ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y

SINDROMES

Equipo de Trabajo Nasajpg of medicine

INTRODUCCION
En 1962 se describió por primera vez capacidad de realizar metabolismo
una enfermedad asociada a la oxidativo, un mecanismo eficiente de
transducción de energía mitocondrial. generación de energía.
Un paciente de 30 años presentaba un
DEFINICION
debilitamiento general, transpiración
excesiva, alta ingesta calórica sin Las enfermedades mitocondriales son
incremento del peso corporal y un desordenes resultantes de la
metabolismo basal (una medida de la deficiencia de una o más proteínas
utilización del oxígeno) excesivamente localizadas en las mitocondrias e
elevado. Se demostró que el paciente involucradas en el metabolismo. Las
tenía un defecto en el mecanismo que enfermedades mitocondriales pueden
controla la utilización del oxígeno por estar causadas por mutaciones en el
parte de las mitocondrias. Esta ADN mitocondrial, o bien por
alteración recibió el nombre de mutaciones en genes nucleares que
enfermedad de Luft. Luft describió hace codifican para proteínas implicadas en
40 años el primer error innato del el correcto funcionamiento de la
metabolismo energético introduciendo mitocondria.
el término “miopatía mitocondrial”, FISIOPATOLOGIA
aunque ya se conocían casos que
habían sido definidos por sus Las enfermedades mitocondriales son
anomalías bioquímicas consistentes en el resultado del fracaso en el
“acidemia láctica congénita”. La funcionamiento de las mitocondrias, a
mitocondria tiene un tamaño similar a su vez, partes constitutivas de las
una bacteria, se reproduce mediante células del organismo, cuya función es
escisión bipartita ycontiene ADN propio la de generar la energía necesaria para
que se replica cada vez que el organelo mantener la vida y para el desarrollo y
se divide. Su inclusión otorgó a la correcta función de los órganos y
célula una enorme ventaja selectiva, la sistemas. Cuando fallan, se genera
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cada vez menos energía en el interior defectuosas, con una distribución única
de la célula, produciendo lesión o en el cuerpo, además son
muerte celular. Si este proceso se enfermedades hereditarias, no
repite en todo el cuerpo, los sistemas contagiosas y causadas por
completos comienzan a fallar y la vida mutaciones, o cambios, en los genes.
de la persona que lo sufre está en Estos son responsables de construir
grave riesgo. Esta enfermedad afecta nuestros cuerpos y son pasados de
principalmente a los niños, pero los padres a hijos, junto con cualquier
brotes en adultos se están volviendo mutación o defecto que tengan. Suelen
cada día más frecuente. Las afectar a miembros de la misma familia
enfermedades de las mitocondrias de formas diferentes. Para las
parecen ocasionar el mayor daño a las mitocondrias, hay dos tipos de genes
células del cerebro, corazón, hígado, esenciales:
músculo, riñón, y a los sistemas
 nADN. Se encuentra dentro del
endocrinos y respiratorios.
núcleo, la parte de nuestras
Una enfermedad mitocondrial puede células que contiene la mayor
ser un trastorno de múltiples sistemas parte de nuestro material
que afecta más de un tipo de célula, genético o ADN.
tejido u órgano. Los síntomas exactos  mtADNEl. Reside
no son los mismos para todos, porque exclusivamente dentro del ADN
una persona con una enfermedad contenido en el interior de las
mitocondrial puede tener una mezcla mitocondrias.
única de mitocondrias sanas y

Tomado de la Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales, AEPMI

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Las mutaciones, ya sea en el ADN requeridos para un correcto
nuclear (nADN) o en el ADN mantenimiento y control de la
mitocondrial (mtADN), pueden causar conservación de la energía. Muchas
enfermedades mitocondriales. A implican el musculo esquelético y el
diferencia del nADN, el mtADN pasa sistema nervioso central. La replicación
únicamente de la madre al hijo. Esto es de la mitocondria depende del DNA
así porque durante la concepción, mitocondrial (mtDNA), por lo que más
cuando la esperma se fusiona con el mitocondrias se heredan por vía
óvulo, las mitocondrias del esperma y materna. El ADNmt de un individuo
su mtADN son destruidas. Por lo es heredado exclusivamente de su
tanto, las enfermedades madre, es decir la herencia de las
mitocondriales causadas por mtADN mutaciones del ADNmt no es
son únicas porque son heredadas en mendeliana, una mujer portadora de
un patrón maternal. Una sola célula una mutación mitocondrial puntual
puede contener tanto mitocondrias la transmitirá a toda su progenie,
normales como mitocondrias mutantes pero sólo sus hijas la pasarán a sus
y el equilibrio entre las dos determinará hijos.Tanto las mutaciones en el
la salud de la célula. Esto ayuda a mtDNA como en el DNA nuclear dan
explicar por qué los síntomas de las lugar a enfermedades genéticas. Las
enfermedades mitocondriales pueden mitocondrias también pueden resultar
variar tanto de persona a persona, aun dañadas debido a la formación de
dentro de la misma familia. radicales libres (superoxidos) que
pueden lesionar el mtDNA. Así,
Por qué el mtDNA sufre daño?
enfermedades degenerativas
El ADNmt es altamente vulnerable a relacionadas con la edad, como la
sufrir mutaciones, porque este ADN enfermedad de Parkinson y de
está muy próximo a los complejos de la Alzheimer, y las cardiopatías pueden
cadena y a los radicales libres que estar relacionadas con lesiones
éstos generan además de sistemas mitocondriales.
protectores y de reparación
insuficientes.
Se han identificado más de 100
enfermedades asociadas a las
mitocondrias, en las que están
implicadas una gran variedad de
enzimas y sistemas de transporte

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 diabetes y el hipoparatiroidismo,
miocardiopatías, esquizomorfos,
anemia sideroblastica, pancitopenia.
Además de estas; algunas
manifestaciones neurológicas son
:trastornos paroxísticos (migraña,
epilepsia, sincope, vómitos), trastornos
del movimiento (distonías, Parkinson,
espasticidad), déficit neurológicos
focales (que siguen un perfil vascular),
MANIFESTACIONES CLINICAS
episodios tipo AVE “stroke-like”
Algunas manifestaciones especialmente en menores de 40 años,
multisistemicas de las enfermedades encefalopatías recurrentes, demencia,
mitocondriales son: retraso desarrollo oftalmoplejia (ptosis), síntomas
pondoestatural, fatiga, disnea, derivados de compromiso de sistema
retinopatía, hipoacusia, glomerulopatia, nervioso periférico (miopatía o
síndrome de fanconi, vómitos, diarrea, neuropatía) entre otros muchos. Tabla
constipación, endocrinopatías como la 1.

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de las enfermedades mitocondriales

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TIPOLOGIA DE LOS TRASTORNOS materno o en un así llamado patrón
MITOCONDRIALES Mendeliano, y/o son esporádicos, es
decir que ocurren sin ningún
Típicamente, estos síndromes son
antecedente hereditario
heredados, ya sea en un patrón
.
SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE (KSS)
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
No No Si

DESCRIPCION cardiaca y ataxia. Menos típicos son el

retraso o deterioro mental, maduración
Se caracteriza por su comienzo antes
sexual atrasada y baja estatura. La
de los 20 años, PEO (Otalmoplejia
enfermedad se presenta de forma
Externa Progresiva) generalmente
esporádica, es decir que ocurre sin
como el síntoma inicial y retinopatía
ningún antecedente hereditario. El
pigmentaria, una pigmentación en la
déficit bioquímico suele afectar al
retina que puede afectar la visión, pero
complejo IV (citocromo c oxidasa) y
a menudo la deja intacta. Son síntomas
prácticamente todos los casos
comunes el bloqueo de la conducción
presentan delecciones del mtADN.
.SÍNDROME DE LEIGH
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
Si Si No

DESCRIPCION
Encefalomiopatía necrosante subaguda y oído deteriorados, retrasos en el
(MILS = síndrome de Leigh con desarrollo y control alterado de la
herencia materna). Se caracteriza por respiración. También ocasiona
su comienzo durante la infancia. El debilidad muscular, con dificultad al
síndrome de Leigh causa tragar, en el habla asi como en los
anormalidades cerebrales que pueden movimientos de los ojos.
resultar en ataxia, convulsiones, visión

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SINDROME MDS
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
No Si No

DESCRIPCION raramente, anormalidades cerebrales.

La debilidad, las dificultades de
Síndrome de depleccion del ADN
alimentación y los retrasos en el
mitocóndrial. Se caracteriza por su
desarrollo son síntomas comunes; la
comienzo durante la infancia. Este
PEO y las convulsiones son menos
trastorno típicamente causa debilidad
comunes.
muscular y/o fallo hepático y, más

SINDROME MELAS
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
Si No No

DESCRIPCION
Encefalomiopatía mitocondrial con neurológico. Pueden existir crisis
acidosis láctica y episodios que simulan comiciales. Los síntomas musculares
ictus. La enfermedad tiene una suelen consistir en debilidad muscular
transmisión materna en la mayoría de e intolerancia al ejercicio, u
los casos publicados. La edad de oftalmoplejia. Otros síntomas comunes
comienzo de la enfermedad es variable incluyen PEO, debilidad muscular
aunque la mayoría de los enfermos generalizada, intolerancia al ejercicio,
debutan antes de los 15 años, pérdida del oído, diabetes y baja
presentando cefaleas de carácter estatura. En casi todos los enfermos se
migrañoso, a las que se acompaña un aprecian RRF en la biopsia muscular.
cuadro deficitario cerebral que simula La acidosis láctica es frecuente y en los
un infarto, generalmente en forma de estudios de TAC destaca la existencia
ceguera cortical, hemianopsia o afasia. de lesiones de aspecto isquémico
Al primer episodio de ictus se suceden (hipodensidades córtico-subcorticales),
otros, siendo la recuperación en distintos estadios evolutivos y que
incompleta y llevando finalmente al no corresponden a áreas vasculares
enfermo a un importante deterioro precisas. No existe tratamiento eficaz

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para este trastorno. Más de la mitad de mutaciones puntuales del mtADN que
los pacientes presentan déficit de la afectan al gen que codifica el ARN de
cadena respiratoria mitocondrial, que transferencia para la leucina
casi siempre afecta al complejo I . La (tARNLeu).
mayoría de los pacientes presentan

SINDROME MERRF
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
Si No No

DESCRIPCION
Epilepsia mioclónica con fibras rojas generalizadas, demencia y otras. El
rasgadas. Se caracteriza por comenzar que lleva a la muerte en pocos años, a
tarde en la niñez a adolescencia. Los otros con incapacidad funcional leve.
síntomas más prominentes son La biopsia muscular muestra (por
mioclonias (contracciones musculares), definición) RRF, pero son más
convulsiones, ataxia y debilidad frecuentes las fibras con déficits focales
muscular. La enfermedad también de COX. El láctico sérico suele estar
puede causar pérdida del oído y baja elevado, sobre todo durante el
estatura. Se define por la asociación de ejercicio. El EEG puede mostrar un
epilepsia mioclónica y la aparición en la enlentecimiento difuso sobre el que
biopsia muscular de fibras RRF. Las emergen anomalías comiciales. En la
primeras manifestaciones clínicas (casi TAC y RMN craneal se encuentran
siempre las mioclonías) suelen atrofia de cerebelo, tronco y
aparecer en la adolescencia y suelen hemisferios cerebrales. Los hallazgos
asociarse a otros tipos de crisis bioquímicos descritos son variables,
comiciales, tales como atónicas o pero lo más frecuente es el déficit de
tónico-clónicas. El cuadro clínico global complejo IV. La enfermedad se hereda
es variado, de forma que a las de forma materna, siendo característica
mioclonías se pueden unir, en distinta la gran variedad de síntomas presentes
proporción, un síndrome cerebeloso, en la misma familia; los estudios
debilidad muscular con fatigabilidad genéticos demuestran en la mayoría de
excesiva, hipoventilación central, crisis los casos una mutación puntual del gen
que codifica el ARN transferente de la
lisina (tARNLys).
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SINDROME MNGIE
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
No Si No

DESCRIPCION
Encefalomiopatía neurogastrointestinal incluyendo diarrea crónica y dolores
mitocóndrica. Inicio: usualmente antes abdominales. Otro síntoma común es la
de los 20 años de edad. neuropatía periférica (una disfunción de
Características: Este trastorno causa los nervios que puede llevar a
PEO, ptosis, debilidad en las reducción sensorial y debilidad
extremidades y problemas muscular). Típicamente la RNM
gastrointestinales (digestivos) cerebral de estos enfermos muestra
una importante afectación de la
sustancia blanca (leucoencefalopatia)

SINDROME DE NARP
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
Si No No

DESCRIPCION
Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (degeneración de la retina
pigmentosa. Inicio: infancia a edad en el ojo, resultando en pérdida de la
adulta. Características: NARP causa visión). También puede ocasionar
neuropatía (ver arriba), ataxia y retinitis retraso en el desarrollo, convulsiones y
demencia.

SÍNDROME DE PEARSON
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
No No Si

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DESCRIPCION síndrome causa anemia severa y
disfunción del páncreas. Los niños que
Suele iniciarse en la infancia. Aparece
sobreviven esta enfermedad
de forma esporádica, es decir, este
usualmente pasan a desarrollar KSS
.
SINDROME PEO
PATRON Materno Mendeliano Esporadico
Si Si Si

DESCRIPCION También pueden ocasionar debilidad

en otros músculos de la cara y el
Oftalmoplegia externa progresiva.
cuello, lo que puede llevar a problemas
Usualmente, se inicia en la
de pronunciación y dificultad al tragar.
adolescencia o edad adulta temprana.
En estos casos, pueden ser útiles la
La PEO es a menudo un síntoma de
terapia del habla, logopedia o los
enfermedad mitocondrial, pero algunas
cambios en la dieta con comidas más
veces se destaca como un síndrome
fáciles de tragar. Algunas veces las
determinado. A menudo está
personas con miopatías mitocondriales
relacionado con intolerancia al
experimentan pérdida de la fuerza
ejercicio.
muscular en los brazos o las piernas y
pueden necesitar aparatos ortopédicos
MIOPATÍA o sillas de ruedas para movilizarse. La
intolerancia al ejercicio, se refiere a
Los principales síntomas de la miopatía sensaciones extraordinarias de
mitocondrial son debilidad muscular e agotamiento como resultado de un
intolerancia al ejercicio. Es importante esfuerzo físico. El grado de intolerancia
recordar que la severidad de cualquiera al ejercicio varía enormemente entre
de estos síntomas varía enormemente individuos. Algunas personas pueden
de una persona a otra, aun dentro de la tener problemas solamente con
misma familia. La debilidad muscular actividades atléticas como correr,
es habitualmente más frecuente en los mientras que otras pueden
músculos que controlan los experimentar problemas con
movimientos de los ojos y los párpados actividades cotidianas como caminar o
y entonces se diagnostica de Miopatía levantar un peso de un kilo.
Ocular.

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A veces, la intolerancia al ejercicio se con drogas utilizadas para la epilepsia
puede acompañar de calambres (fármacos antiepilépticos). Actualmente
musculares dolorosos en los músculos existen varias drogas que se están
que han realizado un esfuerzo fisico. investigando para el tratamiento de
Ocurren cuando alguien con apoplejías. Para la ataxia, o problema
intolerancia al ejercicio "se excede" y de equilibrio y coordinación, se pueden
pueden aparecer durante el ejercicio, o tratar con terapia física y ocupacional
varias horas más tarde. así como aparatos para mantener la
postura. En los casos más graves se
acude al uso de silla de ruedas.
ENCEFALOMIOPATÍA
Una encefalomiopatía mitocondrial
Además de afectar la musculatura del
típicamente incluye algunos de los
ojo, una encefalomiopatía mitocondrial,
síntomas de miopatía mencionados
puede afectar el ojo en sí y partes del
arriba, más uno o más síntomas
cerebro involucradas en la visión (Por
neurológicos y de otros organos. De
ejemplo, las cataratas o lesiones
nuevo, estos síntomas demuestran una
cerebrales focales).
gran variabilidad individual, tanto con
relación a su tipo como a su severidad. Otros síndromes multisistemicos
Algunos de los síntomas comunes de asociados con alteración mitocondrial
una encefalopatía mitocondrial son las son:
jaquecas tipo migrañas, convulsiones,
 Epilepsia Mioclónica con
pérdida auditiva y con frecuencia
FibrasRojas Rasgadas
ataxia. En por lo menos un síndrome,
(MERRF)
las jaquecas y convulsiones se
 MELAS (Encefalomiopatía
presentan acompañadas de apoplejía
Mitocondrial con Acidosis
(interrupción del suministro de sangre a
Láctica y episodiostipo
una zona del cerebro).
Accidentes Vasculares
Afortunadamente, existen buenos Cerebrales)
tratamientos para algunas de estas  Oftalmoplejia externa progresiva
condiciones. Las pérdidas auditivas crónica (CPEO)
pueden manejarse utilizando aparatos  Síndrome de Kearns-Sayre
para sordos y formas alternativas de (SKS)
comunicación. A menudo, las jaquecas  Neuropatía Óptica Hereditariade
pueden aliviarse con medicamentos y Leber (LHON)
las convulsiones pueden prevenirse
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  Neuropatía, Ataxia y  Deficiencia del Complejo I
RetinitisPigmentosa (NARP)  Deficiencia del complejo II
 Síndrome de Wolfram  Deficiencia del complejo III
 Síndrome  Deficiencia del complejo IV
Mioneurogastrointestinal  Deficiencia del complejo V
(MNGIE)  Trastornos por depleción del
 Sindrome de Leigh o ADNmt.
EncefalopatíaNecrotizante
Subaguda

DIAGNOSTICO

La extremada variabilidad en los sea, en ocasiones, difícil. Desde el

síntomas de las enfermedades punto de vista clínico, se ha de
mitocondriales hace que el diagnóstico sospechar la existencia de una

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enfermedad mitocondrial, ante la Test de esfuerzo para determinar la
presencia de los signos clínicos de producción de lactato.
entidades concretas y ya descritas;
 Biopsia muscular que puede
también se ha de sospechar cuando
mostrar anomalías bastante
aparezca una “asociación inexplicable
específicas de patología
de síntomas” en el sentido de la
mitocondrial como son las fibras
coexistencia de lesión de diferentes
rojo-rasgadas (RRF), aumento de la
tejidos ú órganos no relacionados
actividad periférica con SDH y fibras
funcional o embriológicamente.
COX negativas. También pueden
Existen diferentes criterios utilizados encontrase mitocondrias anormales
para el diagnóstico de las en microscopia electrónica.
enfermedades mitocondriales con  Estudio bioquímico de la biopsia
diferentes procedimientos: muscular para determinar déficits
de los complejos de la cadena
 Examen clínico:
respiratoria.
Exploración neurológica.  Estudio genético molecular para
Balance muscular. identificar anomalías en el ADN
mitocondrial.

TRATAMIENTO Los tratamientos sólo se han mostrado

útiles en un número limitado de
Todos los tratamientos ensayados pacientes, mientras que en la gran
aportan actualmente escasos mayoría de ellos las medidas
beneficios para mejorar la disfunción terapéuticas se limitan a ser de
mitocondrial. Las enfermedades soporte.
mitocondriales pueden expresarse de
formas muy diversas, afectando a El tratamiento de las enfermedades
cualquier tejido, a cualquier órgano y mitocondriales ha de ser
en cualquier momento de la vida. No necesariamente multidisciplinario para
existen series largas de pacientes con evaluación y tratamiento de las
el mismo defecto molecular y la misma alteraciones cardiacas, sensoriales,
manifestación clínica que permitan endocrinas, ortopédicas, etc.
realizar estudios concluyentes sobre la Agruparemos el tratamiento de estas
efectividad de los diversos fármacos enfermedades en los siguientes
aplicados en el tratamiento. apartados:

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 Terapia farmacológica específica: Se FÁRMACOS CON RIESGO DE
pueden paliar los efectos de estas TOXICIDAD PARA LA MITOCONDRIA
enfermedades a través de tratamientos
farmacológicos. Los siguientes  Antibióticos: tetraciclina,
fármacos son de uso común en ciprofloxacina, aminoglicosidos (en
patologías mitocondriales Carnitina, pacientes con la mutación A1555G).
Coenzima Q, Dicloroacetato,
 Antivirales: Azydothymidina (AZT).
Monohidrato de carnitina, Prednisona,
Fialuridine y drogas que deplecionan al
Riboflavina, Vitamina C, Vitamina E,
ADNmt en pacientes con depleción del
Vitamina K3.
mismo.
 Terapia genética preimplantacional:
 Antiepilépticos: especialmente el
Trasplante nuclear de óvulos in vitro,
valporato sódico, que inhibe la
fertilización in vitro de donación de
fosforilación oxidativa y afecta a la
óvulos. Se realizan técnicas de
oxidación de los ácidos grasos.
preimplantación genética, en madres
También se deben evitar los
portadoras de mutaciones del ADNmt.
barbitúricos y las hidantoinas.
Consisten en un transplante del núcleo
a un ovocito de una donante y a  Anestésicos: se debe evitar la
continuación hacer una fecundación in administración de etomidato y
vitro con esperma paterno. thiopentona en el síndrome de Kearns–
Sayre. En los pacientes con
 Tratamiento de mantenimiento: Se
enfermedad mitocondrial se debe tener
deben disponer una serie de cuidados
en cuenta la gran sensibilidad al
generales en el control evolutivo de
antracurium y roncuronium. Algunos
estos pacientes según el órgano
autores han descrito complicaciones
afectado. Se considera apropiado
con la utilización de Fentanilo y
seguir un tratamiento de rehabilitación
Thiopental. Los pacientes con
y de fisioterapia. En algunos casos
afectación mitocondrial presentan
también se recomienda recibir terapia
mayor riesgo de fallo respiratorio en el
de logopeda.
postoperatorio quirúrgico debido en
 Tratamiento psicológico: En parte a la mayor producción de
determinados casos y familias se citoquinas y la consiguiente formación
recomienda apoyo psicológico y en de óxido nítrico que en grandes
ocasiones psiquiátrico. cantidades afecta la producción de
energía. Se aconseja siempre que sea
posible la utilización de anestesia
epidural. También se debería evitar la
hipoxia crónica, que pueden provocar
anestesias irreversibles.
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BIBLIOGRAFIA
 Compromiso multisistemico: ¿y
si fuera una enfermedad
mitocondrial? Rev. Med. Clinica
Condes 2006 (17-1): 3-11
 Bioquímica Thomas M.Dublin
3era ed.
 AEPMI, Asociación de enfermos
de patología mitocondrial.

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