tratamiento con lisinopril era un 57% menor en el grupo II, un dosis renoprotectora óptima de los diversos IECA. Al menos
19% inferior en el grupo ID y un 19% mayor en el grupo DD, en el caso del lisinopril, la dosis óptima es de 40 mg al día371.
en comparación del grupo placebo306. Además, el polimorfismo La comparación entre el efecto antiproteinúrico de los ARA
del gen ECA predice la eficacia terapéutica de los IECA frente telmisartán y losartán en la nefropatía diabética indica que
a la progresión de la nefropatía en los pacientes diabéticos el telmisartán es más eficaz372.
tipo 2250. Todos los estudios observacionales previos en pacientes Los estudios iniciales a corto plazo han indicado que la
con nefropatía diabética y no diabética han demostrado que combinación de un inhibidor de la ECA y un antagonista del
el polimorfismo de deleción del gen ECA, especialmente el receptor de angiotensina II pueden ofrecer protección renal
genotipo DD, es un factor de riesgo de empeoramiento acele- y cardiovascular en pacientes diabéticos con elevación de la
rado de la función renal248,249,254,255,353-358. Además, el polimorfis- TEA373-379. Un metaanálisis ha sugerido que la combinación
mo de deleción del gen ECA reduce los efectos beneficiosos podría reducir la albuminuria aproximadamente un 25% más
prolongados de los inhibidores de la ECA sobre la progresión que la monoterapia380. Estos hallazgos fueron consistentes con
de nefropatías diabéticas y no diabéticas254,356. Estos hallazgos los resultados en estudios con animales de experimentación,
sugieren que los pacientes con el genotipo DD deben recibir lo que sugiere que el bloqueo dual del SRAA con dosis bajas
un tratamiento inhibitorio de la ECA más enérgico, tratamiento puede lograr una reducción más importante en la actividad
con ARA o bloqueo dual del SRAA. Para probar esta hipótesis se de la angiotensina II del tejido renal que las dosis elevadas de
deben realizar más estudios sobre el tratamiento más apropiado captopril o losartán 381. Sin embargo, como se ha expuesto
en los pacientes con el genotipo DD. anteriormente, el estudio ONTARGET de pacientes con bajo
En un intento por superar la interacción potencial entre el riesgo renal con un cociente urinario medio de albúmina/
tratamiento con IECA y el polimorfismo de deleción del gen creatinina de 7,2 mg/g y una disminución mantenida de la
ECA, dos estudios evaluaron el efecto renoprotector a corto y TFG de menos de 1 ml/min/año pero con un riesgo cardiovas-
largo plazo del tratamiento con losartán en pacientes diabéticos cular elevado demostró un efecto beneficioso con el bloqueo
tipo 1 con nefropatía diabética que eran homocigotos para el dual con telmisartán y ramipril sobre la TEA urinaria dentro
alelo de inserción o deleción359,360. Los resultados sugirieron del rango normal; esto se acompañó por un aumento en la
que el ARA se acompaña de efectos renoprotectores e hipoten- variable primaria compuesta que incluía la duplicación de
sores arteriales similares a corto y largo plazo en los pacientes la concentración de creatinina, la necesidad de diálisis o la
diabéticos tipo 1 hipertensos, albuminúricos, con los genotipos muerte320. Se debe destacar que un análisis post hoc demostró
ECA II y DD. Del mismo modo, los datos del estudio RENAAL que los cambios en la albuminuria fueron predictivos de los
(v. anteriormente) indicaron que los pacientes diabéticos resultados del estudio382.
tipo 2 proteinúricos con el alelo D del gen ECA poseen un peor En el ensayo Olmesartan Reducing Incidence of Endstage
pronóstico renal, que puede ser atenuado o incluso mejorado Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT), 577 pa
mediante tratamiento con losartán361. Además de la interacción cientes diabéticos tipo 2 con macroalbuminuria fueron asig-
entre la inhibición de la ECA y el gen ADAMTS13 en el estudio nados aleatoriamente a recibir el ARA olmesartán o placebo
además del tratamiento habitual (77% recibían tratamiento protector específico 397,398. En los pacientes diabéticos tipo 2
con inhibidores de la ECA). El estudio encontró que no se con albuminuria, se ha observado una disminución importante
observó un efecto significativo sobre la variable primaria— en la TEA urinaria tras 2-4 días de tratamiento con 300 mg
el desarrollo de ERCT, fallecimiento o duplicación de la al día de aliskiren, con una reducción máxima del 44% a los
concentración sérica de creatinina. En el grupo tratado con 28 días. La presión arterial sistólica se redujo significativamen-
olmesartán, 116 pacientes desarrollaron la variable primaria te tras 7 días, no observándose mayor reducción tras 28 días 399.
(41,1%) en comparación con 129 (45,4%) en el grupo placebo Otro estudio con pacientes diabéticos tipo 2 con elevación de
(HR, 0,97; IC del 95%, 0,75 a 1,24; P = 0,791)383. El estudio la excreción de albúmina demostró un efecto antiproteinúri-
Veterans Affair Nephron Diabetes study (VA Nephron D) co similar de aliskiren y el ARA irbesartán. Se debe destacar
asignó aleatoriamente a 1.448 pacientes con diabetes tipo 2 y que cuando ambos fármacos se administraron combinados se
macroalbuminuria y una TFGe de 30 a 90 ml/min/1,73 m2 a observó un mayor efecto antiproteinúrico400. El aumento de
lisinopril o a placebo además de 100 mg de losartán una vez al la dosis de aliskiren a 600 mg al día no se acompañó de un
día. La variable primaria fue la aparición por primera vez de aumento significativo del efecto antiproteinúrico401.
un cambio en la TFGe (disminución ≥30 ml/min/1,73 m2 si la El efecto renoprotector de la asociación de un inhibidor de re
TFGe inicial fue ≥60 ml/min/1,73 m2 o más elevada o la dis- nina al tratamiento renoprotector óptimo con 100 mg de
minución ≥50% si la TFGe fue <60 ml/min/1,73 m2), la ERCT losartán fue demostrado en el estudio AVOID, en el que los
o la muerte. El estudio fue interrumpido precozmente por pacientes que recibían el tratamiento óptimo estándar fueron
motivos de seguridad. Entre 1.448 pacientes asignados aleato- asignados aleatoriamente a recibir aliskiren o placebo durante
riamente con un seguimiento medio de 2,2 años se observaron 6 meses. El estudio incluyó 599 pacientes con diabetes tipo 2.
152 variables primarias en el grupo que recibía monoterapia Tras 6 meses, se observó una reducción de la albuminuria del
y 132 en el grupo que recibía tratamiento combinado (HR 20% (IC del 95%, 0,09 a 0,30) en los pacientes tratados con
con el tratamiento combinado, 0,88; IC del 95%, 0,70 a 1,12; aliskiren en comparación con los que únicamente recibían el
P = 0,30). El tratamiento combinado aumentaba el riesgo de tratamiento estándar. Los efectos adversos fueron escasos, en
hiperpotasemia (6,3 eventos frente a 2,6 eventos/100 personas- especial se observó hiperpotasemia, que fue más frecuente en
años con monoterapia; P <0,001) y de lesión renal aguda el grupo de intervención402. Los efectos a largo plazo del trata-
(12,2 frente a 6,7 eventos/100 personas-años; P <0,001)384. miento combinado con aliskiren y tratamiento antihipertensivo
Por tanto, no ha sido posible demostrar que el bloqueo dual convencional sobre la morbimortalidad renal y cardiovascular
del SRAA con inhibidores de la ECA y ARA se acompañe de en los pacientes diabéticos tipo 2 fueron evaluados posterior-
beneficios a largo plazo. mente en el estudio Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
En los últimos años, los datos indican claramente que la Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE), que incluyó a 8.561 pa
aldosterona debe ser considerada una hormona con efectos cientes. El estudio fue interrumpido prematuramente tras el
generalizados desfavorables sobre los vasos sanguíneos, el cora- segundo análisis provisional. Tras un seguimiento medio de
zón y los riñones233,385-387. Se ha demostrado que la elevación de 32,9 meses, la variable primaria se produjo en 783 pacientes
la concentración sérica de aldosterona durante el tratamiento (18,3%) asignados al grupo tratado con aliskiren en compara-
prolongado con losartán se asocia con un empeoramiento más ción con 732 (17,1%) asignados al grupo tratado con placebo
importante de la TFG en los pacientes diabéticos tipo 1 con (HR, 1,08; IC del 95%, 0,98 a 1,20; P = 0,12)403. Los efectos
nefropatía diabética235. Por tanto, el bloqueo de la aldosterona sobre las variables renales secundarias fueron similares. La
puede considerarse en pacientes con renoprotección subópti- reducción media del cociente albúmina/creatinina urinaria
ma con el tratamiento bloqueante convencional del SRAA. Los fue de un 14%, inferior a la observada en el ensayo AVOID. La
estudios a corto plazo en pacientes diabéticos proteinúricos hiperpotasemia fue mucho más frecuente en el grupo tratado
tipo 1 y tipo 2 han demostrado que la espironolactona añade con aliskiren que en el grupo tratado con placebo (11,2% fren-
seguridad a los beneficios protectores renales y cardiovas- te a 7,2%), al igual que la proporción de hipotensión (12,1%
culares del tratamiento con la dosis máxima recomendada frente a 8,3%; P <0,001 para ambas comparaciones). Así, la
de IECA y ARA al reducir la albuminuria y la presión arte- adición de aliskiren al tratamiento bloqueante del SRAA no fue
rial388-390. También se ha demostrado que la eplerenona, un respaldada por el estudio y fue rechazada por los investigadores
bloqueante selectivo de la aldosterona, reduce la proteinuria y las agencias reguladoras.
un 48% cuando se añade a un IECA en pacientes diabéticos El inicio del tratamiento antihipertensivo por lo general
tipo 2 con albuminuria (concentración de proteínas en orina induce una reducción inicial de la TFG que es de tres a cinco
>50 mg/g)391. veces mayor por unidad de tiempo que la observada durante el
Recientemente se dispone de aliskiren, el primer inhibidor período de tratamiento continuo404. Este fenómeno se produce
directo de la renina por vía oral, indicado para el tratamiento con el tratamiento antihipertensivo convencional, β-bloqueante,
de la hipertensión, que posibilita el bloqueo del SRAA en el diuréticos e IECA. En los pacientes diabéticos tipo 1 con nefro-
primer paso limitante de la cascada del SRAA. Esta acción patía diabética se ha estudiado si este fenómeno inicial es rever-
se produce sin un aumento en la actividad de la renina plas- sible (efecto hemodinámico) o irreversible (daño estructural)
mática. Se comparó el efecto del perindopril, un IECA, con con el tratamiento antihipertensivo prolongado. Los resultados
aliskiren en 27 ratas transgénicas (mRen-2). Los fármacos pro- apoyaron la hipótesis de que la disminución inicial más rápida
dujeron efectos similares sobre la albuminuria y los cambios de TFG se debe a un efecto funcional (hemodinámico) del tra
estructurales glomerulares, pero la cantidad de fibrosis inters- tamiento antihipertensivo que no se atenúa con el paso del
ticial disminuyó más en el grupo tratado con aliskiren392. Otro tiempo, mientras que la disminución más lenta posterior refleja
estudio sobre aliskiren en el mismo modelo de ratas demostró el efecto beneficioso sobre la progresión de la nefropatía404. Se
una expresión reducida del receptor de prorrenina descrito ha demostrado un efecto similar en glomerulopatías no diabéti-
por Nguyen y cols. en 2002, y se ha sugerido que este aspecto cas405. Por el contrario, los resultados de otro estudio sugirieron
es importante para el desarrollo de fibrosis renal y cardía- que la disminución rápida inicial de la TFG tras el inicio del
ca393-396. Se ha demostrado que la concentración de prorrenina tratamiento antihipertensivo en los pacientes diabéticos tipo 2
predice las complicaciones microvasculares diabéticas, pero hipertensos con nefropatía diabética es debido a un efecto
todavía no se ha establecido si el aliskiren produce un efecto irreversible406.
En 1982, Mogensen describió el efecto beneficioso del trata- (22%) de pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética
miento antihipertensivo prolongado en cinco hombres hiperten- en tratamiento enérgico con fármacos antihipertensivos412. En
sos con diabetes tipo 1 y nefropatía407. Un estudio prospectivo los pacientes con diabetes tipo 1 participantes en el estudio
iniciado en 1976 por Parving y cols. demostró que el tratamiento colaborativo sobre captopril se han descrito remisiones de la
antihipertensivo precoz y enérgico reduce la albuminuria y el rit- proteinuria durante al menos 1 año (excreción de proteínas
mo de empeoramiento de la TFG en mujeres y hombres jóvenes en orina ≤1 g/24 h)413. Ocho de los 108 pacientes lograron la
con diabetes tipo 1 y nefropatía408-410. En la fig. 39.23 se muestran remisión durante un período de seguimiento prolongado 413.
los valores medios de presión arterial, TFG y albuminuria en nue Estos hallazgos fueron confirmados y extendidos en un estudio
ve pacientes que recibieron tratamiento prolongado (>9 años) observacional prospectivo prolongado con 321 pacientes diabé-
con metoprolol, furosemida e hidralazina410. Se observa que ticos tipo 1 con nefropatía414. El grupo que logró la remisión,
los datos son consistentes con un efecto renoprotector de no sorprendentemente, se caracterizaba por la lenta progresión
pendiente del tiempo del tratamiento antihipertensivo que a de la nefropatía diabética y una mejoría en el perfil de riesgo
largo plazo podría acompañarse de regresión de la enfermedad cardiovascular. Se debe destacar que el estudio prospectivo sugi-
(∆TFG ≤1 ml/min/año), al menos en algunos pacientes. El rió que la remisión de la albuminuria de rango nefrótico en los
mismo beneficio progresivo en el ∆TFG a lo largo del tiempo pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, inducida por el tratamiento
también ha sido demostrado en pacientes con nefropatías no dia- antihipertensivo enérgico con y sin el uso de IECA, se asocia
béticas411. La regresión de la enfermedad renal (∆TFG ≤1 ml/ con una progresión más lenta de la nefropatía diabética y una
min/año) ha sido documentada en una fracción considerable supervivencia sustancialmente mayor415,416.
Figura 39.23 Evolución promedio de la presión arterial media (PAM), la TFG y la albúmina antes (círculos vacíos) y durante (círculos coloreados)
el tratamiento antihipertensivo eficaz prolongado de nueve pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética. (De Parving HH, Rossing P,
Hommel E, Smidt UM: Angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years’ experience. Am J Kidney Dis 26:99-107, 1995).
En 1992, Björck y cols. sugirieron que el empleo de IECA (15%) del riesgo de eventos cardiovasculares en los grupos de
en pacientes con nefropatía diabética confiere renoprotec- intervención en comparación con los grupos controles337,420-422.
ción; es decir, ejerce un efecto beneficioso sobre la función y Basado en estos tres ensayos sobre ARA, la American Diabetes
la estructura renal más allá de lo esperado únicamente por su Association establece en la actualidad que «en los pacientes con
efecto hipotensor arterial417. Su investigación consistió en un es diabetes tipo 2, hipertensión, macroalbuminuria e insuficiencia
tudio prospectivo abierto, aleatorizado, que duró 2,2 años renal (creatinina sérica >1,5 mg/dl), los ARA retrasan la pro-
e incluyó a pacientes diabéticos tipo 1. En 1993, el grupo de gresión de la nefropatía»322.
estudio Captopril Collaborative Study Group demostró una Los primeros estudios que describieron el pronóstico
reducción significativa (48%; IC del 95%, 0,16 a 0,69) del ries- de la nefropatía diabética manifiesta observaron un tiempo de
go de duplicación de la concentración sérica de creatinina supervivencia medio de 5 a 7 años tras el inicio de la proteinu-
en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía en tratamiento ria persistente. La insuficiencia renal crónica terminal fue la
con captopril418. En comparación, los pacientes tratados con principal causa de muerte en el 66% de los pacientes. Cuando
placebo recibieron tratamiento antihipertensivo convencional, se consideraron los fallecimientos atribuidos únicamente a la
excluyendo bloqueantes de los canales de calcio. Se observó ERCT, el tiempo de supervivencia medio fue de 10 años. Estas
que el tratamiento prolongado (4 años) con un IECA o con cifras corresponden a antes de que los pacientes recibiesen
dihidropiridina, un antagonista de los canales del calcio de tratamiento antihipertensivo103. El tratamiento antihipertensivo
acción prolongada, producía efectos beneficiosos similares prolongado fue evaluado prospectivamente desde 1974 a 1978
sobre la progresión de la nefropatía diabética en los pacientes en 45 pacientes diabéticos tipo 1 que desarrollaron nefropatía
hipertensos con diabetes tipo 1419. diabética manifiesta. La tasa de muerte acumulada fue de 18%
Así, se demostró inicialmente que el bloqueo farmacológico a los 10 años tras el comienzo de la nefropatía diabética, y el
del SRAA enlentece la progresión de la nefropatía en los pacien- tiempo de supervivencia media fue superior a los 16 años423,424.
tes diabéticos tipo 1, pero no se dispone de datos similares para Rossing y cols. investigaron si el tratamiento antihipertensivo
los pacientes diabéticos tipo 2103. Con estos antecedentes, se también mejoraba la supervivencia en una cohorte no selec-
realizaron dos ensayos multinacionales extensos, aleatorizados, cionada de 263 pacientes con nefropatía diabética que fueron
controlados por placebo, para estudiar los ARA—el estudio seguidos hasta durante 20 años. Los autores observaron un
RENAAL y el Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)—en tiempo de supervivencia medio de 13,9 años; y únicamente el
poblaciones comparables de pacientes hipertensos con diabetes 35% de los pacientes fallecieron debido a la ERCT (concen-
tipo 2, proteinuria y elevación de la concentración sérica de tración sérica de creatinina >500 µmol/l)425. Afortunadamente,
creatinina420,421. En ambos ensayos, las variables primarias fueron la supervivencia continúa mejorando; se ha demostrado un
la duplicación de la concentración sérica basal de creatinina, la tiempo de supervivencia medio de 21 años tras el comienzo de
ERCT o la muerte. En la tabla 39.4 se expone una comparación la nefropatía diabética (fig. 39.24)426. Un estudio reciente ha
de los beneficios obtenidos en los estudios RENAAL e IDNT. Los confirmado un mejor pronóstico; con una reducción adicional
efectos adversos fueron escasos y menos del 2% de los pacientes del 50% en la mortalidad ajustada por edad238.
debieron interrumpir el tratamiento con ARA debido a hiperpo- La primera información acerca del efecto del tratamiento
tasemia grave. La cifra de muertes repentinas no fue significativa- antihipertensivo sobre el pronóstico de la nefropatía proce-
mente distinta en los diversos grupos terapéuticos. En conjunto, dente de un ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado por
los resultados de estos dos estudios de referencia llevaron a la placebo fue presentado por el grupo de estudio Collaborative
siguiente conclusión: «El losartán y el irbesartán confirieron Study Group of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition, que
beneficios renales significativos en pacientes con diabetes tipo 2 investigó el uso de captopril en los pacientes diabéticos tipo 1
y nefropatía. Esta protección es independiente de la reducción con nefropatía diabética418. En este estudio, que duró de media
de la presión arterial que causan. Los ARA por lo general son 2,7 años, el riesgo de muerte o progresión a diálisis o trasplante
seguros y bien tolerados». Un metaanálisis del estudio IRMA y se redujo en un 61% (IC del 95%, 0,26 a 0,80, P = 0,002) en
los dos ensayos con ARA revelaron una reducción significativa el subgrupo de 102 pacientes tratados con captopril con una
Figura 39.24 Tasa de mortalidad acumulada des-

de el inicio de la nefropatía diabética en pacientes
diabéticos tipo 1 durante la evolución natural de la
nefropatía diabética (línea roja, N = 45,572; línea amari-
lla, N = 360573) en comparación con pacientes que
recibían un tratamiento antihipertensivo efectivo (línea
naranja, N = 45424; línea negra, N = 263120; línea verde,
N = 199426).
concentración basal de creatinina sérica de más de 133 µmol/l y Las nuevas guías también recomiendan no interrumpir el tra-
en un 46% (IC del 95%, 0,22 a 0,76; P = 0,14) en los 307 pacien- tamiento cuando los pacientes progresan a la ERC estadio 5 y
tes con una concentración basal de creatinina sérica inferior a la ERCT. Existe controversia acerca del inicio del tratamiento
a 133 µmol/l en comparación con los pacientes tratados con con estatinas en estos pacientes si ya están en tratamiento renal
placebo. Un análisis económico acerca del uso de captopril en sustitutivo.
pacientes con nefropatía diabética ha revelado que la inhibición
de la ECA proporciona un ahorro importante en los costes de RESTRICCIÓN DE PROTEÍNAS EN LA DIETA
asistencia sanitaria427.
En conclusión, el pronóstico de la nefropatía diabética Los estudios a corto plazo en diabéticos tipo 1 con normoalbu-
en los pacientes diabéticos tipo 1 ha mejorado durante las minuria, microalbuminuria o macroalbuminuria han demos-
últimas décadas, debido en su mayor parte al tratamien- trado que una dieta hipoproteica (0,6 a 0,8 g/kg/día) reduce
to antihipertensivo eficaz con fármacos convencionales la excreción urinaria de albúmina y la hiperfiltración con inde-
(β-bloqueantes, diuréticos) y IECA. Se dispone de menos pendencia de los cambios en el control de la glucemia o de la
información sobre este importante aspecto para los pacientes presión arterial431,432. Los ensayos más prolongados en pacientes
diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética. Los estudios IDNT diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética han sugerido que la
y RENAAL han demostrado que se necesita mejorar aún más restricción de proteínas reduce la progresión de deterioro de
el pronóstico de estos pacientes420,421. Andresdottir y cols. han la función renal, aunque esta interpretación ha sido puesta en
indicado que la intervención multifactorial con bloqueantes entredicho433-436. Pedrini y cols. realizaron un metaanálisis y con-
del SRAA y el control enérgico de los factores de riesgo, cluyeron que la restricción de proteínas en la dieta enlentece
como la presión arterial, el control glucémico y lipídico y el eficazmente la progresión de la nefropatía diabética, pero sus
tabaquismo también han mejorado el pronóstico de modo conclusiones han sido cuestionadas437-439. Un ensayo prospectivo,
significativo en los pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía, aleatorizado, controlado, con aleatorización encubierta de
con una reducción del 50% en la mortalidad ajustada por 4 años de duración, comparó los efectos de una dieta hipo-
edad tras el año 2000118. proteica con una dieta normal sin restricción de las proteínas
en 82 pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía diabética pro-
gresiva. La variable de ERCT o muerte se observó en 27% de
TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE
los pacientes que seguían una dieta con el contenido habitual
Los pacientes diabéticos albuminúricos poseen un riesgo de proteínas en comparación con el 10% en los que consumían
mayor de enfermedad cardiovascular. Por tanto, estos pacien- una dieta hipoproteica (prueba de log-rank, P = 0,04)440. El ries-
tes deben ser tratados con estatinas siguiendo las directrices go relativo de ERCT o muerte fue de 0,23 (IC del 95%, 0,07
actuales para los pacientes de alto riesgo 428. El efecto reno- a 0,72) en los pacientes asignados a la dieta hipoproteica tras
protector de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril- ajustar en función de la presencia de enfermedades cardiovas-
coenzima A reductasa en los pacientes diabéticos tipo 1 o 2 culares al inicio del estudio. En la actualidad, las directrices de
con microalbuminuria o macroalbuminuria es muy variable148. la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative recomiendan en
Sin embargo, los nueve estudios que han valorado este efecto los pacientes con diabetes y enfermedades renales crónicas en
fueron de corta duración, incluyeron un pequeño número estadios 1 a 4 una ingesta diaria de proteínas de 0,8 g/kg de
de pacientes y evaluaron únicamente una variable subroga- peso corporal/día428.
da (es decir, la excreción urinaria de albúmina). El estudio
FIELD, que incluyó 9.795 pacientes diabéticos tipo 2, evaluó
NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS
el efecto de fenofibrato sobre los resultados microvasculares y
macrovasculares429. El estudio también valoró el efecto sobre A pesar de la eficacia de las modalidades terapéuticas expues-
la excreción urinaria de albúmina. No se observó ningún tas, son necesarias nuevas opciones para el tratamiento de la
efecto aislado sobre la progresión de la excreción urinaria de nefropatía diabética. Estudios clínicos y experimentales están
albúmina, pero cuando los datos se combinaron para valo- valorando nuevas opciones terapéuticas (tabla 39.5).
rar una regresión, aunque fuera leve de microalbuminuria a Recientemente se ha indicado que la vitamina D (1,25-dihi-
normoalbuminuria y una disminución de la progresión de la droxivitamina D3) o la activación del receptor de vitamina D
albuminuria, se observó que en el 2,6% más pacientes tratados con análogos de la vitamina D puede desempeñar un papel en
con fenofibrato se produjo regresión de la albuminuria o bien la inhibición de la aparición de nefropatía diabética. Además, la
no se produjo progresión. Este resultado fue significativamen- vitamina D es un regulador negativo del SRA441. En estudios ex
te diferente del observado en el grupo tratado con placebo perimentales, la combinación de un ARA y un análogo de
(P = 0,002). vitamina D fue más eficaz que cada fármaco por separado para
El estudio Study of Heart and Renal Protection (SHARP) evitar el daño renal442. En tres estudios de corta duración que
investigó el efecto de la disminución de LDL empleando una evaluaron la seguridad de paricalcitol, un análogo de la vitami
combinación de 20 mg de simvastatina y ezetimiba en 9.270 pa na D, en pacientes con ERC, se observó un efecto antiproteinú-
cientes con ERC avanzada (3.023 en diálisis y 6.247 no en rico443. Este tratamiento fue evaluado en pacientes diabéticos
diálisis)430. Alrededor del 20% eran diabéticos. El tratamiento tipo 2 con microalbuminuria o macroalbuminuria en el estudio
combinado se empleó para reducir el colesterol LDL empleando Selective Vitamin D Receptor Activator for Albuminuria Lowe-
una dosis baja de simvastatina (que no debe emplearse a dosis ring (VITAL), que incluyó a 288 pacientes que fueron evaluados
elevadas en la ERC debido a sus efectos adversos). El tratamiento durante 6 meses y observó una reducción de la albuminu
redujo la incidencia de complicaciones ateroscleróticas impor- ria del 18% al 28% con 2 µg de paricalcitol, pero no se dispone
tantes en un amplio rango de pacientes, incluyendo pacientes de datos a largo plazo444.
diabéticos con ERC avanzada. Los efectos sobre la mortalidad Soludexide, un glucosaminoglucano mezcla de heparán
fueron nulos. Con estos datos, la mayoría de las guías recientes sulfato y dermatán sulfato redujo la albuminuria en un
recomiendan iniciar tratamiento hipolipemiante en todos los estudio piloto, pero posteriormente fracasó en demostrar la
pacientes diabéticos con ERC en estadios 1 a 4, lo que también reducción de la albuminuria en pacientes diabéticos tipo 2
es recomendado por la American Diabetes Association (ADA). microalbuminúricos o macroalbuminúricos445. El tranilast es
La pentoxifilina (PTF) es otro fármaco antiinflamatorio

Tabla 39.5 Principales complicaciones estudiado recientemente en 169 pacientes con diabetes tipo 2
microvasculares y macrovasculares durante 2 años en un estudio abierto. El estudio demostró una
en pacientes con nefropatía diabética diferencia intergrupal en la disminución de la TFG de 4,3 ml/
min/1,73 m2 (IC del 95%, 3,1 a 5,5 ml/min/1,73 m2; P <0,001)
Complicaciones microvasculares
a favor de pentoxifilina454.
• Retinopatía
• Polineuropatía, incluyendo neuropatía autonómica
(gastroparesia, diarrea, estreñimiento crónico, parálisis del
detrusor, isquemia miocárdica indolora, disfunción eréctil, ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA TERMINAL
hipertensión supina, hipotensión ortostática) EN PACIENTES DIABÉTICOS
Complicaciones macrovasculares
• Coronariopatía, hipertrofia ventricular izquierda, EPIDEMIOLOGÍA
insuficiencia cardíaca congestiva
• Complicaciones cerebrovasculares (ictus) La nefropatía diabética es la principal causa de ERCT en la
• Enfermedad arterial periférica oclusiva mayoría de los países occidentales455. Durante muchos años,
Complicaciones mixtas se ha observado un aumento progresivo en la cifra total de
• Pie diabético (neuropático, vascular) pacientes con ERCT. Esto se ha debido, en parte, al número
cada vez mayor de pacientes con nefropatía diabética que evo-
lucionan a ERCT. En el informe de 2005 del U.S. Renal Data
System (USRDS; http://www.usrds.org/), la diabetes fue una
patología comórbida en 159 pacientes/millón, lo que correspon-
un fármaco antifibrótico que suprime la síntesis de colágeno de a un 44,8% de pacientes con ERCT (4,3% diabéticos tipo 1 y
en modelos experimentales. Estudios en humanos de pequeño 40,5% diabéticos tipo 2). Es muy esperanzador que, primero en
tamaño muestral observaron disminución de la albuminuria Europa y después en Estados Unidos, la cifra de nuevos casos de
y de la excreción de colágeno tipo IV tras el tratamiento con ERCT debido a diabetes se haya estabilizado. En 2011, en Estados
tranilast446. En la actualidad se están desarrollando análogos Unidos dicha cifra fue 4,2% menor que en el año anterior y en la
que eviten los efectos adversos relacionados con el uso de actualidad ha disminuido a cifras que no se veían desde 1998455a.
tranilast447. Se han empleado otros tratamientos antifibróti En Europa, la proporción de diabéticos varía considerablemente
cos, como el uso de anticuerpos frente a factores de crecimien- entre países456. Una media de 117 pacientes diabéticos/millón de
to como CTGF y TGF-β, así como el fármaco antifibrótico pir- habitantes/año desarrollan ERCT, y, como se ha mencionado,
fenidona, que en un estudio pequeño redujo la disminución la tasa de casos nuevos se estaba estabilizando según el registro
de la TFG a dosis bajas, mientras que dosis más elevadas se de 2012 de la European Renal Association–European Dialysis
acompañaban de más efectos adversos que daban lugar a and Transplant Association (ERA-EDTA) (www.ERA-EDTA-REG.
abandonos del estudio448,449. org)123. Este dato es muy importante, ya que el tratamiento de los
Como ha sido expuesto con anterioridad, se ha indicado que pacientes con ERCT es muy costoso y el pronóstico muy malo,
varios de los nuevos fármacos hipoglucemiantes empleados en pues en los diabéticos tipo 2, la tasa de supervivencia a 5 años
la diabetes tipo 2, como glitazonas, inhibidores de la dipeptidil es de tan solo el 20%.
dipeptidasa 4, agonistas del receptor del péptido similar a glu- El motivo de la estabilización de la incidencia de pacientes
cagón 1 e inhibidores del transportador de sodio glucosa, se diabéticos con ERCT es básicamente desconocido, pero puede
acompañan de efectos renoprotectores. Aunque no está claro relacionarse con la puesta en práctica de intervenciones multi-
si los efectos son independientes de la acción hipoglucemiante, factoriales en los pacientes con microalbuminuria y nefropatía
la mayoría de las variables han sido secundarias y faltan estudios diabética en fases precoces, según las guías clínicas actuales457.
sobre variables «duras» principales. El número de pacientes con ERCT y diabetes refleja no solo
El antagonismo del receptor A de endotelina fue probado el número de pacientes con nefropatía diabética. Muchos
con avosentán porque los datos preclínicos demostraron un diabéticos tipo 2 poseen un diagnóstico renal diferente a la
efecto reductor de la albuminuria. El estudio fue interrumpido nefropatía diabética, y la diabetes en estos pacientes es una
precozmente debido al alto número de complicaciones cardiovas patología comórbida. Un estudio ha identificado que la
culares con el tratamiento450. Un estudio de corta duración con diabetes se encuentra presente en no menos del 48,9% de
211 pacientes ha observado que el atrasentán, un antagonista pacientes que precisan tratamiento renal sustitutivo; y el
selectivo con el mismo efecto antiproteinúrico, produce menos 90% eran diabéticos tipo 2 458. Sin embargo, las caracterís-
retención de fluidos en los pacientes diabéticos tipo 2451. Este ticas clínicas clásicas de la enfermedad de Kimmelstiel-Wilson
fármaco se está valorando en la actualidad en un estudio en (nefromegalia, proteinuria intensa) solo eran evidentes en
fase 3 que planea incluir más de 4.000 participantes y que ac el 60% de estos pacientes; en un 13% la presentación era atí-
tualmente es el único estudio en fase 3 que se está realizando pica, consistente con una nefropatía isquémica (riñones de
sobre nefropatía diabética. menor tamaño, sin proteinuria marcada) y en 27% existía una
Los estudios experimentales sugieren que los fármacos nefropatía primaria conocida (p. ej., enfermedad poliquís-
antiinflamatorios o los que actúan sobre el estrés oxidativo son tica, nefropatía por analgésicos, glomerulonefritis primaria o
potencialmente renoprotectores. La metil bardoxolona es un secundaria) con diabetes concomitante o sobreimpuesta. En el
fármaco que reduce el estrés oxidativo mediante la activación del momento de ser admitidos a diálisis, la diabetes no había sido
factor nuclear eritroide 2 (Nrf2). Estudios de corta duración han diagnosticada en el 11% de estos pacientes. Aunque muchos
demostrado un aumento de la TFGe en los pacientes diabéticos factores pueden explicar lo expuesto, se ha mencionado que
tipo 2 con función renal alterada, pero sin proteinuria452. Pos- como los pacientes a menudo pierden peso en la ERC avanza-
teriormente, un estudio en fase 3, que incluyó a 2.185 pacientes da, secundario a la anorexia, la hiperglucemia puede autoco-
diabéticos tipo 2 intentó demostrar el efecto sobre las variables rregirse459. En los pacientes con nefropatía diabética puede
principales, pero fue interrumpido prematuramente debido a desaparecer por completo la hiperglucemia tras la pérdida de
complicaciones cardiovasculares453. peso en la etapa preterminal y pueden volver a ganar peso tras
volver a alimentarse, mientras siguen en diálisis. Por tanto, la relacionan con la coronariopatía y la polineuropatía autonó-
diabetes de nueva aparición que se inicia mientras los pacien- mica, pero la colaboración entre el diabetólogo y el nefrólogo
tes se encuentran sometidos a diálisis puede que represente es obligada en las etapas 3b, 4 y 5 para optimizar el tratamiento
cambios en la ingesta de calorías de la dieta porque el apetito conservador del cuadro urémico y planear la diálisis y el tras-
mejora al mejorar la diátesis urémica. plante.
Un paciente diabético con ERCT cuenta con varias opciones
de tratamiento renal sustitutivo: HIPERTENSIÓN
Para cualquier nivel de TFG, la presión arterial suele ser más
1. Trasplante (solo renal, renal y pancreático simultáneamente, elevada en los pacientes diabéticos con ERC que en los no dia-
pancreático tras renal). béticos. Debido a sus efectos beneficiosos sobre las complicacio-
2. Hemodiálisis (en centro de hemodiálisis, con atención limi- nes cardiovasculares y la progresión de la ERC, los IECA o los
tada, con automanejo o en el hogar). ARA son obligatorios a menos que existan contraindicaciones
3. Diálisis peritoneal (diálisis peritoneal continua ambulatoria absolutas o relativas, temporales o persistentes337,418,420,421,462. Por
[DPCA]), diálisis peritoneal automatizada asistida. ejemplo, podría producirse un aumento importante agudo en la
concentración sérica de creatinina (p. ej., estenosis de la arteria
En la actualidad, existe consenso acerca de que la rehabili- renal, hipovolemia) o hiperpotasemia resistente a maniobras
tación médica y la supervivencia son mejores tras el trasplan- correctoras (p. ej., diuréticos de asa, restricción del potasio de
te, especialmente tras el trasplante de páncreas y riñón460,461. la dieta, omisión de β-bloqueantes, corrección de la acidosis
La supervivencia con la diálisis peritoneal y la hemodiálisis es metabólica). Debido a su gran propensión para retener sal, los
inferior a la lograda tras trasplante, pero comparable entre la pacientes con nefropatía diabética suelen desarrollar hipervo-
hemodiálisis y la diálisis peritoneal. lemia y edema463. Por tanto, la restricción de sal en la dieta y
el uso de diuréticos del asa suelen estar indicados. Cuando la
TFG disminuye por debajo de 30 a 45 ml/min (ERC 3b y peor)
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA
las tiazidas ya no son suficientes, al menos en monoterapia.
RENAL AVANZADA Cuando aumenta la concentración de creatinina, está indicado el
El paciente diabético con insuficiencia renal avanzada y ERC en tratamiento antihipertensivo con varios fármacos y la restricción
estadio 4 o 5 posee una incidencia más alta de complicaciones de sal en la dieta. Para normalizar la presión arterial es necesario
microvasculares y macrovasculares (tabla 39.6) que el paciente administrar, de media, de tres a cinco fármacos antihipertensivos.
diabético sin proteinuria o en las etapas más incipientes de la En estos pacientes, la hipertensión también se caracteriza por
nefropatía diabética. La morbilidad en los pacientes diabéticos una elevada amplitud de presión arterial (como resultado
con ERC supera la morbilidad global de todos los diabéti de una mayor rigidez aórtica) y una menor disminución noctur
cos clínicos ambulatorios. Por tanto, aunque dichos pacientes se na de la presión arterial, lo que en sí mismo es un potente factor
encuentren asintomáticos, deben ser controlados a intervalos
regulares para la detección precoz de complicaciones (explo-
ración oftalmológica semestral, exploración cardiovascular
anual, inspección de los pies en cada revisión) y deben ser
valorados estrechamente por si necesitasen medidas conser- Tabla 39.7 Nuevas modalidades terapéuticas
vadoras frente a la anemia o las alteraciones del metabolismo potenciales de la nefropatía diabética
del calcio.
El médico encargado de la asistencia de un paciente diabético Probadas en humanos*
con nefropatía tiene que abordar diversos retos terapéuticos
(tabla 39.7). Los problemas clínicos más desconcertantes se Estimulación del receptor de vitamina D443,606
Tranilast y análogos446,447
Inhibición de la proteína-cinasa C607
Rotura de enlaces cruzados de productos finales de glicación
avanzada608
Tabla 39.6 Retos terapéuticos frecuentes Piridoxamina609
en los pacientes diabéticos Inhibición de la hormona de crecimiento
con insuficiencia renal (L. Tarnow, comunicación personal, 2011)
Benfotiamina610
Hipertensión (amplitud de la presión arterial, ritmo circadiano) Pentoxifilina (¿inhibición de MCP-1?)454,611
Hipervolemia Tiozolidinedionas288
Control glucémico (semivida de la insulina, acumulación de Antagonistas de endotelina451,612
fármacos antidiabéticos orales, HbA1c falsamente muy baja) Inhibición del factor de crecimiento de tejido conjuntivo613
Comorbilidades cardiovasculares Pirfenidona449
Malnutrición: pérdida de proteínas-energía Probadas en modelos experimentales
Infecciones bacterianas (p. ej., pie diabético)
Inhibición de transglutaminasas tisulares614
En estrecha colaboración entre el diabetólogo
Ligando de quimiocina CC quimioatrayente de monocitos615
y el endocrino
Hipouricemiante (alopurinol)616
Diagnóstico y tratamiento de la anemia renal Inhibición de la Nox 1/4617
Diagnóstico y tratamiento de los cambios metabólicos
en el calcio/fosfato *La mayoría de los estudios son preliminares, cuentan
Creación oportuna del acceso vascular con un reducido número de pacientes y los criterios
Evaluación para el trasplante anticipado de riñón, y, en algunos de valoración son alternativos.
casos, de páncreas MCP-1, proteína quimioatrayente de monocitos 1.
de riesgo predictivo de complicaciones cardiovasculares y una La gravedad de la insuficiencia renal puede infravalorarse
progresión acelerada de la ERC464,465. con cualquier nivel de TFG porque la concentración sérica
de creatinina puede encontrarse falsamente baja en estos
CONTROL DE LA GLUCOSA pacientes. Esto puede contribuir a que se cometan errores
En las etapas iniciales de la ERC con frecuencia existe resistencia en la dosificación de fármacos que se acumulan en la insu-
a la insulina y aumenta la prevalencia de peor tolerancia a la ficiencia renal y también puede resultar en un inicio tardío
glucosa e hiperglucemia de ayuno. La resistencia a la insuli del tratamiento renal sustitutivo. En la ERC avanzada (TFG
na mejora al iniciar la diálisis. Por otro lado, la semivida biológica <60 ml/min/1,73 m2) es aconsejable estimar la TFG emplean-
de la insulina se encuentra prolongada y la gluconeogénesis se do la ecuación Modification of Diet in Renal Disease, pero
encuentra alterada, lo que puede causar tendencia a desarrollar incluso esta estimación puede sobreestimar la función renal
episodios hipoglucémicos. Se debe destacar que estos pacientes en los pacientes diabéticos con DPE468. En este contexto las
con frecuencia presentan una pérdida o una disminución de su mediciones de la TFG pueden arrojar valores superiores a la
capacidad para percibir la hipoglucemia debido a la neuropatía TFGe. Es importante realizar un análisis total de la situación
autonómica concomitante. El riesgo se ve más agravado por la clínica y bioquímica, incluyendo una determinación del calcio,
anorexia de los pacientes con ERCT. el fosfato, la hormona paratiroidea (PTH) y la anemia renal
El seguimiento del control glucémico en la ERCT es difícil para clasificar el estadio clínico real de la ERC e identificar las
debido al lapso vital reducido del eritrocito y al tratamiento necesidades médicas de estos pacientes
con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), lo que se
acompaña de valores artificialmente bajos de Hb A1c y a una INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
evaluación demasiado optimista de la concentración de glu- Y «AGUDA SOBRE CRÓNICA»
cosa. Por otro lado, muchos pacientes presentan dificultad Los pacientes diabéticos con nefropatía diabética, en espe
para determinar con frecuencia su glucemia debido a defectos cial aquellos con múltiples patologías comórbidas, son especial-
visuales y a la mala vascularización de los dedos causada por mente propensos a la aparición de insuficiencia renal aguda
su vasculopatía. (LRA) sobreimpuesta a un cuadro de nefropatía crónica 469.
El tratamiento antidiabético debe considerarse cuidadosa- En una serie, el 27% de los pacientes con LRA eran diabéti-
mente. La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 son cos458. Las causas más frecuentes de LRA fueron intervenciones
tratados con metformina, como recogen todas las directrices cardiológicas urgentes que implicaron la administración de
terapéuticas. La metformina es metabolizada por completo agentes de radiocontraste, septicemia, bajo gasto cardíaco y
por los riñones y es excretada en orina. Por tanto, el trata- shock. La prevención de la LRA inducida por radiocontraste
miento debe interrumpirse o debe ser controlado estrecha- consiste en la adecuada preparación del paciente con solución
mente cuando la TFG desciende de 45 ml/min o en estadios salina y la interrupción temporal del tratamiento diurético y
previos. Si el paciente sigue tratamiento con metformina la metformina 470. La gran propensión del riñón a la lesión
en etapa 3b o más avanzada, se le debe informar que debe isquémica, al menos en la diabetes experimental, puede ser
interrumpir el tratamiento y consultar al endocrino si tiene un factor favorecedor471. No es infrecuente que la LRA precise
síntomas de deshidratación en caso de fiebre, vómitos o dia- hemodiálisis y conlleva un riesgo elevado de evolucionar a la
rrea, ya que posee un riesgo elevado de sufrir lesión renal insuficiencia renal crónica irreversible. El pronóstico de este
aguda (LRA) y acidosis láctica. Como tratamiento alternativo modo de presentación (insuficiencia renal aguda irreversi-
puede administrarse glimepirida o inhibidores de la DPP4, ble) es especialmente malo472. Incluso aunque el paciente se
que no son metabolizados o eliminados por el riñón. Muchos recupere de la LRA, el riesgo de desarrollar una ERC avanzada
centros médicos evitan el uso de glitazonas por sus efectos es elevado473.
sobre la retención de sodio y su perfil de riesgo cardiovascular.
La hipoglucemia es temida por el paciente, pero se puede ACCESO VASCULAR
usar insulina, en especial si el paciente puede responder a la La creación oportuna del acceso vascular posee una impor-
hipoglucemia adecuadamente. La insulina también presenta tancia primordial. Se debe considerar cuando la TFGe es de
la ventaja de sus acciones anabólicas en estos pacientes que aproximadamente 20 a 25 ml/min. Aunque los problemas de
con frecuencia presentan un síndrome de desgaste proteico- flujo venoso no son raros (debido a la oclusión venosa por
energético. Se remite al lector al informe reciente de la inyecciones previas, infusiones o infecciones, así como a hipo-
National Kidney Foundation para más detalles sobre dosis, plasia venosa, especialmente en mujeres diabéticas de edad
contraindicaciones y farmacocinética466. avanzada), cada vez es más admitido que la causa principal
de malfunción de las fístulas es el flujo arterial inadecuado474.
MALNUTRICIÓN: DESGASTE PROTEICO-ENERGÉTICO Si las arterias distales se encuentran muy escleróticas, puede
Los pacientes diabéticos son más propensos a la malnutrición ser necesario realizar la anastomosis a un nivel más proximal.
y al desgaste proteico-energético (DPE), en especial durante El uso de vasos nativos es claramente la primera elección, ya
periodos de ayuno y enfermedades intercurrentes. Otra causa que los resultados con injertos son definitivamente peores. A
posible son las recomendaciones agresivas desacertadas acerca menudo es necesario crear una fístula arteriovenosa autóloga
de dietas con restricción proteica, sin atención a los riesgos en una región más superior del brazo o emplear un abordaje
potenciales de la reducción concomitante de aporte energético más complejo475-478. La aterosclerosis de las arterias del brazo
en los pacientes anoréxicos. La malnutrición es un potente no solo hace peligrar el flujo de la fístula, sino que también
factor predictivo independiente de mortalidad y su presencia predispone a un fenómeno de robo, con la posibilidad de
justifica el inicio precoz de tratamiento renal sustitutivo 467. compromiso neurovascular distal y las complicaciones gra-
Los pacientes obesos anoréxicos con diabetes tipo 2 y ERC ves de gangrena de los dedos o de contractura isquémica de
avanzada a menudo pierden una gran cantidad de peso, que se Volkmann479.
acompaña de la normalización de la glucemia post sobrecarga
o tras ayuno. ANEMIA
El síndrome de desgaste con una masa muscular reduci- La anemia es más frecuente y más grave para cualquier nivel de
da acompañante es un dilema importante para los médicos. TFG en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal que en
los pacientes no diabéticos480. La causa principal de anemia es la distensibilidad ventricular izquierda, de modo que el gasto
la respuesta inadecuada de la concentración de eritropoyetina cardíaco disminuye abruptamente cuando la presión de llenado
(EPO) plasmática a la anemia. La inhibición del SRAA puede del ventrículo izquierdo es reducida por la ultrafiltración488. Para
ser un factor adicional. En los pacientes cuya concentración evitar la hipotensión intradiálisis resultan útiles uno o más de los
sérica de creatinina sigue siendo normal, la concentración de siguientes abordajes: diálisis diaria con hemodiálisis en el hogar;
EPO predice la tasa de pérdida futura de TFG481. De modo inte- sesiones de diálisis prolongadas; interrumpir los fármacos anti-
resante, el polimorfismo de un único nucleótido en el promotor hipertensivos inmediatamente antes de las sesiones de diálisis;
del gen EPO se asocia con un riesgo más elevado de nefropatía y ultrafiltración modulada. Sin embargo, si ninguno de estos
y retinopatía482. Se creía que la corrección de la anemia por métodos funciona, se deben instaurar modalidades terapéuticas
agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), incluyendo la alternativas, como la hemofiltración, la hemodiálisis nocturna
clásica administración de EPO, podía acelerar la tasa de pérdida o la diálisis peritoneal. La hipotensión intradiálisis triplica el
de TFG, pero este punto no ha sido confirmado483. No existen riesgo de muerte de origen cardíaco489. También predispone
datos controlados sobre el efecto de la curación de la anemia a isquemia miocárdica, arritmia, deterioro de la maculopatía e
mediante el uso de AEE en el daño orgánico terminal diabético. infarto mesentérico no trombótico, en especial en adultos de
Aunque los AEE son factores proangiogénicos retinianos en edad avanzada.
la diabetes, observaciones no controladas han indicado cierta La presión de pulso elevada, la falta de elasticidad y la calcifica-
mejora de la retinopatía diabética tras el tratamiento con AEE, ción de las arterias centrales son factores predictivos importantes
en línea con observaciones experimentales que demuestran de muerte y complicaciones cardiovasculares en los pacien
un papel protector de la EPO en la isquemia retiniana y la tes no urémicos. También son factores predictivos importantes de
polineuropatía diabética484-487. El estudio TREAT en pacientes mortalidad en los pacientes no diabéticos. Paradójicamente, por
diabéticos tipo 2 con ERC en etapas incipientes no encontró motivos desconocidos, estos factores carecen de valor predictivo
beneficios significativos en cuanto a la supervivencia con el en los pacientes diabéticos sometidos a hemodiálisis490.
tratamiento con AEE según las recomendaciones de las guías
y observó un riesgo aumentado de ictus hemorrágicos. Este Problemas cardiovasculares
estudio proporcionó pruebas que influyen sobre las estrategias En los pacientes con nefropatía diabética la morbimortalidad de
terapéuticas. Dichas pruebas junto con observaciones previas causa cardiovascular es elevada101. La supervivencia de los pacien-
han dado lugar a las guías KDIGO actuales para tratar la anemia tes diabéticos sometidos a hemodiálisis (y a DPCA) es menor
renal, que recomiendan tratar de conseguir concentraciones de que la de los pacientes no diabéticos debido a la mayor frecuen-
hemoglobina más bajas que las recomendadas previamente en cia de fallecimientos en los pacientes diabéticos sometidos a
pacientes asintomáticos sin déficit de hierro487a. hemodiálisis. Stack y Bloembergen han estudiado la prevalencia
de insuficiencia cardíaca congestiva en una muestra nacional
INICIO DEL TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO aleatoria de pacientes admitidos a programas de tratamiento
Muchos nefrólogos, aunque no todos, piensan que el tratamiento renal sustitutivo; dichos autores observaron que la prevalencia de
renal sustitutivo debe comenzarse antes en los pacientes diabé- insuficiencia cardíaca congestiva era significativamente superior
ticos que en los no diabéticos (TFGe  15 ml/min). El inicio en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, superando
incluso más precoz está justificado cuando la hipervolemia y la la diferencia entre estos grupos a la diferencia observada entre
presión arterial se vuelven incontrolables, el paciente está ano- sexos491.
réxico y caquéctico o la disfunción de la motilidad del apara Los pacientes diabéticos poseen un riesgo superior de sufrir
to GI superior complican la uremia y la gastroparesia. enfermedades cardiovasculares en la fase prediálisis. La OR
para el desarrollo de una enfermedad cardiovascular fue de
HEMODIÁLISIS 5,35 en los pacientes diabéticos con nefropatía establecida y
En los últimos años, la supervivencia de los pacientes diabéticos que todavía no recibían diálisis492. Lo anterior explica la ele-
sometidos a hemodiálisis ha mejorado; el USRDS de 2014 infor- vada prevalencia de complicaciones cardiovasculares cuando
mó que el 34% de los pacientes diabéticos con ERCT sobrevivían los pacientes diabéticos acceden a los programas de diálisis.
5 años tras el inicio de la hemodiálisis456. En los países del este La tasa de aparición de cardiopatía isquémica en pacientes
asiático, se han descrito tasas de supervivencia sorprendentemen dializados es sorprendentemente y significativamente más
te altas (p. ej., del 50%) en los pacientes diabéticos 5 años des- elevada en los pacientes diabéticos en comparación con los
pués del inicio de la hemodiálisis. Hasta cierto punto, las diferen- no diabéticos491-493.
cias entre países pueden reflejar la frecuencia de fallecimientos Cuando sobrevienen a las complicaciones coronarias, el
de causa cardiovascular en la población base. pronóstico también es peor para los pacientes diabéticos que
para los no diabéticos. Si se produce un infarto de miocardio,
Presión arterial intradialítica la supervivencia a corto y a largo plazo es baja en todos los
De todos los pacientes sometidos a diálisis, los pacientes diabéti- pacientes que reciben hemodiálisis. Sin embargo, es peor en
cos suelen ser más propensos a la hipertensión que los pacientes los pacientes diabéticos hemodializados, con una mortalidad del
no diabéticos. La presión arterial es sumamente volumen-depen- 62,3% frente al 55,4% en los no diabéticos tras 1 año y del 93,3%
diente en los pacientes diabéticos. El problema se ve incremen- frente al 86,9% a los 5 años494. Los pacientes diabéticos también
tado por el hecho de que los pacientes se encuentran expuestos son más propensos a sufrir muerte súbita cardíaca durante
a la hipotensión intradiálisis, por lo que es difícil alcanzar el las sesiones de diálisis y tiene más probabilidad de fallecer de
peso seco objetivo por ultrafiltración durante una sesión de muerte súbita en el intervalo interdiálisis495. En los pacientes
diálisis. Aunque la disminución de la ingesta de sal en la dieta, las diabéticos sometidos a diálisis, las calcificaciones coronarias son
sesiones de diálisis lentas y prolongadas, la hemodiálisis nocturna más pronunciadas y las lesiones complejas de triple vaso son más
y la ultrafiltración pueden lograr el control de la hipertensión frecuentes, pero la elevada tasa de mortalidad no es explicable
sin medicación, casi todos los pacientes precisan tratamiento por completo por la gravedad de la estenosis coronaria. El
antihipertensivo. Las principales causas de la hipotensión intra- impacto de la cardiopatía isquémica probablemente se vea
diálisis son, por un lado, la alteración de la contrarregulación amplificado por trastornos cardíacos añadidos, como insufi-
(polineuropatía autonómica) y, por otro lado, la alteración de ciencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda y
alteraciones de la inervación simpática496,497. La fibrosis cardíaca hasta el 70% al año en algunas series, incluso en pacientes no
y la enfermedad de los microvasos con disminución de la reserva diabéticos sometidos a hemodiálisis). Los resultados han mejo-
coronaria y el trastorno del metabolismo de los cardiomiocitos rado considerablemente en los últimos años. Las series más
con disminución de la tolerancia a la isquemia también pueden recientes sugieren que el pronóstico es considerablemente mejor
ser factores favorecedores498. Dichas alteraciones funcionales, tras la ACTP más endoprótesis que con la ACTP aislada512. Sin
en especial la insuficiente reserva vasodilatadora dependiente embargo, la frecuencia de enfermedad de triple vaso difusa con
de óxido nítrico y la alteración de la inervación simpática han calcificaciones importantes en los pacientes diabéticos sometidos
sido documentadas, incluso en las etapas más incipientes de a diálisis sigue siendo un problema serio513. Un análisis retros-
la diabetes y son especialmente frecuentes en los diabéticos pectivo de datos de pacientes diabéticos sometidos a diálisis ha
sometidos a diálisis499. sugerido que la DACI empleando injertos de la arteria mamaria
Los retos terapéuticos incluyen la prevención en el paciente interna en vez de injertos venosos logra mejores resultados en
asintomático y la intervención en el paciente sintomático. Con comparación con la ACTP, con o sin endoprótesis511. Como la
respecto a la prevención, desafortunadamente, se dispone de insuficiencia renal per se agrava la resistencia a la insulina, y como
poca información basada en la evidencia, pero resulta razonable en la uremia la captación de glucosa mediada por insulina en el
reducir la poscarga (controlando la presión arterial) y la precarga corazón se encuentra reducida, la normalización de la glucemia
(reduciendo la hipervolemia). A pesar de la evidencia del bene- por la insulina y la infusión de glucosa presumiblemente es
ficio del tratamiento con estatinas en los pacientes diabéticos sin importante en los pacientes diabéticos con uremia y cardiopatía
insuficiencia renal, el estudio 4D (Die Deutsche Diabetes Dialy- isquémica514,515.
se Studie) no ha observado reducción en la variable cardíaca
compuesta tras el tratamiento con atorvastatina en los pacientes Control glucémico
diabéticos tipo 2 sometidos a diálisis500,501. El estudio SHARP fue La diálisis normaliza parcialmente la resistencia a la insulina,
un poco más optimista, pero tampoco observó ningún efecto por lo que la necesidad de insulina a menudo disminuye tras
sobre la mortalidad en los pacientes sometidos a diálisis430. Los la diálisis. Sin embargo, en otros pacientes la necesidad de
pacientes diabéticos con insuficiencia renal se caracterizan por insulina aumenta, posiblemente porque al desaparecer la ano-
el desarrollo de anemia prematura y más pronunciada. No se dis- rexia aumenta el apetito y la ingesta. De modo convencional
pone de datos controlados respecto a qué valor de hemoglobina se utilizan líquidos de diálisis que contienen glucosa, por lo
es protector. En función de los resultados del estudio TREAT, general 200 mg/ml. Esto permite administrar la insulina en
resulta prudente seguir las guías estrictamente. los momentos habituales del día, reduce el riesgo de episodios
Existen pocos datos controlados acerca de la eficacia de los hiperglucémicos o hipoglucémicos y causa menos episodios
IECA en los pacientes diabéticos sometidos a diálisis. Un estudio de hipotensión516.
controlado en pacientes tratados con fosinopril que recibían El control adecuado de la glucemia es importante porque la
hemodiálisis no observó efectos beneficiosos significativos sobre hiperglucemia causa sed y aumento de la ingesta de líquidos,
el resultado, pero teniendo en cuenta el razonamiento fisiopa- así como un transporte osmótico de agua y potasio desde el
tológico, parece lógico administrar IECA o ARA502. Debido a espacio intracelular al espacio extracelular, lo que produce con-
la importancia de la alteración de la inervación simpática, sor- gestión circulatoria e hiperpotasemia. Los pacientes diabéticos
prende el escaso uso de β-bloqueantes en los pacientes diabéticos con mal control de la glucosa también son más propensos a las
sometidos a diálisis, aunque en estudios observacionales se ha infecciones.
demostrado que el uso de β-bloqueantes se acompaña de una Estudios observacionales han indicado que el buen control
mejora en la supervivencia y un estudio intervencionista contro- glucémico en los pacientes admitidos a programas de diálisis, así
lado ha observado que el tratamiento con carvedilol en pacientes como en pacientes ya sometidos a diálisis, reduce la mortalidad
con insuficiencia cardíaca sometidos a diálisis resultó en una general y por causa cardiovascular517,518. La albúmina glucosilada
supervivencia sustancialmente mejor503-505. En esta situación teóricamente es superior a la HbA1c como indicador para evaluar
se recomienda el uso de β-bloqueantes metabólicamente más el control glucémico, pero esta prueba no se encuentra disponi-
ventajosos506. ble de modo rutinario; la concentración de HbA1c puede encon-
En una serie muy pequeña de pacientes diabéticos con corona- trarse falsamente baja debido al acortamiento de la semivida
riopatía sintomática, la intervención activa, la angioplastia coro- eritrocitaria o al uso de EPO, y, en algunos análisis se confunde
naria transluminal percutánea (ACTP) o la derivación arterial con la hemoglobina carbamilada519.
coronaria con injerto (DACI) fueron superiores al tratamiento Los pacientes diabéticos tipo 1 obviamente mantienen la
médico aislado507. En otras series, solo el 15% de los pacientes insulinoterapia en la ERCT. En los pacientes diabéticos tipo 2,
tratados quirúrgicamente habían presentado una variable car los tratamientos alternativos son glimepirida o inhibidores de
diovascular tras 8,4 meses de seguimiento en comparación con el la DPP4, que no son metabolizados o eliminados por el riñón.
77% en el grupo de pacientes tratados médicamente508. Dado que Muchos centros evitan las glitazonas debido a sus efectos sobre
los pacientes con frecuencia no refieren dolor y es conocido que la retención de sodio y su perfil de riesgo cardiovascular. La
las pruebas de cribado como el electrocardiograma de esfuerzo hipoglucemia es temida por los pacientes, pero es posible el
y la gammagrafía con talio no sirven como factores predictivos, tratamiento con insulina, en especial si los pacientes pueden res-
se debe utilizar directamente la angiografía coronaria si exis- ponder adecuadamente a la hipoglucemia. La insulina también
te alguna sospecha de cardiopatía coronaria. La resonancia presenta la ventaja de sus acciones anabólicas universales en
magnética realzada con gadolinio está contraindicada en esta estos pacientes que sufren con frecuencia desgaste proteico-
etapa de función renal509. energético.
En ausencia de estudios prospectivos controlados no pue-
den realizarse recomendaciones dogmáticas acerca del tipo Malnutrición: desgaste proteico-energético
de intervención. Los estudios intervencionistas retrospecti durante la diálisis
vos han demostrado de modo consistente resultados más adversos Debido a la anorexia y a la habituación prolongada a restriccio-
en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos tratados nes dietéticas, la ingesta de energía con la dieta en los pacientes
mediante DACI o ACTP508-511. Tras la ACTP la tasa de reoclu- diabéticos sometidos a hemodiálisis (dosis recomendada de 30 a
sión coronaria había sido muy elevada en el pasado (p. ej., de 35 kcal/kg/día) y de proteínas (dosis aceptada 1,3 g/kg/día)
a menudo es inferior a la recomendada. Es preocupante que mejoras en la supervivencia (posiblemente porque la función
entre los pacientes sometidos a hemodiálisis los indicadores renal residual ya se ha deteriorado). Además, la DP proporciona
de malnutrición y microinflamación son más frecuentes en los una ultrafiltración lenta y continua sin fluctuaciones rápidas de
pacientes diabéticos que en los no diabéticos 520. El DEP y la los volúmenes de fluidos y concentraciones de electrolitos, lo
elevada mortalidad siguen suponiendo un reto en el tratamiento que facilita el control de la presión arterial y la prevención de
de los pacientes con ERCT. El desafío de tratar pacientes con la insuficiencia cardíaca.
DEP es incluso más complejo en los pacientes diabéticos que Van Biesen y cols. han propuesto un concepto interesante528.
pueden sufrir obesidad, pero aun así presentar desgaste proteico- Los pacientes que iniciaron tratamiento con DP y pasaron a ser
energético. Existen diversas modalidades terapéuticas, como tratados con hemodiálisis cuando la función renal residual sufrió
intervenciones dietéticas, nutrición parenteral intradiálisis y deterioro presentaban una mejor supervivencia prolongada que
esteroides anabólicos en los casos graves, pero a menudo son de los pacientes que comenzaron el tratamiento con hemodiá-
eficacia limitada y se acompañan de problemas de cumplimiento lisis y lo siguieron a lo largo del tiempo. Se ha propuesto
y de efectos adversos. Sorprendentemente, los indicadores con- como posible explicación que el inicio precoz de la DPCA evita el
vencionales de malnutrición no fueron predictivos de la super- daño renal que se produce en la etapa terminal de la uremia. La
vivencia en los pacientes diabéticos sometidos a hemodiálisis, supervivencia de los pacientes sometidos a DPCA durante más de
posiblemente por la carga de las otras comorbilidades graves 48 meses fue inferior a la de los pacientes sometidos a hemodiá-
que sufren estos pacientes521. lisis, supuestamente porque la DPCA ya no es lo suficientemente
efectiva cuando se pierde la función renal residual, al menos
Retinopatía en los pacientes más obesos. También se debe destacar que el
En el pasado, el pronóstico visual de los pacientes diabéti- tratamiento mediante DPCA no supone una contraindicación
cos sometidos a diálisis era sumamente malo, y una elevada quirúrgica para el trasplante renal.
proporción de los pacientes evolucionaban a la ceguera en varios Aunque se pierden proteínas a través de la membrana
meses. A pesar del uso de heparina (que en el pasado había sido peritoneal, el principal problema nutricional de la DP es la
acusada de ser la culpable), la amaurosis de novo se ha converti ganancia de glucosa y de calorías debido a las concentraciones
do en una rareza en los pacientes hemodializados. elevadas de glucosa en el dializado, que son necesarias para la
eliminación osmótica del exceso de líquidos del organismo.
Amputación Esto da lugar a ganancia de peso y obesidad. La absorción diaria
Al comienzo de la hemodiálisis, el 16% de los pacientes diabéti- de glucosa es de 100 a 150 g y el paciente sometido a DPCA se
cos han sido sometidos a una amputación, más frecuentemente expone a 3-7 toneladas de fluido que contienen de 50 a 175 kg
por encima del tobillo522. La distinción entre lesiones del pie de glucosa/año. El uso de fluidos que contienen glucosa es
neuropáticas o vasculares es crucial para mejorar los resultados, otro problema. La esterilización por calor de la glucosa bajo
porque el tratamiento de las dos patologías es bastante diferente, condiciones ácidas crea productos de degradación de la gluco
y las amputaciones extensas pueden evitarse realizando el diag- sa muy reactivos, como metilglioxal, glioxal, formaldehído,
nóstico correcto522-524. La presencia de lesiones de pie diabético es 3-desoxiglucosona y 3,4-didesoxiglucosona-3-ene529. Los produc
el factor predictivo más potente de supervivencia en los pacientes tos de degradación de la glucosa son citotóxicos y causan forma
diabéticos sometidos a diálisis posiblemente como resultado del ción de productos finales de la glicación avanzada (AGE, advan-
estado microinflamatorio asociado523. ced glycation end products). Incluso en los pacientes no diabéticos
sometidos a DPCA, se encuentran depósitos de AGE en la
DIÁLISIS PERITONEAL membrana peritoneal. Los AGE desencadenan fibrogénesis y
La diálisis peritoneal (DP) no es la modalidad terapéutica más neoangiogénesis, posiblemente por la interacción con RAGE,
frecuente, al menos en Estados Unidos. Según el informe USRDS uno de los receptores de los AGE530. Los productos también
2013, hasta 2011, 45.750 pacientes diabéticos eran tratados con acceden a la circulación sistémica, lo que probablemente con-
hemodiálisis, 2.985 eran tratados con DP y 437 fueron sometidos tribuya a la microinflamación sistémica531. Estos hallazgos han
a trasplante renal455a. La proporción de pacientes diabéticos hecho que muchos utilicen el término diabetes mellitus local532.
tratados mediante DP varía mucho entre países, lo que ilustra La esterilización por calor de la bolsa de dos compartimentos
que la selección de la modalidad terapéutica no se basa única- salva la generación de productos tóxicos de degradación de la
mente en consideraciones médicas, sino que también está muy glucosa. En estudios prospectivos, el fluido de la DPCA pro-
influida por factores logísticos, la experiencia de los médicos y ducido empleando esta técnica de esterilización fue mucho
las políticas de reembolso. A priori existen motivos muy positivos menos tóxico que el fluido de la DPCA convencional, a pesar
para ofrecer desde el inicio el tratamiento mediante DPCA a de la elevada concentración de glucosa533.
los pacientes diabéticos con ERCT. Por ejemplo, los vasos del
antebrazo a menudo se encuentran esclerosados, por lo que
no es posible crear una fístula. La alternativa de la hemodiálisis TRASPLANTE
por medio de catéteres intravenosos (en vez de fístulas arte-
riovenosas o de injertos) se acompaña de resultados insatis- TRASPLANTE RENAL
factorios a largo plazo porque el flujo sanguíneo es bajo y el
riesgo de infección es elevado. La diálisis prolongada a través Se admite que la rehabilitación médica del paciente diabético
de catéteres ha sido identificada como un factor predictivo con uremia es mejor tras el trasplante460. La supervivencia de
importante de baja supervivencia en los pacientes sometidos a los pacientes con trasplante renal es peor en el caso de los
hemodiálisis525. Existen motivos adicionales para ofrecer DP al diabéticos en comparación con los no diabéticos. Sin embargo,
paciente diabético, al menos como modo inicial de tratamiento como la supervivencia de los pacientes diabéticos es mucho peor
renal sustitutivo. Según Heaf y cols., durante los 2 primeros años, cuando están sometidos a diálisis, el porcentaje de ganancia
la supervivencia es mejor en los pacientes tratados mediante DP de expectativa de vida del paciente diabético trasplantado en
que en los tratados con hemodiálisis, lo que también es cierto en comparación con el paciente diabético sometido a diálisis en
los pacientes diabéticos, excepto en los pacientes de edad mucho lista de espera es mucho mayor que la del paciente no diabético.
más avanzada526,527. Pasado el segundo año ya no se observan Wolfe y cols. calcularon un riesgo relativo ajustado de muerte en
los receptores de trasplante en comparación con los pacientes cambio539. Este intervalo temporal es similar al necesario para la
en lista de espera460. El riesgo relativo ajustado fue de 0,27 en desaparición de las lesiones glomerulares renales, posiblemente
los pacientes diabéticos y de 0,39 en los pacientes con glomeru- otro ejemplo de la denominada memoria metabólica o epigenéti-
lonefritis. Desafortunadamente, el riesgo perioperatorio es más ca73. La supervivencia de los pacientes sometidos a un trasplante
elevado en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos. Sin SPR fue igual a la de los pacientes sometidos a trasplante renal
embargo, en los pacientes diabéticos, la supervivencia esperada aislado de donante cadáver e incluso de donante vivo, aunque
tras el trasplante es sustancialmente mayor que la supervivencia con el tiempo se ve superada. Pasados 10 años, la OR fue de 0,55
mientras esté sometido a diálisis (es decir, en lista de espera). En para el trasplante de páncreas y riñón en comparación con el
la actualidad, los pacientes diabéticos tipo 1 suponen la mayoría trasplante renal aislado de donante vivo.
de los pacientes diabéticos receptores de un trasplante. Las Cada vez se tiende más a realizar trasplante SPR de modo
supervivencias del trasplante y del paciente fueron aceptables precoz o anticipado540. Como el pronóstico del trasplante es pro-
en pacientes diabéticos tipo 2 seleccionados cuidadosamente, gresivamente peor cuanto mayor tiempo dure la hemodiálisis,
sin complicaciones macrovasculares, que recibieron trasplantes esta estrategia puede tener sentido541. En Estados Unidos, los
renales, pero el trasplante renal en los pacientes diabéticos pacientes diabéticos menores de 55 años suelen ser considerados
tipo 2 supone incumplir los criterios vigentes en la actualidad para para trasplante SPR cuando la TFG desciende de 40 ml/min,
trasplante de la Eurotransplant International Foundation534. Los mientras que en Europa los criterios son más conservadores,
pacientes diabéticos deben ser sometidos a estudios rigurosos siendo preciso que la TFG sea inferior a 20 ml/min542.
antes del trasplante, que en la mayoría de los centros incluyen En el paciente diabético con trasplante renal de un donante
una angiografía coronaria rutinaria. También deben realizarse vivo se debe considerar una estrategia alternativa; en un primer
ecografías Doppler de las arterias pélvicas, y en caso necesario, paso puede trasplantarse el riñón del donante vivo, y posterior-
angiografías para evitar el implante de un aloinjerto renal a mente, tras logar estabilizar la función renal (TFG ≥50 ml/min),
una arteria ilíaca con compromiso del flujo arterial y el riesgo se procede al trasplante de páncreas (PDR) de donante cadáver.
acompañante de isquemia de una extremidad y de amputación. Los resultados son muy satisfactorios543.
El trasplante anticipado (es decir, el trasplante antes del inicio La tolerancia a la glucosa oral se normaliza tras el trasplante
de la diálisis) proporciona cierto beneficio modesto a largo SPR a no ser que el trasplante de páncreas se vea dañado por
plazo535. isquemia o por rechazo subclínico relacionado con incompati-
bilidad HLA-DR544. La mayoría de los investigadores observan
TRASPLANTE COMBINADO DE RIÑÓN normalización de la sensibilidad a la insulina o cierta alteración
del metabolismo no oxidativo de la glucosa estimulado por
Y PÁNCREAS
insulina, relacionado posiblemente con la entrada de insulina
Tras el novedoso doble trasplante realizado por Lillehei en Min- a la circulación sistémica (en oposición a la entrada fisiológi
neapolis, los resultados del trasplante simultáneo de páncreas y ca a la circulación portal)545-547. También se ha descrito una nor-
riñón (SPR) fueron decepcionantes durante mucho tiempo90. malización importante de la actividad de la lipoproteín lipasa y
El gran avance llegó con la introducción de los inhibidores de del espectro lipídico, consistente con la disminución del riesgo
la calcineurina y los protocolos con dosis baja de esteroides. aterogénico548.
Los protocolos actuales suelen incluir tratamiento de inducción Un aspecto interesante es si el rechazo del trasplante afecta
inicial (globulina antitimocito, alemtuzumab o antagonistas al trasplante renal y al pancreático por igual. Aunque esto suele
del receptor de interleucina 2) y micofenolato de mofetilo, ser lo habitual, lo que permite el uso de la función renal como
tacrolimús y esteroides. Esta pauta reduce los rechazos agudos un marcador alternativo del rechazo pancreático, no siempre
tras el trasplante combinado riñón-páncreas del 30% al 18%536. es así. Las biopsias pancreáticas son cada vez más frecuentes.
El drenaje vesical de la secreción pancreática exocrina ha sido Los hallazgos en las biopsias del trasplante pancreático también
abandonado y ha sido sustituido por el drenaje entérico. La pueden distinguir la pancreatitis del órgano trasplantado de
anastomosis de la vena pancreática del órgano trasplantado a la su rechazo inmunitario. Los trasplantes pancreáticos suelen
vena porta ha sido abandonada. perderse por reacciones aloinmunitarias, pero, en casos raros,
Existen cuatro modalidades de trasplante: se ha descrito pérdida del trasplante debido a destrucción por
mecanismos autoinmunes549. La recurrencia de la inflamación
1. Trasplante renal aislado. autoinmune (insulitis) en el receptor con infiltración linfocí-
2. Trasplante simultáneo de páncreas y riñón (SPR). tica y pérdida selectiva de células β productoras de insulina (a
3. Trasplante de páncreas después de riñón (PDR). la vez que se conservaban las células secretoras de glucagón,
4. Trasplante pancreático aislado (TPA). somatostatina y polipéptido pancreático) era frecuente al
comienzo de emplearse esta técnica pionera, cuando los tras-
La supervivencia del trasplante ha mejorado considerable- plantes pancreáticos segmentarios eran intercambiados entre
mente, y la supervivencia a los 5 años en 2010 fue del 70% según gemelos monocigóticos. En la actualidad, estas complicaciones
la organización United Network for Organ Sharing536a. En 2010 son raras, posiblemente porque la inmunosupresión mantie-
se realizaron en EE.UU. 1.200 trasplantes de páncreas. De estos, ne la autoinmunidad bajo control. El rechazo del trasplante
aproximadamente 900 fueron SPR y cerca de 300 fueron PDR pancreático responde mal al tratamiento esteroideo. Su trata-
o TPA. miento siempre debe incluir la administración de anticuerpos
Tras el trasplante SPR, la desaparición de las complicaciones anticélulas T.
microvasculares ya establecidas es parcial, al menos a corto plazo,
con la excepción importante de la mejoría en la polineuropatía TRASPLANTE DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES
autonómica y cierta mejoría en la conducción nerviosa537,538. El
trasplante SPR se asocia con una mayor calidad de vida, mejor Los tratamientos complejos, como el trasplante de células
control metabólico y una supervivencia más prolongada 461. pluripotenciales o precursoras, trasplante de células de islotes
Recientemente se ha demostrado que el riesgo cardiovascular encapsuladas, xenotrasplante de islotes y tratamiento del gen
aumentado también se ve reducido tras el trasplante de páncreas, de la insulina todavía se encuentran en fase de estudio. Hasta
pero son necesarios aproximadamente 10 años para percibir el la fecha solo se ha probado el trasplante de células de islotes. El
entusiasmo inicial suscitado por el protocolo Edmonton se des- INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO
vaneció después de que los resultados a largo plazo no fueron
confirmados por un estudio multicéntrico, lo que posiblemente Desde hace tiempo existe controversia acerca de la frecuencia
reflejó que la experiencia era diferente de un centro a otro o de bacteriuria, que siempre se ha considerado superior en los
bien el efecto de las pautas de inmunosupresión potentes550,551. pacientes diabéticos, pero nunca se ha dudado de que las infec-
Por ello, en la actualidad este tratamiento ha sido abandonan- ciones del tracto urinario (ITU) sintomáticas son más graves
do mayoritariamente, aunque se siguen realizando ensayos y más agresivas. Vejlsgaard encontró una mayor prevalencia
clínicos sobre diversos aspectos. Se debe destacar que de ITU, generalmente asintomáticas, en mujeres diabéticas
publicaciones recientes proporcionan datos prometedores (18,8% frente a 7,9% en controles), pero no en los hombres
acerca de la regeneración de células β con ayuda de células diabéticos563. Los resultados de estudios prospectivos siguen
pluripotenciales552. siendo controvertidos. Un estudio prospectivo más reciente
en mujeres diabéticas y no diabéticas ha demostrado que la
incidencia de ITU y bacteriuria asintomática es el doble en las
DIABETES DE NUEVA APARICIÓN mujeres diabéticas en comparación con las no diabéticas564. Las
TRAS EL TRASPLANTE ITU también pueden suponer un problema después del tras-
Un problema grave cada vez más frecuente de los trasplantes de plante renal565.
órganos sólidos, incluyendo el trasplante renal, es la aparición El espectro de bacterias aisladas, así como la tasa de resistencia
de diabetes de novo (también denominada diabetes de nueva apari- a antibióticos no fueron diferentes entre pacientes diabéticos y
ción tras el trasplante [DNATT] o diabetes mellitus postrasplante no diabéticos566. La evolución de las ITU sintomáticas indudable-
[DMPT]). Este cuadro se observó en el 17,4% de los receptores mente es más agresiva en los pacientes diabéticos. Según análisis
en España y hasta en el 21% de los receptores en Estados Unidos multivariantes, la diabetes y el mal control glucémico son factores
a los 10 años553,554. En las publicaciones anteriores esta incidencia independientes asociados con la afectación del tracto urinario
era incluso más elevada, debido principalmente a que no exis- superior567. Las ITU en los pacientes diabéticos también puede
tían datos válidos sobre las características glucometabólicas antes causar complicaciones como absceso prostático, cistitis enfise-
del trasplante. El diagnóstico a menudo se basaba en el uso de matosa, pielonefritis, formación de absceso intrarrenal, absceso
insulina o antidiabéticos orales en el postoperatorio, el control cortical y necrosis peneana (enfermedad de Fournier)122,568,569.
aleatorio de la glucemia y los valores de glucosa en ayunas de 7 a La necrosis papilar renal fue frecuente en el pasado, pero ha
13 mmol/l (126 a 234 mg/dl). desaparecido prácticamente, según los resultados de una serie
En la literatura se observan enormes diferencias respecto a de autopsias570. Las metástasis bacterianas extrarrenales (p. ej.,
los factores de riesgo de aparición de DNATT. Pueden dividir- endoftalmitis, espondilitis, endocarditis, absceso del músculo
se en factores relacionados con el metabolismo de la glucosa iliopsoas) son frecuentes en los pacientes con ITU y septicemia,
o factores del paciente o bien en factores modificables y no especialmente en las ITU causadas por estafilococos meticilín-
modificables. El cribado en busca de factores de riesgo debe resistentes571.
iniciarse precozmente y se debe repetir mientras el paciente se Los motivos de la frecuencia posiblemente más elevada y de
encuentre en lista de espera. Los pacientes en lista de espera la gravedad definitivamente mayor de las ITU en los pacientes
para trasplante renal y los pacientes trasplantados comparten diabéticos son desconocidos, pero pueden incluir las condicio-
muchas características, ya que presentan hiperglucemia, altera- nes más favorables para el crecimiento bacteriano (glucosuria),
ción en la secreción de insulina y resistencia a la insulina. Los la función defectuosa de los neutrófilos, la mayor adherencia
factores predictivos de la aparición de una diabetes de novo son a las células uroepiteliales y la evacuación vesical defectuosa
los antecedentes familiares de diabetes, la edad avanzada, la (paresia del detrusor).
etnia afroamericana, la obesidad, la hepatitis C y el tratamiento Respecto al tratamiento de las ITU, no se ha demostrado un
con esteroides e inhibidores de calcineurina553,555. El estudio beneficio claro de la antibioticoterapia para el tratamiento de
DIRECT observó una incidencia significativamente más baja de la bacteriuria asintomática en los pacientes diabéticos. Las ITU
diabetes de nueva aparición y alteración de la concentración sintomáticas de las vías inferiores adquiridas en la comunidad
de glucosa en ayunas en los pacientes tratados con ciclosporina pueden tratarse con trimetoprima, trimetoprima-sulfametoxazol
(26,0%) que en los tratados con tacrolimús (33,6%), pero en la o inhibidores de la ADN girasa bacteriana (quinolonas). En las
actualidad, las diferencias entre estos dos fármacos todavía son ITU de origen nosocomial es necesario realizar antibiogramas y
motivo de debate556. La disminución de la dosis de esteroides administrar el tratamiento antibiótico en función de las pruebas
mejora el control glucémico, pero su retirada total no supone un de la sensibilidad. La candiduria invasiva puede tratarse median-
beneficio en comparación con la administración de 5 mg/día de te irrigaciones con amfotericina o la administración sistémica de
prednisolona y aumenta el riesgo de rechazo del trasplante557,558. agentes fungicidas.
Entre las complicaciones se encuentran las cardiovasculares
e incluso la pérdida retardada del trasplante por nefropatía La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
diabética en el aloinjerto559,560. Se han publicados nuevas guías
más recientes sobre DNATT, basadas en la experiencia en los
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Nefropatía diabética

Peter Rossing | Paola Fioretto | Bo Feldt-Rasmussen | Hans-Henrik Parving

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

La albuminuria persistente (>300 mg/24 horas o 200 µg/min) de la mortalidad en los diabéticos se observa principalmente

Siempre presente Presente con frecuencia Presente en ocasiones

Engrosamiento de la membrana basal glomerular* Nódulos de Kimmelstiel-Wilson Lesiones hialinas «exudativas»

*En combinación, diagnóstico de nefropatía diabética.

es el primer cambio que puede cuantificarse (fig. 39.1A y C)11.

Las alteraciones de la unión glomerulotubular con adhesiones

Figura 39.7 Relación entre el grosor de la membrana basal glomerular

tiene lugar a lo largo de muchos años, la tasa de producción de

experimentales empleadas en la actualidad para cuantificar el

RELACIONES ESTRUCTURALES-FUNCIONALES la variabilidad residual inexplicable en la TEA o en la TFG en la

de la variabilidad en la TEA, que oscila de la normoalbuminu-

MICROALBUMINURIA Y ESTRUCTURA RENAL

Cada vez existe más información, expuesta en otras partes de

de la TFG puede estar indicada en mujeres normoalbuminúricas COMPARACIÓN ENTRE LA NEFROPATÍA

REVERSIBILIDAD DE LAS LESIONES EPIDEMIOLOGÍA

Tabla 39.2 Prevalencia, incidencia e incidencia acumulada de microalbuminuria y nefropatía en la diabetes

Estudio clínico Estudio poblacional

Prevalencia (%) de: 20 (17-21)

Se indican la media y el rango.

tipo 2 recién diagnosticada ya presentan nefropatía manifiesta80.

del envejecimiento en vez de la enfermedad renal, porque se

MICROALBUMINURIA COMO PREDICTOR

del área de la superficie capilar y la disminución del coeficiente

Reducción del riesgo (% [IC del 95%])

Figura 39.17 Odds ratio de la progresión de las complica-

Figura 39.24 Tasa de mortalidad acumulada des-

La pentoxifilina (PTF) es otro fármaco antiinflamatorio

BIBLIOGRAFÍA 28. Hørlyck A, Gundersen HJG, Østerby R: The cortical distribution

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Tabla 39.2 Prevalencia, incidencia e incidencia acumulada de microalbuminuria y nefropatía en la diabetes