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    9 - Farmacocinetica - Metabolismo 2023

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    El documento describe los procesos de metabolismo y biotransformación de fármacos. Estos procesos incluyen reacciones en fase I como oxidaciones, reducciones e hidrólisis, y reacciones en fase II como conjugaciones glucurónicas y con sulfatos. Estas reacciones transforman los fármacos en metabolitos más polares e hidrosolubles que pueden ser excretados, y en ocasiones desactivan o activan la acción farmacológica original. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado y está mediado por enzimas

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    9 - Farmacocinetica - Metabolismo 2023

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    El documento describe los procesos de metabolismo y biotransformación de fármacos. Estos procesos incluyen reacciones en fase I como oxidaciones, reducciones e hidrólisis, y reacciones en fase II como conjugaciones glucurónicas y con sulfatos. Estas reacciones transforman los fármacos en metabolitos más polares e hidrosolubles que pueden ser excretados, y en ocasiones desactivan o activan la acción farmacológica original. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado y está mediado por enzimas

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    El documento describe los procesos de metabolismo y biotransformación de fármacos. Estos procesos incluyen reacciones en fase I como oxidaciones, reducciones e hidrólisis, y reacciones en fase II como conjugaciones glucurónicas y con sulfatos. Estas reacciones transforman los fármacos en metabolitos más polares e hidrosolubles que pueden ser excretados, y en ocasiones desactivan o activan la acción farmacológica original. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado y está mediado por enzimas

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    El documento describe los procesos de metabolismo y biotransformación de fármacos. Estos procesos incluyen reacciones en fase I como oxidaciones, reducciones e hidrólisis, y reacciones en fase II como conjugaciones glucurónicas y con sulfatos. Estas reacciones transforman los fármacos en metabolitos más polares e hidrosolubles que pueden ser excretados, y en ocasiones desactivan o activan la acción farmacológica original. El metabolismo ocurre principalmente en el hígado y está mediado por enzimas

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    Farmacocinética - Metabolismo de Fármacos

    César Augusto Navarro Ortiz


    MVZ, MSc, (c)PhD Ciencias Agrarias – Salud y Producción Animal
    Docente Catedrático
    Universidad Cooperativa de Colombia
    2023-1
    Metabolismo Farmacológico
    • Biotransformación
    • Fármaco → Alteración de funciones biológicas
    • Estructura biológica → Alteración estructural del fármaco
    • Cambios químicos inducidos por ENZ previa eliminación
    • ↓ Actividad farmacológica
    • Sin estos procesos los efectos farmacológicos serian prácticamente permanentes
    Ej → Pentobarbital tardaría 100 años su eliminación sin biotransformación

    • En ocasiones la biotransformación genera un compuesto intermediario con mayor toxicidad


    ”Síntesis letal”
    Ej Fluoroacetato de Na → Fluorocitrato → Bloqueo Ciclo de Kreps

    • Profármacos → Bioactivación
    Metabolismo Farmacológico
    • Modificación estructural química de un medicamento por acción de los
    sistemas enzimáticos dando lugar al metabolito
    Metabolito → + polar e hidrosoluble que el precursor

    • Distintas formas de transformaciones bioquímicas


    ↓ Liposolubilidad
    ↓ Actividad farmacobiológica

    • Generalmente en hígado, pero también se da en riñón, plasma y otros


    tejidos

    • Los metabolitos pueden ser activos o inactivos, tóxicos o no


    Metabolismo Farmacológico
    Reacción Reacción
    fase I fase II
    Metabolito Excreción
    Fármaco Metabolito
    conjugado (renal o biliar)
    Puede mantener
    Carece de actividad
    actividad
    farmacológica
    farmacológica

    Fuente: Chillistone et al., (2020)


    Metabolismo Farmacológico
    • Reacciones en Fase I:
    Desactivación
    Oxidación Cambio de acción
    Reducción Metabolito activo
    Hidrólisis Toxicidad

    • Reacciones en Fase II:


    Glucuronidación
    Acilación
    Conjugación con Glutation o sulfato Carece de actividad
    Metilación farmacológica
    (Algunas excepciones)
    Conjugación con ribósidos
    Fuente: Huynh et al., (2009)
    Sistema Oxidativo Microsomal
    • Función → Oxidación Fármacos → ↑ Hidrosolubilidad y favorecer
    excreción
    Sistema más utilizado en el metabolismo de los fármacos
    • Enzimas
    Oxigenasas (CYP450) → Adosadas al retículo endoplasmático (hepatocitos)
    Más de 100 enzimas ≠
    Variabilidad interindividual en el metabolismo de fármacos

    Fuente: Gallego, (2011).


    CYP 450 y Otras Enzimas
    • Catalizan conjugaciones glucurónicas y mayoría de oxidaciones

    • Reacciones de reducción e hidrólisis


    ENZ microsómicas y no microsómicas

    • Liposolubilidad → Es necesaria para metabolizar fármacos


    Determina ingreso a los microsomas hepáticos
    Unión del fármaco a la fracción CYP450
    Componente primario del sistema ENZ oxidativo

    • La velocidad de biotransformación varia con la Spp. → Hasta 6 veces o +


    [ CYP450 ]
    Proporción de las formas de CYP450
    Afinidad por el sustrato
    [ Reductasa y Citocromo γ ]
    Vel. Reducción complejo Fco-CYP450
    Fuente: Nayeem et al., (2022).
    Fuente: Nayeem et al., (2022).
    Fuente: Fava y Bonafini, (2018).
    Mixtooxidasas o Monooxigenasas
    • ENZ Oxidantes
    • Requieren NADPH y O2
    • El sistema no ha sido caracterizado totalmente

    Fuente: Sumano y Ocampo, (2006).


    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Fuente: Pang et al., (2022).
    Propiedades de las Enzimas Microsomales
    • La mayoría son insolubles

    • Requieren cofactores como NADPH+, Mg2+, y O2-

    • Poseen especificidad por compuestos liposolubles

    • Participación evolutiva → Animales → Adaptación


    Fuente: Ravyn et al., (2022).
    Detoxificación
    Inhibición del metabolismo de los fármacos por el sistema
    microsómico

    • Inhibición competitiva entre muchos sustratos x la ENZ microsómicas

    • Inactivación de fármacos → Cinética de 1er orden


    ↑ [ Fármaco plasmático ] → No ↑ su vida ½
    > Cantidad de Fármaco → > Velocidad biotransformación
    [ Fármaco ] → Generalmente está por debajo del nivel necesario para saturar
    las ENZ
    Detoxificación
    Inhibición del metabolismo de los fármacos por el sistema microsómico

    • Experimental
    SKF525-A (Prodiafeno)
    Inhibición competitiva y no competitiva x la unión al CYP450 → ↑ Efecto fármaco

    • Algunas interacciones conocidas


    Eritromicina → ↑Tasa de biotransformación de carbamazepina (Antiepiléptico)
    ↓ [ ] en SNC → < Efectos depresores sobre el SNC
    Cloranfenicol → Inhibe SM y ↓ Biotransformación de barbitúricos
    Prolongación anestesia
    Alcohol etílico
    N-acetil cisteína
    Detoxificación
    Inducción de la actividad enzimática microsomal

    • La actividad de las ENZ microsómicas se puede ↑ con la administración de ciertos


    Fármacos → Inductores hepáticos
    Fenobarbital
    OrganoCl

    • El ↑ en la actividad enzimática ocasiona:


    ↑ Inactivación → ↓ Duración efecto farmacológico
    ↑ Tejido hepático → ↑ Síntesis ENZ proteínicas

    • ↑ Inactivación de fármacos → Mecanismo de tolerancia


    Detoxificación
    Inducción de la actividad enzimática microsomal

    • Normalmente los productos finales de las reacciones no sintéticas no se eliminan


    como tales (aunque son menos liposolubles), sino que se excretan después de
    reacciones de conjugación posteriores

    • Los productos biotransformados por ½ de estás reacciones no sintéticas pueden


    convertir una sustancia activa en otro compuesto farmacológicamente activo.

    • Metabolito → puede tener:


    Efecto cualitativo similar pero de <, = o > actividad
    Acción cualitativamente ≠
    > Toxicidad
    Detoxificación

    • (A) Un Fármaco puede excretarse sin sufrir alteraciones


    • (B) O puede biotransformarse por una reacción no sintética y excretarse como conjugado
    • (C) El fármaco activo puede ser conjugado directamente y excretarse
    • (D) La reacción no sintética quizás produzca un agente menos toxico
    • (E) El agente puede ser cualitativamente ≠, <, = o > actividad
    Fuente: Sumano y Ocampo, (2006)
    Detoxificación
    Tabla 5. Principales características de biotransformación sintética y no sintética

    Reacciones sintéticas Reacciones no sintéticas

    Tipo de reacción
    Determinación por los grupos funcionales Determinada por los grupos funcionales
    Muy limitada en número Muy amplia variedad
    Relativamente predecible Relativamente impredecible
    Metabolitos
    Casi siempre menos liposolubles
    Usualmente menos liposolubles
    Por lo regular son farmacológicamente
    Pueden tener <, = o > actividad
    inactivos

    Fuente: Sumano y Ocampo, (2006)


    Factores que Modifican el Metabolismo
    Farmacológico
    1. Edad → Neonatos y geriátricos →
    ↓ Actividad metabólica
    Desarrollo del SEM → 4 semanas

    2. Patología hepática → ↓ Metabolismo

    3. Factores genéticos → Mutaciones en las enzimas metabolizadoras

    4. Dieta → Hiperproteica → ↑ Metabolismo oxidativo de algunos


    fármacos
    Factores que Modifican el Metabolismo
    Farmacológico
    5. Fármacos → Inductores e inhibidores enzimáticos

    6. ≠ Entre spp.
    Ej Acetaminofén → Felinos
    Conjugación con a. glucurónico y sulfatos → Deficiente
    Oxidación CYP 450 → N-acetil-benzoquinonaimina (tóxico)

    7. Vía de administración
    Enteral → Efecto de primer paso
    Reacciones Bioquímicas de Detoxificación
    Reducción
    • < Frecuencia que las oxidaciones
    • Fármacos que contienen grupo disulfuro (S:S) azo (N:N) o nitro (NO2)

    Hidrólisis
    • Plasma o tejidos
    • Fármacos grupo éster o amida
    • Resultan en activación o inactivación
    Reacciones Bioquímicas de Detoxificación
    Conjugación (Reacciones sintéticas)
    • Requieren energía y aporte del agente de conjugación
    • No son exclusivas de fármacos
    • Cambian los fármacos y metabolitos a compuestos inactivos

    C. Glucurónica
    • > Frecuencia → Diversos grupos químicos actúan como centro de la
    conjugación
    Amino (-NH2), carboxilo (-COOH), sulfihidro (-SH) o hidroxilo (-OH)
    • Agente conjugante → Ac. Glucurónico (Derivado de la glucosa)
    • Gato → Más deficiente
    Reacciones Bioquímicas de Detoxificación
    C. con sulfatos
    • Activación primaria del sulfato → ATP
    • Fenoles, alcoholes alifáticos y aminas aromáticas
    • Deficiente en el cerdo y algunos peces

    Metilación
    • Poca importancia para fármacos
    • En algunos casos los productos presentan gran actividad biológica
    • Grupo metil activado reacciona con varios aceptadores (metiltransferasa)
    Reacciones Bioquímicas de Detoxificación
    C. con aminas endógenas
    • Compuestos orgánicos forman derivados de glicina
    • Ej. Ac. Biliares
    • Tipo de amina usada para la conjugación → Depende de la spp.

    Conjugación con Ac. Endógenos


    • Acetilación → Reacción + común
    • Se realiza en ≠ Tejidos con aminas aromáticas, aminas alifáticas y otras
    • Pueden alterar solubilidad relativa y ↑ toxicidad renal
    • Células reticuloendoteliales de hígado, pulmón, bazo y mucosa
    Bibliografía
    • Adams R. 2003. Farmacología y terapéutica veterinaria. Editorial Acribia S.A.
    • Botana L, Landoni F, Jiménez MT. 2002. Farmacología y terapéutica veterinaria. Ed. McGraw-Hill Interamericana. 734 p.
    • Chillistone S, Hardman JG. 2020. Modes of drug elimination and bioactive metabolites. Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 21
    (9): 474-477.
    • González M. 2008. Vademécum de farmacología veterinaria en perros y gatos. Ed Trillas. 172 p.
    • Huynh L, Masereeuw R, Friedberg T, Ingelman-Sundberg M, Manivet, P. 2009. In silico platform for xenobiotics ADME-T
    pharmacological properties modeling and prediction. Part I: beyond the reduction of animal model use. Drug Discovery Today, 14
    (7-8): 401-405.
    • Morón F, Levy M. 2002. Farmacología general. Ed. Ciencias Medicas, 206 p.
    • Nayeem MA, Hanif A, Geldenhuys WJ, Agba S. 2022. Crosstalk between adenosine receptors and CYP450-derived oxylipins in the
    modulation of cardiovascular, including coronary reactive hyperemic response. Pharmacology & Therapeutics, 108213.
    • Pang X, Tang C, Guo R, Chen X. 2021. Non-cytochrome P450 enzymes involved in the oxidative metabolism of xenobiotics: Focus
    on the regulation of gene expression and enzyme activity. Pharmacology & Therapeutics, 108020.
    • Ravyn D, Ravyn V, Lowney R, Nasrallah HA. 2013. CYP450 pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: a review of the
    evidence. Schizophrenia research, 149(1-3), 1-14.
    • Sumano H, Ocampo L. 2006. Farmacología veterinaria. Ed. McGraw-Hill Interamericana, 3ª Ed. 1082 p.
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