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PIPERONAL Y SAFROL DE VAINILLINA Y EUGENOL

POR RODIO

TABLA DE CONTENIDO

 Tabla de contenido
 Reacciones de desmetilación
 Desmetilación de vainillina (piridina/AlCl 3 )
 Desmetilación de vainillina (nitrobenceno/AlBr 3 )
 Desmetilación de eugenol con difenilfosfinato de litio
 Desmetilación de eugenol con cloruro de litio en DMF
 Desmetilación de Eugenol (AlI 3 )
 Desmetilación de eugenol (piridina HCl/microondas)
 Reacciones de metilenación
 Metilenización de catecoles con diclorometano
 PTC Metilenización de Catecoles
 PTC Metilenización de Protocatechualdehído
 PTC Metilenización de Catecoles
 Metilenización de catecoles catalizada por KF
 Referencias

REACCIONES DE DESMETILACIÓN

DESMETILACIÓN DE VAINILLINA CON PIRIDINA Y ALCL 3 1

AlCl 3 anhidro(9,7 g, 0,0724 mol) se suspendió en una solución de 10 g (0,0658 mol)

de vainillina en 100 ml de cloruro de metileno en un aparato protegido de la
humedad atmosférica. Mientras se agitaba enérgicamente y se enfriaba para
mantener la temperatura a 30-35°C, se añadieron lentamente 22,9 g (0,290 mol)
de piridina. La reacción fue vigorosa; la solución de color naranja claro
transparente resultante del complejo de reacción se calentó a reflujo (45ºC) y se
mantuvo a esa temperatura con agitación durante 24 horas. La solución, que se
había oscurecido ligeramente durante el período de reflujo, se enfrió a 25 °C y el
producto se hidrolizó, mientras se agitaba y se mantenía la temperatura a 25-30
°C, mediante la adición de HCl diluido (15-20 %). hasta que la mezcla fue
definitivamente ácida al indicador rojo congo. De las dos fases presentes en este
momento, la capa inferior de cloruro de metileno contenía la mayor parte de la
 pequeña cantidad de vainillina inalterada, y esencialmente nada de ácido
protocatequiico, este último se disolvió en la fase acuosa. La evaporación del
cloruro de metileno produjo 0,8 g de vainillina. La extracción de la fase acuosa con
éter seguido de la evaporación del éter dejó 7,9 g (87%) de cristales amarillo
pálido de protocatechualdehído que funde a 153-154°C.

El uso de la trietilamina más barata en lugar de la piridina redujo el rendimiento al

61,5%

DESMETILACIÓN DE VAINILLINA CON NITROBENCENO Y ALBR 3 2

Una solución de 15,2 g (0,1 mol) de vainillina en 45 ml de nitrobenceno a 15°C se

trata con una solución de 53,4 g de bromuro de aluminio anhidro en 60 ml de
nitrobenceno. Se añaden 125 ml de nitrobenceno al gel que se forma al agitar (  no
respirar los vapores de nitrobenceno ni dejar que entren en contacto con la piel. Si
se produce contacto enjuagar la zona con agua durante 15 min.). Calentar la
solución a 95°C y luego dejar enfriar a temperatura ambiente. Dejar reposar a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla oscura se enfría y se añade a
1 L de agua que contiene un poco de HCl. La mezcla se extrae con éter y luego el
éter se extrae con NaOH al 5%. La solución de hidróxido se lava con éter y luego se
acidifica con ácido sulfúrico diluido. La solución ácida se extrae con éter, se seca y
luego se destila para dejar ~12,8 g (93 %) de protocatechualdehído.

DESMETILACIÓN DE EUGENOL CON DIFENILFOSFINATO DE LITIO 10

A una solución de 11,5 g (0,07 mol) de eugenol en 30 ml de THF seco se le

añadieron por etapas 2,1 g (0,07 mol) de una dispersión de NaH en aceite
(80%). Después de detener el desprendimiento de gas, se añadió una solución de
13,4 g (0,07 mol) de LiPPh 2 en 60 ml de THF. Después de agitar durante 3 h, se
añadieron 2 ml de agua y la mezcla se vertió en 200 ml de NaOH acuoso 0,2 N
desgasificado. La solución amarilla se lavó con éter (4x). y las capas orgánicas
combinadas se extrajeron con 100 ml de NaOH acuoso 0,2 N. Las capas de agua
combinadas se acidificaron con HCl concentrado a pH 6. La emulsión resultante se
extrajo con éter y las capas orgánicas se lavaron con agua (5x), se secaron
(MgSO4 ) y se evaporaron hasta sequedad. Purificación por cromatografía en
columna (eluyente: 2% MeOH en CHCl 3) dio 5,97 g (57%) de un aceite pardusco
que podía purificarse más por sublimación. Se obtuvo un rendimiento de 3,9 g
(37%) de 4-alilcatecol en forma de un sólido blanco brillante.

DESMETILACIÓN DE EUGENOL CON CLORURO DE LITIO EN DMF 11

Una solución de 354 ml (2,30 mmol) de eugenol y 292 g (6,89 mol) de cloruro de
litio en 3,7 L de N,N-dimetilformamida se calentó a reflujo durante un total de 44
horas (h), y después de 4 h, 18 h y luego, durante 7 h, se añadieron cada vez otros
292 g (6,89 mol) de cloruro de litio. Después de enfriar, se añadieron 2 L de
tolueno y el precipitado resultante se filtró con succión y se extrajo con
tolueno. Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron en un evaporador
rotatorio. Después de una cromatografía ultrarrápida (éter/pentano, 1:1, Rf = 0,37)
sobre gel de sílice, se obtuvieron 173 g (50%) de 4-alilcatecol.

DESMETILACIÓN DE EUGENOL CON ALI 3 3

 Resumen: Refluir polvo de aluminio con yodo en benceno o ciclohexano durante 90 min
para producir AlI  3 .  Añadir cantidades equimolares de vainillina, 0,25 eqv de PTC (el
cloruro de yoduro de tetrabutilamonio también puede funcionar), calentar a reflujo
durante 20 min y aislar el protocatechualdehído (88 %).
Preparación de triyoduro de aluminio

1 mol de virutas de Al (o lámina o polvo funcionan bien, el polvo es el más rápido

seguido de cerca por la lámina y luego gira un tercio distante) se combina con 1,5
mol (tenga en cuenta el exceso de Al) de yodo en 1000 ml de ciclohexano (cambie
el disolvente según sea necesario ¡pero no el éter dietílico!). Esta mezcla se agita a
reflujo hasta que el color rojo se vuelve gris (alrededor de 1,5 h con polvo, 2-3 con
papel de aluminio, 4+ con volteo). En este punto se apaga el calor y se deja enfriar
el AlI3 en disolvente a temperatura ambiente con agitación .

Reacción con Eugenol

En un embudo de goteo se combinan eugenol (1 mol), yoduro de tetrabutilamonio

(1/360 mol) y un poco de ciclohexano. Esto se gotea lentamente en la mezcla de
AlI 3 /ciclohexano hecha en el paso anterior con agitación vigorosa y protección con
gas inerte. Después de que se haya agregado todo el eugenol, la solución se lleva a
reflujo (es una suspensión de color canela en este punto, pero al reflujo se vuelve
menos viscosa) durante 1 hora. A continuación, la solución se enfría en un baño de
hielo y se hidroliza lentamente con ~600 ml de agua.

La mezcla resultante se filtra bajo nitrógeno y el sólido se recoge sumergido en

acetato de etilo, se agita durante un par de minutos y luego se filtra.  El acetato de
etilo se separa del agua (recolectado a través de la filtración) y se elimina y lo que
queda es un sólido de color canela con un olor característico a 'humo' y un punto
de fusión de 45-51 °C, aunque este rango podría ajustarse por recristalización o
destilación al vacío con agua caliente en el condensador.

Algunas notas:

 Si es rápido, tal vez no pueda molestarse con la atmósfera inerte en el proceso, sin
embargo, el filtrado lleva mucho tiempo (ni siquiera considere usar la gravedad) porque
el Al está muy finamente dividido y obstruye el papel de filtro. Se recomienda el uso de
una ayuda filtrante como Celite.
 Parece que las proporciones de los reactivos son críticas, así que hágalas bien.
 El trabajo es una mierda para grandes cantidades, cualquier mejora sugerida sería
apreciada.

DESMETILACIÓN DE EUGENOL CON PIRIDINA HCL 4

Escrito por Startinout

 Básicamente, la desmetilación por microondas es genial, en lo que respecta a la facilidad,
pero la desventaja es que necesitas 5: 1 de piridina HCl: eugenol.

Hice mi piridina HCl gaseando piridina con gas HCl anhidro, esto fue bastante fácil (solo lo
gaseé por un tiempo, se formaron algunos cristales pero estaba bastante caliente, así que
lo congelé, se formaron muchos más cristales, lo filtré, lo lavé con éter, luego coloque los
cristales en el banco para que se sequen, regresó, casi no quedan cristales y muy
descuidados, tenga en cuenta que son muy delicuescentes y sublimes, así que colóquelos
en un recipiente cerrado inmediatamente después de la producción.
EXPERIMENTAL

Desmetilación por microondas

Todo lo que hice fue agregar eugenol en la proporción de peso cinco partes de
piridina HCl dos partes de eugenol (esto es molar 5: 1), poner esto en un matraz
de fondo redondo, taparlo, calentarlo en un microondas normal a temperatura
media baja (el papel usa 215 horno de vatios) durante dos minutos, el material se
derrite y se vuelve bastante caliente, se retiró, se enfrió bajo el grifo hasta que
volvió a estar a temperatura ambiente (solo lo sentí con la mano), luego se volvió a
calentar en el microondas durante dos minutos, etc., este proceso fue repite seis
veces, cuanto más lo haces, más caliente se pone cada vez. Después de la sexta
vez, lo enfrié nuevamente, vertí un poco de agua fría del refrigerador y lo extraje
tres veces con éter, junté los extractos de éter, eliminé el éter en el rotavap, el
residuo no tenía ningún olor a aceite de clavo, solo el olor ahumado del producto
desmetilado,

metilenacion

Así que puse un poco de DMF, un poco de KF y agité a temperatura ambiente

durante 1 hora, hay un cambio de color bastante notable de marrón amarillo claro
a rojo anaranjado brillante, luego agregué di-yodo-metano porque lo tenía pero el
papel usa dibromo así que esto debería estar bien (el documento también usa DCM
si alguien quiere intentarlo). La proporción de todos estos aditivos son por mol:

 1 mol de material di-hidroxi

 5 moles KF
 1 l de DMF/mol de di-hidroxi
 1,1 mol de dihalometano

De todos modos, después de agregar el dihalo (¿sabías que el diyodometano tiene

una densidad de 3,5 g/ml?), la mezcla se calienta a ~120 °C durante 1,5 horas.  Si
ha utilizado DCM o DBrM, se producirá reflujo, DIM no lo hará a esta
temperatura). Luego se enfría la mezcla, se agrega agua y luego se extrae con
éter, se limpia el éter con agua (para eliminar DMF), NaOH al 5 % (para eliminar
los fenoles), luego se aspira el éter y el residuo se destila al vacío. parafina
hirviendo para que deje de quemarse de mi manto calentador/agitador.

Mi rendimiento de safrol (confirmado con una coincidencia FTIR de la biblioteca) fue

del 30 %, lo que suena mal pero dado

 nunca lo habia hecho antes

 Tomé montones de atajos
 Todo tomó poco más de una mañana
 Hay un montón de áreas donde las cosas se pueden modificar y hacer más OTC
 Es razonablemente escalable
 Posibles mejoras al procedimiento anterior (por Psychokitty)

1. Después de desmetilar el eugenol usando piridina HCl, recristalizaría el producto final

usando tolueno o éter de petróleo. De esa manera, tendrá una mejor idea de cuán
buenos o malos son sus rendimientos.
2. Me desharía de la reacción de metilenación que has estado usando en favor de la
reacción bifásica de PTC. Parece ser más simple y perdonar los errores.
3. Intentaría experimentar con la reacción de piridina HCl reduciendo la proporción de
piridina HCl a eugenol. Tal vez se podría usar menos. Además, pensaría muy
seriamente en agregar un poco de PTC a la mezcla. Probablemente no haría daño y
en realidad podría ayudar un montón. Predigo grandes saltos y saltos con esa
aplicación novedosa.

REACCIONES DE METILENACIÓN

Los catecoles (1,2-dihidroxibencenos) reaccionan con el dihalometano para formar un

derivado de metilendioxibenceno (1,3-benzodioxol) bajo la influencia de una base como
catalizador. El formaldehído, comúnmente utilizado para formar acetales de estructura
similar en compuestos alifáticos, no se puede utilizar con compuestos aromáticos.

El término catecoles incluye pirocatecol, protocatechualdehído (3,4-dihidroxibenzaldehído)

y 4-alilcatecol (3,4-dihidroxialilbenceno). El dihalometano utilizado en la reacción puede
ser cloruro de metileno (CH 2 Cl 2 , pe 40 °C), bromuro de metileno (CH 2 Br 2 , pe 97 °C)
o yoduro de metileno (CH 2 I 2 , pe 181 °C) . También se pueden utilizar halometanos
mixtos, como el bromoclorometano (CH 2BrCl, pe 68°C). La reactividad (y también los
rendimientos) son más altos con los derivados del yodo y más bajos con los cloruros. Sin
embargo, el cloruro de metileno es varios órdenes de magnitud más barato que el yoduro
de metileno por mol, y también es más fácil de adquirir, por lo que existen ventajas y
desventajas de todas las alternativas. La base, más comúnmente hidróxido de sodio, se
usa para desprotonar los fenoles a dianiones de difenóxido, haciéndolos mucho más
reactivos frente a los dihalometanos.

Una reacción secundaria en la metilenación de los catecoles es la polimerización, que

resulta de la unión de dos o más fenoles por el dihalometano, formando productos no
deseados como el que se muestra a la derecha. La supresión de la formación de tales
subproductos se puede efectuar manteniendo baja la concentración de catecol en la
mezcla de reacción en comparación con el dihalometano, por ejemplo, goteando una
solución de catecol en una solución de dihalometano.

Muchos de los procedimientos de metilación de alto rendimiento más nuevos utilizan un

PTC (catalizador de transferencia de fase) para catalizar el proceso. Ayuda a transportar
 iones solubles en agua (fenóxido) a una capa orgánica (como el dihalometano),
acelerando así la reacción.
METILENIZACIÓN DE CATECOLES CON DICLOROMETANO EN DMSO 7

Esta es una de las primeras metilenaciones exitosas de alto rendimiento de

catecoles reportadas usando diclorometano. Está un poco desactualizado ya que
utiliza equipos complicados para realizar la reacción, pero es una buena ilustración
de la reacción.

Se agitó una mezcla de 100 ml de diclorometano y 500 ml de DMSO y se calentó a

125-130°C bajo un condensador liebig de gran calibre. El aire fue desplazado por
nitrógeno, y luego con intervalos de 5 minutos se agregaron simultáneamente
catecol granulado (5,5 g) e hidróxido de sodio granulado (4,15 g), hasta que se
hubo agregado un total de 110 g de catecol y 83 g de hidróxido de sodio durante
105 minutos. Después de 20 minutos más, se añadieron 20 ml de diclorometano y
3 g de hidróxido sódico y se continuó agitando durante 70 minutos más. El
condensador de reflujo se reemplazó por una columna Vigreux y un cabezal de
destilación de despegue constante. Se añadió agua (50 ml) y el azeótropo de
benzodioxol-agua se eliminó por destilación a 98-100°, añadiéndose más agua
lentamente a medida que avanzaba la destilación. El benzodioxol dejó de separarse
como un aceite pesado del destilado después de aprox. 600 ml. de destilado había
sido recogido. El destilado acuoso se extrajo con éter (3 x 60 ml) y el aceite y el
extracto combinados se secaron y destilaron para producir benzo-1,3-dioxol como
un aceite incoloro; norteD21 1.5377 , pe 173-176 °C (80°C/9 mmHg).

El mismo procedimiento aplicado al protocatechualdehído (13,8 g) dio 9,15 g de

piperonal (61 %) después de la destilación al vapor.

El procedimiento patentado a continuación ofrece 1) mayor rendimiento

y 2) adición simplificada de los reactivos:

Una solución de 110 g de catecol, 120 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50% y

200 ml de DMSO se calentó a 98°C y se agitó a esa temperatura durante 30
minutos. Esta solución a 98°C. se añadió durante un período de 30 minutos a una
solución a reflujo de 120 ml de dicloruro de metileno en 300 ml de DMSO. A
continuación, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1,5 horas.  A
continuación, se pasó vapor a la mezcla para lograr la destilación por vapor del
producto. El destilado (600 ml) se extrajo con 100 ml de dicloruro de metileno,
extracto que se lavó una vez con 50 ml de agua. A continuación, la solución de
dicloruro de metileno se concentró al vacío a 40°C para producir 119,4 g de un
aceite incoloro. El análisis por cromatografía de gases mostró 97,5% de
metilendioxibenceno. Rendimiento 116,4 g (95,4%).

PTC METILENIZACIÓN DE CATECOL (USANDO ADOGEN 464) 5

Una mezcla de agua (20 ml), dibromometano (150 milimoles) y Adogen 464
Note1 ( 1 milimoles) se agitó vigorosamente y se calentó a reflujo. El aire del
sistema fue desplazado por nitrógeno. Se añadió una solución del o-dihidroxi-
benceno apropiado (100 mmol) e hidróxido de sodio (250 mmol) en agua (50 ml) a
una velocidad tal que la adición se completó después de 2 horas.  Una vez
completada la adición, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante
una hora más. A continuación, se aisló e identificó el producto Note2 . Los
rendimientos obtenidos fueron del 76% al 86%.

Es importante asegurar una velocidad de agitación adecuada [>400 rpm] y también

agregar lentamente la solución de dianión de catecóxido a la mezcla de reacción,
 para evitar la posibilidad de una reacción intermolecular, produciendo
dímeros/polímeros.

Notas:

1. Adogen 464 es un cloruro de metiltrialquilamonio suministrado por Aldrich

Chemicals. Los grupos Alquilo son una mezcla de cadenas lineales C 8 -C 10 con
un promedio de nueve carbonos. Se encontró que el peso molecular,
determinado por titulación, era 457. Se pueden usar otros PTC, como Aliquat
336. El dibromometano también se puede sustituir por diclorometano, en ese
caso, aumente el tiempo de reacción en una hora y espere rendimientos algo
más bajos.
2. Aislamiento realizado por destilación al vapor del benzodioxol como en la
referencia anterior .

PTC METILENIZACIÓN DE CATECOL (USANDO TBAB) 6

Se colocaron en un autoclave 100 ml de diclorometano, 6,42 g de bromuro de

tetrabutilamonio Note1 y 200 ml de agua, y en total se añadieron 27,6 g (0,2 moles)
de protocatecualdehído y 24 g (0,6 moles) de hidróxido de sodio en 30 ml de agua.
añadido por etapas a una temperatura de 70°C Nota2 . La presión aumentó hasta un
máximo de 2,4 atm y la reacción continuó durante 4 horas. Transcurrido este
tiempo se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se separó la fase
orgánica y se recuperó por destilación el exceso de dicloruro de metileno. Se
aislaron 21 g (70 %) de piperonal de alta pureza. Nota 3

Notas:

1. Es posible que otras sales de tetraalquilamonio no funcionen: si alguno de los

grupos alquilo tiene menos de 4 carbonos de longitud, son rápidamente
atacados por un álcali fuerte [eliminación del cuaternario de Hoffman] y la sal
de amonio cuaternario se destruye.
2. La patente informa temperaturas entre 30°C y 120°C. Si en su lugar se usa
dibromometano, la reacción se puede llevar a cabo a reflujo.
3. A medida que se forman los productos de reacción son extraídos por el
dicloruro de metileno, por lo que al final de la reacción es suficiente dejar
decantar la capa orgánica para obtener una separación sencilla y rápida del
producto de reacción de los compuestos de partida, que quedan en el capa
acuosa. El dicloruro de metileno se puede destilar primero de la fase orgánica
y reciclar, y luego el producto de metilendioxi se puede eliminar por destilación
con una pureza elevada. El catalizador permanece como residuo y puede
recuperarse y reciclarse. La cantidad de dicloruro de metileno puede variar,
pero preferiblemente está entre 1 y 5 moles por mol de
protocatecualdehído. Sin embargo, siempre es ventajoso operar con un exceso
de dicloruro de metileno para trabajar con una doble fase y extraer el producto
en la fase orgánica. Los catalizadores se usan preferiblemente en cantidades
de 1 a 10% en moles con respecto al protocatecualdehído, y se pueden
reciclar. El hidróxido de sodio está preferiblemente presente en una cantidad
entre 30% y 150%, basado en el equivalente molar del difenol agregado. La
concentración de sal sódica de difenol en la fase acuosa se mantiene
ventajosamente entre 0,1% y 40% en peso. La reacción ocurre entre 30°C y
120°C, pero la velocidad máxima de reacción se obtiene entre 60°C y 90°C.

PTC METILENIZACIÓN DE CATECOL (USANDO CTAB) 8

 Se disuelven 11,0 gramos (0,1 mol) de catecol en 1000 ml de NaOH al 20 % y se
añaden 3,2 gramos (0,1 mol) de bromuro de cetiltrimetilamonio (bromuro de
cetrimonio, CTAB). La mezcla se calienta a 60°C durante 30 minutos y luego se
deja enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 21,2 gramos
(0,25 mol) de diclorometano con agitación. A continuación, la mezcla se calienta a
80°C con un buen condensador de reflujo durante 5 horas, la solución se satura
con NaCl y se filtra. A continuación, la solución se extrae con 3 x 50 ml de CH2Cl2 , los
extractos agrupados se lavan con 50 ml de NaOH al 20 % para eliminar cualquier
material fenólico y luego con 50 ml de salmuera. La solución se seca sobre MgSO4
y el disolvente se elimina al vacío. Rendimiento 90% de 1,3-benzodioxol.

METILENIZACIÓN CATALIZADA POR KF DE CATECOL 9

Una solución de 11,0 gramos (0,1 mol) de catecol en 300 ml de DMF anhidra se
agitó con 5,8 g (0,5 mol) de KF y la mezcla se calentó algo. Luego se añadieron
9,35 g (0,11 mol) de CH2Cl2 a la solución enfriada y la mezcla se calentó a 110-
120°C con un condensador de reflujo eficiente durante 2-3 horas . La mezcla de
reacción enfriada se extrajo con éter y los extractos etéreos se lavaron con agua
para eliminar la DMF y con NaOH al 5% frío. La solución se secó sobre MgSO4 y el
disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se extrajo con hexano caliente
seguido de enfriamiento y evaporación de los extractos para dar un rendimiento del
90% de 1,3-benzodioxol.

REFERENCIAS

1. Lange, J. Org. Chem., vol. 27, 2037-2039 (1962)

2. Pearl y Beyer, J. Am. química Soc., 75, 2630 (1953)
3. Andersson, Síntesis 437 (1985)
4. J. Chem. Investigación (S), No 6, 394-395 (1999)
5. Bashall y Collins, Tet. Letón. (40), 5489 (1975)
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9. JH Clark. HL Holanda, JM Miller, Tetrahedron Lett. (38), 3361-3364 (1976)
10. Mermelada. química Soc. 117(48), 11906-11913 (1995)
11. Patente Europea 1.136.481