Inmunología

2020 Manual CTO

de Medicina y Cirugía Panamá

Autora
Sara Calleja Antolín
Directores de la obra
Juan José Ríos Blanco
Luis Cabeza Osorio
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia. Los
editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza, en un esfuerzo
por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados en el momento
de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos o se produzcan
cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada en la preparación o la
publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea exacta y completa en
todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados derivados del empleo
de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha información con otras
fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo que acompaña a cada
medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información contenida en este libro es
correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada o en las contraindicaciones
para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia en relación con fármacos
nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar a su propio laboratorio para conocer
los valores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de ningún
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ISBN obra completa: 978-84-18099-45-8

ISBN Inmunología: 978-84-18099-33-5
ISBN Genética: 978-84-17861-60-5
 Inmunología

2020 Manual CTO

de Medicina y Cirugía Panamá
Índice
01. Estructura del sistema inmunitario.................................... 1 06. Complemento................................................................................................21
1.1. Introducción. Inmunidad................................................................................ 1 6.1. Funciones del complemento................................................................... 21
1.2. Órganos del sistema inmunitario............................................................. 2 6.2. Vías de activación del complemento................................................. 21
6.3. Vía común.............................................................................................................. 21
6.4. Regulación del complemento................................................................. 21
02. Inmunoglobulinas........................................................................................ 5 6.5. Receptores para el complemento........................................................ 22
2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas............................... 5 6.6. Complemento e inflamación .................................................................. 22
2.2. Clases de inmunoglobulinas....................................................................... 6 6.7. Cascada de las cininas................................................................................. 22
2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo, idiotipo,
hapteno e isotipo................................................................................................ 7
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez................................ 8 07. Inmunología clínica................................................................................23
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina.................................................. 8 7.1. Trasplante de órganos................................................................................... 23
7.2. Reacciones de hipersensibilidad.......................................................... 25
7.3. Alergia....................................................................................................................... 25
03. Células del sistema inmunitario............................................. 9 7.4. Inmunidad tumoral.......................................................................................... 27
3.1. Linfocitos T............................................................................................................... 9
3.2. Linfocitos B............................................................................................................ 12
3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK..................................... 12 08. Inmunodeficiencias................................................................................29
3.4. Células presentadoras de antígeno.................................................... 13 8.1. Concepto de inmunodeficiencia........................................................... 29
8.2. Clínica de los defectos inmunitarios.................................................. 29
8.3. Inmunodeficiencias secundarias.......................................................... 30
04. Complejo principal 8.4. Inmunodeficiencias primarias................................................................. 30
de histocompatibilidad.....................................................................14 8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales...................................... 31
4.1. Introducción......................................................................................................... 14 8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas.................................. 33
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II.............................................. 14 8.7. Defectos primarios de la función fagocítica................................. 34
4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura................................... 15 8.8. Defectos primarios por disregulación inmunológica............. 34
4.4. HLA y enfermedad........................................................................................... 15 8.9. Síndromes bien definidos que cursan
con inmunodeficiencia (primaria)......................................................... 35
8.10. Deficiencias primarias del complemento....................................... 35
05. Respuesta inmunitaria......................................................................17 8.11. Síndromes autoinflamatorios.................................................................. 36
8.12. Evaluación de la inmunidad...................................................................... 36
5.1. Respuesta inmunitaria.................................................................................. 17
5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.................... 17
5.3. Respuestas de las células T.
09. Inmunoterapia...............................................................................................38
Cooperación y citotoxicidad..................................................................... 18
5.4. Alorreactividad................................................................................................... 19 9.1. Inmunosupresores clásicos...................................................................... 38
5.5. Tolerancia............................................................................................................... 19 9.2. Anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión................... 38
5.6. Envejecimiento e inmunidad................................................................... 20 9.3. Gammaglobulinas ........................................................................................... 40
9.4. Otros fármacos ................................................................................................. 40

Bibliografía..........................................................................................................................41

VI
 01
Estructura
del sistema inmunitario

1.1. Introducción. Inmunidad TLR1, TLR2, etc.). Los TLR son de localización extracelular, a excepción de
TLR3, 7, 8 y 9, que se localizan intracelularmente (están relacionados con
La inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las el reconocimiento de PAMPs tipo ácidos nucleícos). Los receptores NOD
patologías con él relacionadas. El sistema inmunitario es el encargado de son de localización exclusivamente intracelular. Algunos polimorfismos
proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio externo genéticos en la secuencia del gen NOD2 se han asociado con susceptibili-
como del medio interno, así como de ser capaz de aprender a tolerar los dad a enfermedad inflamatoria intestinal.
agentes no patogénicos.
La inmunidad innata o natural está constituida, entre otros, por los siguien-
Los diversos componentes que lo forman (células y moléculas solubles), se tes componentes:
distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digestivo • Las barreras epiteliales (piel y mucosas).
el de mayor concentración. • Inmunidad innata celular: macrófagos-monocitos; leucocitos polimor-
fonucleares (PMN), como los eosinófilos, básofilos y neutrófilos; lin-
Esta disposición ubicua hace que sea imprescindible la existencia de focitos de la inmunidad innata (ILC) como los linfocitos Natural Killer
complejos y precisos mecanismos de intercomunicación y coordinación, (NK); y células dendríticas.
así como de “señales” de recirculación que permitan la movilidad de • Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones, así
estas células. Clásicamente, se pueden diferenciar dos mecanismos de como la proteína C reactiva (PCR).
inmunidad, la innata o también llamada inespecífica, y la adaptativa o
específica.
Recuerda
Inmunidad innata o inespecífica
Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad innata.
Sus componentes se encuentran siempre presentes y dispuestos para
actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencade-
namiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es específica
de antígeno y carece de memoria. Es decir, sus respuestas no registran un Inmunidad adaptativa o específica
aumento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo.
Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antígeno y
Aunque no es específica de antígeno, sí que es capaz de diferenciar por poseer memoria (exposiciones posteriores producen una respuesta
patrones de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a inmunitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cues-
grandes grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-as- tión).
sociated molecular patterns) (lipopolisacáridos -LPS-, secuencias de ADN
viral, ADN bacteriano…), activando así diferentes mecanismos de activa- Tras la entrada, por primera vez, de un germen en el organismo se desarrolla
ción intracelular, que van a condicionar u orientar la respuesta adapta- una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede estructurar
tiva que van a reclutar. También tiene la capacidad de reconocer señales en tres etapas:
endógenas de daño celular (como, por ejemplo, el ácido úrico), llama- • Reconocimiento del antígeno.
dos en su conjunto DAMP (damage-associated molecular patterns). Los • Periodo de latencia, que dura varios días, en los que los linfocitos
PAMP y los DAMP son reconocidos por receptores que las células de la específicos amplifican su número (expansión clonal), a la vez que se
inmunidad innata poseen de forma mayoritaria, aunque no exclusiva- diferencian en células efectoras.
mente, en su membrana plasmática y que de forma genérica reciben el • Respuesta efectora, que consiste en:
nombre de PRR (pattern recognition receptors), siendo los principales - Secreción de anticuerpos específicos.
los receptores TLR (toll like receptor) y los NLR (nod like receptor). Mues- - Desarrollo de actividad citolítica específica.
tran especial interés el TLR2 y el TLR4 por su implicación en el reconoci- - Liberación de factores que activan las células fagocíticas.
miento de polisacáridos. - Adquisición de memoria inmunitaria. Tras esta respuesta se
producen las células memoria (LT y LB memoria), que serán
En la especie humana se han caracterizado principalmente 10 TLR distin- responsables de poner en marcha la respuesta secundaria o
tos, que se numeran con las siglas TLR seguidas del número concreto (ej. memoria, ante un nuevo contacto con el mismo antígeno.

1
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

El órgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuarta

1.2. Órganos del sistema bolsas faríngeas, y es el primer órgano linfoide que aparece. El tamaño del
timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta alrededor de la
inmunitario pubertad, momento a partir del que empieza a involucionar. Es importante
conocer que el desarrollo de estos linfocitos en el timo sigue una distri-
Los linfocitos son las principales células responsables de la respuesta inmu- bución corticomedular, situándose en la médula, de forma mayoritaria, los
nitaria adaptativa. Están distribuidos por todo el organismo en órganos bien linfocitos T con mayor grado de madurez, desde donde circularán a los órga-
delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conjunto de estas nos linfoides secundarios.
estructuras se le denomina sistema linfático y están en intercomunicación
continua gracias al tránsito, desde unas a otras, de los linfocitos a través de Los linfocitos T adquieren durante su diferenciación en la médula ósea, la
las circulaciones sanguínea y linfática. Los órganos linfoides se dividen en expresión del receptor de la célula T (RCT), que determinará la especificidad
dos grandes categorías: órganos linfoides primarios (centrales) y secunda- por el antígeno del linfocito T o clon. Al igual que en los linfocitos B, este pro-
rios (periféricos). ceso se produce por mecanismos genéticos de recombinación somática, de
forma estocástica (azarosa) e independiente del contacto con el antígeno.
Órganos linfoides primarios (centrales) De esta forma se genera el repertorio de clones de linfocitos T. En el timo se
llevan a cabo, además, los procesos de tolerancia central (selección positiva
Se consideran órganos linfoides primarios aquéllos en los que se originan y y negativa), fundamentales para eliminar los linfocitos T, que al azar hayan
maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las células del sistema adquirido un RCT específico para un antígeno propio. Cuando los linfocitos T
inmunitario. salen del timo se consideran vírgenes, migran a los órganos linfoides secun-
darios, donde podrá producirse el contacto con el antígeno para el que sean
A. Médula ósea específicos.

Los linfocitos proceden de las células madre hematopoyéticas, éstas son de Órganos linfoides secundarios (periféricos)
origen mesodérmico y aparecen inicialmente en el saco vitelino del embrión
para luego trasladarse al hígado (en la sexta semana) y más tarde (a partir Son los órganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunológicamente
del quinto mes) a la médula ósea, que es el órgano hematopoyético funda- competentes, toman contacto con los antígenos y donde se producen las
mental para el resto de la vida. respuestas inmunitarias frente a los estímulos antigénicos. Básicamente,
existen tres tipos de órganos linfoides secundarios: los ganglios linfáticos,
Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la médula ósea se denominan el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). El funcionamiento
linfocitos B (del inglés bone marrow) y están especializados en la producción de de los tres es similar, distinguiéndose básicamente por la procedencia de
anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la inmunidad humoral los antígenos que penetran en ellos y que provienen, respectivamente, de:
adquirida. 1. Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios lin-
fáticos.
El microambiente de la médula ósea que determina la maduración de los 2. Sangre, en el caso del bazo.
linfocitos B no se conoce con precisión. Se cree que implica la liberación de 3. Luz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del intestino).
factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones yuxtacrinas (entre células
adyacentes) que llevan a cabo las células del estroma medular. También es A. Ganglios linfáticos
muy importante la interacción de las células inmaduras con proteínas de la
matriz extracelular. Los linfocitos B adquieren durante su diferenciación en la A través de la linfa, los antígenos procedentes del medio extracelular de
médula ósea, la expresión del receptor de la célula B (RCB), es decir la inmu- los tejidos son conducidos hacia los ganglios linfáticos, bien directamente o
noglobulina de membrana, que determinará la especificidad por el antígeno mediante células presentadoras de antígenos procedentes de esos tejidos.
de esa célula B o clon. Este proceso se produce por mecanismos genéticos
de recombinación somática, de forma estocástica (azarosa) e independiente La localización anatómica de los ganglios linfáticos se sitúa en zonas de con-
del contacto con el antígeno. De esta forma se genera el repertorio de clones fluencia de varios vasos linfáticos (Figura 1).
de linfocitos B. Cuando los linfocitos B salen de la médula ósea se consideran
vírgenes, migran a los órganos linfoides secundarios, donde podrá producirse
el contacto con el antígeno para el que sean específicos.
Hígado
B. Timo

Es un órgano linfoepitelial, de forma bilobulada, que resulta imprescindi-

ble para la adquisición de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante Pulmón Bazo
los primeros años de la vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T
adquieren su diferenciación y madurez, no se debe olvidar que sus precur-
Nodos Nodos
sores se originan, al igual que ocurre con los linfocitos B, en la médula ósea Piel Placas
linfáticos linfáticos
de Peyer
desde la que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo cons- mesentéricos periféricos
tituirían el desarrollo ontogénico y la infancia, ya que la extirpación del timo Linfáticos eferentes
a un adulto (o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del
Figura 1. Esquema de la circulación linfática
sistema inmunitario), no implica un déficit inmunitario.

2
 01. Estructura del sistema inmunitario | IM

Tienen una forma similar a la del riñón, con una longitud y grosor, respecti- y/o en nódulos como las amígdalas y las adenoides (en la nasofaringe), o las
vamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiológicas. placas de Peyer (en el intestino).

Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta al aumentar También existen linfocitos intraepiteliales situados entre las células del epi-
las células linfoides que se encuentran en ellos, debido a los fenómenos telio, por encima de la membrana basal.
de expansión clonal. Histológicamente, se distinguen tres zonas (Figura 2).

Cápsula Recuerda
Médula
En el MALT, la población linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.
Corteza
Cordones
Linfático medulares
aferente
El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria local
de la superficie de las mucosas (Figura 3).
Linfático
T+B eferente

Paracorteza T Hilio
B
B
Folículo
primario Folículo
secundario

T+B

Figura 3. Células del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos

terminales y alvéolo
Célula plasmática

Figura 2. Áreas funcionales del ganglio linfático C. Bazo

• Corteza. Donde se localizan los linfocitos B, formando los folículos lin- En el bazo se eliminan los hematíes envejecidos (pulpa roja), pero ade-
foides primarios y secundarios, en los que se sitúa el centro germinal. más es un órgano linfoide secundario (pulpa blanca) y en situaciones
Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se genera el extremas puede producir hematopoyesis extramedular, al igual que el
microambiente adecuado para la presentación antigénica entre los lin- hígado. El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo
focitos B y los linfocitos T, así como para el desarrollo, a partir de esos de manguitos (tejido linfoide periarteriolar) y contiene áreas de linfo-
linfocitos B, de células plasmáticas y linfocitos B memoria. citos T y B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el órgano
• Paracorteza. Poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa. linfoide secundario donde los linfocitos T y B vírgenes entran en con-
• Médula. Contiene linfocitos B y T. Los cordones medulares, que parten tacto con los antígenos circulantes en la sangre, para poner en marcha
de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la médula, la respuesta inmunitaria adaptativa; hay que recordar que el bazo carece
contienen la mayor parte de las células plasmáticas que existen en el de circulación linfática.
ganglio.
Los linfocitos T son la población linfocitaria mayoritaria en el ganglio, La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias
considerado en conjunto. encapsuladas, ya que es el órgano en el que mayoritariamente se produce
su eliminación mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido
B. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) opsonizadas (rodeadas por inmunoglobulinas).

En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microor-

ganismos, se sitúan agregados de tejido linfoide, difusos en la lámina propia

3
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Ideas

C l ave
 Es posible clasificar los componentes del sistema inmunitario en los per- lares de diferentes grupos de patógenos y para moléculas que señalizan
tenecientes a la inmunidad innata y los pertenecientes a la inmunidad daño celular.
adaptativa.
 La inmunidad adaptativa posee receptores específicos de antígenos y
 La inmunidad innata no posee receptores específicos de antígeno y ca- memoria inmunológica que optimiza la respuesta en sucesivos con-
rece de memoria; sin embargo, posee receptores para patrones molecu- tactos.

4
 02
Inmunoglobulinas

2.1. Estructura y función Dominios

variables
de las inmunoglobulinas

Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B (en los
que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células
plasmáticas (que los secretan como proteínas solubles) en respuesta al estí-
mulo antigénico.

Recuerda Dominios
constantes Cadena ligera
Regla mnemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: GAMDE: IgG, IgA,
IgM, IgD e IgE.

Su característica fundamental es que tienen la propiedad de unirse específica-

mente al antígeno que indujo a su formación, son por ello uno de los elemen-
tos fundamentales de la respuesta inmunitaria específica. Se las denomina
inmunoglobulinas (Ig) porque son proteínas formadas por grupos globulares
y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al administrarse a otro
Cadenas pesadas
individuo. Clásicamente, reciben también el nombre de gammaglobulinas por
su migración electroforética en la fracción gamma (γ) en un proteinograma.
Figura 1. Dominios de las inmunoglobulinas
Existen cinco clases básicas o isotipos de Ig que, agrupadas de mayor a
menor concentración en el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, IgM, Únicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (κ) y lambda (λ). Las
IgD e IgE. La frecuencia de una determinada clase de Ig en los mielomas es Ig con cadenas ligeras kappa (κ) predominan sobre las de tipo lambda (λ),
directamente proporcional a la concentración de dicha Ig en suero (G, A, en una proporción aproximada de 2:1. En una molécula de inmunoglobulina
M, D y E). determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idénticas, independiente-
mente de las cadenas pesadas a las que estén unidas; es decir, que pueden
Estructura de las inmunoglobulinas existir moléculas de inmunoglobulina de clase G (γ) con cadenas ligeras κ
y moléculas de inmunoglobulina de clase G (γ) con cadenas ligeras λ, y así
Primeramente hay que referirse, como modelo básico, a la molécula de IgG, para cada clase de inmunoglobulina.
y posteriormente se analizarán las diferencias de ésta con las otras clases.
Cada cadena ligera está unida a una de las pesadas mediante enlaces disul-
Se trata de un tetrámero (está formado por cuatro cadenas peptídicas), for- furo, y las pesadas también están unidas entre sí por puentes disulfuro.
mado por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en una misma molécula Estas uniones son enlaces covalentes que constituyen las “regiones bisagra”
de inmunoglobulina (de heavy: ‘pesado’, en inglés) y dos cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, siendo éstas las zonas más sensibles a la degrada-
L (de light: ‘ligero’), también idénticas, que se ensamblan adoptando una ción enzimática.
configuración espacial en forma de “Y” (Figura 1).
Las cadenas de las Ig, tanto pesadas como ligeras, presentan una parte o
La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determina la clase región variable (V) en el extremo aminoterminal, y otra constante (C) en la
y la subclase de la Ig (es decir, IgG4, IgD…). Existen cinco clases básicas de porción carboxiterminal. Se nombran como VL y CL para las cadenas ligeras
cadenas pesadas, que se designan con la letra minúscula griega homóloga de y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta región variable es la que determina
la latina con la que se nombra la molécula de Ig completa: gamma (γ) (IgG), la especificidad de la inmunoglobulina por el antígeno. El conjunto de inmu-
alfa (α) (IgA), mu (µ) (IgM), delta (δ) (IgD) y épsilon (ε) (IgE). A su vez, existen noglobulinas de un individuo es capaz de reconocer millones de antígenos
cuatro subclases de cadena gamma (γ) y dos de alfa (α). diferentes, pero cada molécula es específica para un único antígeno.

5
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Digestión enzimática de las inmunoglobulinas - Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la pla-
centa (sólo la IgG).
Si se realiza con papaína se obtienen tres fragmentos (Figura 2):
• Dos idénticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona
de la molécula responsable de la unión al antígeno (fracción anti- Recuerda
gen binding)
La región Fc es la zona de la Ig a la que se fija el complemento.
Un Fab está constituido por la mitad aminoterminal de una cadena
pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variables y un
dominio constante de la cadena pesada y de la ligera).
• Un fragmento Fc (fracción cristalizable), formado por las dos mitades 2.2. Clases de inmunoglobulinas
carboxiterminales de las cadenas pesadas (sólo contiene dominios
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas La inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extravascular
(activación del complemento, unión a receptores de Fc presentes en es la IgG; se difunde muy bien a través de las membranas y es también la
las membranas de algunas células). que predomina en las secreciones internas. Es la única Ig que atraviesa la pla-
centa: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina del feto
Fab y del recién nacido, y persiste en la circulación del niño durante los primeros
6-8 meses de vida.
F(ab)2
Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa (ami-
noácidos) en sus cadenas pesadas, denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
cuya proporción respecto del total de IgG sérica es 70, 20, 6 y 4%, respec-
tivamente, es decir, son tanto más abundantes cuanto menor es el número
de su subtipo. Es importante recordar que la subclase IgG4 es la única IgG
que no fija complemento por la vía clásica (Tabla 1).
pFc1
Fc
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Pepsina Papaína (%) de la IgG en el suero 70 20 6 4
Paso de la placenta +++ + +++ +++
Figura 2. Digestión enzimática de inmunoglobulina G
Fijación de complemento +++ + +++ -
Unión a Fc de células +++ + +++ +
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antíge-
Vida media (días) 23 23 7 23
nos), llamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes llamados
pFc’, así como pequeños fragmentos peptídicos que derivan de la zona de la Tabla 1. Características de las subclases de IgG
molécula situada entre F(ab)2 y pFc’.

Funciones de las inmunoglobulinas Recuerda

Las inmunoglobulinas funcionan como “enlace” entre el antígeno que reco- La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.
nocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan a
través del Fc, que puede interaccionar con diversos componentes solubles
(complemento) y celulares (macrófagos, células NK) a los que activa. Características de las otras clases
• Unión específica con el antígeno. Reside en el fragmento Fab, en una de inmunoglobulinas
hendidura que se forma en la conjunción de las regiones VH y VL, es
decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El grado • IgM. La forma secretada es un pentámero de cinco moléculas de IgM.
de complementariedad para el antígeno (Ag) que presenta esta hen- También existe en su forma monomérica, como proteína de membrana
didura es lo que determina la especificidad del anticuerpo. Dentro de en la superficie de los linfocitos B. Cada uno de los cinco monómeros
las regiones VH y VL existen tres regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), de la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro
que son las que forman las paredes del sitio de combinación con el intermonómeros, situados en el dominio CH3. La polimerización está
antígeno y determinan su complementariedad para éste. determinada por la cadena J (proviene del inglés junction), que es sin-
• Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las tetizada por las propias células secretoras de anticuerpos (células plas-
cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la máticas) y que se une covalentemente a través de un puente disulfuro
región Fc). Las más importantes son: a la cadena pesada µ.
- Activación del complemento (vía clásica). El carácter pentamérico confiere a los anticuerpos de clase IgM una
- Unión a los receptores para el Fc de las células fagocíticas, con lo gran eficiencia para activar el complemento y para aglutinar antígenos
que facilita la fagocitosis. particulados, ya que, al contener cinco regiones Fc, lógicamente son
- Unión a los receptores para el Fc de los mastocitos, basófilos y cinco veces más potentes que una forma monomérica. Como desven-
eosinófilos, induciendo así su degranulación. taja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos,
- Unión a los receptores para el Fc de la membrana de las células siendo por ello principalmente intravascular y no cruzando tampoco la
NK. barrera fetoplacentaria.

6
 02. Inmunoglobulinas | IM

• IgA. Está presente en suero y secreciones. Es la Ig predominante en las receptores produce la liberación de la proteína catiónica del eosinófilo
mucosas y secreciones externas: tubo digestivo, árbol traqueobron- (PCE), mientras que los basófilos y mastocitos liberan múltiples molécu-
quial, nasofaringe, leche y calostro, saliva, lágrimas, bilis y flujo vaginal, las vasoactivas e inflamatorias, destacando la histamina (Tabla 2).
donde actúa localmente neutralizando posibles patógenos.
IgG IgA IgM IgD IgE

Recuerda Concentración en suero (mg/dl) 1.200 200 120 3 0,05

La IgM es la inmunoglobulina más eficaz para fijar complemento, al ser Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
un pentámero. Paso por placenta + - - - -
Actividad reagínica ¿? - - - +++
Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2 (en función de cambios de
Actividad antibacteriana + + +++ ¿? ¿?
aminoácidos en su cadena pesada α). La IgA2 constituye sólo el 10%
de la IgA sérica, mientras que en las secreciones es algo superior al Actividad antivírica + +++ + ¿? ¿?
50%. La IgA sérica es, en su mayor parte, monomérica (más del 80%); Zona bisagra sensible a
+++ +++ - +++ -
enzimas proteolíticas
no obstante, existe también una IgA dimérica, que es la forma mayo-
ritaria en las secreciones, que está constituida por dos moléculas de Tabla 2. Características de las clases de inmunoglobulinas
IgA unidas por una cadena J. Esta IgA dimérica predominante en las
secreciones y mucosas contiene, además, un polipéptido denominado
componente secretor (CS) (Figura 3), que no es sino un fragmento 2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo,
que proviene del receptor de la membrana basal de la célula epitelial
de las mucosas a través de la que ésta capta de forma selectiva a la IgA idiotipo, hapteno e isotipo
dimérica para ser secretada. La unión del CS a la IgA confiere además
una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolíticas presentes en • Antígeno. Supone cualquier molécula que pueda ser reconocida por
el medio extracelular. Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como una inmunoglobulina o por el receptor de la célula T (RCT) (Figura 4).
la “región bisagra”, lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA
puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas, impidiendo
o bloqueando la adhesión de los microorganismos. Algunos autores
sostienen que la IgA también puede actuar como una barrera contra Epítopos
alérgenos alimentarios.
• IgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. Los
linfocitos B vírgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez
inmunológica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM; se sugiere
que el papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo, en actuar como Antígeno

receptor de los linfocitos B para el antígeno.

• IgE. La concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos. Idiotipo
Interviene fundamentalmente en la defensa frente a helmintos, gra-
cias a su unión a receptores de membrana específicos para la Fc de la
IgE (RFcIgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las reac-
ciones alérgicas, por su capacidad para unirse a los basófilos y masto-
citos, mediante receptores de gran afinidad que estas células poseen
para su extremo Fc. La activación de los eosinófilos por medio de estos Figura 4. Antígeno y epítopos

• Inmunógeno. Son aquellos antígenos capaces de

desencadenar una respuesta inmunitaria, de manera
Célula productora
de IgA
más concreta se suele aplicar a aquellos antígenos
capaces de inducir la activación del clon de linfocitos
Captación
y endocitosis
B, que lo ha reconocido de manera específica. No
de la IgA todos los antígenos son inmunógenos.
El complejo IgA-receptor pasa • Epítopo. Representa la región concreta del antígeno a
Receptor poli Ig al otro polo de la célula epitelial
la que se une el anticuerpo (entre 15 y 20 aminoáci-
dos). Un antígeno puede tener varios epítopos distin-
tos, que serán reconocidos por distintos anticuerpos.
Células epiteliales A los epítopos también se les llama determinantes
antigénicos.
• Idiotipo. Es la zona del anticuerpo que se une al
Luz del bronquio, intestino...
epítopo (se localiza en los dominios variables de las
Liberación a la luz de la IgA con parte
del receptor: el componente secretor cadenas pesadas y ligeras).
• Haptenos. Son sustancias no proteicas de poco peso
Figura 3. Proceso de secreción de la IgA y componente secretor molecular, que por sí solas no son inmunógenas, pero

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que pueden comportarse como tales si se unen covalentemente a otra Durante este proceso dejan de expresar IgD y las células plasmáticas pasan a
molécula más grande (a la que se denomina portador o carrier). sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana, pero ahora
• Isotipo. Es sinónimo de clase de inmunoglobulina y viene definido por el en forma de molécula de secreción.
tipo de cadena pesada que lleve (G, A, M, D, E).
Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de clase de
la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: misma región VH-VL propia de dicho clon, es decir, la misma especificidad
de reconocimiento del antígeno. Este cambio de clase es inducido en el
afinidad y avidez linfocito B por la interacción en la sinapsis inmunológica con el linfocito T
de los receptores de membrana CD40, del linfocito B con CD40L (CD154)
La unión antígeno-anticuerpo se produce por enlaces débiles o no covalen- del linfocito T.
tes, siendo por tanto reversible.
• Afinidad. Fuerza de unión entre el epítopo y el anticuerpo. Pueden El mecanismo genético de base es una reordenación en la que intervienen
existir anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afinidad. La las regiones S (conmutador, del inglés switch) que existen delante de cada
afinidad aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es gen C.
precisamente una de las características de la respuesta inmunitaria • Exclusión isotípica. Una misma célula B y su clon (células derivadas de
secundaria). una misma célula progenitora por división celular) solamente expre-
• Avidez. Es la fuerza de unión global del anticuerpo por el antígeno. Un san cadenas ligeras κ o λ, y jamás ambos tipos simultáneamente.
conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ejemplo, IgM pentamé- • Exclusión alélica. Una célula B sólo expresa los genes de las cade-
rica) pueden dar lugar al reconocimiento de un antígeno con avidez alta. nas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas
homólogos (el materno o el paterno). El otro jamás será expresado
por esa célula.
2.5. Cambio de clase
de inmunoglobulina

Los linfocitos B maduros pero vírgenes, que presentan como receptores de

membrana IgM e IgD, tras el reconocimiento específico del antígeno, sufren
un proceso de activación, proliferación e interacción con los linfocitos T.

Ideas

C l ave
 Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor  La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antígeno
a menor abundancia en el suero, son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE (palabra es IgM; las otras inmunoglobulinas se secretan fundamentalmente en la
mnemotécnica GAMDE). respuesta secundaria.

 La inmunoglobulina prototipo está formada por dos cadenas pesadas  IgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas, leche
(H) y dos cadenas ligeras (L). Existen cinco tipos de cadenas pesadas materna…). En las secreciones se presenta como dímeros, mientras que
(γ, α, μ, δ y ε). en el suero predomina la forma monomérica.

 La clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pesada  Las únicas Ig capaces de activar el complemento por la vía clásica son la
que tiene. IgG (excepto IgG4) y la IgM.

 La zona de unión al antígeno se forma en el extremo terminal de las  IgG predomina en el medio interno: suero, medio extracelular y fluidos
cadenas ligera y pesada. corporales (LCR, líquido pleural…).

8
 03
Células
del sistema inmunitario

Los linfocitos son las células leucocitarias de estirpe linfoide. En reposo, son sin que medie inmunización previa. El linfocito percibe la diferencia con
células pequeñas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han identificado las moléculas CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH,
tres clases principales de linfocitos: B, T y NK. pero que lleva incorporado un péptido antigénico. Este fenómeno es
la base del rechazo agudo del trasplante alogénico, como se expondrá
La tasa de renovación linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada día se más adelante.
producen 109 linfocitos en los órganos linfoides primarios y que diariamente
se renueva el 2% de los linfocitos.

Los linfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B y T. Célula presentadora de antígenos
Éstos reconocen antígenos específicos, y tras el estímulo antigénico, desarro-
llan una serie de transformaciones (proceso que se conoce como activación), Membrana plasmática
HLA clase II
que consiste en un proceso de proliferación (expansión clonal) y diferencia- B7
ción a células efectoras. Antígeno

El linfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente CD4

dos tercios son CD4+ y un tercio CD8+), 5-15% de linfocitos B y 5-15% de RCT CD28
células NK. Estos valores son dinámicos y presentan diferencias según la
edad del individuo. Membrana plasmática

3.1. Linfocitos T Citoplasma del linfocito T CD3

Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biología de Figura 1. Restricción histocompatible
los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
• Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides deriva-
dos de la CHP (célula hematopoyética pluripotencial). Se les denomina Receptor de la célula T (RCT)
T por originarse en el timo (los B lo hacen en la médula ósea).
• Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de recono- El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquímica,
cimiento específica para cada antígeno, como las inmunoglobulinas, funcional y genéticamente, a las inmunoglobulinas. Son moléculas que
pero únicamente está presente en la membrana y no es liberado al varían en su composición química para adaptarse a antígenos concretos,
medio extracelular en forma soluble en respuesta al antígeno. Todo uniéndose de modo específico. No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT
esto se expondrá con más detalle en otros apartados del capítulo. son moléculas distintas, codificadas por genes diferentes. El RCT es un hete-
• Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos T rodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas distintas unidas por
reguladores, colaboradores y citotóxicos. un enlace disulfuro; siempre se presenta como una molécula integral de la
• El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es “presentado”, for- membrana plasmática del linfocito T (no existen formas solubles); es decir,
mando un complejo con las moléculas del CPH (complejo principal tiene una porción extracelular, otra transmembrana y una cola intracitoplás-
de histocompatibilidad). bien de clase I o de clase II, propias del indi- mica.
viduo, en cuyo timo se desarrollan. Este condicionamiento del reco-
nocimiento del antígeno a su asociación con las moléculas del CPH El RCT está compuesto por dos cadenas que pueden ser α y β, o, γ y δ. El
(moléculas HLA) se conoce como restricción histocompatible (Figura 95% de los linfocitos T de sangre periférica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2), for-
1) o restricción por el CPH. mado por una cadena α y otra β (linfocitos T-aβ). Menos del 5% de linfocitos
La excepción a la restricción histocompatible son los superantígenos. T expresan el RCT-1, formado por cadenas γ y δ, y se les denomina linfocitos
Una característica del fenómeno de la restricción por el CPH es la alo- T-γδ. Los linfocitos T-γδ, de forma mayoritaria, no expresan en su membrana
rreactividad: una gran proporción de los linfocitos T de un individuo son ni CD4, ni CD8, por lo que también se les denomina células “dobles negati-
capaces de reconocer como extrañas las moléculas del CPH de otro vas”. No se sabe con exactitud cuál es su cometido ni cómo funciona el pro-
individuo de su misma especie (antigénicamente distintas de las suyas) pio receptor gδ, pero parecen estar implicados en fenómenos de tolerancia.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

El porcentaje de linfocitos T-γδ es superior en los linfocitos intraepiteliales La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interacción
en mucosas que en sangre periférica, por lo que se supone que juegan un entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) y el B7
papel importante en la defensa de éstas. El aumento de la población γδ en (CD80 o CD86 de la célula presentadora de antígeno).
sangre periférica aparece en diversas patologías, como son los síndromes
linfoproliferativos neoplásicos. En la mucosa duodenal, se ha observado
que los pacientes con enfermedad celíaca presentan un mayor porcentaje Recuerda
de linfocitos T-γδ intraepiteliales que los individuos no celíacos.
Las células presentadoras de antígenos expresan B7 en su superficie
cuando ingieren antígenos extraños.
La estructura molecular, la organización y el reordenamiento de los genes
que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmu-
noglobulinas. Las cadenas α y γ son muy parecidas genéticamente a las Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interacción para la activación
cadenas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo que supone una simili- del linfocito T que, si no sucede, se produce el fenómeno de anergia, en el
tud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que las β y δ que el LT no es capaz de transformarse en una célula efectora. Esta anergia
poseen genes V, D y J, como las cadenas pesadas. clonal es uno de los mecanismos de adquisición de tolerancia inmunológica
a nivel periférico (en órganos linfoides secundarios).
El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos
que previamente han sido procesados por otra célula. La excepción es En algunos linfocitos T la anergia induce su apoptosis mediada por la vía
la capacidad de ciertos antígenos (superantígenos). Asociado al dímero FAS/FASL (CD95/CD95L). Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si
RCT se encuentra un complejo de moléculas encabezado por CD3, que ambas señales (TCR-CD3 y CD28) están presentes.
está involucrado en la transmisión de la señal de activación a través de la
membrana plasmática (transducción) y es un marcador característico del El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antígeno,
linfocito T. por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora de antígeno) y el LT
se necesita a las denominadas moléculas accesorias para estabilizarla. Así,
Sinapsis inmunológica las moléculas CD4 y CD8 son capaces de reconocer y unirse a la molécula
del CPH en la que está siendo presentado el antígeno (CD4 se une a CPH de
Se denomina sinapsis inmunológica al conjunto de interacciones que se pro- clase II y CD8 a CPH de clase I).
ducen entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno (CPA), con
la finalidad de producir la activación del linfocito T y poner, así, en marcha En fases iniciales de la activación, aparece una nueva molécula en la mem-
la respuesta inmunitaria. Estas interacciones consisten, principalmente, en brana, CD152 (CTLA4) que interacciona con B7 (CD80/CD86) de forma muy
señales recibidas por receptores de membrana. similar a CD28, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas
moléculas es que CD152 codifica una señal negativa que desactiva el linfo-
A. Secuencia de la sinapsis inmunológica cito T. Esto constituye un inhibidor de punto de control (check point inhi-
bitor).
En primer término, tiene lugar el reconocimiento específico por el RCT
del antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconocimiento Se trata de una señal reguladora fisiológica que sirve para inhibir la res-
antigénico, se produce la transducción de la primera señal de activación puesta inmunitaria, una vez vencida la infección.
mediada por CD3. Sin embargo, para la activación completa del linfocito T
es totalmente necesario que se produzca una segunda señal o señal coes- Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 2):
timuladora. CD69, CD25, CPH II (DR)

Célula T Célula T
Señal 2 Señal 1 - Señal 2 - - Señal 1

CD28 CTLA4
CD28 TCR CD28 CTLA4 CTLA4

Péptido
B7 antigénico B7

CPH clase II

Célula Célula
dendrítica dendrítica

Figura 2. Segundas señales de activación (CD28) e inhibición posterior a la resolución de la infección (CD152)

10
 03. Células del sistema inmunitario | IM

Cambio isotipo Ig: que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antígenos pro-
CD40-CD40L pios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se denominan
Primera señal: procesos de tolerancia “centrales”, entre los que destacan los procesos de
HLA---TCR-CD3 selección. La selección está determinada por la interacción entre el RCT que
Segunda señal: adquieren los timocitos en desarrollo y las moléculas del complejo principal
CD28---B7 (coestimulación, señales antiapoptóticas) de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las células del estroma del timo.
CTLA4---B7 (inhibición) • Selección positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las molé-
Si no hay segunda señal: culas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis,
Anergia (tolerancia/apoptosis) muerte celular programada, vía FAS/FASL [CD95/CD95L]). Los timocitos
que no reconocen el CPH tampoco serían capaces de reconocer el sis-
B. Activación linfocitaria tema HLA-péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse,
es decir, son eliminados porque nunca van a ser útiles al organismo.
Los linfocitos T se clasifican según el grado de activación que posean. • Selección negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afini-
• Linfocitos T quiescentes. También llamados “vírgenes” o en reposo. dad por las moléculas del CPH propias son eliminados porque, si salie-
Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno. sen del timo, se comportarían como linfocitos autoinmunitarios. Los
• Linfocitos T activados (también llamado efectores). Son aquéllos a los timocitos capaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase II
que les ha sido presentado su antígeno específico y han recibido, ade- se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase
más, las señales de coestimulación de la célula presentadora de antí- I, en linfocitos T CD8.
geno. Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
- Receptor de alta afinidad para IL-2 (CD25), que a su vez es una La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de
interleucina estimuladora de la actividad de estas células. CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T CD4+ como T
- CPH de clase II. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase I, pero CD8+, colaboradores y citotóxicos.
únicamente los activados tienen también CPH de clase II (marca-
dor tardío de activación). Fenotipo de los linfocitos T adultos
- CD69 (marcador precoz de activación).
Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotí-
Diferenciación de los linfocitos T picamente por expresar las siguientes moléculas de superficie: RCT, CD2,
CD3, receptor para las lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina A (mitó-
La maduración de los linfocitos T, tanto en el niño como en el adolescente, genos) y, además, uno de los siguientes (pero no los dos):
se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la médula • CD4. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antígenos presen-
ósea. En el adulto, dicho órgano se va atrofiando y se acepta que en parte tados junto con el CPH de clase II. Predominan sobre los CD8 en una
los linfocitos T pueden madurar en la médula ósea, con un papel no claro relación 2:1. Esta relación se invierte en la infección por VIH (por
del intestino. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y, linfopenia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras infeccio-
según el estadio de diferenciación, se pueden subdividir en tres grandes nes virales (por expansión de la población CD8). La mayor parte de
subpoblaciones cuyo estudio es de gran interés para comprender las leuce- los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la
mias de células T: respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular.
• Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHP • CD8. Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos presentados junto con
(célula hematopoyética pluripotencial) de la médula ósea. No expre- el CPH de clase I. La mayoría son citotóxicos. Los linfocitos T CD8+ helper
san CD4 ni CD8 (“dobles negativos”). Viajan de la médula ósea al timo 2 colaboran en la respuesta de anticuerpos, igual que los CD4 helper
para seguir madurando ahí. 2. En los pacientes con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas
• Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresión de CD4 y CD8 séricas superior a la de los sujetos sanos. Los linfocitos colaboradores
(“dobles positivos”). que coordinan la elaboración de anticuerpos en los pacientes con SIDA
• Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia y son fundamentalmente CD8+.
además una u otra de las moléculas CD4 o CD8 (nunca “dobles positi- • Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una res-
vos o negativos”). Sus características funcionales y los marcadores de puesta primaria y que, una vez pasada ésta, permanecen en reposo
superficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia. durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Están preparados para,
cuando se vuelven a encontrar con el antígeno (respuesta secun-
daria), responder de un modo más rápido, selectivo e intenso. Son
Recuerda difíciles de distinguir de los activados T y ambos circulan por la san-
gre y el sistema linfático. Una característica distintiva es que los de
La suma del CD4 y CD8 no es el total de CD3, ya que hay que tener en memoria expresan CD45 Ro (los linfocitos vírgenes expresan CD45
cuenta a los linfocitos γδ dobles negativos. Ra) y carecen de CD62L.

A. Procesos de tolerancia central del linfocito T Activación linfocitaria

por superantígenos
Selección de los linfocitos T
La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre los
Durante la maduración de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una serie de extremos de las cadenas α y β del CPH de clase II y son reconocidos, asi-
procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir, impedir mismo, por los extremos de las cadenas α y β del receptor de la célula T. Se

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Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

trata, pues, de una interacción similar a la del antígeno con el idiotipo de las Linfocitos B CD5+. Una subpoblación de los linfocitos B maduros expresa la
inmunoglobulinas. molécula CD5, que paradójicamente es característica de las células T, y se les
denomina linfocitos B-1. La población mayoritaria de linfocitos B (linfocitos
Los superantígenos, a diferencia de los antígenos convencionales, se unen B-2) no expresan en su membrana la molécula CD5. Estos linfocitos B CD5+
directamente a una zona lateral de la cadena β del RCT que es muy poco secretan abundante IgM y algo de IgG e IgA. Esta subpoblación de linfocitos
polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica (donde se sitúa B tienen un importante papel en la respuesta de anticuerpos timoindepen-
la especificidad del RCT por el antígeno). Al no ser capaces de discriminar dientes, como por ejemplo, la producida frente a bacterias encapsuladas.
selectivamente los RCT específicos, los superantígenos pueden estimular
de modo totalmente inespecífico, hasta el 20% de la totalidad de los lin-
focitos T periféricos que, al activarse, secretarán citocinas e interleucinas 3.3. Linfocitos granulares grandes.
masivamente. La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus corres-
pondientes receptores es la responsable del cuadro clínico. Un ejemplo de Células NK
enfermedad inducida por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico.
Los términos LGL (large granular lymphocyte) y linfocito NK (células agre-
soras naturales o natural killer) son prácticamente sinónimos y constituyen
3.2. Linfocitos B el 5-15% de las células mononucleadas de la sangre periférica en personas
sanas, tienen un tamaño algo superior al de los típicos linfocitos pequeños y
Los linfocitos B son células especializadas en la producción de anticuerpos. una granulación azurófila en su citoplasma. Los LGL son muy importantes en
Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor los primeros momentos de una infección vírica, cuando el virus se está multi-
de la célula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas plicando y todavía no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su misión,
a otras moléculas. También tienen receptores para las lectinas pokeweed considerada como perteneciente al sistema de inmunidad natural (innata), es
(sólo presentes en los linfocitos B) y fitohemaglutinina que, se debe recor- destruir células anormales (neoplásicas o infectadas) y contener la infección
dar, también tienen los linfocitos T. Su denominación como linfocitos B se hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo.
debe a su origen en la médula ósea (en inglés, bone marrow). Los linfocitos
B maduros circulan por la sangre y el sistema linfático y, cuando encuentran Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la de des-
el antígeno (Ag) para el que son específicas sus inmunoglobulinas de mem- truir células que carecen de CPH clase I. Dado que el bloqueo de la expre-
brana, experimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por sión del CPH en la célula infectada es una estrategia viral para burlar al
proliferación y diferenciación hacia célula secretora de anticuerpos (célula sistema inmunitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de
plasmática), que secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las defensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya
mismas regiones variables (misma especificidad) que las que expresaban que algunas células tumorales también pierden la expresión de CPH clase I
en la membrana antes de ser estimulados por el antígeno. Los linfocitos B, y se convierten así en dianas de los NK. Asimismo, los linfocitos NK poseen
tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I y también CPH de receptores activadores, KAR (killer activation receptor), que reconocen
clase II (pueden actuar como células presentadoras de antígeno). diversos antígenos microbianos. El linfocito NK posee, además, la capaci-
dad de amplificar la respuesta de inmunidad, específica o adaptativa, de
Receptor de la célula B anticuerpos; esta capacidad viene dada por la existencia de receptores
para Fc de la IgG en su membrana (CD16). Esta aptitud para reconocer
El receptor característico del linfocito B y el que le proporciona la especifi- anticuerpos constituye el nexo de la célula NK con la inmunidad adapta-
cidad para el antígeno es la inmunoglobulina de superficie (de membrana). tiva. Fenotípicamente, las moléculas que definen a los linfocitos NK son
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una serie de molécu- CD94, CD56 y CD16 (Tabla 1).
las cuyo conjunto constituye el receptor de la célula B (RCB). La misión de
éste es activar la célula cuando se fije en él el antígeno. Tipo celular Marcador característico

Linfocito B Ig de superficie, CD19, CD20, CD21

Recuerda Linfocito T CD2, CD3, CD5, CD7

NK CD16, CD56
Los linfocitos B no presentan restricción histocompatible.
Mieloide CD14

Las principales moléculas que forman parte del receptor son las siguientes: Leucocitos CD45
• Inmunoglobulina. Generalmente es IgM, pero también puede ser IgD
(linfocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgD). Tabla 1. Marcadores celulares
• CD 19. Forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosincinasa.
• CD 21. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus Los receptores KIR (killer cell immunoglobulin-like receptor), como el Ly-49, al
Epstein-Barr. unirse al CPH de clase I de las hipotéticas células diana, apaciguan a las célu-
• CD 20. Interviene en la formación de un canal de calcio. Es la diana tera- las NK citotóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR dejará de trans-
péutica del anticuerpo monoclonal rituximab. mitir la señal inhibitoria y la célula NK desencadenará el mecanismo efector
citolítico sobre la célula diana. Los genes de los receptores KIR son muy poli-
En el proceso de activación del linfocito B, del mismo modo que en el del mórficos, con gran diferencia interindividual; diferentes polimorfismos se han
T, es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana, además del asociado con diversas presentaciones clínicas de la infección por virus de la
propio receptor antigénico. familia de los herpes.

12
 03. Células del sistema inmunitario | IM

Células dendríticas
3.4. Células presentadoras
Son células presentadoras de antígeno que tienen unas prolongaciones alar-
de antígeno gadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superficie de
contacto. Existen dos clases distintas:
Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que es capaz • Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una
de presentar antígenos de origen externo a través de moléculas CPH de gran cantidad de CPH de clase II y se localizan intersticialmente en
clase II. Estas células son capaces de internalizar el microorganismo, dige- casi todos los órganos (piel, corazón, pulmón, hígado, intestino…).
rirlo y procesarlo. Se considera que pertenecen a esta clase las células de Cuando toman contacto con un Ag, migran a través de los vasos lin-
estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas y los linfocitos B. Se fáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales; allí
debe recordar que estas células, al igual que todas las células nucleadas del se transforman en células dendríticas interdigitantes encargadas de
organismo, también expresan CPH de clase I. presentar antígenos a los linfocitos T helper. El prototipo de célula
dendrítica interdigitante es la célula de Langerhans (células dendrí-
Los monocitos-macrófagos, al igual que los linfocitos NK, poseen CD16, el ticas de la piel).
receptor para la región Fc de las inmunoglobulinas. Es importante recordar • Células dendríticas foliculares. Se localizan en los órganos linfoides
que se consideran monocitos a las células de esta estirpe que están circulando secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas en lin-
por el torrente sanguíneo, mientras que cuando se localizan en tejidos, se focitos B, como los folículos (a lo que deben su denominación). No
les llama macrófagos. En algunos casos, estos macrófagos reciben nombre tienen CPH de clase II, pero sí receptores para complemento e inmu-
propio, en función del tejido en el que se ubiquen (células de Kupffer, en el noglobulinas, y están relacionadas con el aclaramiento de inmuno-
hígado; osteoclastos, en el hueso; microglía o células “del Río Hortega”, en complejos y el desarrollo de los linfocitos B de memoria.
el sistema nervioso). Su función principal es localizar a los invasores e iniciar
las respuestas destinadas a restaurar el daño producido por los mismos; es El tipo de respuesta inflamatoria que ponga en marcha la CPA condiciona
decir, comenzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de repara- y polariza el tipo de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener
ción de los tejidos dañados, para lo que secretan diversos tipos de citocinas lugar.
e interleucinas (IL-1, TNF, IL-6, PDGF, VEGF, interferones, quimiocinas…).

Ideas

C l ave

 Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una molé- mismo la expresión de: 1) CD25 (receptor de alta afinidad para IL-2), 2)
cula para reconocer antígenos: el RCT (receptor antigénico de la célula HLA de clase II, y 3) CD69.
T). Asociado a esta molécula se encuentra CD3, por lo que se puede
afirmar que todos los linfocitos T son CD3 positivos.  Los linfocitos T colaboradores se subdividen tomando como base prin-
cipalmente las citocinas que producen y su función. Destacan TH1, TH2,
 Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos básicos: los CD4+ (la T reguladores y TH17.
mayoría son colaboradores) y los CD8+ (la mayoría son citotóxicos).
 Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmuno-
 Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son presen- globulina de superficie (su molécula para reconocer antígenos). La Ig de
tados en el interior de moléculas del complejo principal de histocompa- superficie se asocia a la molécula CD19, por lo que se puede afirmar que
tibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antígenos presentados en el HLA los linfocitos B son CD19+.
de clase II y los CD8+ reconocen en el HLA de clase I.
 Los linfocitos NK son células citotóxicas que identifican y eliminan célu-
 El acto de presentación supone la formación de una sinapsis inmunitaria las infectadas por virus o con mutaciones. Se caracterizan por expresar
entre la célula que presenta el antígeno (HLA) y el linfocito T. En este CD16, CD56 y CD94.
proceso se intercambia información, en forma de interacciones molecu-
lares, entre ambas células.  Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden pre-
sentar antígenos a todos los linfocitos T (tanto CD4 como CD8), porque
 Las tres señales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1) expresan tanto HLA de clase I (como todas las células nucleadas) como
presentación del antígeno, 2) señal de coestimulación (B7/CD28) y de clase II.
3) citocinas que modulan la respuesta (IL-4, IL-12…).
 Los superantígenos son moléculas capaces de activar hasta un 20% de
 Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antígeno, los lin- linfocitos T de sangre periférica de forma inespecífica.
focitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, destacando en el

13
 04
Complejo principal
de histocompatibilidad

se intuyó su implicación en los fenómenos de tolerancia entre tejidos

4.1. Introducción mediante la inhibición de las células NK (linfocitos natural killer). Se
ha demostrado la relación entre el desarrollo de preeclampsia y la
La discriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el sis- baja expresión de HLA-G en tejidos fetales.
tema inmunitario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez recono-
cido como ajeno o dañino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de HLA clase II HLA clase I
reconocer directamente a los antígenos, sino que tienen que ser mostrados
Péptido antigénico
junto con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH).

α1 β1 α2 α1
Recuerda
La función del HLA es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T.
α2 β2 α3 β2
Este complejo CPH-péptido antigénico sí puede ser identificado por los lin-
focitos T por medio de su receptor específico (RCT) y, una vez realizado el microglobulina
reconocimiento del antígeno, se desencadena la respuesta inmunitaria. Los
antígenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se descubrieron
por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos trasplanta-
dos entre individuos genéticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos
los vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (com-
plejo mayor de histocompatibilidad). El CPH humano y de grandes simios
recibe el nombre de HLA, por human leukocyte antigen (antígenos leuco-
citarios humanos). A partir de ahora, se emplearán de manera indistinta Figura 1. HLA clase I y II
ambas terminologías: CPH y HLA.
• HLA de clase II (HLA-II). Compuestas por dos cadenas, una cadena
llamada α y la otra β, conteniendo regiones polimórficas. Presenta
4.2. Moléculas HLA de clase I péptidos de origen exógeno, es decir, de antígenos que han sido cap-
tados del exterior por las células que los presentan. Sólo tendrán
y de clase II HLA-II aquellas células con capacidad endocítica y/o fagocítica, las
denominadas CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas y lin-
Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana. Se distinguen dos cla- focitos B.
ses de HLA (Figura 1): Como excepción cabe recordar que los linfocitos T, sólo cuando están
• HLA de clase I (HLA-I). Están compuestas por una cadena α que con- activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-II de forma
tiene zonas polimórficas y una cadena β constante, la β2 microglo- transitoria. Las tres moléculas HLA-II principales son HLA-DR, HLA-DP
bulina. y HLA-DQ.
Es importante aclarar que, en la molécula de HLA-I, únicamente la
cadena α es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presen- Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de las
tación de péptidos endógenos, provenientes de la síntesis proteica inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tres moléculas capa-
de la misma célula que los presenta. Es como un “control de calidad” ces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus aminoácidos se disponen
intracelular. Se encuentran en la membrana de prácticamente todas formando dominios globulares similares a los que forman las Ig (Tabla 1).
las células nucleadas y plaquetas. No expresan CPH de clase I hema-
tíes, sincitiotrofoblasto y algunos timocitos. Se distinguen dos tipos El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antígeno más que en
de moléculas HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Las moléculas HLA combinación con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento
de clase I clásicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; se trata de molécu- inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener reper-
las de expresión ubicua. De entre las no clásicas destaca HLA-G; su cusiones funcionales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de
expresión queda restringida a tejidos fetales y hepáticos, por lo que poder combinarse con cualquier péptido, aunque la afinidad de esta

14
 04. Complejo principal de histocompatibilidad | IM

combinación dependa de la estructura del péptido y de la molécula CPH ejemplo, en la membrana de un macrófago de un individuo existirán dos
correspondiente. variantes de la molécula HLA-A (la correspondiente al alelo HLA-A here-
dado del padre y la del alelo HLA-A heredado de la madre), dos variantes
Tipo de HLA HLA-I HLA-II de la molécula HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR, y así sucesivamente.
El tipaje HLA de un individuo viene definido, entonces, por las dos varian-
Lo expresan Todas las células no GR CPA (linfocitos B,
(glóbulos rojos) monocitos-macrófagos
tes de cada gen HLA.
y células dendríticas)
y linfocitos T activados Los genes HLA se heredan en haplotipo (término que define a un conjunto
Composición Cadena pesada α + β2 Cadena α + Cadena β de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recombinación gené-
microglobulina tica en estos genes son muy poco frecuentes.
Tipos HLA A, B, C HLA DR, DP, DQ
Origen del AG Intracelular RER Extracelular El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de poli-
morfismo genético es la de una variante que aparece en más del 1% de
Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma
la población sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA
AG: antígeno; RER: retículo endoplásmico rugoso admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin alterar su funcio-
Tabla 1. Características de los distintos tipos de molécula HLA nalidad. Las posiciones polimórficas de estos genes se concentran en las
regiones que van a codificar las zonas de la molécula HLA donde se pre-
El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I y de clase senta el antígeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria
II puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar más eficazmente una nomenclatura que nombre cada una de ellas, así, por ejemplo, en el
un mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH que cada gen HLA-B se puede encontrar diferentes variantes como HLA-B27, HLA-B5,
individuo posee le confiere un carácter específico de individualidad para entre otras.
organizar la respuesta inmunitaria.
La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, abso-
lutamente idénticos, permite la aplicación del sistema en los estudios de
4.3. Genética del sistema HLA paternidad dudosa y en la identificación de individuos a partir de restos
humanos, pero también es la base de los fenómenos de rechazo agudo de
y nomenclatura trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idénticas.

Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p)

humano. Los genes de clase II (DR, DQ y DP) se sitúan más centroméricos 4.4. HLA y enfermedad
y los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase II y los de clase I
se encuentra un fragmento del Cr6p al que se denominó “región genética Algunos alelos HLA se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes
del HLA de clase III”. Ese nombre es meramente descriptivo, pues la región afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias e
del HLA de clase III no contiene genes que den lugar a proteínas HLA, es inflamatorias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anqui-
decir, como proteína no existe el HLA-III (Figura 2). lopoyética son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antí-
geno en la población general es inferior al 10%.
Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosómica codomi-
nante, es decir, no sólo existen dos alelos para cada gen (ya que somos La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas
diploides), una copia de origen materno y otra de origen paterno, sino enfermedades puede cuantificarse mediante el cálculo del riesgo relativo
que cada uno de esos alelos se expresará dando lugar a una proteína. Por (RR). No se ha encontrado ninguna asociación absoluta entre una molécula

Cromosoma 6 Clase II Clase III Clase I

Centrómero DP DQ DR B C A
C4 Bf C2 TNFα TNFβ

Figura 2. Genética del HLA

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Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antí- dades genéticas cuyos genes responsables se localizan cercanos a los del
geno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la población HLA y las mutaciones se han heredado en desequilibrio de ligamiento
libre de la enfermedad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sería de forma ancestral (por ejemplo, en mutaciones del gen HFE, causantes
un factor más de predisposición a la enfermedad en cuestión. No obstante, de hemocromatosis hereditaria y algunas deficiencias del complemento
la asociación clásicamente considerada más fuerte de un HLA con una como C2 y C4).
enfermedad es la del DR15 (DR2) y HLA-DQB1*06:02 con la narcolepsia,
la enfermedad celíaca presenta una fuerte asociación con DQ2 y DQ8 con En las enfermedades inmunomediadas, como la artritis reumatoide, se han
un alto VPN (valor predictivo negativo, en este caso no ser DQ2 y/o DQ8 encontrado condicionantes genéticos, de los que el más importante es el
excluye, con una altísima probabilidad, la celiaquía). HLA. No obstante, el mecanismo patogénico es complejo, por lo que pue-
den considerarse como enfermedades poligénicas modificadas con factores
Otras enfermedades con importante asociación con HLA son la coriorre- ambientales. Para entender el complejo papel del HLA en estos procesos
tinopatía en perdigonada o enfermedad de Birdshot (HLA-A29), artritis autoinmunitarios se debe considerar el papel fisiológico de las moléculas
reumatoide (HLA-DR4 y DR1), enfermedad de Behçet (HLA-B51), la forma CPH en la respuesta inmunitaria: un combinado HLA-péptido particular
clínica de psoriasis guttata (HLA-Cw6) y la hipersensibilidad al antirretro- puede semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idéntico a la combi-
viral abacavir (HLA-B*57:01). En algunas enfermedades, la asociación con nación formada por otra molécula CPH del mismo individuo y un antígeno
unas variantes HLA determinadas se produce debido a que son enferme- propio, lo que explicaría ciertas reacciones autoinmunitarias.

Ideas

C l ave
 El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) está compuesto  Se denominan células presentadoras de antígenos profesionales a aqué-
por un grupo de moléculas que, por su estructura y función, se clasi- llas que expresan CPH de clase II.
fican en dos tipos: CPH de clase I y CPH de clase II. A estas moléculas
también se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte  El sistema genético que codifica el CPH es uno de los más polimórficos
Antigen). que se conocen, está en el cromosoma 6 (brazo corto) y se hereda de
modo autosómico codominante.
 Las moléculas HLA de clase I presentan antígenos sintetizados en la
propia célula que los expresa. Los de clase II presentan antígenos exó-  El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque,
genos, que han sido capturados y fagocitados por las células que los como si fuese uno solo (haplotipo).
expresan.
 La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinación, por lo
 Todas las células del cuerpo, menos los hematíes, expresan en su membrana que la probabilidad de tener un hermano HLA idéntico es aproximada-
moléculas CPH de clase I. Los principales son los HLA-A, HLA-B y HLA-C. mente del 25%.

 Los CPH de clase II (HLA-DR, DP y DQ) sólo los expresan conjuntos con-
cretos de células: monocitos, macrófagos, células dendríticas y del siste-
ma retículo endotelial, linfocitos B y linfocitos T activados (los T en reposo
no lo expresan).

16
 05
Respuesta inmunitaria

5.1. Respuesta inmunitaria - Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de
latencia más corta.
La respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan - Los anticuerpos duran más tiempo en el suero (fase de meseta
las células del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmuno- más prolongada).
génica en el organismo. En la elaboración de esta respuesta hay una serie - El título de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto (mayor
de fases: potencia).
• Reconocimiento del antígeno. - Cambio de clase: los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o
• Identificación, activación y expansión de los escasos linfocitos especí- IgE (revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B en el Capítulo
ficos para dicho antígeno, formando clones. 3, apartado Secuencia de la sinapsis inmunológica)
• Diferenciación efectora de las células del sistema inmunitario. - La afinidad de los anticuerpos por el antígeno es mayor.
• Desarrollo de la respuesta: acción de las células, o sus productos (anti-
cuerpos), sobre el antígeno.
Recuerda
Clásicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora:
La presencia de IgM específica para el microorganismo sospechado
• Respuesta humoral, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por
permite detectar primoinfecciones agudas.
los TH2.
• Respuesta celular, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos
T citotóxicos y coordinada por los TH1; ésta puede ser muy heterogé- Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria
nea. se deben a:
• Un mayor número de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag, que en
la respuesta primaria (células de memoria). Las estrategias de vacu-
5.2. Respuesta de anticuerpos nación se basan en generar linfocitos de memoria por exposición a
antígenos atemperados respecto a su patogenicidad, de modo que, en
primaria y secundaria caso de infección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente
una respuesta secundaria.
La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente • Las células B de memoria generadas han experimentado hipermuta-
a bacterias, antígenos solubles (toxinas), virus, protozoos y otros parásitos ciones somáticas puntuales en la zona de unión al antígeno que les
extracelulares. confieren mayor afinidad por éste.

Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.

• La respuesta primaria se produce la primera vez que el sistema inmu- Recuerda
nitario entra en contacto con el antígeno en cuestión. Se caracteriza
porque, después de la exposición al antígeno, se originan las siguientes La respuesta primaria está mediada por células vírgenes y la secundaria
por células de memoria.
fases:
- Fase de latencia (5-7 días). En esta fase todavía no aparecen
anticuerpos.
- Fase de incremento. La concentración de los anticuerpos séricos Antígenos T-dependientes
aumenta en progresión geométrica hasta alcanzar la siguiente:
- Fase de meseta. La secreción se mantiene durante unos días La mayoría de los linfocitos B específicos necesitan la ayuda de linfocitos T
(3-5) y, a continuación, desciende lenta, pero progresivamente, colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia células secre-
en los siguientes 10-15 días. toras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de
En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase IgM anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folículos
y con baja afinidad por el antígeno. linfoides de los ganglios y en la médula ósea.
• La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmunitario
encuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones. La cooperación T-B se establece gracias al papel de los linfocitos B como
Se distingue de la primaria por: células presentadoras de Ag (CPA).

17
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Los linfocitos B, específicos para un epítopo, tras reconocer el Ag con su Ig rentes mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde el
de superficie, endocitan todo el antígeno, lo procesan (degradación y des- punto de vista funcional en T citotóxico y en T colaborador (cooperador
naturalización) y pasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana, o helper).
unidos a las moléculas CPH de clase II.
Linfocitos T citotóxicos
Los linfocitos T colaboradores (helper) 2, con un RCT capaz de reconocer el
antígeno unido al CPH de clase II, se unen a él y se activan, transmitiendo a Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eli-
su vez señales de activación al linfocito B: minación de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneumocystis,
• IL-4 promueve la proliferación de los linfocitos B activados, así como la Toxoplasma y mycobacterias, entre otros.
diferenciación de los linfocitos B que están proliferando.
• IL-6 actúa promoviendo la diferenciación. En la respuesta de citotoxicidad específica, los linfocitos T helper juegan un
• Interacción CD40 (célula B) con CD40L (CD154) de la célula T colabo- papel fundamental como células colaboradoras (TH1). La función cooperadora
radora (helper) induciendo el cambio de isotipo de las Ig del linfocito depende, en su mayor parte, de la acción de las interleucinas (IL-2, INF-γ…)
B de IgM a IgG, A, E. que actúan sobre las células efectoras (T citotóxicos) y sobre los macrófagos,
dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.
Como resultado final de la respuesta T-dependiente, se genera un gran
número de células secretoras de anticuerpos específicos y linfocitos B memo- Los linfocitos T citotóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociación con las
ria, que permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con moléculas CPH en la membrana celular de otras células y, una vez activadas,
el mismo antígeno. lisan dichas células (células diana).

Antígenos T-independientes El principal papel biológico de los linfocitos TC es intervenir en la elimina-

ción de las células infectadas por virus y células no infectadas, pero que son
Existe un pequeño número de sustancias, conocidas como antígenos T-in- detectadas como extrañas, tales como las tumorales o las de los órganos
dependientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin trasplantados. La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero también
necesidad de la cooperación de los linfocitos T. Entre ellos están: existe cierta proporción de linfocitos T CD4+ citotóxicos con especificidad
• Lipopolisacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-). restringida a moléculas CPH de clase II.
• Flagelina polimérica microbiana.
• Polisacáridos: dextrano, levano, entre otros. Generación de linfocitos T citotóxicos. Al igual que la respuesta de anti-
• Polímeros de D-aminoácidos. cuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
• Selección por el Ag de los escasos linfocitos específicos existentes
Se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determinantes antes del estímulo antigénico.
antigénicos se repiten muchas veces, además de por ser resistentes a la • Amplificación clonal de los linfocitos seleccionados mediante un pro-
degradación metabólica, por no ser presentados a través de las moléculas ceso de proliferación selectiva. El número incrementado de linfocitos
del sistema HLA. Frente a estos antígenos, la respuesta siempre tiene carac- T CD8+ específicos garantiza que la respuesta secundaria sea más
terísticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos potente y rápida.
con el antígeno: se producen sólo anticuerpos IgM y no existe memoria
inmunitaria, ya que la interacción entre el linfocito B y el linfocito T es nece- La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:
saria para generar el cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar • Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T citotóxicos reconocen el Ag
la memoria inmunológica B. Se debe recordar que existe una subpoblación unido a moléculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin
de linfocitos B que expresan el marcador CD5, muy implicada en la res- necesidad de que presenten ningún antígeno) las moléculas CPH pre-
puesta de anticuerpos timoindependiente. Esta población celular no genera sentes en células alogénicas (por ejemplo, en el caso de un trasplante
memoria, pero puede producir cierta cantidad de IgG. Su funcionalidad es de órganos de un donante no HLA idéntico).
mínima en niños, especialmente menores de 2-3 años. • Activación. Se activan y expresan receptores de IL-2. Para que puedan
proliferar y manifestar su función citolítica, requieren que otras células
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antígenos polisácaridos los estimulen con IL-2 (suelen ser linfocitos TH1 próximos).
conjugándose con un carrier proteico, de modo que se consiga una respuesta • Destrucción de las células diana. Como respuesta a la IL-2, los lin-
T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas conjuga- focitos citotóxicos proliferan y se activan de modo que, al entrar en
das contra las bacterias encapsuladas como el pneumococo o el Haemoph- contacto con las células diana que expresan el antígeno, inducen su
ilus. La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra apoptosis (principalmente vía perforinas/caspasas). Una vez han des-
antígenos T-independientes se encuentra en el bazo. Tras una esplenecto- truido la célula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotóxico sobre
mía, se producen respuestas deficientes frente a ese tipo de antígenos. otras células, ya que la acción lítica es específica contra la diana y no
existe daño contra la propia célula efectora de la respuesta.

5.3. Respuestas de las células T. Linfocitos T colaboradores

Cooperación y citotoxicidad Los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofre-
ciendo su colaboración, en forma de citocinas, a otras células del sistema
Tras la activación específica de antígeno del linfocito T en la sinapsis inmu- inmunitario. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores,
nológica (véase el apartado 3.1. Linfocitos T), se pueden presentar dife- independientemente de que sean CD4+ o CD8+. Estas células se clasifi-

18
 05. Respuesta inmunitaria | IM

caban clásicamente en diversas categorías determinadas por el patrón de El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a
citocinas que son capaces de producir (Figura 1 y Tabla 1): un antígeno concreto es tremendamente importante y puede significar que
• TH1, producen IL-2 e IFN-γ. Controlan las reacciones de inmunidad celu- el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la
lar, que son especialmente útiles en infecciones por microorganismos curación o la aparición de formas graves de enfermedad. El que un linfo-
de crecimiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las cito virgen TH se convierta en TH1, TH2, Treg o TH17 depende de múltiples
células (micobacterias). Aportan citocinas que potencian la actividad de factores, tanto genéticos como adquiridos (muchos no están todavía bien
linfocitos T citotóxicos, NK y macrófagos. caracterizados). El mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimu-
• TH2, producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 y colaboran en las reacciones de lado en el momento de reconocer el antígeno. Si es IL-12, se convertirá en
inmunidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar TH1, y si, por el contrario, es IL-4, se convertirá en TH2; un microambiente
sobre LB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas rico en TGF-β, IL-10 e IL-2 favorece la inducción de Treg y TGF-β e IL-6 hacia
e infecciones por gérmenes de crecimiento extracelular. TH3, produ- TH-17.
cen IL-10 y TGF-β, y tienen funciones reguladoras o supresoras. Expre-
san los marcadores CD25 y FOXP3 (además de CD3 y CD4). Se han Produce Interviene Implicación
descrito alteraciones en el número y/o función de las células T regu-
TH1 IL-2, IFN-γ, Inmunidad Infecciones por microorganismos
ladoras (Treg) en grupos de pacientes con diferentes enfermedades TNF-βα celular de crecimiento intracelular
inmunomediadas (enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloar-
TH2 IL-4, IL-5, IL-6, Inmunidad Infecciones de crecimiento
tropatías, uveítis no infecciosas…).
IL-13 humoral extracelular. Respuestas IgE
• TH17, producen entre otras IL-17 e IL-22. Participan de forma impor- (mastocitos y eosinófilos)
tante en la defensa frente a infecciones por hongos, como Candida,
TH3 IL-10, TGF-β Funciones Regulación de la inhibiciónde
y frente a algunas infecciones bacterianas. La disregulación de la reguladoras respuesta inmunitaria.
respuesta inmunitaria hacia esta vía parece estar detrás de la fisio- Regulación linfocitos autorreactivos
patogenia de algunas enfermedades de base inmunológica como la
psoriasis, espondiloartropatías y enfermedad inflamatoria intestinal, TH17 IL-17, IL-22 Inflamación, Infecciones fúngicas y bacterianas
infecciones
entre otras, que hasta ahora se consideraban mediadas principal-
mente por una disregulación TH1. Tabla 1. Características de los linfocitos TH

5.4. Alorreactividad
IFN-Υ La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran
TH1 IL-2 proporción de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad
TNF-α
de inmunización previa, las moléculas CPH alogénicas distintas a las pro-
pias (de otro individuo genéticamente distinto de la misma especie),
es decir, las variantes polimórficas expresadas por otras personas. Es
importante comprender la alorreactividad para el posterior estudio de
IL-12 los fenómenos de trasplante en el rechazo de órganos y en la enfer-
IL-4
medad injerto contra huésped. No se conocen los mecanismos exactos
TH2 IL-5 del alorreconocimiento. Se consideran varias posibilidades de recono-
IL-13 cimiento por parte del RCT, siendo la principal que las regiones poli-
IL-4
mórficas de las moléculas CPH alogénicas, no presentes en el individuo
TH0
receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado.
TGF-β
IL-6 La existencia de una gran proporción de linfocitos T alorreactivos deter-
IL-23 mina que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación primaria
IL-17 sea ya muy considerable.
TH17 IL-22
TGF-β
5.5. Tolerancia
Se trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antíge-
nos concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la
autotolerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo
TGF-β
Treg no ataque a las células de su propio organismo. Los mecanismos de tole-
IL-10
rancia pueden establecerse a nivel central, durante la génesis y diferencia-
ción de las células (timo en células T y médula ósea en células B) y a nivel
periférico, sobre células adultas. La tolerancia establecida a nivel central
sobre los linfocitos B en la médula ósea es menos efectiva que la realizada
Figura 1. Grupos efectores de TH. Se representan las principales sobre los linfocitos T en el timo, de tal modo que se considera que la pre-
interleucinas implicadas en la activación de los diferentes grupos, así sencia de un pequeño número de linfocitos B levemente autorreactivos
como las producidas por ellos es normal.

19
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5.6. Envejecimiento e inmunidad

Recuerda
Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminución lenta y permanente en
En sangre periférica no debe existir ningún linfocito T autorreactivo. la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, órgano que comienza a
atrofiarse después de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adulta,
sólo tiene un 15% de su tamaño original.
No obstante, estos permanecen inactivos por la falta de colaboración de
los linfocitos TH2. Se conocen varios mecanismos para establecer la tole- La capacidad de detectar moléculas extrañas se va perdiendo con la edad,
rancia: lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incre-
• Deleción clonal. Representa el principal mecanismo de la “tolerancia a mente. Los anticuerpos se elaboran de forma más lenta y menos efectiva,
nivel central” por el que se eliminan las células autorreactivas. Gracias por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no
a él, se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los órganos lin- se produce y los resultados de las campañas de vacunación en la tercera
foides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antígenos propios. edad no suelen ser los esperados.
• Anergia clonal. Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígeno
de células concretas. Se produce cuando la célula presentadora de También es frecuente en el anciano la aparición de autoanticuerpos a títulos
antígeno confiere estimulación antigénica al linfocito TH con activación bajos. Algunos estudios han observado que la prevalencia de anticuerpos
de la 1.a señal (CD3), en ausencia de coestimulación (2.a señal). antinucleares (ANA) positivos a título bajo en población mayor de 65 años,
• Supresión activa. Inhibición de la actividad celular por interacción con podría encontrarse alrededor del 15%. Sin embargo, la mayoría de las veces
otras células, básicamente mediante secreción de citocinas inhibito- éstos no son patogénicos ni causan clínicamente la enfermedad autoinmu-
rias como TGF-β e IL-10 (población TH3). nitaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna
• Desviación de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta excepción como el pénfigo y el penfigoide, no son típicas de ancianos.
de TH1 a TH2.

Ideas

C l ave
 La respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o específica) consiste en produce la maduración de la afinidad, por lo que, además de ser más
el conjunto de acciones específicas que conducen a la eliminación de la rápida, es más eficaz.
infección o situación de peligro para el organismo.
 La mayoría de respuestas de anticuerpos son T-dependientes.
 La respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las que
destacan: el reconocimiento del antígeno extraño, la expansión de los  En la respuesta de anticuerpos T-independiente, la latencia es más corta
linfocitos específicos para ese antígeno, y el desarrollo de la respuesta pero no se produce memoria inmunológica.
efectora propiamente dicha.
 Las vacunas conjugadas están formadas por antígenos polisacáridos y
 Existen dos tipos de respuesta efectora: 1) humoral (anticuerpos), desa- proteínas que aumentan la inmunogenicidad para obtener una respues-
rrollada por los linfocitos B y coordinada por los TH2, y 2) celular, desarro- ta T-dependiente.
llada básicamente por los linfocitos T citotóxicos.
 La alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo reco-
 La respuesta primaria (tras el primer contacto con el antígeno) tiene un tiem- nocen, sin necesidad de inmunización previa, las células de otra persona
po de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo menos de una genéticamente distinta (moléculas CPH alogénicas).
semana. Al final de la respuesta primaria se generan células de memoria.
 Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de iden-
 La respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antígeno) es lle- tificar a las células diana, el mecanismo de eliminación es el mismo: in-
vada a cabo por las células de memoria y tiene un tiempo de latencia ducción de apoptosis en dicha célula.
muy corto (horas).
 La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antígenos propios
 En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM. En la o inofensivos (alimentos…).
respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son IgG, IgA e IgE y se

20
 06
Complemento

El sistema del complemento consiste en una cascada de activación enzimática Vía clásica
de un conjunto de proteínas, cuya finalidad principal es la de producir la lisis
bacteriana. Los componentes del complemento son más de 30 proteínas séri- Se inicia por la unión del C1q al Fc de las inmunoglobulinas G y M (excepto
cas, la mayoría de ellas se sintetizan en el hepatocito. Este sistema se encuadra G4). Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del complemento con la inmu-
dentro de la inmunidad innata o inespecífica, aunque como se verá, posee un nidad específica. Necesariamente, para que se active esta vía, el anticuerpo
nexo con la inmunidad específica o adaptativa gracias a una de sus vías de acti- se debe encontrar unido específicamente a su antígeno, por lo que forma
vación. entonces los denominados inmunocomplejos. En definitiva, la vía clásica se
activa cuando reconoce inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo).

6.1. Funciones del complemento Vía alternativa

• Lisis del microorganismo o célula diana. La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
• Actuar como anafilotoxinas, reclutando células para la respuesta infla- microorganismos a través de los factores C3 y factor B (FB). El principal des-
matoria. encadenante es el reconocimiento de LPS (lipopolisacárido). Es, sobre todo
• Amplificación de la respuesta humoral específica. en los primeros años de vida, el principal mecanismo de defensa frente a
• Eliminación de los inmunocomplejos: función realizada por la vía clá- bacterias encapsuladas.
sica.
Vía de las lectinas (MBL)
6.2. Vías de activación Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía
alternativa, siendo específicamente manosas los antígenos microbianos
del complemento reconocidos y siendo lectinas las proteínas del complemento que inician
esta vía.
Clásicamente, se describían dos vías de activación del complemento: la
vía clásica y la vía alternativa. Más recientemente se describió una tercera
vía de activación, la vía de las lectinas unidoras de manosa (en inglés, vía 6.3. Vía común
de las MBL), que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya
se han caracterizado deficiencias causadas por alteraciones en proteínas Independientemente de la vía que inicie la activación, todas convergen en
propias de esta vía. Es prioritario conocer las diferencias en la activación la formación de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha
de cada vía (Figura 1). una ruta común para la formación del complejo de ataque a la membrana,
CAM (en inglés, MAC). El CAM se forma por el ensamblaje de las proteínas
C5, C6, C7, C8 y C9 sobre la membrana microbiana, formando en ella un
Vía clásica Vía MB-lectina Vía alternativa poro, cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico en
Complejos antígeno: Unión de lectina Superficies el microorganismo, que conduce a su lisis.
anticuerpo a manosas de microorganismos

6.4. Regulación del complemento

Activación del complemento
El complemento, por su vía alternativa, sufre una activación permanente-
mente por la hidrólisis espontánea de C3, por lo que necesita unas vías de
regulación finas y precisas que eviten la producción de daños tisulares al
Movilización Opsonización Eliminación
de patógenos
propio individuo por el estado de inflamación continuo.
de células potenciación
inflamatorias de la fagocitosis
de agentes patógenos Existen varias formas de regulación del complemento:
• Labilidad de las proteínas del complemento, es decir, se degradan fácil-
mente.
Figura 1. Vías de activación del complemento
• C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.

21
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• Proteínas de control del complemento (CCP), que inactivan la forma- • En neutrófilos. Aumento de las moléculas de adhesión y potenciación
ción de C3 convertasas. del estallido respiratorio (producción de radicales libres).
• En mastocitos. Provocan la degranulación, con el consecuente
aumento de la permeabilidad.
6.5. Receptores
Circulación extracorpórea
para el complemento
y complemento

• CR1 (= CD35). Su ligando es, sobre todo, el componente C3b, y en Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una
menor medida, el iC3b, así como C4b. Sus principales funciones notable producción de anafilotoxinas, con las consiguientes secuelas clíni-
son: cas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de hemo-
- Receptor opsónico en fagocitos, mediante el que reconocen y diálisis produce la activación de la vía alternativa del complemento, lo que
engullen mejor los microorganismos recubiertos con C3b. causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la diá-
- Los eritrocitos y plaquetas captan a través de este receptor lisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante el bypass
inmunocomplejos opsonizados y los llevan a los fagocitos “carro- cardiopulmonar; en este caso, también se activa la vía clásica.
ñeros” del sistema reticuloendotelial.

Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus. 6.7. Cascada de las cininas

• CR2 (= CD21). Se une a varios productos de degradación derivados del
C3b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Eps- Son el tercer sistema de formación de mediadores en cascada del plasma; los
tein-Barr. otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulación. En la vía
de las cininas, el C1inh inhibe la enzima kalicreína, que es la responsable de la
conversión del cininógeno en bradicinina, molécula que incrementa notable-
6.6. Complemento e inflamación mente la permeabilidad vascular.

El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca- En los pacientes con edema angioneurótico familiar, está aumentada la acti-
denamiento de la inflamación, debido a la actividad quimiotáctica de las vidad de la enzima por la deficiencia del C1 inhibidor, cuantitativa o cualita-
anafilotoxinas C3a, C4a y C5a. De ellas, la más potente es C5a. De su acción tiva. La deficiencia de factores de complemento más frecuente en Europa
se derivan los siguientes efectos: es la de C1inh.

Ideas

C l ave
 El complemento en un sistema multiproteico de activación en cascada  El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayor predispo-
cuya misión consiste en marcar a las células potencialmente peligrosas sición a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras que el déficit
para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmática de de los factores de la vía común produce mayor susceptibilidad a infec-
poros por donde entren agua e iones que produzcan la descompensa- ciones.
ción de la homeostasis intracitoplásmica.

 Existen tres vías de activación: la clásica, la alternativa y la de las lectinas.

 La principal deficiencia de factores del complemento a escala mundial

es la de C9. En Europa es la de C1 inhibidor (C1inh).

22
 07
Inmunología clínica

La inmunología clínica comprende múltiples facetas, entre las que se Tipos de trasplante
encuentra el trasplante, la patología alérgica, la autoinmunidad y las inmu-
nodeficiencias. Según la pareja donante-receptor:
• Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales
Estas últimas, por ser un tema amplio e importante en el estudio serán tra- distintas.
tadas en un capítulo propio. • Alogénico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distintos
genéticamente.
• Singénico. Donante y receptor son genéticamente idénticos.
7.1. Trasplante de órganos • Autólogo. De células o tejidos procedentes del propio receptor.

Según la topología del trasplante:

Generalidades • Ortotópico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatómico ori-
ginal.
En la práctica, antes de realizar un trasplante se deben tener en cuenta tres • Heterotópico. La localización del injerto en el receptor es diferente a
elementos en la evaluación de la compatibilidad donante-receptor: su lugar anatómico original.
• En primer lugar, el grupo sanguíneo AB0.
• El grado de semejanza entre los fenotipos CPH entre donante y Tipos de rechazo
receptor. La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y
receptor varía de unos trasplantes a otros. En el trasplante hepá- • Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Está cau-
tico, por razones aún no muy bien aclaradas, la importancia de la sado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del recep-
compatibilidad CPH donante-receptor es inferior a la del resto de tor contra el CPH del donante que fijan complemento sobre las células
los órganos sólidos. del injerto, destruyéndolas rápida y masivamente. La incompatibilidad de
Una peculiaridad especial la representa el trasplante de córnea, tejido grupo sanguíneo ABO, también es causa de rechazo hiperagudo. Es una
que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T de las peores complicaciones de un trasplante, pero se puede prevenir
citotóxicos en condiciones normales y, por tanto, la compatibilidad realizando una prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y lin-
CPH carece totalmente de importancia. Asimismo, distintos HLA pare- focitos del donante.
cen tener una importancia diferente en el rechazo de los injertos, atri- • Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un
buyéndose una mayor influencia al DR. La gradación de la importancia órgano CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfo-
de la compatibilidad sería en el siguiente orden: citos T a través de una respuesta primaria de los linfocitos T CD8 contra
las moléculas CPH de clase I del injerto, así como por la activación de los
DR > B > A > C linfocitos T CD4 contra las moléculas CPH de clase II expresadas por las
células dendríticas y monocitos del donante que se hallan presentes en
• La posible existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el recep- el tejido trasplantado y que son distintas a los HLA del receptor.
tor que puedan estar dirigidos contra los antígenos CPH del donante
(prueba cruzada).
Recuerda
Recuerda A mayor expresión de B7 por las células presentadoras del antígeno del
donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.
En el trasplante de órganos sólidos, lo primero que hay que comprobar
es la compatibilidad AB0.
El rechazo agudo acelerado ocurre unos días después del trasplante,
y se debe a la reactivación de células T sensibilizadas previamente (es
Recuerda •
una respuesta secundaria).
Rechazo crónico. Aparece años después del trasplante y se manifiesta
En el trasplante de médula ósea, la compatibilidad HLA debe ser del bajo la forma de una arteriosclerosis acelerada en el órgano injertado
100%, pero no se tiene en cuenta la compatibilidad AB0. (arteritis obliterante), lo que hace que, por lo general, el envejeci-
miento de los órganos trasplantados tenga lugar de una forma siete

23
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

veces más rápida que el que se desencadena de forma natural. La focitos implica que se han reconocido células extrañas y, por tanto, hay
causa está poco clara, pero en trasplante renal parece tener una rela- incompatibilidad.
ción clara con las diferencias en HLA entre donante y receptor. No se
conocen fármacos para controlarlo (Tabla 1). En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de médula
ósea no dispone de hermanos HLA-idénticos; en estos casos, se puede
Rechazo Hiperagudo Agudo Crónico realizar un trasplante haploidéntico de un hermano, o de los padres, o un
Patogenia RHS RHS Arterioesclerosis trasplante de médula procedente de donantes voluntarios HLA-idénticos
Tipo II Tipo IV acelerada (arteritis (banco de donantes). Los resultados obtenidos con médula procedente de
obliterante) donantes no relacionados familiarmente, HLA-idénticos, son similares a los
Tarda Horas postrasplante Meses Años postrasplante obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos.
en aparecer postrasplante
Comentario Prevención: prueba Alorreactividad • No existe Los mejores resultados se obtienen en los pacientes afectados de leuce-
cruzada con suero tratamiento mia mieloide crónica, y los peores, en pacientes con aplasia medular grave.
del receptor y • Envejecimiento
linfocitos del donante acelerado del
Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el éxito del
órgano trasplante es muy inferior.
Tabla 1. Características de los distintos tipos de rechazo (RHS: reacción
de hipersensibilidad) En leucemias, se ha observado que los trasplantes de médula alogénicos
dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son
menos frecuentes. La explicación que se ha dado es que aparece una reac-
Prevención del rechazo ción de injerto contra leucemia (forma leve y beneficiosa de la enfermedad
de injerto contra huésped), que reconoce como extrañas las células malig-
El órgano ideal para trasplante es aquél que comparte todas las moléculas nas y las destruye.
CPH presentes en el receptor. Esta situación es extremadamente rara y la
alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad posible. A. Enfermedad del injerto
contra el huésped (EICH)
Recuerda Se desarrolla cuando se trasplantan células inmunocompetentes proce-
dentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible.
Las diferencias entre las moléculas HLA de clase II inducen a una res-
Las células T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aqué-
puesta alogénica más fuerte que la inducida por las diferencias en clase I.
llas y rechazarlas (por la inmunodepresión), mientras que las del donante
reconocen a las del receptor como extrañas y atacan al endotelio vascular,
En el trasplante de órganos sólidos, la compatibilidad debe establecerse, en tejidos y órganos.
primer lugar, a nivel de las moléculas CPH de clase II, especialmente DR, ya
que dichas moléculas están directamente implicadas en la activación de la Constituye una grave complicación del trasplante alogénico de progenitores
población mayoritaria de los linfocitos T helper (los CD4+). hematopoyéticos, aunque también puede aparecer en otros injertos (tras-
plante intestinal). La EICH no aparece exclusivamente en los trasplantes.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos También puede presentarse cuando se realizan transfusiones de sangre a
un paciente inmunodeprimido o con una inmunodeficiencia celular. Si un
Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusión intravenosa de paciente presenta un déficit inmunitario celular grave y precisa una transfu-
los progenitores del donante, que han podido ser obtenidos de la médula sión, la sangre que se le vaya a administrar debe ser previamente irradiada
ósea, de sangre de cordón umbilical y de sangre periférica. con el fin de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y desarro-
llen la enfermedad.
Pueden producirse varias complicaciones: principalmente el rechazo de la
médula ósea trasplantada y la enfermedad de injerto contra huésped, en Las manifestaciones clínicas de la EICH son más comunes en pacientes
ocasiones fatal. Ambos fenómenos se deben a las respectivas diferencias mayores y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las más comunes son las
genéticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por ello, la alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastrointestina-
pareja donante-receptor idónea es la formada por dos hermanos HLA-idén- les (malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
ticos o el autotrasplante o trasplante autólogo, siempre que sea posible.
Dentro de las manifestaciones cutáneas, lo más característico es la presen-
A pesar de ello, en el caso del trasplante alogénico HLA idéntico, también se cia de un rash maculopapular. En los casos más graves, aparece la necrólisis
producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad de epidérmica tóxica.
injerto contra huésped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas de his-
tocompatibilidad menores, algunos de ellos de herencia ligada al cromosoma Según el momento de aparición, la EICH se clasifica en:
Y, por lo que se han observado diferencias entre los trasplantes de progeni- • Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrasplante
tores hematopoyéticos en función del género de la pareja donante-receptor. (generalmente entre los 15 y 30 primeros días).
• Crónica. Se considera que existe una EICH crónica si ésta se produce
Un test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad después del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga más
entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se allá de los 3 primeros meses. Se considera que, a los 6 meses de sufrir
cocultivan linfocitos de ambos. La activación y proliferación de los lin- un trasplante alogénico, al menos el 20% de los pacientes presenta

24
 07. Inmunología clínica | IM

alguna manifestación de EICH crónica. El pronóstico es peor en los Respuesta de IgE

pacientes que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacien-
tes, si se someten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo Las IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basófilos y mas-
plazo (2-3 años), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos. tocitos a través de receptores de alta afinidad para el Fc de la IgE. Si un
individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo alérgeno,
éste interaccionará con las IgE fijadas en la membrana de los mastocitos
7.2. Reacciones de hipersensibilidad y basófilos. Esta interacción, que requiere el entrecruzamiento de varios
receptores, induce en las células un estado de activación que determina la
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una res- rápida y brusca liberación de mediadores inflamatorios preformados que
puesta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberían ser consi- contienen en sus gránulos (histamina y otros) y la síntesis de novo de otros
derados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).
inadecuada.
Son ellos los que determinan la sintomatología clínica, al inducir en los teji-
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos por Gell y dos a los que acceden:
Coombs: • Vasodilatación.
• Tipo I. Hipersensibilidad mediada por IgE. Se verá con extensión más • Aumento de la permeabilidad vascular.
adelante. • Contracción de la musculatura lisa.
• Tipo II. Anticuerpos citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes que se • Hipersecreción mucosa.
unen a células diana. La lisis se produce por fijación del complemento • Acumulación de infiltrados inflamatorios.
o por citotoxicidad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia
de la activación del complemento, se liberan fragmentos quimiotácti- La sintomatología aparece de forma brusca en cuestión de 2 a 20 minutos,
cos (como C5a), que provocan la infiltración de polimorfonucleares. tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones pueden quedar circuns-
Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién critas a un órgano o territorio (por ejemplo, rinitis) o bien dar lugar a una
nacido (por incompatibilidad Rh) y el rechazo hiperagudo de trasplan- reacción sistémica (shock anafiláctico).
tes.
• Tipo III. Patología por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocom-
plejos son agregados de antígeno, anticuerpos y complemento que Alérgenos
normalmente son retirados de la circulación por fagocitosis directa
o por transporte de los mismos hacia órganos, como el bazo, donde Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de Ac IgE cau-
también son fagocitados por los monocitos-macrófagos. En el Capí- santes de las enfermedades atópicas se denominan alérgenos. Puede
tulo 6, Complemento, se trata el tema de los inmunocomplejos con tratarse de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos
más extensión (ejemplos son la enfermedad del suero y algunas de las naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica –que se
manifestaciones del LES). denominan haptenos– (por ejemplo, la penicilina) que, al unirse a una
• Tipo IV. Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo proteína portadora del organismo, se convierten en material inmuno-
es la reacción de Mantoux: se produce tras la administración de tuber- génico.
culina a un paciente que previamente esté sensibilizado. La reacción
aparece a las 48-72 h como una induración en el área de inyección. Existen tres tipos de alérgenos, según la vía de contacto con el mismo:
Ejemplos de patología mediada por hipersensibilidad de tipo IV son el • Inhalables (aeroalérgenos).
rechazo agudo de los trasplantes (no se debe confundir con el hipera- • Alérgenos por ingestión (medicamentos, alimentos…).
gudo) y los granulomas. • Alérgenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insec-
tos).

7.3. Alergia Los aeroalérgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia ató-
pica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la
Todos los individuos sanos desarrollan respuestas de IgE frente a compo- composición del material particulado de la atmósfera normal.
nentes de helmintos; esta respuesta desempeña un papel fundamental en
la protección del huésped frente a dichas infestaciones. Entre ellos destacan:
• Pólenes.
No obstante, los atópicos tienen una predisposición genética a desa- • Material desprendido o producido por animales (descamación de piel,
rrollar respuestas de IgE frente a moléculas antigénicas presentes en pelo…).
material usualmente no infeccioso ni patógeno (pólenes, ácaros…), antí- • Partículas fecales de ácaros microscópicos del polvo doméstico.
genos inocuos, contra los que la mayoría de la población no presenta • Esporas fúngicas.
tales respuestas. • Productos de polvo industrial.

Los términos alergia atópica o atopia se usan, de forma mayoritaria, para Los distintos materiales alergénicos son mezclas antigénicas complejas. El
designar a todo tipo de reacciones alérgicas mediadas por IgE. Sin embargo, aislamiento y la identificación bioquímica del componente que actúa como
en algunas de las manifestaciones clínicas de los individuos atópicos, existen alérgeno es de gran importancia para lograr la máxima fiabilidad en la estan-
mecanismos inmunológicos que implican a componentes del sistema inmu- darización de los preparados que se usan en las pruebas diagnósticas y en la
nológico, más allá de la IgE. inmunoterapia hiposensibilizante.

25
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Factores genéticos y ambientales presentes en la membrana principalmente de eosinófilos. El receptor está

que controlan la síntesis de IgE compuesto por una cadena α, una cadena β y dos cadenas γ idénticas. Una
sola célula cebada o mastocito puede unir cientos de moléculas IgE con
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de pro- especificidades distintas.
babilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atópicas. Cuando es
sólo uno de ellos, la posibilidad baja al 30%. La unión de la IgE con su receptor en el eosinófilo lleva a una forma especial
de citotoxicidad mediada por anticuerpos; está mediada, entre otras, por la
Existen dos mecanismos de control genético de la síntesis de IgE, uno rela- proteína catiónica del eosinófilo, que desencadena la muerte de las células
cionado con CPH y otro independiente de HLA. de los helmintos.

Ciertas condiciones ambientales actúan como factores promotores de las La activación de basófilos y mastocitos mediada por IgE da lugar a la libera-
respuestas de Ac IgE frente a alérgenos en individuos genéticamente predis- ción de mediadores.
puestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosféricos irritables (tabaco,
NO2, gases de combustión de motores diesel). La exposición a los aero- La unión del alérgeno con los anticuerpos IgE fijados en los basófilos y mas-
alérgenos durante la primera infancia y la exposición al alérgeno durante tocitos desencadena la activación de estas células, lo que conduce a varios
infecciones víricas de las vías respiratorias favorecen el desarrollo de enfer- tipos de respuesta celular:
medades respiratorias atópicas. • Degranulación, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis
de los gránulos, con la liberación de mediadores preformados (hista-
Basófilos y mastocitos mina); producen los efectos antes mencionados.
• Formación de productos del metabolismo del ácido araquidónico. El
entrelazamiento de los receptores FcIgEI determina la activación de
A. Mediadores preformados la enzima fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico a partir de los
contenidos en los gránulos fosfolípidos de membrana. La metabolización por la vía de la ciclooxi-
genasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2 y tromboxano
Los gránulos citoplásmicos de basófilos y mastocitos contienen numerosos A2, mientras que su metabolización por la vía de la lipooxigenasa
mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteoglicanos, pro- genera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del que se obtienen
teasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas ácidas y enzimas oxida- otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les lla-
tivas: maba sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A), debido a una
• Histamina. Es la principal amina vasoactiva en el ser humano. En otras mayor duración de su acción. La acción inflamatoria de estos metabo-
especies, los gránulos de los mastocitos también contienen sero- litos incluye contracción de la musculatura lisa (broncoconstricción),
tonina, pero ésto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas vasodilatación e hiperpermeabilidad vascular, edema e hipersecreción
humanas sí contienen serotonina. mucosa, así como un potente efecto quimiotáctico para los neutrófilos
La histamina actúa sobre las estructuras hísticas a través de los recep- (LTB4).
tores: • Factor activador de plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos activa-
- H1 (contracción de la musculatura lisa bronquial y gastrointesti- dos de diversas especies producen factor activador de plaquetas (PAF)
nal, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular). a partir de un precursor almacenado, que causa agregación plaquetaria
- H2 (secreción de ácido por las células parietales gástricas, per- con formación de microtrombos y secreción de mediadores contenidos
meabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de (como la serotonina, en el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene
la secreción de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que también propiedades espasmogénicas, que al igual que las de los leuco-
está implicado, únicamente, en la síntesis y liberación de la misma. trienos son mucho más prolongadas que las de la histamina. Además,
los leucocitos atraídos al lugar de la reacción por los factores quimiotác-
• Heparina. Principal proteoglicano. ticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez, liberar mediadores
• Proteasas neutras. Las más conocidas de los gránulos de los mastoci- que refuerzan y prolongan los citados efectos inflamatorios.
tos humanos son la quimasa y la triptasa.
- Triptasa. Tiene actividad proteolítica sobre C3, generando C3b y C. Anafilaxia generalizada o shock anafiláctico
C3a.
- Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina II Se trata de una reacción sistémica, a menudo incluso de carácter explosivo
y tiene la capacidad de degradar componentes de la membrana (minutos), que refleja la liberación masiva de mediadores, principalmente
basal de las uniones dermoepidérmicas. histamina y leucotrienos (SRS-A), por basófilos sanguíneos y mastocitos de
múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas aparecen con gran rapidez
• Factores quimiotácticos. Incluyen el factor quimiotáctico de los eosi- tras la exposición al alérgeno en cuestión.
nófilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimiotác-
tica restringida para los neutrófilos (NCF). Los primeros síntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y mani-
festaciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, conges-
B. Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos tión nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurito y eritema generalizados,
seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el
La IgE se fija en la membrana de estas células (mastocitos y basófilos) a tra- edema laríngeo, pueden aparecer vómitos, diarrea y dolor abdominal. En
vés de receptores de alta afinidad para el Fc de IgE, a los que se denomina los casos más graves, aparece broncospasmo, taquicardia, arritmias e hipo-
de tipo I (FcIgEI) para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo II, (CD23) tensión.

26
 07. Inmunología clínica | IM

Los signos de shock pueden constituir la primera manifestación y causar la las células malignas. Como consecuencia de dicha inestabilidad, aparecen
muerte en los primeros momentos. muchos tipos de expresión antigénica, el sistema inmunitario destruirá las
células que expresen antígenos detectables y dejará intactas a aquéllas que
Los principales alérgenos implicados son medicamentos, venenos inocula- no los expresen; en otras palabras, se seleccionará a la población que carece
dos por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y del antígeno y, a la larga, todas las células presentes en el tumor eludirán el
gas de óxido de etileno en las membranas de hemodiálisis. Los síntomas sistema inmunitario.
suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas,
motivo por el que se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas. El tra- B. Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria
tamiento requiere de identificación precoz del cuadro, y de la administra-
ción de adrenalina por vía intramuscular. El crecimiento de un tumor implica que las células malignas consiguen elu-
dir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan para que
sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Existen varios
7.4. Inmunidad tumoral mecanismos que utilizan las células malignas para evitar su destrucción.
• Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula
maligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desven-
Inmunovigilancia taja.
• Selección de células que no expresan los antígenos. Ya se vio con
Se conoce desde hace mucho tiempo el fenómeno de la desaparición de anterioridad.
algunos tumores malignos de modo espontáneo. A principios del siglo xx, • Factores bloqueantes. La secreción de productos inmunosupreso-
Erhlich sugirió que las células malignas podían ser detectadas y eliminadas res como histamina y citocinas (TGF-β) por parte de las células del
por el sistema inmunitario. El principio de la inmunovigilancia sostiene que, tumor.
cuando surgen células aberrantes, son reconocidas y eliminadas por las • Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresión de
células del sistema inmunitario (fundamentalmente por las células T y NK). moléculas como CD80 (B7) con la consiguiente anergia por ausencia
Los fallos en esta respuesta inmunitaria serían uno de los múltiples factores de señal coestimuladora.
que en último término llevarían a la aparición del tumor. • Expresión de moléculas protectoras en la superficie celular. Algunos
tumores expresan una variedad mutante de la ICAM-1 (proteína de
Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunitario, ello implica que adhesión celular), que tiene una gran homología con las proteínas
deben existir antígenos en las células malignas, que no existen en el resto reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia) y
de las células del organismo. protege a las células de la lisis mediada por complemento.
• Expresión de fas-ligando (CD95L). Esta molécula induce la apoptosis
Esta teoría estuvo en vigencia hace unos años, cayendo en el olvido con pos- de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
terioridad. Últimamente, han aparecido una serie de estudios y evidencias
que han llevado a replantearse el estudio de la inmunidad tumoral. Dichas Además de estos mecanismos, las células tumorales suelen aumentar
evidencias son, entre otras, la alta incidencia de tumores malignos en los su capacidad de diseminación disminuyendo su adhesión, por ejemplo
pacientes con inmunodeficiencias primarias (linfomas, carcinoma gástrico), mediante la inactivación de moléculas como la cadherina E.
adquiridas (Kaposi, linfomas…) o iatrógenas por inmunosupresores (linfo-
mas, carcinoma gástrico). Antígenos oncofetales
Otro acontecimiento reciente es la consecución de remisiones de tumores Algunos tumores expresan antígenos que, si bien no son específicos de
malignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carcinoma renal y tumor, no es normal que se expresen en células adultas diferenciadas,
melanoma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras puesto que sólo lo hacen de modo normal durante el desarrollo embrio-
técnicas terapéuticas como quimioterapia o radioterapia). Se revisará la nario.
inmunoterapia anti-tumoral en el Capítulo 9. Inmunoterapia.
Los mejor caracterizados son:
A. Sistema inmunitario y tumor • α-fetoproteína. Constituye la primera globulina en el suero embriona-
rio. Se comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo
Las biopsias y piezas de extracción quirúrgica de tumores sólidos suelen e hígado. Tras el nacimiento, cesa su producción y es paulatinamente
mostrar un infiltrado de células mononucleares entre las células del estroma sustituida por la albúmina. Niveles altos en el adulto implican una
y del tumor. Estas células son una mezcla de fagocitos, monocitos, linfocitos desdiferenciación del tejido hepático hacia formas embrionarias,
B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El volumen de esas células llega a características asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la
representar, en algunos casos, más de la mitad del total del tumor. regeneración hepática (hepatitis, cirrosis…).
• Antígeno carcinoembrionario. Es una proteína de superficie presente
La reacción del sistema inmunitario contra los tumores implica que en ellos en la membrana de las células del intestino fetal. Los niveles altos en
debe haber antígenos que no se encuentran en tejidos normales. un adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferenciación celu-
lar en tejidos endodérmicos: tumores y procesos de regeneración tras
Los detractores de la teoría de la inmunovigilancia sostienen que el sistema destrucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no es un mar-
inmunitario es ineficaz contra las células neoplásicas, basándose en el hecho cador tumoral utilizable en diagnóstico, una vez confirmada la existen-
de que los tumores humanos son heterogéneos en cuanto a la presenta- cia del tumor, sirve para valorar la masa tumoral y valorar la evolución
ción de antígenos debido, sobre todo, a la inestabilidad genética propia de posoperatoria (recidivas, metástasis…).

27
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Ideas

Cl ave
 El estudio de expresión de moléculas y la cuantificación de las po- la ósea, y su clínica es similar a un cuadro autoinmunitario: alteracio-
blaciones de linfocitos (B, T CD4, T CD8 y NK) y el cociente CD4/CD8 nes cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales
mediante citometría de flujo es una de las herramientas más utilizadas (malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
para valorar el grado de competencia inmunitaria.
 La manifestación más específica de la EICH es la bronquiolitis oblite-
 En un trasplante de órganos, la primera compatibilidad que se debe rante, mientras que lo más frecuente son las manifestaciones cutá-
asegurar es la de grupo sanguíneo AB0, debido a la presencia en la neas.
sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
 La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmu-
 La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor varía nitaria dirigida contra elementos que no deberían ser considerados
de unos trasplantes a otros, siendo máximo en médula ósea y poco como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma in-
importante en el trasplante hepático. adecuada.

 Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara  Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad (RHS):
a la compatibilidad de órgano, es la de los CPH de clase II, concreta- I (anafiláctica), II (citotóxica), III (por inmunocomplejos) y IV (mediada
mente DR. por células).

 Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo (in-  El rechazo hiperagudo es una reacción de hipersensibilidad tipo II y el
munidad humoral), agudo (inmunidad celular) y crónico (no se cono- rechazo agudo es de tipo IV.
ce su causa).
 La inmunovigilancia es una teoría que sostiene que, al surgir células
 La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una situación pa- mutantes con potencialidad maligna, éstas son reconocidas y elimi-
recida al rechazo agudo de órganos en la que el rechazado es el cuer- nadas por las células del sistema inmunitario (fundamentalmente, las
po del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del donante. células T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el retar-
La casi totalidad de los casos se producen tras un trasplante de médu- do en la respuesta, llevarían a la aparición de tumores.

28
 08
Inmunodeficiencias

cuentes y las infecciones víricas están causadas casi exclusivamente

8.1. Concepto de inmunodeficiencia por enterovirus. En niños aparecen infecciones pulmonares, otitis y
meningitis; también son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia.
Las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o más de los componen- En adolescentes y adultos son características las neumonías de repe-
tes de la respuesta inmunitaria producen una descoordinación de las res- tición, bronquitis crónica, sinusitis crónica (enfermedad sinopulmo-
puestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clínico, por lo general, como nar crónica) y otitis media crónica.
una mayor susceptibilidad a las infecciones. • Déficit de complemento. Presenta una elevada incidencia de infec-
ciones de repetición por bacterias capsuladas, especialmente por el
Las anomalías intrínsecas (genéticas) de los componentes del sistema inmu- género Neisseria y enfermedades por depósito de inmunocomplejos
nitario, que a su vez pueden ser congénitas o adquiridas, son la causa del cuando el déficit afecta a alguno de los factores de la vía clásica.
grupo de síndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias La sintomatología infecciosa es especialmente relevante durante los
primarias. Las inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o primeros años de vida, especialmente las meningitis.
situaciones ajenos al sistema inmunitario, pero que, al alterarlo, dan lugar a • Déficit de inmunidad celular. Presenta infecciones graves y recu-
una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al síndrome de rrentes por virus latentes como el herpes simple o varicela zóster.
Down y al síndrome de Turner, como causas congénitas de inmunodeficien- Estos pacientes presentan infecciones por microorganismos que
cia secundaria. habitualmente no son patógenos (oportunistas), como hongos, leva-
duras y Pneumocystis. La candidiasis mucocutánea aparece, prácti-
Las inmunodeficiencias más frecuentes son las secundarias, globalmente camente, en todos ellos. También pueden presentar infecciones por
en primer lugar, la malnutrición y en el mundo desarrollado las iatrógenas otros microorganismos como las micobacterias.
(inmunosupresores, esplenectomías…) y, en segundo lugar, el SIDA. • Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad celu-
lar (mediada por células T) como a la humoral (anticuerpos) y son,
por lo general, las más graves. Cualquier microorganismo, incluidos
8.2. Clínica de los defectos los no patógenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo,
los de crecimiento intracelular obligado.
inmunitarios Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se rea-
liza una transfusión sanguínea, los escasos linfocitos presentes en la
Las infecciones de repetición suelen ser el motivo que hace sospechar que sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto
se está ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros signos y carac- contra huésped mortal.
terísticas sindrómicas del paciente como, por ejemplo, la facies típica del • Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más fre-
síndrome de Di George, orientan hacia el diagnóstico antes de que aparezca cuentes suelen ser bacterias piógenas, en especial Staphylococcus
el déficit inmunitario.Además del síndrome infeccioso de repetición, los aureus, así como bacterias de crecimiento intracelular obligado,
pacientes con inmunodeficiencias (ID) padecen una mayor incidencia de si los monocitos-macrófagos están afectados. Otras infecciones
neoplasias, enfermedades autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son comunes en estos pacientes son las de origen fúngico (Tabla 1 y
más frecuentes en las ID primarias que en las secundarias. Tabla 2).

Como se vio en capítulos anteriores, cuando la agresión por un germen Déficit

Clínica
pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, específica e inmunitario
inespecífica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta global y coordi- Anticuerpos Infecciones respiratorias: neumonías, otitis y sinusitis
nada no es igual para todos los gérmenes. de repetición
Inmunidad celular • Formas graves de enfermedades por virus
Tampoco los diferentes componentes del sistema inmunitario tienen la • Candida. Oportunistas
misma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determinado.
Fagocitosis Infecciones por hongos y bacterias saprofitas como
estafilococo coagulasa-negativo
Por esta razón, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmuni-
Complemento • Patología por inmunocomplejos (clásica)
tario producirán una patología infecciosa diferente en cada caso: • Predisposición a infecciones por bacterias encapsuladas
• Déficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Haemo-
Tabla 1. Orientación diagnóstica de las inmunodeficiencias
philus, neumococo y estafilococos. Las de origen fúngico son muy infre-

29
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Tipo de déficit inmunitario

Microorganismo
Anticuerpos Complemento Inmunidad Fagocitosis 8.4. Inmunodeficiencias primarias
celular
Estafilococos • ◦ ◦ • La mayor parte son de origen genético, por lo que su diagnóstico es más
frecuente en la infancia. Son entidades descritas clínicamente mucho antes
Neumococos • • ◦ ◦
de su caracterización genética, por lo que la actualización y revisión de su
Haemophilus • • ◦ ◦ clasificación es constante. En la última clasificación internacional, se inclu-
Neisseria ◦ • ◦ ◦ yen aproximadamente unas 350 inmunodeficiencias primarias.
Virus ADN ◦ ◦ • ◦
El objetivo de este texto es facilitar una breve descripción de las inmu-
Brotes repetidos
virus
◦ ◦ • ◦ nodeficiencias primarias (IDP) más representativas (Tabla 3), sacrificando
para una mayor simplificación la clasificación “académica” de las mismas
Enterovirus • ◦ ◦ ◦
(Figura 1).
Hongos ◦ ◦ • •
Giardia lamblia • ◦ ◦ ◦ Anticuerpos
(50%) Complemento
Tabla 2. Infecciones en sujetos inmunodeprimidos
(2%)

8.3. Inmunodeficiencias secundarias

Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema
inmunitario previamente normal, desencadenando un cuadro de inmunodefi-
ciencia. Son mucho más frecuentes que las primarias y, por lo general, menos
selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afectado.

Si se soluciona el problema que originó la inmunodeficiencia secundaria,

generalmente es posible recuperar la función del sistema inmunitario. Las
más frecuentes son las debidas a malnutrición, fármacos, diabetes mellitus,
Fagocitosis
uremia e infección VIH. (25%)
Resto (23%)
(combinadas, otras ID...)
Las iatrógenas (fármacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son las
más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los países Figura 1. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias
en vías de desarrollo.

Enfermedad Herencia Tipo de déficit Linfocitos Inmunoglobulina

Síndrome de Bruton X Anticuerpos Ausencia de B Muy bajas

Síndrome hiper-IgM Anticuerpos • Déficit de CD40L en • IgM elevadas

X linfocitos T • IgG, IgA e IgE disminuidas
AR • Déficit de CD40 en
linfocitos B
Inmunodeficiencia variable común ¿? Anticuerpos Bajas

Inmunodeficiencia combinada grave X Combinada Ausencia de T Bajas

Inmunodeficiencia combinada grave AR Combinada Ausencia de T y B Bajas

Déficit de ADA AR Combinada Descenso progresivo de T y B Bajas
Déficit de HLA de clase II AR Combinada Normal (LTCD4+ bajos) Normales o bajas
Síndrome de Wiskott- Aldrich Complejo Descenso progresivo de T y B • IgM baja
X • IgA e IgE elevadas

Síndrome de ataxia-telangiectasia Complejo • IgM elevadas

AR
• IgA e IgE bajas
Síndrome de Di George Cr22q Complejo (celular) Descenso progresivo de T y B Normales o bajas
Enfermedad granulomatosa crónica AR (30%) Fagocitosis
Enfermedad granulomatosa crónica X (70%) Fagocitosis
Síndrome hiper-IgE AD o AR Fagocitosis IgE elevadas

Tabla 3. Principales inmunodeficiencias primarias

30
 08. Inmunodeficiencias | IM

Patología asociada B. Clínica

Se trata de un síndrome infeccioso de repetición que lleva asociado, a con- Las infecciones típicas del déficit de anticuerpos suelen comenzar entre
secuencia del mismo, una serie de síndromes como malnutrición, retraso los 6 meses y el año de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos
en el crecimiento, anemia ferropénica, organopatías pulmonares y cua- maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reuma-
dros diarreicos crónicos. Las IDP se asocian con mayor frecuencia de la toide like causada frecuentemente por Mycoplasma spp. Otro cuadro
esperada a: que incide en estos pacientes es un síndrome similar a la dermatomio-
• Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitarias son más frecuen- sitis, que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal, y
tes en las ID que conservan, al menos de manera parcial, la formación que es producido por una infección por virus ECHO. Son muy frecuentes
de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas com- las diarreas por G. lamblia, pero sólo el 10% de los pacientes desarrollan
binadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias más frecuentes son diarreas crónicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enfer-
aquéllas en las que la autoagresión se dirige hacia células sanguíneas: medad celíaca.
anemias hemolíticas, trombocitopenias y neutropenias.
Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deficiencias del C. Diagnóstico
complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, además de
las enfermedades autoinmunitarias, también es típica la presencia de Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad
autoanticuerpos sin significado clínico concreto. Los más frecuentes infantil, valores de IgG sérica inferiores a 200 mg/dl, IgA e IgM séricas prácti-
son los dirigidos contra la IgA: cardiolipina, antígeno microsomal tiroi- camente indetectables. Es característica la ausencia de linfocitos B circulan-
deo, factor reumatoide y ANA. tes (< 2% de LB) y de células plasmáticas en los tejidos (como en intestino).
• Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de La inmunidad mediada por células T es normal.
la esperada en grupos de edad similar. Son más frecuentes en las ID
asociadas a alteraciones de las células T, por ejemplo, en el síndrome El tratamiento de elección, como para la mayoría de las deficiencias de anti-
de ataxia-teleangiectasia. cuerpos, es la administración periódica de gammaglobulina por vía paren-
Las neoplasias más frecuentes son las de origen linforreticular (lin- teral o subcutánea.
foma no Hodgkin), seguidas por el carcinoma gástrico (en los déficits
de anticuerpos). Síndrome hiper-IgM
• Atopia. Las enfermedades de origen atópico son especialmente fre-
cuentes en las deficiencias de IgA. También es frecuente la aparición A. Etiología
de dermatitis similar a la de origen atópico en las ID combinadas, así
como en las deficiencias de la función fagocítica. Se debe a mutaciones en los genes de las moléculas que median el cambio
de clase de la inmunoglobulina, siendo los principales CD40 ligando (CD40L)
y CD40. Las alteraciones en el gen CD40L (también llamado CD154) pre-
8.5. Inmunodeficiencias primarias sentan un patrón de herencia ligada al cromosoma X (regla mnemotécnica
“ligando-ligada”), mientras que CD40 tiene un patrón de herencia autosó-
humorales mica recesiva.

Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clínico B. Clínica
evidencia un fallo en la formación de anticuerpos específicos. La inmunidad
mediada por las células T suele ser normal. La sintomatología más habitual Los pacientes presentan un cuadro clínico de déficit de inmunidad humoral
consiste en infecciones de repetición causadas por bacterias extracelula- (neumonías, sinusitis, otitis…). También son muy sensibles a las infecciones
res en tractos mucosos naturales. La localización más frecuente de estas por Cryptosporidium. Los niveles de IgM están elevados, mientras que los de
infecciones es el tracto respiratorio (neumonías y bronquitis de repetición), IgG, IgA e IgE están muy bajos y a diferencia de los pacientes con síndrome
seguido del digestivo (diarreas intermitentes). de Bruton, los linfocitos B se encuentran en número normal.

Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y pioder- Inmunodeficiencia variable común
mitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunitarias (citope-
nias, gastritis atróficas), los eczemas y los tumores, en particular carcinomas Es la segunda IDP más frecuente y la más frecuente con sintomatología
gástricos. Las complicaciones más frecuentes son las bronquiectasias, otitis infecciosa. Se considera que, en realidad, es un síndrome que agrupa
y sinusitis crónicas, así como síndromes malabsortivos. varias enfermedades que aparecen después de la infancia, cuya expre-
sión primaria es una producción de anticuerpos solubles alterada, en
Agammaglobulinemia ligada al sexo base a un defecto en la diferenciación de las células plasmáticas. Aun-
(síndrome de Bruton) que puede haber niños afectos (> 4 años), suele debutar con más fre-
cuencia a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo más
habitual entre los 20 y los 30 años. Afecta tanto a varones como a muje-
A. Etiología res. Los hallazgos inmunológicos son muy variables. Las cifras de IgG
son bajas, pueden oscilar entre su ausencia y 500 mg/dl; la IgM e IgA
Se debe a deleciones en el gen de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK), locali- pueden tener valores muy variables. Los linfocitos B suelen ser nor-
zado en el cromosoma X. Esta deficiencia condiciona un “stop” en la diferen- males en número, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede
ciación de los linfocitos B a nivel intramedular. tenerlos disminuidos.

31
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

La etiología es, por lo general, desconocida (se han descrito mutaciones en

genes relacionados con la diferenciación de linfocitos B en el 20-40% de los Recuerda
pacientes); existe un defecto intrínseco del linfocito B, que es incapaz de
madurar a célula plasmática o, si lo hace, las células plasmáticas no segre- Si la inmunodeficiencia de IgA cursa con clínica, hay que sospechar e
investigar otro déficit de anticuerpos asociado, como el déficit de sub-
gan las IG que producen. Un dato característico es la ausencia de células
clases de IgG2 e IgG4. Si se confirma, puede recibir tratamiento con
plasmáticas en tejidos. gammaglobulinas.

El cuadro clínico corresponde al reseñado para las deficiencias de anti-

cuerpos (bronquitis y sinusitis crónicas, neumonías de repetición…). Las B. Pronóstico
infecciones más frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares,
seguidas por las intestinales. La incidencia de enfermedades autoinmu- La enfermedad suele pasar desapercibida (el 85% de los pacientes está asin-
nitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhi- tomático). Si los pacientes son sintomáticos, el pronóstico depende de las
dria gástrica que, probablemente, tenga que ver con la alta incidencia enfermedades asociadas (infecciones recurrentes bacterianas de vías altas
de carcinomas gástricos en estos pacientes. Son también frecuentes los respiratorias, alergia, autoinmunidad).
linfomas. En un subgrupo de pacientes pueden aparecer fenómenos infla-
matorios granulomatosos (sarcoidosis, poliangeitis granulomatosa…). C. Diagnóstico diferencial

Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidantoí-

Recuerda nas suprimen la producción de IgA. Los criterios diagnósticos establecidos
(Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) requieren que el paciente tenga
Es una inmunodeficiencia de anticuerpos primaria y adquirida. más de 4 años de edad.

D. Tratamiento
El pronóstico (principalmente infeccioso), bien tratada, es relativamente
bueno, pudiendo llegar a la octava década, pero siendo muy variable Las infecciones de repetición se tratarán con antibióticos; no debe emplearse
en función de las complicaciones a diferentes niveles (bronquiectasias, gammaglobulina. Las vacunas contra Haemophilus spp y neumococos pue-
hipertensión portal…) ya presentes al momento del diagnóstico. Una de den ser de utilidad en pacientes con síndrome infeccioso de repetición. Se
las causas principales de mortalidad en estos pacientes es el linfoma. Los recomienda portar identificación con el diagnóstico de deficiencia selectiva
hijos de enfermas (no tratadas) nacen con niveles bajos de inmunoglobu- de IgA.
linas, que progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con
los de niños nacidos de madres sanas. Las complicaciones autoinmunes e Deficiencia selectiva de subclases de IgG
inflamatorias siguen una evolución independientemente del tratamiento
sustitutivo. Estos pacientes son subsidiarios de recibir tratamientos inmu-
nosupresores para dichas complicaciones. Algunos pacientes que han A. Definición
recibido tratamiento con rituximab (anti-CD20) presentan de forma pro-
longada hipogammaglobulinemia en rangos similares a la inmunodeficien- Se define como la existencia de valores inferiores a los normales de una o
cia variable común, asociando además infecciones típicas de este tipo de más subclases de IgG, con normalidad de la cantidad total de IgG sérica. Es
inmunodeficiencia. frecuente la inmunodeficiencia conjunta de subclases IgG2 e IgG4 y en un
importante número de casos asociado a déficit parcial o total de IgA. Suelen
Deficiencia selectiva de IgA presentar clínica infecciosa recurrente ORL y de vías altas respiratorias. Los
criterios diagnósticos requieren que la edad del paciente sea mayor de 7
La producción, niveles sanguíneos y funcionalidad del resto de inmunoglo- años y dos subclases de IgG (G1, G2 o G3) disminuidas.
bulinas, así como la inmunidad celular, son normales.
B. Tratamiento
Según las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1:800 en individuos cau-
cásicos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP más frecuente. El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina, si
Dichos estudios se suelen referir a EE.UU. existe una clínica infecciosa suficientemente grave y deficiencia en la capa-
cidad de producción de anticuerpos frente a antígenos proteicos y polisa-
A. Clínica cáridos.

La gran mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero algunos pre- Hipogammaglobulinemia transitoria
sentan infecciones respiratorias o digestivas de repetición, de origen de la infancia
generalmente bacteriano.

En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunitarios Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna pasa a través de
(especialmente diabetes tipo 1), alergia y enfermedad celíaca que en la placenta mediante un mecanismo activo y persiste en la sangre del recién
la población general (uno de cada 200 alérgicos es deficiente en IgA). nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera Ig que produce el niño es la
Se han descrito reacciones graves tras la administración de hemoderi- IgM, seguida por IgG e IgA. La IgG adquirida pasivamente se cataboliza, mien-
vados. tras que el lactante inicia su propia producción de IgG.

32
 08. Inmunodeficiencias | IM

Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida, existe una hipogam- • Candidiasis oral resistente al tratamiento tópico.
maglobulinemia fisiológica, con valores de IgG bajos. En algunos niños, este • Neumonías intersticiales.
déficit fisiológico se prolonga hasta los 3 años, en cuyo caso se dice que • Historia familiar de fallecimientos tempranos.
padecen una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (Figura 2).
El origen de este trastorno no está aclarado, aunque parece existir una Ante la sospecha de la tríada: candidiasis, diarreas y neumonías debe evi-
mayor frecuencia en niños con familiares afectos de inmunodeficiencias pri- tarse la vacunación con gérmenes vivos. En el caso de tener que transfun-
marias de anticuerpos. dirlos, y para evitar la enfermedad del injerto contra el huésped, la sangre
o sus derivados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de
La hipogammaglobulinemia transitoria produce sintomatología muy raras eliminar la funcionalidad de los linfocitos T.
veces, y generalmente los pacientes conservan una adecuada respuesta
frente a vacunas. No está indicado administrar gammaglobulina, excepto Inmunodeficiencia combinada grave
en los casos extraordinarios en que se producen infecciones muy graves y
repetidas. Es un síndrome que agrupa varias enfermedades congénitas con ausencia
virtual tanto de inmunidad mediada por células T, como la subsiguiente alte-
ración en una correcta respuesta humoral.
mg/dl

1.200 A. Patogenia

1.000 La patogenia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aun-

Ig totales que recientemente se van identificando muchos de los genes responsables
IgG materna
800 y se han definido, por tanto, entidades clínicas concretas. En la mayoría de
los casos, los linfocitos T están ausentes o muy disminuidos. El timo de estos
600 IgG del niño pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visualiza en la radiografía
de tórax.
400
B. Diagnóstico
IgM
200
Se establece ante una historia clínica sugerente. Entre los datos de laborato-
IgA
rio, destacan los siguientes:
• Hipogammaglobulinemia intensa. Afecta por lo general a todas las IG
Nacimiento Meses (aunque, en algún caso, la IgM puede estar conservada).
• Linfopenia. Más intensa a medida que se deteriora el estado general
Figura 2. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la
lactancia del paciente.
• Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T
o haberlos en bajo número. Cuando existen linfocitos T, éstos presen-
8.6. Inmunodeficiencias primarias tan incapacidad, prácticamente total, de responder con proliferación a
mitógenos como fitohemaglutinina o concanavalina.
combinadas
C. Tratamiento
Representan cerca del 25% de las IDP. Todas son hereditarias y están cau-
sadas por la ausencia o por una alteración funcional grave de los linfocitos • Trasplante de médula ósea:
T y B. Cuando se conoce el gen responsable y existen antecedentes familia- - Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo. Es la más
res, es posible su diagnóstico prenatal estudiando el genotipo tras obtener frecuente. Se debe a mutaciones en el gen de la cadena γ
células por amniocentesis, y en algunos casos se ha realizado, incluso, el común del receptor de la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los
tratamiento con trasplante de médula intraútero. En algunas comunidades linfocitos T de sangre periférica están ausentes o en número
autónomas se ha implantado el cribado neonatal. muy bajo; los linfocitos B suelen estar normales o elevados.
- Inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva. Se
La ausencia o la alteración grave de la inmunidad mediada por las células trata de un grupo de enfermedades con heterogeneidad gené-
T, así como la escasa o nula producción de Ac, ocasiona cuadros clínicos tica. Los linfocitos T están muy bajos o ausentes; los linfocitos B
de extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen pueden ser normales, muy bajos o estar ausentes.
conducir al fallecimiento durante la infancia. Aunque estos pacientes sufren
todo tipo de infecciones, las más frecuentes suelen ser las de origen vírico, Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)
así como las producidas por hongos y por bacterias de crecimiento intrace-
lular. El cuadro clínico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia com-
binada grave. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas
Los datos que permiten sospechar una ID combinada son: origina la acumulación, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por
• Aparición temprana de infecciones graves repetidas y de difícil control. lo que se bloquea la síntesis de ADN y los linfocitos pierden su capacidad
• Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural de proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalías en los car-
y síndrome diarreico. tílagos.

33
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se debe a deleción, o de hidrógeno que necesitaba para poder activar la maquinaria de destrucción
mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos microbiana. Por tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias cata-
sólo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al 5% de la lasa-negativas.
normal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmu-
nitaria. B. Genética

Para la deficiencia de ADA1, existe una terapia génica aprobada por la Agen- Es una enfermedad con heterogeneidad genética. El 70% de los casos se
cia Europea del Medicamento. debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en el
cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes del
Disgenesia reticular complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosómica recesiva.

Es la más infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos pacientes presen- C. Diagnóstico

tan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B y de células mielomonocíticas,
lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde los primeros El diagnóstico se determina ante la negatividad repetida de la prueba de
días de vida. Sin trasplante de médula ósea, fallecen en el primer trimestre. reducción del nitro-azul de tetrazolio (NBT). En la actualidad, se han desa-
rrollado test que emplean la citometría de flujo para estudiar la capacidad
oxidativa.
8.7. Defectos primarios
D. Tratamiento
de la función fagocítica
Es sintomático. IFN-γ como profilaxis infecciosa. En algunos casos, se ha
Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios logrado la corrección del defecto mediante trasplante alogénico de médula
de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del funcionalismo ósea.
leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la capacidad
bactericida; existen también trastornos de carácter mixto: Déficit de adhesión leucocitaria (LAD1)
• Trastornos de la quimiotaxis. Debidos a la deficiencia de adhesión
leucocitaria. Se produce por mutaciones en el gen de la β2 integrina (CD18). Provoca sín-
• Trastornos de la capacidad bactericida. Destacan la deficiencia de tomas desde el nacimiento, con el dato característico de retraso en la caída
glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa y del cordón umbilical, onfalitis y alteración en la cicatrización de caracterís-
la enfermedad granulomatosa crónica. ticas apiógenas. El pronóstico en los casos de deficiencia grave de CD18 es
deletéreo a los 2 años de vida sin tratamiento (trasplante de progenitores
Enfermedad granulomatosa crónica hematopoyéticos).

Se caracteriza por la falta de capacidad bactericida de los granulocitos y

la falta de producción de radicales libres de oxígeno. La clínica infecciosa 8.8. Defectos primarios
suele comenzar durante el primer año y las localizaciones más frecuen-
tes son las pulmonares, hepáticas, genitourinarias, en ganglios linfáticos por disregulación inmunológica
y óseas.
Síndrome de Chediak-Higashi
Los gérmenes más frecuentes son los que habitualmente no son patógenos
para personas sanas como estafilococos coagulasa (+) y (-), Escherichia coli, Las células fagocíticas presentan gránulos gigantes, debido a la fusión anó-
Serratia marcescens y hongos y nocardiosis. Son típicas las infecciones por mala de lisosomas (cuerpos de inclusión gigantes en todas las células con
bacterias catalasa-positivas. Paradójicamente, las bacterias como el neumo- gránulos, dato patognomónico). El cuadro clínico se caracteriza por infec-
coco y el estreptococo β-hemolítico rara vez infectan a estos pacientes, ya ciones piógenas recurrentes con frecuente localización cutánea, nistagmo,
que producen su propio peróxido de hidrógeno, que acabará siendo letal fotofobia y albinismo parcial. En ocasiones asocian diátesis hemorrágica y
para ellos. neuropatía. Su herencia es autosómica recesiva. El tratamiento comprende
desde la administración de factores estimulantes de granulocitos (G-CSF),
A. Fisiopatología hasta el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

A nivel molecular, existe un fallo en la activación del complejo NADPH-oxi- Síndrome hemofagocítico
dasa, enzima formada por cuatro cadenas peptídicas: el citocromo b558
(heterodímero: p91 y p22) y otras dos proteínas. Su función normal es cata- El síndrome hemofagocítico es una condición clínica, que se caracteriza
bolizar el paso de un electrón al oxígeno para formar el anión superóxido; por fiebre, adenopatías/esplenomegalia, hipertransaminsasemia, hiperfe-
con posterioridad se forma peróxido de hidrógeno. rritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia, y citopenias sanguí-
La mieloperoxidasa de la célula utiliza el H2O2 para formar el anión hipocloroso, neas, además de poder observarse hemofagocitosis en médula ósea, bazo
que es tremendamente oxidante y microbicida. En el transcurso del metabo- y/o adenopatías. Existe una forma adquirida, secundaria a condiciones
lismo microbiano, las bacterias producen peróxido de hidrógeno, y aquéllas infecciosas (VEB, listeria…), tumorales (linfomas) e inflamatorias (artritis
que son catalasa-positivas lo degradan inmediatamente. Sin embargo, las idiopática juvenil, lupus eritematoso sistémico…) y otra familiar o primaria
catalasa-negativas no lo degradan y aportan a la célula enferma el peróxido (ésta es la inmunodeficiencia primaria), en la que se han caracterizado

34
 08. Inmunodeficiencias | IM

diversas alteraciones genéticas en genes relacionados con la citotoxicidad Síndrome de Wiskott-Aldrich

T y NK, como en los genes de las perforinas. Como datos inmunológicos
destaca la elevación de CD25s (CD25 soluble o cadena alfa del receptor Su herencia está ligada al cromosoma X (gen WASP). Cursa con eczema,
de la IL2) y ausencia o marcado descenso de la citotoxicidad NK en test trombocitopenia e infecciones recurrentes. Con datos de diátesis hemorrá-
funcionales. gica (epistaxis, melenas, hematomas, petequias). Produce infecciones de
localización ORL, neumonías, sepsis y candidiasis. El defecto inmunológico
Este síndrome tiene una altísima mortalidad. Su tratamiento incluye el uso de es complejo, con disminución de IgM, aumento de IgE y disminución de la
corticoides sistémicos, quimioterapia (etopósido) e inmunosupresión (gene- respuesta proliferativa de linfocitos T. El tratamiento curativo consiste en el
ralmente con ciclosporina, aunque se han utilizado otros como rituximab, trasplante de progenitores hematopoyéticos.
abatacept…). El tratamiento curativo definitivo en el caso de la forma familiar
o primaria confirmada, debe incluir la búsqueda inmediata de un donante Síndrome de ataxia-telangiectasia
para trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Se encuadra dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias con defectos
en la reparación del ADN. Su herencia es autosómica recesiva, con muta-
8.9. Síndromes bien definidos ciones en el gen ATM. Se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasias
cutáneo-mucosas (frecuentemente con localización ocular), infecciones
que cursan con inmunodeficiencia (sinopulmonares) y neoplasias. Presenta disminución de la concentración
(primaria) sérica de IgA, linfopenia T y aumento de alfafetoproteína (AFP).

Síndrome de Di George 8.10. Deficiencias primarias

Es una embriopatía causada por microdeleciones en el brazo largo del cro- del complemento
mosoma 22, que afecta a los órganos derivados del tercer y cuarto arcos
faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una amplia gama De forma general, las inmunodeficiencias del complemento se caracteri-
de anomalías en su fenotipo: ausencia total o parcial de la glándula tímica, zan por incremento a la susceptibilidad por infecciones bacterianas por
ausencia total o parcial de paratiroides, facies con micrognatia, hiperte- bacterias encapsuladas. Los déficits de los factores de la vía clásica pue-
lorismo e implantación baja de pabellones auriculares. La manifestación den asociar, además, clínica compatible de enfermedades mediadas por
clínica más temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia inmunocomplejos.
de paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las cardíacas, en par-
ticular en la salida de los grandes vasos. Pueden asociar además retraso Además de las deficiencias en factores que intervienen en la activación del
mental leve, déficit de atención e hiperactividad, alteraciones esqueléticas complemento, se han identificado múltiples defectos de proteínas regu-
(polidactilia…). ladoras (“inhibidoras”) del mismo, cuyos cuadros clínicos no cursan con
infecciones sino con síntomas derivados de un “exceso de función”, como el
Es frecuente que el número de linfocitos T esté disminuido y que éstos síndrome hemolítico urémico atípico (factor I y factor H).
presenten características de inmadurez. Las cifras de IG séricas suelen
ser normales o discretamente disminuidas; en general, la producción de Angioedema hereditario (AEH)
anticuerpos no está abolida, pero sí alterada. El espectro de infecciones
depende del grado de afección del sistema inmunitario de cada paciente, Se trata de un angioedema mediado por bradiquinina, no por histamina
habiendo casos sin sintomatología infecciosa. (no subyace patología alérgica). De características clínicas típicamente no
eritematosas, no pruriginosas, sin respuesta a tratamiento con antihista-
El pronóstico es diferente para cada paciente, así como la estrategia tera- mínicos ni corticoides. Cursa típicamente en brotes en ocasiones precedi-
péutica, incluyendo en los casos de síndrome completo (con afectación dos de factores desencadentes (traumatismos, intervenciones quirúrgicas,
grave del sistema inmunológico) el trasplante de progenitores hematopo- procedimientos odontológicos). Si los brotes afectan localizaciones facia-
yéticos. les y cervicales (angioedema lingual, de glotis…), pueden comprometer
seriamente la vía aérea, siendo potencialmente mortales si no reciben el
Síndrome hiper-IgE diagnóstico y tratamiento adecuados. En los brotes de AEH-I y II está indi-
cada la utilización de C1 inhibidor, icatibant (un antagonista de los recep-
Suelen ser casos esporádicos, aunque existe una forma autosómica domi- tores tipo 2 de la bradiquinina) o si no están disponibles, plasma fresco
nante (síndrome de Job, con mutaciones en el gen STAT3) con penetrancia congelado. Se han descrito tres tipos principales de AEH, todos ellos con
incompleta. Se caracteriza por dermatitis crónica pruriginosa e infecciones herencia autosómica dominante:
bacterianas sinopulmonares y cutáneas, acompañadas de cifras elevadas de • Tipo I. Por mutaciones en el gen del C1 inhibidor, que condicionan una
IgE y eosinofilia. La manifestación clínica más típica es la aparición de absce- disminución en la concentración sérica del C1 inhibidor.
sos cutáneos recidivantes por Staphylococcus aureus. • Tipo II. Por mutaciones en el gen del C1 inhibidor, que condicionan
una disminución en la función del C1 inhibidor, con concentraciones
El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y cor- séricas normales.
porales característicos (hipertelorismo, ensanchamiento del puente nasal, • Tipo III. Hasta hace pocos años se incluían aquellos AEH sin alteración
retención de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamentosa, cuantitativa o funcional en C1 inhibidor. Recientemente se ha identi-
escoliosis…). ficado una mutación en el gen del factor XII de la coagulación (factor

35
Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

de Hageman) como causante de AEH-III en parte de estos pacientes. Pruebas funcionales

El estímulo hormonal estrogénico parece desempeñar un papel como
desencadenante. Las pruebas más empleadas en la clínica son:
• Tipo IV. Englobaba a otros AEH sin causa genética conocida ni altera- • Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a antígenos como
ción en C1 inhibidor. Actualmente, se han caracterizado dos nuevos PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al ser
tipos, uno por mutaciones en el gen del plasminógeno y otro en el gen reconocida la sustancia como extraña, los monocitos-macrófagos
de la angiopoietina. secretan citocinas que atraen a otras células y desencadenan la típica
reacción inflamatoria con induración del área afectada. Un individuo
sano, mayor de 3 años, debe responder al menos a uno de estos antíge-
8.11. Síndromes autoinflamatorios nos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir alguna infección
por estreptococos o Candida y debe tener memoria inmunitaria de los
Incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Se deben citados antígenos. La tuberculina (PPD) contiene, entre otros, muramil-
a mutaciones en genes que intervienen en la respuesta inmune innata. Se dipéptidos que activan a los macrófagos y células de Langerhans.
diferencian dos grandes grupos, los que se deben a defectos en el infla- • Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos del
masoma y las no relacionadas con el inflamasosma. El inflamasoma es una paciente con mitógenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina o concana-
estructura multiproteica, situada en el citoplasma de las células de la inmu- valina A) o estimulando directamente el RCT con un anticuerpo anti-CD3,
nidad innata, cuya función principal es escindir las formas inactivas de algu- o con antígenos específicos. La proliferación obtenida en los linfocitos del
nas citoquinas (IL1 beta e IL18) a su forma activa. paciente y las moléculas secretadas en los sobrenadantes de estos culti-
vos celulares se comparan con la de las células de personas sanas.
Entre las inflamasomopatías se encuentran la fiebre mediterránea familiar,
el síndrome hiper-IgD y el síndrome de Muckle-Wells. De las no relacionadas Valoración de la inmunidad humoral
con el inflamasoma, destacan el síndrome periódico asociado al receptor
del TNF (TRAPS), enfermedad inflamatoria intestinal de inicio precoz, el sín- Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que existe défi-
drome PAPA (pioderma gangrenoso, acné, artritis piogénica estéril), déficit cit de complemento que tiene sintomatología parecida a algunos déficit de
del antagonista del receptor de la IL-1 (síndrome DIRA), la haploinsuficiencia anticuerpos.
A20 (HA20, también conocido como Behçet hereditario), el déficit de ade- • Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de Ig se
nosín deaminasa 2 (DADA2) que cursa con livedo reticularis, lesiones vas- alteran no sólo en los déficits de función humoral, sino también en
culares cutáneas y accidentes isquémicos de diversas localizaciones como los de función celular: las inmunodeficiencias primarias de función
el SNC. celular casi siempre se acompañan de alteraciones de las Ig, y en
el SIDA existe hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de
De forma general, cursan con brotes recurrentes de fiebre sin causa sospecha de déficit de inmunidad humoral con niveles de Ig norma-
infecciosa o tumoral conocida, ni autoinmune. Se acompaña de eleva- les, se deben cuantificar las subclases de IgG y realizar pruebas fun-
ción de los reactantes de fase aguda, como la PCR (proteína C reactiva), cionales para evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunación
entre otras, o la SAA (sustancia amiloidea A) con normalización gene- con toxoide tetánico o virus gripal. Se deben cuantificar las concen-
ralmente entre brotes. Cada entidad asocia otra sintomatología como traciones de anticuerpos específicos frente a los microorganismos
eritema migrans, poliserositis, urticaria, úlceras en mucosas, afectación más habituales, así como la respuesta frente a vacunas de antígenos
neurológica, artritis… proteicos y polisacarídicos. Hay que realizar cuantificación de LB en
sangre, mediante citometría de flujo.
El tratamiento de la mayor parte de ellos incluye el uso de colchicina, y el • Complemento. Para determinar si existe déficit de complemento, se
bloqueo de la vía de la interleucina-1-β, con canakinumab y/o anakinra, o el realiza la prueba CH50 y la cuantificación de C3 y C4. El CH50 es un
uso de terapias frente a TNF alfa. En general, los corticoides son muy poco test que consiste en utilizar el complemento del suero del paciente
eficaces en ellos. en un ensayo de hemólisis. Se enfrentan hematíes de carnero y un
anticuerpo dirigido contra ellos (sólo pueden lisarse en presencia de
complemento), y luego se añaden diluciones del suero del paciente,
8.12. Evaluación de la inmunidad aportando complemento en concentraciones decrecientes. La CH50
es la dilución del suero en la que se consigue el 50% de hemólisis.
Un diagnóstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con una En las fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmunitarias,
historia clínica/exploración y una serie de analíticas básicas; encabezadas puede haber cifras bajas de CH50 por el consumo de factores de com-
por fórmula, recuento y velocidad de sedimentación y cuantificación de plemento. Si la sospecha clínica persiste a pesar de un CH50 normal, se
inmunoglobulinas. Deben seguir pruebas más específicas, según la clínica debe testar mediante estudios funcionales las vías alternativa y MBL.
del paciente.
Valoración de la función fagocítica
Valoración de la inmunidad celular
Las dos pruebas más empleadas son el test de reducción de azul de tetrazo-
Se establece mediante cuantificación de las poblaciones de linfocitos T CD4, lio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas células de
T CD8 y NK y el cociente CD4/CD8, mediante citometría de flujo. Puede experimentar la “explosión metabólica”) y el test de inhibición de la migra-
orientar hacia un diagnóstico de déficit de inmunidad celular, pero la nor- ción (MIT). Existen en la actualidad pruebas desarrolladas para citometría
malidad en el número y proporción de las células no descarta la existencia de flujo, para estudiar la combustión oxidativa, la capacidad fagocítica y la
de una alteración funcional. quimiotaxis.

36
 08. Inmunodeficiencias | IM

Ideas

C l ave
 Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen como  En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad celular (infecciones
consecuencia de una descoordinación de la respuesta inmunitaria. por virus, hongos, parásitos unicelulares y micobacterias) que conlleva una
deficiencia de la inmunidad humoral (de ahí el nombre de combinadas).
 Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio sistema
inmunitario) y secundarias a otras patologías. Aunque las secundarias son  La ID primaria más frecuente es el déficit aislado de IgA, asintomática
las más frecuentes, las ID primarias son las más preguntadas. en la mayoría de los pacientes. No requiere tratamiento específico,
pero se recomienda seguimiento. Se debe tener precaución con la
 Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congénito y las administración de hemoderivados. La ID combinada más frecuente es
secundarias suelen ser adquiridas. la ID combinada grave ligada al X.

 La clínica que más destaca en las inmunodeficiencias es el aumento  De forma general, el tratamiento de las deficiencias de anticuerpos
en el número de infecciones. consiste en la administración sustitutiva de inmunoglobulinas (con-
traindicación en déficit aislado de IgA).
 Además de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a ve-
ces es el cuadro predominante), anafilaxia y tumores (sobre todo, el  Generalmente, el tratamiento de las deficiencias combinadas conlleva
linfoma no Hodgkin). el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

 Existen diversos grupos de ID primarias, destacando de forma práctica  El síndrome de Bruton es una deficiencia de anticuerpos (agammag-
las predominantemente de anticuerpos, las combinadas, las del com- lobulinemia ligada al X) que se caracteriza por la ausencia de linfocitos
plemento y las de la fagocitosis. B en la sangre periférica.

 Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repetición  Existe un grupo de IDP denominado susceptibilidad mendeliana a mi-
por bacterias de crecimiento extracelular que afectan al aparato respi- cobacterias, entre las que se encuentran alteraciones en el eje del in-
ratorio (neumonías, otitis, etc.) y digestivo (diarreas). terferón gamma o su receptor, así como alteraciones de citoquinas y
receptores propios de la vía TH1.

Casos

C l í n i co s
Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de 3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, B y NK.
repetición, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una 4) Biopsia de timo.
neumonía por Pneumocystis carinii. En la analítica, se objetiva hipogammag-
lobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitos T y de células NK, y RC: 3
linfocitos B elevados. ¿Cuál sería el diagnóstico?
Javier es un joven de 30 años que acude al médico porque desde hace 1 año
1) Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X. viene presentando otitis y sinusitis con cada vez más frecuencia. El paciente
2) Infección por VIH. comenta que nunca hasta ahora había sido propenso a este tipo de infeccio-
3) Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. nes. Al leer la historia clínica del paciente, figura que hace 4 meses tuvo un
4) Síndrome de Wiscott-Aldrich. episodio de encefalitis vírica que requirió ingreso. Además, cuenta que hace
1 año tuvo una mononucleosis infecciosa diagnosticada por serología, que le
RC: 3 tuvo en cama 2 semanas y de la cual no cree haberse recuperado: el paciente
refiere que, desde entonces, cada dos por tres está enfermo. A la vista de los
Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno datos, ¿qué prueba solicitaría para confirmar su diagnóstico de sospecha?
muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de
vida, 2 neumonías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipo- 1) Cuantificación del complemento.
gammaglobulinemia con recuento y fórmula leucocitaria normales. ¿Cuál de 2) Cuantificación de inmunoglobulinas.
los siguientes estudios solicitaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico 3) Determinación por citometría de flujo de CD40L en los linfocitos del paciente.
del paciente? 4) Punción de médula ósea ante la sospecha de proceso hematológico maligno.

1) Gammagrafía con captación de Ga. RC: 2

2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo.

37
 09
Inmunoterapia

En la actualidad, son múltiples las patologías con base inmunológica, Inhibidores de m-Tor
cuyos pacientes son susceptibles de recibir tratamientos con fármacos
que poseen la capacidad de modular y/o disminuir diferentes componen- Están implicados en el desarrollo correcto del ciclo celular y, por lo tanto,
tes de la respuesta inmunológica. cuentan con efecto antiproliferativo. Everolimus y sirolimus son los dos fár-
macos principales de este grupo. Se utilizan principalmente en diferentes
El manejo clínico correcto de estos fármacos requiere un conocimiento pautas de prevención de rechazo de trasplante, aprovechando su menor
tanto de su mecanismo de acción, como de las vías inmunológicas a las nefrotoxicidad, respecto a los inhibidores de la calcineurina.
que afectan, además de sus posibles efectos adversos y riesgos derivados
de su uso, especialmente la susceptibilidad a ciertas infecciones. Inhibidores principalmente antiproliferativos
Por tanto, se intentará plasmar de forma resumida y clara los principales Inhiben el metabolismo de los nucleótidos, mediante la interrupción de
grupos de fármacos que se utilizan en inmunología. En muchos casos sus la síntesis de pirimidinas o purinas. Por su mecanismo de acción, algunos
indicaciones aprobadas, especialmente en el caso de los biológicos, se van poseen mayor especificidad sobre la proliferación de los linfocitos T y B,
ampliando a lo largo de los años, y suelen situarse en escalones terapéu- como el micofenolato y la leflunamida, mientras que otros son de acción
ticos finales, tras el fracaso de otros fármacos y/o en combinación con más inespecífica sobre diversas estirpes celulares, como el metotrexato
ellos (con diferencias y matices en relación con cada molécula y con cada y la azatioprina. Su uso es diverso en múltiples enfermedades de etiolo-
indicación, que no competen a este manual). Su uso fuera de indicación, gía autoinmune, aunque principalmente el metrotexato es de amplio uso
o como tratamiento compasivo no es infrecuente, atendiendo al posible en enfermedades con afectación articular, y la azatioprina se emplea en
beneficio en pacientes en los que las medicaciones habitualmente utiliza- enfermedades autoinmunes e inflamatorias del aparato digestivo. El mico-
das no son eficaces. fenolato parece ser útil en enfermedades autoinmunes que cursan con
autoanticuerpos patogénicos.

9.1. Inmunosupresores clásicos Agentes alquilantes

Su efecto es altamente inespecífico; sin embargo, a pesar de su potencial
Corticoides toxicidad, son de uso frecuente en situaciones que pueden cursar con alta
morbimortalidad. Requiere especial monitorización la leucopenia que pro-
De acción inespecífica sobre varios componentes del sistema inmunoló- ducen de forma habitual. Los fármacos de este grupo más usados en enfer-
gico. Tienen una potente acción antiinflamatoria al actuar sobre la pro- medades de etiología inmunológica son la ciclofosfamida y el clorambucilo.
ducción de factores proinflamatorios. En dosis altas, añaden un efecto Algunas situaciones de posible riesgo vital donde se emplean son vasculitis
inmunosupresor. Suelen utilizarse para el control rápido en fases agudas sistémicas (principalmente con afectación renal) y nefropatía lúpica grave.
de inflamación. Su uso prolongado conlleva múltiples efectos adversos
(alteraciones metabólicas, entre otras), por lo que tienden a ser reem-
plazados por fármacos inmunomoduladores, que ayuden a disminuir su Recuerda
dosis y retirarlos, una vez que han pasado las fases iniciales de la infla-
No todos los inmunosupresores clásicos tienen el mismo mecanismo
mación.
de acción.

Inhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una molécula que interviene, principalmente, en diver- 9.2. Anticuerpos monoclonales
sas señales de activación intracitoplasmática del linfocito T. Los fármacos
de este grupo desarrollan su acción inmunosupresora de forma muy espe- y proteínas de fusión
cífica sobre los linfocitos T. Son principalmente la ciclosporina y el tacro-
limus. Se utilizan en múltiples enfermedades de base inmunológica, así Comprendidos dentro de los denominados fármacos biológicos, en la actua-
como en la prevención del rechazo de algunos órganos trasplantados y lidad existen múltiples fármacos que se dirigen contra diferentes moléculas
médula ósea. Su toxicidad es principalmente nefrológica (mayor en el caso implicadas en la respuesta inmunológica, tanto citocinas, como otras, como
de la ciclosporina) y neurológica. son algunas moléculas de adhesión leucocitaria y proteínas presentes en las

38
 09. Inmunoterapia | IM

membranas linfocitarias. Su uso no se limita a las enfermedades inmunome- artritis reumatoide, síndromes periódicos asociados a criopirinopatías
diadas, sino que se utilizan en otras patologías principalmente tumorales. (CAPS), artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico y gota artrítica.
Conceptualmente, su respuesta es más específica que la de los inmunosu-
presores tradicionales, y potencialmente con menores reacciones adversas Otras moléculas
inespecíficas, al dirigirse contra moléculas concretas, inhibiendo acciones
específicas de la respuesta inmunológica. Destacan por la importancia en • Tocilizumab. Anti-IL-6R (antirreceptor de IL-6), con indicación en artri-
número y diversidad de patologías aprobadas y pacientes a tratamiento, las tis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica y poliarticular.
moléculas dirigidas contra el TNF. • Ustekinumab. Dirigida contra la subunidad p40, común a la IL-12 e
IL-23. Indicación en psoriasis en placa y artritis psoriásica.
• Belimumab. Dirigido contra la molécula BAFF o BLys, implicada en la
Recuerda supervivencia de los linfocitos B. Indicación en lupus eritematoso sis-
Dentro de los fármacos biológicos se incluyen diferentes tipos de mo- témico.
léculas. • Natalizumab. Anti-α4 integrina (molécula relacionada con la migra-
ción y adhesión leucocitaria), indicado en esclerosis múltiple remiten-
te-recurrente.
Anti-TNF • Eculizumab. Anti-C5 (factor del sistema del complemento), impide su
escisión en C5a y C5b y la formación del complejo de ataque a la mem-
Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos monoclonales anti- brana (CAM). Indicado en dos patologías relacionadas con deficiencias
TNF. Todas ellas son moléculas completas de anticuerpo, la primera de ellas de factores reguladores del complemento, la hemoglobinuria paroxís-
con un componente quimérico murino y humano (y más antigua), mientras tica nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico.
que las dos últimas son completamente humanizadas. • Omalizumab. Anti-IgE, indicado en asma mediado por IgE con sensibi-
lidad alérgica demostrada. Fuera de indicación, parece ser útil en algu-
Otras moléculas que bloquean TNF son certolizumab-pegol y etanercept. nos pacientes con otros trastornos dentro del espectro de la atopia,
En ambos casos, no son moléculas completas de anticuerpo. El etanercept, urticaria crónica idiopática y trastornos eosinofílicos.
concretamente, es una proteína de fusión, formada por un fragmento Fc • Mepolizumab. Anti-IL5, indicado en asma atópico.
de una IgG1 humana y una molécula de receptor soluble de TNF humano. • Secukinumab e ixekizumab. Anti-IL17, con indicaciones en el ámbito de
la psoriasis y espondiloartritis. Se han descrito casos de reactivación de
Sus indicaciones aprobadas se encuentran en el ámbito de las espondiloar- enfermedad de Crohn en algunos pacientes tratados con secukinumab.
tropatías: artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoria- • Abatacept. Proteína de fusión formada por un fragmento Fc de IgG1
sis…, pudiendo variar entre unas moléculas y otras, principalmente por su humana y una molécula CTLA4 humana, que inhibiría la coestimula-
diferente antigüedad dentro del arsenal terapéutico, y los resultados obte- ción de los linfocitos T por medio de su receptor CD28, compitiendo
nidos en ensayos en diferentes patologías. Adalimumab tiene indicación en con las moléculas CD80/CD86 (B7). Indicaciones en artritis reumatoide
ficha técnica para su uso en uveítis no infecciosas y en hidradenitis (mode- y artritis idiopática juvenil poliarticular.
rada-grave). Es obligado, previo a la utilización de este grupo de fármacos, • Basiliximab. Anti-CD25 (cadena α del receptor de la IL-2), indicado en
descartar la existencia de tuberculosis latente en el paciente, debido al alto el rechazo agudo de trasplante renal alogénico de novo.
riesgo de reactivación de la infección. • Ranibizumab y bevacizumab. Anti-VEGF (vascular endotelial growth
factor). Ranibizumab es una molécula incompleta de anticuerpo indi-
Anti-CD20 cado en DMAE neovascular (degeneración macular asociada a la edad
en su forma exudativa, edema macular secundario a oclusión venosa
El rituximab es una anticuerpo completo con componente quimérico murino retitiniana). Bevacizumab es un anticuerpo completo con indicación,
y humano, dirigido contra la molécula CD20, presente en células linfoides de entre otras, en cáncer de mama, colon y recto, metastásicos.
estirpe B. Su uso inicial fue en neoplasias linfoides B, pero actualmente sus indi- • Muromonab (OKT3). Anti-CD3 murino, produce depleción de linfo-
caciones aprobadas comprenden enfermedades autoinmunes que son linfoma citos T. Ha sido usado en el rechazo agudo de trasplantes alogénicos,
no Hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide, granulomatosis con principalmente renal y cardíaco.
poliangeítis y poliangeítis microscópica. Se destaca el riesgo de reactivación de • Vedolizumab. Se dirige frente a α4β7 . Sus indicaciones actuales en
VHB (virus hepatitis B) y de leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC). ficha técnica es enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tanto colitis
Existen otros anticuerpos anti CD20 como el ocrelizumab, con indicación en ulcerosa (CU), como enfermedad de Crohn (EC) en pacientes adultos
esclerosis múltiple recurrente y formas primarias progresivas. Es un anticuerpo que hayan tenido una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o
totalmente humanizado. sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista
del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).
A. Anti-IL-1α y β y sus receptores Es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin activi-
dad inmunosupresora sistémica identificada.
Anakinra y canakinumab pertenecen a este grupo, algunos de ellos se • Brodalumab. Anti-receptor de IL17, con indicación en psoriasis en pla-
dirigen contra receptores de IL-1 y otros directamente contra IL-1β. Su cas moderada a grave.
uso gira, principalmente, en torno a un grupo de patologías denomi- • Reslizumab. Anti-IL5 con indicación en asma eosinofílica.
nadas inflamosomopatías pertenecientes a los síndromes autoinflama- • Dupilumab. Anti-cadena alfa común a los receptores de IL4 e IL13, con
torios, incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias indicación en dermatitis atópica moderada a grave.
(crioporinopatías, fiebre mediterránea familiar y síndrome de TRAPS). • Alentuzumab. Anti-CD52 con indicación en esclerosis múltiple remi-
Anakinra y canakinumab tienen diversas indicaciones en el campo de la tente recurrente con lesiones activas.

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Manual CTO de Medicina y Cirugía - Panamá

9.3. Gammaglobulinas positivos…) y leucocitoaféresis (granulocitoaféresis), con indicación en enfer-

medad inflamatoria intestinal y enfermedad de Behçet ocular, entre otras.
Son inmunoglobulinas obtenidas de la fracción no celular de la sangre de donan-
tes. En ellas están representadas, por tanto, las especificidades más prevalentes Otras moléculas
en la población. Sufren procesos en la industria farmacéutica para estabilizar
las inmunoglobulinas, purificar la IgG y dejar la menor concentración posible • Apremilast. Es una molécula pequeña. Su mecanismo de acción se basa
de otras clases de inmunoglobulinas (relacionadas con un mayor número de en la inhibición de la fosfodiesterasa 4, implicada en el metabolismo del
reacciones adversas relacionadas con la infusión) y cumplir con los controles AMPc y la expresión de genes de citoquinas proinflamatorias y anti-in-
microbiológicos establecidos. Se utilizan principalmente con dos finalidades: flamatorias. Reciente incorporación en el arsenal terapéutico frente a
sustitutivas en inmunodeficiencias primarias y secundarias, y como inmunomo- la forma de espondiloartritis de artritis psoriásica y psoriasis en placas.
duladoras en algunas enfermedades inmunomediadas. • Fingolimod. Es un antagonista del receptor 1 de la esfingosina 1-fos-
fato (S1P), provocando un “secuestro” de los linfocitos en los ganglios
En su uso como terapia sustitutiva existe, además de preparados para uso linfáticos. Está indicado en formas muy activas de esclerosis múltiple
intravenoso, algunas para administración subcutánea. remitente recurrente.
• Tofacitinib. Es un inhibidor de la fosorilación de las JAKs (Jak Kinasas), que
Entre las indicaciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, se encuen- están implicadas en la señalización celular de diversos receptores del sis-
tran la púrpura trombocitopénica idiopática, el síndrome de Guillain-Barré y tema inmunológico. Está aprobado para su uso en artritis reumatoide.
la enfermedad de Kawasaki.
Inmunoterapia frente a tumores
Recuerda En la inmunoterapia frente a tumores se han generado nuevas moléculas y
mecanismos de abordaje terapéutico. Este tipo de inmunoterapia se basa
Las inmunoglobulinas tienen indicaciones en inmunodeficiencias y en
en favorecer la respuesta que el sistema inmunitario es capaz de poner en
patologías inflamatorias y/o autoinmunitarias.
marcha frente al tumor, potenciarla y mantenerla en el tiempo para poder
conseguir la eliminación de la neoplasia.

9.4. Otros fármacos Básicamente podríamos hablar en la actualidad de dos abordajes distintos
principales con indicaciones aprobadas: anticuerpos monoclonales que se
Citocinas dirigen frente a moléculas presentes e los linfocitos o en las células tumora-
les que inhiben la respuesta inmune (anticuerpos frente a check point inhi-
• IL-2. De indicación en el carcinoma metastásico de células renales. Se bitors) y terapias celulares como las células CART.
emplea fuera de indicación en el melanoma.
• Interferones. IFN-α con propiedades antivirales, usado en el tratamiento Entre los anticuerpos frente a los puntos de control de inhibición destacamos:
de algunas hepatitis víricas (VHB, VHC). IFN- β de uso en esclerosis múlti- • Ipilimumab frente a CTLA4 (CD152).
ple remitente-recurrente. IFN- γ usado en la enfermedad granulomatosa • Nivolumab y pembrolizumab frente a la interacción de PD1 y PDL1.
crónica (inmunodeficiencia primaria) y la osteopetrosis maligna grave.
Entre la terapia celular destacan las CART (chimeric antigen receptor T),
Además de las citados en este capítulo, existen otras moléculas y tratamien- son células T genéticamente modificadas para que expresen un receptor
tos que se utilizan en enfermedades inmunomediadas, como las terapias de antigénico específico en su membrana, sin restricción histocompatible, no
desensibilización en pacientes con hipersensibilidad alérgica, la plasmaféresis limitado a antígenos exclusivamente proteicos y con señalización asociada a
en enfermedades autoinmunes con anticuerpos patogénicos (vasculitis ANCA moléculas coestimuladoras. destacan los CART frente a CD20.

Ideas

C l ave
 La inmunoterapia es un campo muy amplio que engloba desde los  Los fármacos biológicos no sólo engloban a los anticuerpos monoclo-
corticoides hasta modernos fármacos biológicos. nales (mab), sino también a otras moléculas como ciertas proteínas de
fusión (cept), entre otras.
 Su aplicación es diversa y se extiende mayoritariamente en el campo
de las enfermedades inmunomediadas (autoinmunidad, inflamación,  El uso de inmunoglobulinas puede ser no sólo sustitutivo (en el caso
trasplante, atopia…). de las inmunodeficiencias), también pueden utilizarse como inmuno-
moduladores (en algunas patologías autoinmunitarias e inflamatorias).
 Los inmunosupresores clásicos poseen diferentes mecanismos que
los hacen más efectivos frente a distintas dianas inmunológicas.

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