GABA

El ácido gamma aminobutírico (GABA) se secreta en los terminales nerviosos de la médula espinal,
el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza. Es el principal neurotransmisor
inhibidor del sistema nervioso central adulto. No obstante, en las fases tempranas del desarrollo
del encéfalo, incluído el periodo embrionario y la primera se vida posnatal, se piensa que el GABA
actúa como un neurotransmisor excitador. Este neurotransmisor pertenece a la sinapsis química.

El receptor gaba permite que ingrese gran cantidad de iones de cloruro hacia la fibrilla terminal. Si
ingresa el cloro, tiene carga negativa y por lo tanto hiperpolariza negativamente la membrana,
ocasionando que no hayan potenciales que activen a las neuronas y ese es el mecanismo de
acción, es decir, estos iones inhiben la transmisión sináptica debido a que anulan gran parte del
efecto excitador producido por los iones sodio con carga positiva que también penetran en las
fibrillas terminales cuando llega un potencial de acción. Las benzodiacepinas tienen un receptor
especial dentro del receptor GABA (que potencian al GABA) potencian la inhibición y por eso
tienen éstos efectos:

Ansiolítico

- Trastorno de ansiedad, de angustia, fobia social, fobia simple, EPT.

- Trastorno obsesivo compulsivo (adyuv).
- Depresión con ansiedad.
- Abstinencia alcohólica.
- Catatonia, agitación, acaticia.

Otras

- Insomnio.
- Anticonvulsivante.
- Relajante muscular
- Inducción, sedación

Es importante resaltar que el GABA se sintetiza en el cerebro a partir del ciclo intermediario de
Krebs alfa- cetoglutarato, que es transaminado a glutamato por GABA-T y curiosamente el GABA
intraneuronal también se inactiva por el mismo, por lo que lo convierte en semialdehído succínico.

Estos receptores por su parte son blancos farmacológicos importantes y son el sitio de acción de
muchos fármacos neuroactivos, barbitúricos, etanol, anestésicos esteroides y anestésicos volátiles.

Los receptores GABA, como canales iónicos regulados por ligando, son pentámeros de
subunidades que contienen cada uno cuatro dominios transmembrana y se ensamblan alrededor
de un poro central específico de anión.

Las formas principales del receptor GABA contienen al menos tres tipos diferentes de
subunidades: alfa, beta y gamma. La combinación particular de las subunidades alfa y gamma
puede afectar la eficacia de la unión de las benzodiacepinas y la modulación del canal.

Clasificación
 - Benzodiacepinas:

Acción ultracorta (midazolam ,triazolam)

Acción corta (Lorazepam, temazepam,oxazepam)

Acción Intermedia (Clonazepam, flunitrazepam)

Acción larga ( Diazepam , flurazepam , bromazepam )

Otros fármacos que producen efecto ansiolítico serán:

Antagonistas 5HT3 (azaspirodecanodionas)

- Buspirona
- Gepirona. Estos no
- Ipsapirona se usan

Benzodiacepinas

Son los ansiolíticos más comunes en la actualidad. Las benzodiacepinas actúan sobre los
receptores GABA e inhiben la actividad de la serotonina. Proporcionan relajación y ejercen un
efecto sedante (de mayor o menor duración), según el fármaco. Algunos ejemplos son el
diazepam, el lorazepam, el alprazolam o el bromazepam. Pueden generar dependencia, por lo que
no se deberían tomar de una forma continuada y siempre siguiendo las indicaciones de un
profesional.

Barbitúricos

Estos medicamentos se empleaban antes de que aparecieran las benzodiacepinas en los años 60.
Contienen ácido barbitúrico, que provoca una gran dependencia. Actualmente, los Los barbitúricos
solo se utilizan contra las convulsiones y en intervenciones quirúrgicas específicas.

Buspirona

Este fármaco apenas tiene efectos secundarios, no interactúa con otras sustancias, no provoca
sedación ni afecta al rendimiento cognitivo. La desventaja de la buspirona es que es de acción
lenta: sus efectos se notan a partir de los 15 días de tratamiento.

Antihistamínicos

Son otros de los fármacos ansiolíticos más comunes y también actúan contra las alergias o el
insomnio, pero no todos los antihistamínicos tienen un efecto sedante, de hecho algunos
provocan fatiga a lo largo del día. Algunos ejemplos de antihistamínicos son: la difenhidramina, la
hidroxizina y la doxilamina. Normalmente, se pueden comprar sin receta médica.

Clorazepato
El clorazepato se emplea en los casos leves de ansiedad, para no tener que recurrir a las
benzodiacepinas. También es una mejor opción para tratar los casos puntuales de ansiedad, ya
que puede generar dependencia.

Farmacocinetica

Todas se distribuyen muy bien llegan al plasma casi en un 70% o 90%, algunas como el
Diazepam que es tan lipofidico que puede llegar hasta el 95%

En cuanto al metabolismo: todas se van a metabolizar por el hígado y se eliminarán por vía renal y
biliar

Incremento de la dosis de sedación e hipnosis

Efectos generales: Ansiolitico, hipnotico, relajación muscular, inducción, sedación

Pulmonar: Depresión respiratoria, acidosis respiratoria, empeora la enfermedad, responsable de

EPOC, SAOS

Cardiovascular: <PA y FC>, midazolan= vasodilata, diazepan = < Tirab VI, vasodil coronario

Estomago: Protegen ulceras agudas por estrés, diazepan = < secreción gástrica nocturna

Metabolismo

Inhibidores de CYP3A4: Inhibe el metabolismo, el fármaco no se metaboliza, aumento de la

concentración del fármaco, puede requerir ajuste de dosis

- Macrolidos
- Fluconazol
- Ketanozol
- Ritonavir
- Verapomilo
- Ranitidina
Inductores de los CYP3A4: Aumentan el metabolismo, el fármaco se metaboliza más rápido,
reduce la concentración del fármaco, puede requerir aumento de la dosis

- Barbituricos
- Carbamazepina
- Tenitoina
- Rifanpicina

Ansiolíticos naturales

Como ansiolíticos que no crean dependencia y que son más naturales, actualmente, encontramos
varias hierbas medicinales con efectos sedantes y sin necesidad de receta médica. Algunos
ejemplos de “ansiolíticos naturales” son los siguientes:

- Valeriana: es eficaz y un relajante efectivo para combatir el insomnio y los trastornos

gastrointestinales.
- Tila: un relajante mental y muscular que contribuye a calmar la tensión.
- Pasiflora: sus efectos son parecidos a los de las benzodiacepinas, pero sin química y
creación de dependencia. Es una opción natural relajante y útil contra el insomnio.
- Melisa: reduce rápidamente el nerviosismo y puede ser una aliada para conciliar el sueño.

Existen más fármacos naturales y artificiales contra la ansiedad, pero estos son los ansiolíticos más
comunes. En cualquier caso, recuerda que es importante acudir a un profesional para adecuar el
tipo de tratamiento más adaptado a las necesidades y malestares de cada persona.

Ansiedad definiciones

- Ansiedad Como emoción normal: impulso de motivación ante la preocupación. Se

considera de amenaza temporal en el cual se mantiene el instinto de conservación y nos
da la energía para solucionar problemas
- ansiedad como transtorno: Sentimiento de amenaza, expectación en el futuro y de
alteración del equilibrio psicosomático en ausencia del peligro real. Esto se considera
como respuesta desproporcional al estímulo, este sentimiento de aprehensión produce un
estado de irritabilidad, pérdida de concentración y presenta síntomas somáticos Como
sudoración, palpitaciones, presión precordial, fatiga, micciones, Cefalea, mialgias,
insomnio, molestias gastrointestinales.

Puede ser parte del cuadro de:

-esquizofrenia.

-Depresión.

-Maníacos.

- Demencia.
 Fisiopatología de la ansiedad

Respuesta automática:

- Sustancia gris periacueductal: coordina respuesta autonómica y conductual. Actúa sobre

respuesta de escape o lucha
- Locus coeruleus: sistema noradrenérgico más importante, nos da alteraciones somáticas y
conductuales proporcionando estado de alerta e hipervigilancia
- Hipotálamo: lateral——> activación simpática Palpitaciones, Presión arterial alta, diarrea,
micción, úlceras, expresión facial de miedo, disnea

Paraventricular——> respuesta endocrina se libera la hormona liberadora de Corticotropina del

equipo de la hipófisis, de la glándula suprarrenal entonces empeora la respuesta Noradrenérgica,
la respuesta al miedo, respuesta de hipervigilancia y escape.

La Benzodiacepina actúa a nivel del hipocampo y amígdala porque va a disminuir estos que son
los principales de la ansiedad a través del receptor GABA

Respuesta de mayor elaboración

- Hipocampo
- Amígdalas
- núcleos septales
- tálamo
- sistema límbico

Respuesta de mayor demanda cognitiva

- corteza somatosensorial: genera la respuesta de aprendizaje que son acciones

conscientes.
- área Prefrontal, cingulada, insula: modifica la respuesta de predecir las consecuencias de
una conducta
- Aferencias sensoriales: respuesta errónea a la realidad

Benzodiacepinas de Acción Corta/Intermedia

Las benzodiacepinas de acción corta e intermedia. El lorazepam puede administrarse por vía
endovenosa, el alprazolam, bromazepam, etc, se administran por vía oral, hay otros fármacos,
como lo son el oxazepam, nitrazepam, temazepam, etc, pero que no son de uso frecuente. Las
dosis dependen del medicamento, por lo tanto el alprazolam se administra en dosis de 0.2 a 0.5
mg, el lorazepam en dosis de 0.5 a 2 mg y el bromazepam en dosis de 1.5 mg; todas las anteriores
se administran de 2 a 3 veces al día, dependiendo de la gravedad de la patología, y tienen una vida
media de 12 horas. No se deben administrar por más de dos semanas.

Usos
Todas las mencionadas anteriormente utilizan para trastornos de ansiedad, fobia o pánico,
pacientes con insomnio (sin embargo no es de primera línea para este), neurosis, pacientes con
tensión psíquica o psicosomática (especialmente el lorazepam, el cual tiene una presentación que
se puede utilizar de forma sublingual), pacientes preoperatorios, etc.

El alprazolam y lorazepam es muy utilizado en crisis de ansiedad. El lorazepam es usado también

en estatus epilépticos. El bromazepam es usado para fobia social.

Contraindicaciones

- Mujeres embarazadas.

- Insuficiencia respiratoria grave.

- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

- Insuficiencia renal y hepática grave.

- Lactancia.

- Miastenia grave.

- Glaucoma de ángulo estrecho.

- Retención urinaria.

- Alcoholismo.

- Mayores a 60 años de edad.

- Pedíatrico.

Efectos Adversos

- Agudos: alergia, depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y cardiaca, coma,

hipotensión, agitación, ira, agresividad, convulsiones, temblor, somnolencia, relajación, arreflexia,
labio leporino si es consumido en el primer trimestre de embarazo, amnesia retrógrada.

- Crónicos: tolerancia, dependencia, síndrome de abstinencia, ataxia y sedación.

El insomnio de rebote es un efecto adverso importante, esto sucede cuando el paciente genera
tolerancia hacia el medicamento y se le administra una dosis más alta.

Benzodiacepinas de Acción Corta/Intermedia

En esta clasificación se encuentran el diazepam, clonazepam y clonazepato.

Para su administración se realiza por vía endovenosa o por vía oral, en las siguientes dosis:
diazepam 2-10 mg, clonazepam 0.5-2 mg y clonazepato 1.5 mg; en el caso del diazepam puede ser
de 2 a 4 veces al día con vida media de 24 horas y para el clonazepam y clonazepato de 2 a 3 veces
diario con vida media de 12 horas. Al igual que las benzodiacepinas de acción corta/intermedia, se
deben administrar en dosis mínimas por no más de dos semanas.

Usos

El clonazepam es el fármaco de elección para pacientes con crisis epilépticas.

El diazepam es utilizado en síndrome de abstinencia, pacientes preoperatorios, crisis de ansiedad

fuertes, espasmos musculares (coadyuvantes del dolor), etc.

El clonazepam y diazepam se utilizan en trastornos de ansiedad, insomnio, agitación psíquica o

psicosomática, estatus epilépticos (crisis).

Contraindicaciones

Son las mismas contraindicaciones mencionadas en las benzodiacepias de corta/intermedia

acción.

Efectos Adversos

Mismos efectos adversos mencionados en las benzodiacepias de corta/intermedia acción.

También pueden presentar ideación suicida (clonazepam), depresión, desorientación y caídas.

Consideraciones clínicas

Los fármacos más empleados, actualmente son las benzodiazepinas (BDZ), por sus propiedades
sedantes, ansiolíticas, hipnóticas y sus efectos relajantes musculares y anticonvulsivantes. De sus
efectos terapéuticos se deriva su utilidad clínica en el manejo farmacológico de la ansiedad, el
insomnio, algunos estados convulsivos y trastornos neuromusculares; también se emplean como
parte de la medicación preanestésica y de la anestesia equilibrada. Asimismo, son de utilidad en el
control de los estados de abstinencia alcohólica y de supresión de otros sedantes-hipnóticos, por
lo que son prescritas por médicos generales, psiquiatras, anestesiólogos, y otros. No ofrecen
efecto analgésico ni antidepresivo; sin embargo, en el alprazolam eleva el humor en pacientes con
grados menores de depresión.

Las BDZ tienen importantes diferencias farmacocinéticas que deben considerarse en la selección
del agente por utilizar. Administradas por vía oral, el diazepam, el alprazolam y el nitrazepam
tienen una absorción rápida y llegan pronto al sistema nervioso central (SNC), con aparición rápida
de los efectos. El oxazepam tiene un proceso de absorción un poco más lento, por lo que sus
efectos aparecen más tardíamente. En general, todas las BDZ se absorben bien a partir del tracto
gastrointestinal, se distribuyen bien en los tejidos, especialmente en el SNC pues son
adecuadamente liposolubles. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo son comparables a
las plasmáticas. La absorción puede ser errática y lenta para el diazepam administrado por vía
intramuscular, pero la aplicación rectal se puede emplear en los pacientes con vómitos o en niños
epilépticos. El lorazepam se absorbe bien cuando se administra por vía (IM). El diazepam, y en
menor grado el temazepam, muestra una fase de redistribución, por lo que pueden ofrecer una
acción más corta cuando se administran en una sola dosis.

Fármacos ansioliticos y consideraciones clínicas

Los tratamientos primarios para los trastornos relacionados con la ansiedad incluyen: los SSRI
(inhibidores selectivos de los receptores de serotonina), SNRI (inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina), las benzodiacepinas, la buspirona y los antagonistas β adrenérgicos.

SSRI y la venlafaxina SNRI son bien tolerados con un perfil razonable de efectos secundarios; se
distinguen por su actividad antidepresiva documentada y ansiolítica con tratamiento prolongado.
Las benzodiacepinas son ansiolíticos efectivos para el tratamiento agudo y prolongado. Su uso
genera preocupación debido a su potencial de dependencia y abuso, así como a los efectos
negativos sobre la cognición y la memoria. La buspirona, al igual que los SSRI, es efectiva después
del tratamiento prolongado. Actúa, al menos en parte, a través del sistema serotoninérgico, donde
es un agonista parcial de los receptores 5HT1A. La buspirona también tiene efectos antagónicos en
los receptores D2, pero la relación entre este efecto y sus acciones clínicas es incierta. Los
antagonistas β adrenérgicos, particularmente aquellos con una mayor selectividad (p. ej.,
propranolol y nadolol), se usan ocasionalmente para la ansiedad, miedo para hablar en público; su
uso es limitado debido a los efectos secundarios significativos, como la hipotensión.

Los antihistamínicos y los hipnóticos se han probado como ansiolíticos, pero en general no se
recomiendan debido a sus perfiles de efectos secundarios y la disponibilidad de medicamentos
superiores. La hidroxicina, que produce sedación a corto plazo, se usa en pacientes que no pueden
disponer de otros tipos de ansiolíticos. El cloro hidrato se ha utilizado para la ansiedad situacional,
pero existe un estrecho intervalo de dosis en el que se observan efectos ansiolíticos en ausencia
de sedación significativa; por consiguiente, no se recomienda el uso de cloro hidrato.

Los efectos ansiolíticos de esta clase de fármacos están mediados por interacciones alostéricas con
el complejo pentamérico de receptor de benzodiacepina-GABAA, en particular, receptores GABAA
que comprenden subunidades α2, α3 y α5.

Una preocupación respecto al uso de las benzodiacepinas para el tratamiento de la ansiedad es la

dependencia y abuso. Los pacientes con ciertos trastornos de la personalidad o un historial de
abuso de fármacos o alcoholismo son particularmente susceptibles. Sin embargo, el riesgo de
dependencia debe equilibrarse con la necesidad de tratamiento, porque las benzodiacepinas son
efectivas tanto en el tratamiento a corto como a largo plazo de pacientes con episodios de
ansiedad sostenidos o recurrentes. Además, la interrupción de las benzodiacepinas, en ausencia
de otro tratamiento farmacológico, provoca una acentuada recaída. La abstinencia a las
benzodiacepinas después del tratamiento prolongado, particularmente con aquellas de acción
rápida, puede incluir un incremento de la ansiedad y las convulsiones. Por esta razón, es
importante que la interrupción se lleve a cabo de forma gradual.
Las dosis altas pueden causar estupor y depresión respiratoria, que se tratan
con intubación y ventilación mecánica. Los consumidores crónicos pueden tener un síndrome de
abstinencia con agitación y convulsiones, por lo que la dependencia se trata mediante la
disminución gradual con sustitución o sin ella (es decir, con pentobarbital o fenobarbital).

Está bien establecido el beneficio terapéutico de los ansiolíticos y los sedantes, pero su valor para
aliviar el estrés y la ansiedad también es, con probabilidad, la razón por la que su uso es abusivo
con tanta frecuencia. Los sedantes y los ansiolíticos cuyo uso es abusivo incluyen las
benzodiazepinas, los barbitúricos y otros fármacos que se toman para favorecer el sueño.

Fisiopatologia y acción ansiolítica

Las benzodiazepinas y los barbitúricos potencian al ácido gamma-aminobutírico (GABA) en

receptores específicos que se consideran están ubicados cerca de los receptores GABA. El
mecanismo exacto de este proceso de potenciación aún no es claro, pero puede estar relacionado
con la apertura de canales de cloruro, lo que produce un estado hiperpolarizado dentro de la
neurona postsináptica que inhibe la excitación celular

Los fármacos ansiolíticos se unen a sitios específicos en el receptor a GABA, aumentando la

conductancia del cloro e hiperpolarizando aún más a la neurona, potenciando los efectos del
gamma-aminobutirato (GABA) y otros neurotransmisores inhibitorios. La buspirona es un
ansiolítico agonista parcial que actúa en la subclase 5-HT1A de receptores encefálicos para
serotonina. Zoldipem no es una benzodiazepina, ejerce sus efectos sobre SNC por medio de la
interacción con receptores para benzodiazepinas. El flumazenil es un antagonista en los receptores
benzodiazepínicos que revierte los efectos de éstas en SNC.

Farmacodependencia: el uso prolongado en dosis terapéuticas puede producir dependencia y

síndrome de supresión después de 4-6 semanas de tratamiento; más probable con
benzodiazepinas de corta duración (p. ej., alprazolam).

Sobredosis: somnolencia, confusión, alteraciones en la coordinación, reflejos disminuidos y

letargia. Síntomas severos incluyen ataxia, hipotonía, hipotensión, hipnosis, coma grado 2-3 de
profundidad y raras veces muerte...

Embarazo: El uso prolongado de barbitúricos durante el embarazo puede causar abstinencia en el

recién nacido. El uso perinatal de benzodiacepinas también puede causar síndrome de abstinencia
neonatal o toxicidad (p. ej., apnea, hipotermia, hipotonía). El fenobarbital aumenta el riesgo de
malformación congénita en el feto. Las benzodiacepinas no deben ser usadas por mujeres
embarazadas; ha habido informes raros de defectos craneofaciales. Además, cuando se ingieren
antes del parto, pueden causar sedación en el neonato y abstinencia prolongada.

Ancianos: en los ancianos, las benzodiacepinas aumentan el riesgo de caídas y deben usarse con
precaución. Estos medicamentos son más seguros que los sedantes hipnóticos clásicos en la
sobredosis y generalmente son fatales sólo si se combinan con otros depresores del SNC.

Abstinencia: La abstinencia aguda grave de ansiolíticos y sedantes requiere hospitalización, de

preferencia en una unidad de cuidados intensivos, así como el uso de dosis adecuadas de
benzodiazepinas IV. Un método para tratar la dependencia a sedantes consiste en retirar el
fármaco en un esquema estricto mientras se monitorizan los signos de abstinencia. A menudo, es
mejor cambiar a un fármaco de acción prolongada, que es más fácil de disminuir gradualmente. Al
igual que para la abstinencia del alcohol, los pacientes que transitan por la abstinencia de
ansiolíticos o sedantes requieren vigilancia estrecha, de preferencia en el ámbito hospitalario, si se
espera una reacción de abstinencia moderada a grave.